JP2015024984A - ピラゾール−アミド化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
PDHには、調節的役割をもつ2種類の酵素が結合している。一つはPDHKであり、PDHに特異性を示すプロテインキナーゼである。その役割は、複合体のE1αサブユニットをリン酸化して不活性化することである。他の一つはPDHホスファターゼであり、E1αサブユニットの脱リン酸化を介してPDHを活性化する特異的なプロテインホスファターゼである。活性(脱リン酸化)状態のPDHの割合は、キナーゼ活性とホスファターゼ活性のバランスにより決定される。キナーゼ活性は、代謝基質の相対濃度により調節を受ける。例えば、キナーゼ活性は、NADH/NAD、アセチルCoA/CoAおよびATP/アデノシン二リン酸(ADP)の各比率の上昇により活性化し、ピルビン酸で阻害される(例えば、非特許文献3)。
また、1型および2型糖尿病では肝臓における糖新生が亢進しており、このことも高血糖を呈する一因となる。PDH活性の低下はピルビン酸を上昇させ、その結果、肝臓における糖新生基質としての乳酸利用能が増大する。このことから、1型および2型糖尿病における糖新生の亢進にPDH活性の低下が関与する可能性がある(例えば、非特許文献8、9)。
PDHK阻害によりPDHを活性化すると、グルコース酸化速度が増加すると考えられる。その結果、生体のグルコース利用が亢進し、また、肝臓における糖新生が抑制されることで、1型および2型糖尿病における高血糖を改善することができると期待される(例えば、非特許文献10、11、12)。
糖尿病に関与する別の因子はインスリン分泌障害であり、これには膵β細胞におけるPDH活性の低下やPDHK1、2および4の誘導が関与することが知られている(例えば、非特許文献13、14)。
また、糖尿病による持続的な高血糖は糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等の合併症を起こすことが知られている。チアミンやα−リポ酸は補酵素としてPDHの活性化に寄与する。これら、もしくは、チアミン誘導体やα−リポ酸誘導体は糖尿病合併症の治療に有望な効果を有することが示されている。従って、PDHの活性化は、糖尿病合併症を改善することができると期待される(例えば、非特許文献15、16)。
また、PDHを活性化すると、解糖を経て生成したピルビン酸が酸化され、乳酸産生が低下するので、虚血組織におけるプロトン負荷の正味の低下が起こると考えられる。従って、PDHK阻害によるPDHの活性化は、虚血性疾患、例えば、心筋虚血において、保護的に作用することが期待される(例えば、非特許文献18、19)。
[1]式[I]:
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、
[2]式:
[3]式[II]:
[4]式[IIh]:
[5]式[III]:
[6]上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物、
[7]上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK阻害剤、
[8]上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK1阻害剤、
[9]上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK2阻害剤、
[10]上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、血糖低下剤、
[11]上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、乳酸低下剤、
[12]上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の予防または治療剤、
[12’]上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の予防または治療剤、
[13]糖尿病が、1型糖尿病または2型糖尿病である上記[12]記載の予防または治療剤、
[14]糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、上記[12]記載の予防または治療剤、
[15]心不全が、急性心不全または慢性心不全である上記[12]記載の予防または治療剤、
[16](a)上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、ならびに
(b)糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群より選択される疾患の予防または治療に有効な少なくとも1つの他の薬剤を含有する医薬組成物、
[16’](a)上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、ならびに
(b)糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、およびアルツハイマー病からなる群より選択される疾患の予防または治療に有効な少なくとも1つの他の薬剤を含有する医薬組成物、
[17](a)上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、ならびに
(b)糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群より選択される疾患の予防または治療に有効な少なくとも1つの他の薬剤を、同時に、別々にまたは連続的に投与する、組み合わせ医薬、
[17’](a)上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、ならびに
(b)糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、およびアルツハイマー病からなる群より選択される疾患の予防または治療に有効な少なくとも1つの他の薬剤を、同時に、別々にまたは連続的に投与する、組み合わせ医薬、
[18]哺乳動物に対し、医薬上有効量の上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるPDHK阻害方法、
[19]哺乳動物に対し、医薬上有効量の上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるPDHK1阻害方法、
[20]哺乳動物に対し、医薬上有効量の上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるPDHK2阻害方法、
[21]哺乳動物に対し、医薬上有効量の上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の予防または治療方法、
[21’]哺乳動物に対し、医薬上有効量の上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症またはアルツハイマー病の予防または治療方法、
[22]哺乳動物に対し、医薬上有効量の上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における血糖値の低下方法、
[23]哺乳動物に対し、医薬上有効量の上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における乳酸値の低下方法、
[24]PDHK阻害剤を製造するための上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用、
[25]PDHK1阻害剤を製造するための上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用、
[26]PDHK2阻害剤を製造するための上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用、
[27]血糖値低下剤を製造するための上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用、
