RU2664532C2 - Пиразоламидное соединение и его применения в медицине - Google Patents
Пиразоламидное соединение и его применения в медицине Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664532C2 RU2664532C2 RU2015144182A RU2015144182A RU2664532C2 RU 2664532 C2 RU2664532 C2 RU 2664532C2 RU 2015144182 A RU2015144182 A RU 2015144182A RU 2015144182 A RU2015144182 A RU 2015144182A RU 2664532 C2 RU2664532 C2 RU 2664532C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- diabetes
- acceptable salt
- compound according
- Prior art date
Links
- -1 Pyrazole-amide compound Chemical class 0.000 title description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 251
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 101100463130 Arabidopsis thaliana PDK gene Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 27
- 101100243116 Homo sapiens PDK1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 101001117143 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 2, mitochondrial Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100024150 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 38
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 25
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 25
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 22
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 21
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 21
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 21
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 21
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 21
- 206010020660 Hyperlactacidaemia Diseases 0.000 claims description 21
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 21
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims description 20
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 20
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 20
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 20
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 20
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 19
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 19
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 claims description 19
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 18
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 claims description 15
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 76
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- 102100039169 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 17
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 13
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 13
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 7
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- LQPYVMZXAKJSNL-QGZVFWFLSA-N 4-[(9R)-4-chloro-9-hydroxy-9-(trifluoromethyl)fluoren-2-yl]oxybutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2[C@@](C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)OCCCC(=O)O)=C3C2=C1 LQPYVMZXAKJSNL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 6
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 6
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- KNPYQCPWTWANOG-RUZDIDTESA-N 2-[4-[(9r)-9-hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-4-yl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C(OCCC(C)(O)C)=CC([C@@](C2=CC=CC=C22)(O)C(F)(F)F)=C2C=1C=1C=NN(C(C)(C)C(N)=O)C=1 KNPYQCPWTWANOG-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000012751 Pyruvate Dehydrogenase Complex Human genes 0.000 description 4
- 108010090051 Pyruvate Dehydrogenase Complex Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- PLZDRZJHTWMIMT-LJQANCHMSA-N ethyl 4-[(9R)-4-chloro-9-hydroxy-9-(trifluoromethyl)fluoren-2-yl]oxybutanoate Chemical compound C1=CC=C2[C@@](C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)OCCCC(=O)OCC)=C3C2=C1 PLZDRZJHTWMIMT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 4
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 4
- JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M iodonitrotetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- UZDDXUMOXKDXNE-QMMMGPOBSA-N (1s)-1-(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(C)C=C1 UZDDXUMOXKDXNE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KDJADOZTOMAGNT-CYBMUJFWSA-N (9R)-4-chloro-9-(trifluoromethyl)fluorene-2,9-diol Chemical compound C1=CC=C2[C@@](C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)O)=C3C2=C1 KDJADOZTOMAGNT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 3
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 3
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 3
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960002363 thiamine pyrophosphate Drugs 0.000 description 3
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011678 thiamine pyrophosphate Substances 0.000 description 3