[28]乳酸値低下剤を製造するための上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用、
[29]糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の予防または治療剤を製造するための上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用、
[29’]糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の予防または治療剤を製造するための上記[1]乃至[5]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用、
[30]糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症からなる群より選択される疾患の予防または治療に有効な少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせての、上記[24]乃至[29]のいずれかに記載の使用、ならびに
[30’]糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障)、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症またはアルツハイマー病からなる群より選択される疾患の予防または治療に有効な少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせての、上記[24]乃至[29]のいずれかに記載の使用等に関する。
本発明化合物は、一般式[I]:
で表される化合物(以下、化合物(1)ともいう)またはその製薬上許容される塩である。
本発明化合物は、式[IIh]:
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明化合物の製薬上許容される塩として、好ましくは、無機酸との塩である。
本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う;官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する;各製法および工程の順序を入れ替える等の工夫により効率のよい製造を実施してもよい。
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。全ての試薬および溶媒は、市販用の品質を備えており、精製することなく使用した。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
m:マルチプレット
br:ブロード
dd:ダブルダブレット
td:トリプルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
J:カップリング定数
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−D6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
1H−NMRスペクトルはCDCl3またはDMSO−D6中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示した。
リン酸二水素ナトウム(3.60g)を水(3000ml)に溶解し、リン酸を用いてpHを2.0にすることで、標題緩衝液を得た。
分析条件1
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD−3R 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成(A液:B液)を50:50から20:80まで20分間かけて直線的に変化させ、その後、20:80で5分間保持した。
流速:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALCEL OJ−RH 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成(A液:B液)を70:30から40:60まで20分間かけて直線的に変化させ、その後、40:60で10分間保持した。
流速:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALPAK AD−3R 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成(A液:B液)を50:50から20:80まで20分間かけて直線的に変化させ、その後、20:80で5分間保持した。
流速:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロパンアミド(化合物(2))の合成
2’−クロロ−4’−メトキシビフェニル−2−カルボン酸エチル
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 7.88-7.86 (1H, m), 7.63 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.18 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.01 (2H, m), 3.80 (3H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz).
2’−クロロ−4’−メトキシビフェニル−2−カルボン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.57 (1H, s), 7.90-7.88 (1H, m), 7.60 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s).
4−クロロ−2−メトキシ−9H−フルオレン−9−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.01 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64-7.60 (2H, m), 7.36 (1H, td, J = 7.4, 0.9 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 3.85 (3H, s).
4−クロロ−2−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.56 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.57 (2H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.4, 0.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4−(4−クロロ−9−オキソ−9H−フルオレン−2−イルオキシ)酪酸エチル
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.17-7.14 (2H, m), 4.13-4.05 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.02-1.95 (2H, m), 1.19 (3H, td, J = 7.2, 0.7 Hz).
4−[(9R)−4−クロロ−9−ヒドロキシ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−2−イルオキシ]酪酸エチル
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.5 Hz),7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42-7.38 (2H, m), 7.14 (2H, s), 4.11-4.05 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.03-1.96 (2H, m), 1.19 (3H, td, J = 7.1, 0.8 Hz).
後述する工程10において4−クロロ−2−メチル−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−9−オールの絶対立体配置を同定したことにより、本工程で得られた標題化合物は(R)体であることが確認された。光学純度は52.9%e.e.であった。
光学純度は、HPLC分析条件1にて決定した。(S)体の保持時間19.6分、(R)体の保持時間23.0分。
4−[(9R)−4−クロロ−9−ヒドロキシ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−2−イルオキシ]酪酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.17 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, td, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.42-7.30 (2H, m), 7.18-7.15 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.00-1.93 (2H, m).
4−[(9R)−4−クロロ−9−ヒドロキシ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−2−イルオキシ]酪酸の(1S)−1−(4−メチルフェニル)エチルアミンの塩
4−[(9R)−4−クロロ−9−ヒドロキシ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−2−イルオキシ]酪酸の光学純度は、HPLC分析条件1にて決定した(光学純度90.2%e.e.)。(R)体の保持時間12.9分、(S)体の保持時間10.4分。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.10 (4H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.01 (1H, q, J = 6.7 Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.26 (3H, s), 1.98-1.91 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.7 Hz).
4−[(9R)−4−クロロ−9−ヒドロキシ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−2−イルオキシ]酪酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.17 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, td, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.42-7.30 (2H, m), 7.18-7.15 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.00-1.93 (2H, m).
(9R)−4−クロロ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−2,9−ジオール
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.37 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.06 (1H, s), 6.91 (1H, br d, J = 2.0 Hz).
標題化合物の絶対立体配置は、下記の工程(工程A−1から工程A−2および工程B−1)により調製した化合物(100A)と化合物(100B)の光学活性カラムを用いたHPLC分析によって決定した。
化合物(100)の両対掌体は、光学活性カラムを用いたHPLCで分離することができた(HPLC分析条件3)。化合物100AのHPLC分析結果から、(R)体の保持時間18.4分、(S)体の保持時間17.0分であることが明らかとなった。このHPLC条件により、化合物(100A)と化合物(100B)を分析したところ、保持時間が一致した。
上記化合物(100A)および化合物(100B)の製造の際に、不斉炭素の立体配置の変換は起こらないと考えられる。この結果から、工程10で得られた4−クロロ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−2,9−ジオールは(R)の絶対立体配置を持つことが確認された。
(9R)−4−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−9−オール
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.41 (1H,s), 4.16 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.85 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.17 (6H, s).
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロピオン酸エチル
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.18 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.59-7.57 (1H, m), 7.25-7.21 (4H, m), 7.13 (1H, br d, J = 1.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.38 (1H, s), 4.16-4.11 (4H, m), 1.86 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (6H, s), 1.16 (6H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz).
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロピオン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ:13.06 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 6.4, 0.6 Hz), 7.27-7.19 (4H, m), 7.12 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.38 (1H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H,s), 1.81 (3H, s), 1.16 (6H, s).
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2-メチルプロパンアミド(化合物(2))
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.08 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.58-7.56 (1H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 7.25-7.22 (4H, m), 7.12 (1H, br s), 6.96 (1H, br s), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.38 (1H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.17 (6H, s).
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロパンアミド・1水和物(化合物(2h))
比旋光度[α]D +37.9°(c=1.01 MeOH 25℃).
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.08 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.58-7.56 (1H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 7.25-7.22 (4H, m), 7.12 (1H, br s), 6.96 (1H, br s), 6.87 (1H, d,J = 2.3 Hz), 4.38 (1H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.17 (6H, s).
(元素分析測定)
元素分析結果は、化合物(2h)の理論値と良く一致した。
計算値:C,59.88;H,5.80;N,8.06(1水和物としての計算値)
実測値:C,59.86;H,5.74;N,8.00.
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロパンアミド(化合物(2))
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.08 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.58-7.56 (1H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 7.25-7.22 (4H, m), 7.12 (1H, br s), 6.96 (1H, br s), 6.87 (1H, d,J = 2.3 Hz), 4.38 (1H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.17 (6H, s).
(元素分析測定)
元素分析結果は、化合物(2)の理論値と良く一致した。
計算値:C,62.02;H,5.61;N,8.35(無水和物としての計算値)
実測値:C,62.17;H,5.60;N,8.47.