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- GGLYIKZLOPXYOV-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-3-methylbutyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCC(C)(C)O)C=C1 GGLYIKZLOPXYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWDKLNGROWEMHT-GOSISDBHSA-N (9R)-4-chloro-2-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@](C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)OCCC(C)(O)C)=C3C2=C1 GWDKLNGROWEMHT-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- UCUUYBHRCIGFIT-LJQANCHMSA-N (9R)-4-chloro-2-(4-hydroxy-4-methylpentoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@](C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)OCCCC(C)(O)C)=C3C2=C1 UCUUYBHRCIGFIT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMLWEDKTRJNAKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O DMLWEDKTRJNAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDLPFGWWTYFQLG-AREMUKBSSA-N 2-[4-[(9r)-9-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-4-yl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C(OCCCC(C)(O)C)=CC([C@@](C2=CC=CC=C22)(O)C(F)(F)F)=C2C=1C=1C=NN(C(C)(C)C(N)=O)C=1 YDLPFGWWTYFQLG-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAGYITOXCGQYAB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(O)C=C2Cl HAGYITOXCGQYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQUHOGAKZHEXPX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(OC)C=C2Cl KQUHOGAKZHEXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLHRCPUVQJYYLW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-9-(trifluoromethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)C)=C3C2=C1 FLHRCPUVQJYYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDJADOZTOMAGNT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-9-(trifluoromethyl)fluorene-2,9-diol Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)O)=C3C2=C1 KDJADOZTOMAGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 2
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 2
- 108010020195 FLAG peptide Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N L-1,4-dithiothreitol Chemical compound SC[C@H](O)[C@@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- MORSWXGUDUUHGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl MORSWXGUDUUHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBMBVLHNIFMHHE-MUUNZHRXSA-N ethyl 2-[4-[(9R)-9-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-4-yl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=NN(C(C)(C)C(=O)OCC)C=C1C1=CC(OCCCC(C)(C)O)=CC2=C1C1=CC=CC=C1[C@]2(O)C(F)(F)F OBMBVLHNIFMHHE-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 2
- FIXNVGDENQNXPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=NN(C(C)(C)C(=O)OCC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FIXNVGDENQNXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYEQFAKIGCGXCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chloro-9-oxofluoren-2-yl)oxybutanoate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(OCCCC(=O)OCC)C=C2Cl KYEQFAKIGCGXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GREFSKGKKVFHGU-OAQYLSRUSA-N (9R)-2-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(1-methylpyrazol-4-yl)-9-(trifluoromethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(OCC(C)(C)O)=CC2=C1C1=CC=CC=C1[C@]2(O)C(F)(F)F GREFSKGKKVFHGU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- RZLIQYXCQZAYEC-JOCHJYFZSA-N (9R)-4-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C=1C(OCC(C)(O)C)=CC([C@@](C2=CC=CC=C22)(O)C(F)(F)F)=C2C=1C=1C=NN(CCO)C=1 RZLIQYXCQZAYEC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- FLHRCPUVQJYYLW-CQSZACIVSA-N (9r)-4-chloro-2-methyl-9-(trifluoromethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@](C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)C)=C3C2=C1 FLHRCPUVQJYYLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical class C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFFQYRWSRMBQC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 SUFFQYRWSRMBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBVFZKYJABKBM-RUZDIDTESA-N 2-[4-[(9R)-9-hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-4-yl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C(OCCC(C)(O)C)=CC([C@@](C2=CC=CC=C22)(O)C(F)(F)F)=C2C=1C=1C=NN(C(C)(C)C(O)=O)C=1 DXBVFZKYJABKBM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- CKSOWNSTORYWEH-AREMUKBSSA-N 2-[4-[(9R)-9-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-4-yl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCC(C)(O)C)=CC([C@@](C2=CC=CC=C22)(O)C(F)(F)F)=C2C=1C=1C=NN(C(C)(C)C(O)=O)C=1 CKSOWNSTORYWEH-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- OKIXKZFNUIQGCM-HXUWFJFHSA-N 2-[4-[(9r)-2-fluoro-9-hydroxy-9-(trifluoromethyl)fluoren-4-yl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=NN(C(C)(C(N)=O)C)C=C1C1=CC(F)=CC2=C1C1=CC=CC=C1[C@]2(O)C(F)(F)F OKIXKZFNUIQGCM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- WTPZYIZNHQOCOQ-VQIWEWKSSA-N 2-[4-[(9r)-9-hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-4-yl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(OCCC(C)(O)C)=CC([C@@](C2=CC=CC=C22)(O)C(F)(F)F)=C2C=1C=1C=NN(C(C)(C)C(N)=O)C=1 WTPZYIZNHQOCOQ-VQIWEWKSSA-N 0.000 description 1
- YQLFCZGFNRCYMG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-methyl-9-(trifluoromethyl)fluoren-9-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)(OCC(O)=O)C(C=C(C=C3Cl)C)=C3C2=C1 YQLFCZGFNRCYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FGIJQXGDQVNWKH-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC1(C(O)=O)CO1 FGIJQXGDQVNWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutane-1,3-diol Chemical compound CC(C)(O)CCO XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPYVMZXAKJSNL-KRWDZBQOSA-N 4-[(9S)-4-chloro-9-hydroxy-9-(trifluoromethyl)fluoren-2-yl]oxybutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2[C@](C(F)(F)F)(O)C(C=C(C=C3Cl)OCCCC(=O)O)=C3C2=C1 LQPYVMZXAKJSNL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PCVPQFQJMPCUJM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C)C=C2Cl PCVPQFQJMPCUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101100463125 Homo sapiens PDK4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710201824 Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020286 Pyruvate Dehydrogenase (Lipoamide)-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010040259 Pyruvate Dehydrogenase (Lipoamide)-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700009582 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 102100034825 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 4, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N benfotiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)SC(/CCOP(O)(O)=O)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 1
- 229960002873 benfotiamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- XHQZXHMRBXBPEL-UHFFFAOYSA-N eaton reagent Chemical compound CS(O)(=O)=O.O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 XHQZXHMRBXBPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBZWPFBCXBBJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RFBZWPFBCXBBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZRLKSCBWIEGO-HHHXNRCGSA-N ethyl 2-[4-[(9R)-9-hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-9-(trifluoromethyl)fluoren-4-yl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=NN(C(C)(C)C(=O)OCC)C=C1C1=CC(OCCC(C)(C)O)=CC2=C1C1=CC=CC=C1[C@]2(O)C(F)(F)F WTZRLKSCBWIEGO-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074774 glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- KLJMMNSJUOFPNC-YRXLBCNQSA-N s-[2-[3-[[(2r)-4-[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-3-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoylamino]ethyl] ethanethioate;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhe Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KLJMMNSJUOFPNC-YRXLBCNQSA-N 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009064 short-term regulation Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940080263 sodium dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RQVZIJIQDCGIKI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxamate Chemical compound [Na+].NC(=O)C([O-])=O RQVZIJIQDCGIKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003544 thiamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы [I], где n составляет 1 или 2, или к его соответствующим фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соединениям, представленным формулами [II], [IIh] и [III]. Данные соединения являются ингибитором PDHK (PDHK1 и/или PDHK2). Описывается также фармацевтическое применение этих соединений. 10 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение предлагает пиразоламидное соединение и его фармацевтическое применение. Более конкретно, в настоящем изобретении предлагаются пиразоламидное соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, проявляющие активность в качестве ингибитора пируватдегидрогеназкиназы (далее сокращенно называется PDHK), содержащая ее фармацевтическая композиция, содержащее ее средство для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.д.), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера (Alzheimer) и т.д.
Уровень техники
В тканях для реакций с использованием энергии, таких как биосинтез, активный транспорт, сокращение мышц и т.д., источником энергии является гидролиз аденозинтрифосфата (ATP). ATP производится посредством окисления метаболического топлива, которое производит много энергии, такого как глюкоза и свободные жирные кислоты. В окисляющих тканях, таких как мышцы, ATP производится, главным образом, из ацетил-CoA, который вступает в цикл лимонной кислоты или цикл Кребса (Krebs). Ацетил-CoA производится в результате окисления глюкозы по гликолитическому пути или в результате бета-окисления свободной жирной кислоты. Ферментом, который играет ключевую роль в регулировании производства ацетил-CoA из глюкозы, является пируватдегидрогеназа (далее сокращенно называется PDH). PDH катализирует восстановление никотинамидадениндинуклеотида (NAD) до NADH, одновременно с окислением пировиноградной кислоты до ацетил-CoA и диоксид углерода (см., например, непатентные документы 1, 2).