N−(4−tert−ブチルベンジル)シンコニジウムブロミドの合成
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.99 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.89-7.79 (2H, m), 7.78-7.71 (1H, m), 7.63 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.57-6.51 (1H, br s), 5.67 (1H, ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz), 5.14 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.00-4.90 (2H, m), 4.30-4.18 (1H, m), 3.91 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.74-3.64 (1H, m), 3.35-3.18 (2H, m), 2.76-2.65 (1H, m), 2.18-1.94 (3H,m), 1.90-1.78 (1H, m), 1.40-1.22 (1H, m), 1.34 (9H, s).
N−(4−tert−ブチルベンジル)シンコニジウム 4−メトキシフェノキシドの合成
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57-7.52 (5H, m), 6.56-6.55 (2H, m), 6.43-6.42 (3H, m), 5.67-5.59 (1H, m), 5.28 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.12 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.65-4.53 (1H, m), 3.80 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.65-3.63 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.25 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.10-3.07 (1H, m), 2.67 (1H, br s), 2.07-2.02 (2H, m), 1.95 (1H, br s), 1.79-1.76 (1H, br m), 1.33 (9H, s), 1.16-1.11 (1H, m).
トルエン−4−スルホン酸 3−ヒドロキシ−3−メチルブチルエステルの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81-7.76 (2H, m), 7.36-7.31 (2H, m), 4.20 (2H, td, J = 6.8, 1.6 Hz), 2.44 (3H, s), 1.85 (2H, td, J = 6.8, 1.6 Hz), 1.33 (1H, s), 1.21 (6H, s).
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロパンアミド(化合物(3))の合成
4−[(9R)−4−クロロ−9−ヒドロキシ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−2−イルオキシ]酪酸エチル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.16 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.82 (1H, s), 2.50 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.15-2.06 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz).
(9R)−4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−9−オール
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.17 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.82 (1H, s), 1.92-1.85 (2H, m), 1.65-1.62 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.25 (3H, s).
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロピオン酸エチル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.69 (1H, s), 7.63-7.62 (2H, m), 7.21-7.19 (4H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.82 (1H, s), 1.92 (3H, s), 1.91 (3H, s), 1.89-1.88 (2H, m), 1.66-1.64 (2H, m), 1.26 (6H, s), 1.26-1.23 (3H, m).
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロピオン酸
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.73 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.63-7.62 (1H, m), 7.23-7.09 (4H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.93 (6H, s), 1.89-1.86 (2H, m), 1.65-1.61 (2H, m), 1.25 (6H, s).
2−{4−[(9R)−9−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロパンアミド(化合物(3))
比旋光度[α]D +37.5°(c=1.04 MeOH 25℃).
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.07 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.57-7.55 (1H, m), 7.34-7.31 (1H, m), 7.24-7.23 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.11 (1H, br s), 6.94 (1H, br s), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.16 (1H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.80 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.80-1.75 (2H, m), 1.51-1.47 (2H, m), 1.11 (6H, s).
上記実施例の手順で合成した化合物(3)(40mg)にMeOHと水の混合液(容量比1:3(0.5mL))を添加した。ついで、この溶液に化合物(2h)の結晶(0.5mg)を添加し室温にて3日間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物(3)の結晶(41mg)を得た。
下記式で表される化合物(A)、化合物(B)、化合物(C)及び化合物(D)は、国際公開第2010/041748号に記載の製造方法に従い、それぞれ光学活性体として得た。
2−(4−{(9R)−9−ヒドロキシ−2−[2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)エトキシ]−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸アミド
(9R)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−9−オール
(9R)−4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−9−オール
2−{4−[(9R)−2−フルオロ−9−ヒドロキシ−9−(トリフルオロメチル)−9H−フルオレン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−メチルプロパンアミド
1)実施例1の化合物(化合物(2)) 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物(化合物(2)) 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物(化合物(2))10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
PDHK活性阻害作用は被験化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、その後、残存したPDH活性を測定することにより、間接的に評価した。
ヒトPDHK1(hPDHK1,ジーンバンク(Genbank)寄託番号L42450.1)の場合、このタンパク質をコードする1.3kbpフラグメントをポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によりヒト肝cDNAから単離した。PCRでN末端にFLAG−Tag配列を付加した改変hPDHK1 cDNAを作製し、ベクター(pET17b−Novagen社)にクローニングした。組換え構築体を大腸菌(DH5α−TOYOBO社)内へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドDNAを単離し、DNA配列分析した。予想核酸配列を持つ1クローンを発現作業用に選択した。
被験化合物として化合物(2)、化合物(2h)および化合物(3)を用いた場合に得られた結果を以下の表1に示す。
ヒトPDHK2(hPDHK2、ジーンバンク(Genbank)寄託番号BC040478.1)の場合、hPDHK2 cDNAクローン(pReceiver−M01/PDK2−GeneCopoeia社)を基に、PCRでN末端にFLAG−Tag配列を付加した改変hPDHK2 cDNAを作製し、ベクター(pET17b−Novagen社)にクローニングした。組換え構築体を大腸菌(DH5α−TOYOBO社)内へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドDNAを単離し、DNA配列分析した。予想核酸配列を持つ1クローンを発現作業用に選択した。
被験化合物として化合物(2)、化合物(2h)、化合物(3)、化合物(A)、化合物(B)、化合物(C)、および化合物(D)を用いた場合に得られた結果を以下の表1に示す。
(試験方法)
被験化合物を投与した動物における組織のPDH活性化作用を評価した。p−ヨードニトロテトラゾリウムバイオレット(INT)共役系を介してNADH生成を検出することによりPDH活性を測定した。
正常な雄性Sprague−Dawleyラットを媒体群または被験化合物群にランダムに群分けした。ラットに媒体(0.5%メチルセルロース水溶液,5mL/kg)または被験化合物を経口投与した。投与後、5または20時間後に、ペントバルビタールナトリウム60mg/kgを腹腔内投与して麻酔を施し、肝切片および副睾丸上脂肪組織を摘出した。
摘出した肝切片に湿重量の9倍容の氷冷したホモジナイズ緩衝液(0.25mol/L スクロース、5mmol/L トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(pH7.5)、2mmol/L EDTA)を速やかに添加し、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを600×g、4℃、10分間遠心して上清を回収した。上清1mLを16000×g、4℃、10分間遠心して沈殿を得た。この沈殿をホモジナイズ緩衝液1mLに再懸濁し、同様に遠心して沈殿を洗浄した。この沈殿を肝ミトコンドリア画分とし、液体窒素にて凍結後、−80℃に保存した。
摘出した脂肪組織に湿重量の3倍容の氷冷したホモジナイズ緩衝液を速やかに添加し、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを600×g、4℃、10分間遠心して上清を回収した。上清全量を16000×g、4℃、10分間遠心して沈殿を得た。この沈殿をホモジナイズ緩衝液1mLに再懸濁し、同様に遠心して沈殿を洗浄した。この沈殿を脂肪組織ミトコンドリア画分とし、液体窒素にて凍結後、−80℃に保存した。
ミトコンドリア画分を解凍し、サンプル緩衝液(0.25mol/L スクロース、20mmol/L トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(pH7.5)、50mmol/L 塩化カリウム、1mL/L 4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル−ポリエチレングリコール(トリトンX−100))に懸濁した。PDH活性は活性型PDH活性(PDHa活性)と総PDH活性(PDHt活性)の2種類を測定した。PDHt活性を測定するために、ミトコンドリア懸濁液と活性化緩衝液(0.25mol/L スクロース、20mmol/L トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(pH7.5)、50mmol/L 塩化カリウム、1mL/L トリトンX−100、4mmol/L 塩化カルシウム、40mmol/L 塩化マグネシウム、10mmol/L ジクロロ酢酸ナトリウム)を等量混合し、37℃にて10分間インキュベーションした。サンプル緩衝液で希釈したミトコンドリア懸濁液40μLを活性測定用およびブランク測定用としてそれぞれ96穴マイクロプレートに添加した。これに反応混合液(0.056mmol/L リン酸カリウム緩衝液(pH7.5)、5.6mmol/L DL−カルニチン、2.8mmol/L NAD、0.22mmol/L チアミンピロリン酸、0.11mmol/L コエンザイムA、1.1mL/L トリトンX−100、1.1mmol/L 塩化マグネシウム、1.1g/L ウシ血清アルブミン、0.67mmol/L INT、7.2μmol/L フェナジンメトサルフェート、28mmol/L オキサミド酸ナトリウム)を180μL添加した。活性測定用に50mmol/L ピルビン酸ナトリウムを、ブランク測定用に精製水をそれぞれ20μL添加し、室温、遮光下にてインキュベーションした。最終的な電子受容体であるINTの還元に起因する500−750nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーにて経時的に測定して吸光度変化を算出した。活性測定ウェルの吸光度変化からブランクウェルの吸光度変化を差し引いて、PDH活性とした。PDHt活性に対するPDHa活性の百分率を算出し、PDH活性化の指標とした。
被験化合物として化合物(2h)、化合物(3)、化合物(A)、化合物(B)、化合物(C)および化合物(D)を用いた場合に得られた結果を表2、図1(肝)及び図2(脂肪組織)に示す。また、化合物(2)を用いた場合に得られた結果を表3に示す。
(試験方法)
精製飼料(5.9% fat diet、オリエンタル酵母工業)を供与した2型糖尿病モデルZucker Diabetic Fattyラット(雄、7週齢、日本チャールス・リバー)を血糖値、血漿中インスリン濃度、HbA1cおよび体重に差がでないように、媒体群および被験化合物群に群わけを行った。ラットに被験化合物(1mg/kg/5mL)を暗期3時間前に1日1回反復経口投与した。媒体群のラットには0.5%メチルセルロース水溶液を同様に経口投与した。投与14日目に尾静脈から採血を行い、HbA1c(%)を測定した。統計的有意性は、Dunnett法により検定し、危険率p<0.05を有意とみなした。
被験化合物として化合物(2)および化合物(3)を用いた場合に得られた結果を以下の表4に示す。
(試験方法)
Human ether−a−go−go related gene(hERG)導入HEK293細胞(Cytomyx Limited)を用いて、hERG電流に及ぼす影響をホールセルパッチクランプ法により検討した。hERG導入HEK293細胞は、CO2インキュベーター(BNA−111、タバイエスペック株式会社)を使用し、温度37℃、炭酸ガス濃度5%、飽和湿度の設定条件下で継代培養した。培養容器には、Collagen Type I Coated 75cm2フラスコ(4123−010、旭テクノグラス株式会社)およびCollagen Type I Coated 35mm培養皿(4000−010、旭テクノグラス株式会社)を使用した。培養液には10%FCS(Fetal calf serum、バイオウェスト社)、1%MEM Non−Essential Amino Acids Solution(NEAA、インビトロジェン株式会社)を添加したE−MEM(Eagle Minimum Essential Medium(Earle’s Salts、株式会社日研生物医学研究所))を使用した。これにhERG遺伝子発現細胞を選別するためのgeneticinを400μg/mLの濃度になるように加えた。測定用の細胞として、hERG電流測定の4から7日前に、35mm培養皿に3×104個のhERG導入HEK293細胞を播種した。測定用に作製する培養皿内には、上記培養液にgeneticin(インビトロジェン株式会社)を加えないものを使用した。
各化合物の評価最高濃度は、標準細胞外液(NaCl:140mmol/L、KCl:2.5mmol/L、MgCl2:2mmol/L、CaCl2:2mmol/L、HEPES:10mmol/L、glucose:10mmol/L(Tris−baseを用いてpH7.4に調整))中で析出の認められなかった最高濃度から設定した。適用方法として、細胞に近接(約2mm)させた先端径約0.25mmのY−tubeにより各適用液を噴出させて細胞に適用した。噴出速度は、約0.4mL/minとした。
実験は室温、位相差顕微鏡下にて行った。細胞を播種した35mm培養皿を測定装置にセットし、細胞に常時Y−tubeより標準細胞外液を与えた。測定用ガラス電極内には細胞内液(Potassium Gluconate:130mmol/L、KCl:20mmol/L、MgCl2:1mmol/L、ATP−Mg:5mmol/L、EGTA:3.5mmol/L、HEPES:10mmol/L(Tris−baseを用いてpH7.2に調整))を充填した。細胞にconventional whole cell patch clamp法を適用し、保持電位を−80mVとした。電位固定下に全細胞電流をパッチクランプ用アンプ(AXOPATCH−200B、Axon Instruments, Inc.)により増幅し、データ取得解析ソフトウェア(pCLAMP 9.2、Axon Instruments,Inc.)を用いてデータをコンピュータ(IMC−P642400、Intermedical Co.,Ltd.)に取り込んだ。
hERG電流の測定は次の2段階で実施した。なお、どちらの場合においてもcommand potential(保持電位−80mV、prepulse +20mV、1.5秒間、test−pulse −50mV、1.5秒間)を与えてhERG電流を惹起させた。
工程(1):上記command potentialを0.1Hzで2分間与えた。
工程(2):上記command potentialにpCLAMP 9.2のP/3 subtractionを行なって、leak電流を取り除き、これを3度繰り返してその平均をhERG電流とした。
工程(1)に続いて工程(2)を行い(約3分間)、工程(2)の方法で得られたhERG電流のtest−pulseにおけるtail電流の最大値をhERG電流値とした。以後、実験終了まで(1)、(2)の操作を交互に繰り返し行い、hERG電流値を測定した。
安定したhERG電流値を3回記録した(約10分間)後、標準細胞外液を各適用液に瞬時に交換した。適用液灌流中も同様にhERG電流値を3回測定し(約10分間)、3回目の測定で得られた電流値を適用液灌流後のhERG電流値とした。
データは各細胞において、適用液灌流前の約10分間で記録した3回のhERG電流値の平均値(Before値)を100%とする相対値に変換した。これを2細胞について測定し、その平均値をRelative current(%)として算出した。
Relative current(%)=100×A÷B
A:適用液灌流後のhERG電流値
B:適用液灌流前の約10分間で記録した3回のhERG電流値の平均値(Before値)
また、DMSO群に対する抑制率を以下の式に従い算出した。
抑制率(%)=100−(C÷D)×100
C:各被験化合物群のRelative current(%)の平均値
D:DMSO群のRelative current(%)の平均値
被験化合物として化合物(2)、化合物(3)、化合物(A)、化合物(B)、化合物(C)および化合物(D)を用いた場合に得られた結果を表5に示す。
(試験方法)
ヒトの肝ミクロソーム(Xenotech社製、H0620、終濃度(希釈後)、0.2mg protein/mL)を100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4、β−nicotinamide adenine dinucleotide phosphate:1.3mM、D−glucose−6−phosphate:3.3mM、塩化マグネシウム:3.3mM、glucose−6−phosphate dehydrogenase:0.45U/mLを含む)に懸濁し、さらに、MeCN/DMSO(95/5)にて溶解した被験化合物(終濃度5μM)と混合した。混合液を37℃にて10分および60分インキュベート後、ギ酸(終濃度0.1%)を含むアセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験化合物(未変化体)を高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)(Waters社製、LC:Acquity UPLC、MS:SQ Detectorまたは TQ Detector)を用いて測定した。得られた測定値より、残存率(%)を算出した。
被験化合物として化合物(2)、化合物(3)、化合物(A)、化合物(B)、化合物(C)および化合物(D)を用いた場合に得られた結果を表6に示す。
Claims (15)
- 式[I]:
[式中、nは1または2を示す。]
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。 - 式:
で表される化合物。 - 式[II]:
で表される請求項2記載の化合物。 - 式[IIh]:
で表される請求項2記載の化合物。 - 式[III]:
で表される化合物。 - 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK阻害剤。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK1阻害剤。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK2阻害剤。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、血糖低下剤。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、乳酸低下剤。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の予防または治療剤。
- 糖尿病が、1型糖尿病または2型糖尿病である請求項12記載の予防または治療剤。
- 糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項12記載の予防または治療剤。
- 心不全が、急性心不全または慢性心不全である請求項12記載の予防または治療剤。
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