PDH представляет собой мультиферментный комплекс, который составляют три ферментных компонента (E1, E2 и E3) и несколько субъединиц, расположенных в митохондриальном матриксе. Компоненты E1, E2 и E3 обеспечивают декарбоксилирование пировиноградной кислоты, производство ацетил-CoA и восстановление NAD до NADH соответственно.
К PDH присоединяются ферменты двух классов, которые выполняют регулирующую функцию. Одним из них является PDHK, который представляет собой протеинкиназу, имеющую специфичность по отношению к PDH. Ее роль заключается в том, чтобы инактивировать субъединицу E1α комплекса посредством фосфорилирования. Другим ферментом является PDH-фосфатаза, представляющая собой специфическую протеинфосфатазу, которая активирует PDH посредством дефосфорилирования субъединицы E1α. Пропорция PDH в ее активном (дефосфорилированном) состоянии определяется балансом активности киназы и активности фосфатазы. Активность киназы регулируется относительной концентрацией метаболических субстратов. Например, активность киназы возрастает при увеличении соотношений NADH/NAD, ацетил-CoA/CoA и ATP/аденозиндифосфат (ADP) и ингибируется под действием пировиноградной кислоты (см., например, непатентный документ 3).
В тканях млекопитающих различаются изоферменты PDHK четырех типов. В частности, PDHK2 проявляет экспрессию в тканях широкого круга, включая печень, скелетные мышцы и жировые ткани, которые принимают участие в метаболизме глюкозы. Кроме того, поскольку PDHK2 проявляет сравнительно высокую чувствительность к активации при увеличении соотношений NADH/NAD или ацетил-CoA/CoA и ингибирование пировиноградной кислотой, предполагается участие в краткосрочном регулировании метаболизма глюкозы (см., например, непатентный документ 4).
Кроме того, экспрессию PDHK1 проявляет в больших количествах сердечные мышцы, скелетные мышцы, бета-клетки поджелудочной железы и т.д. Кроме того, поскольку экспрессия PDHK1 индуцируется посредством активации индуцируемого гипоксией фактора (HIF) 1 в ишемическом состоянии, предполагается ее участие в ишемических заболеваниях и раковых заболеваниях (см., например, непатентный документ 5).
При таких заболеваниях, как инсулинозависимый диабет (первого типа), инсулиннезависимый диабет (второго типа) и т.д., окисление липидов активируется одновременным сокращением потребления глюкозы. Это сокращение потребления глюкозы представляет собой один факторов, которыми вызывается гипергликемия. Когда окислительный метаболизм глюкозы уменьшается при диабете первого типа и диабете второго типа, а также при ожирении, активность PDH также уменьшается. Это предполагает участие сокращенной активности PDH в сокращении потребления глюкозы при диабете первого типа и диабете второго типа (см., например, непатентные документы 6, 7).
С другой стороны, в случае диабета первого типа и диабета второго типа усиливается печеночный гликонеогенез, который также представляет собой один из факторов, вызывающих гипергликемию. При уменьшении активности PDH увеличивается концентрация пировиноградной кислоты, что, в свою очередь, повышает доступность молочной кислоты в качестве субстрата для печеночного гликонеогенеза. Предполагается возможное участие сокращения активности PDH в усилении гликонеогенеза при диабете первого типа и диабете второго типа (см., например, непатентные документы 8, 9). Когда PDH активируется посредством ингибирования PDHK, предполагается повышение скорости окисления глюкозы. В результате этого усиливается потребление глюкозы в организме, и подавляется печеночный гликонеогенез, и, в свою очередь, предполагается улучшение состояния гипергликемии при диабете первого типа и диабете второго типа (см., например, непатентные документы 10, 11, 12). Следующий фактор, который способствует диабету, представляет собой нарушение секреции инсулина, которое, как известно, связано со снижением активности PDH в бета-клетках поджелудочной железы и с введением PDHK1, 2 и 4 (см., например, непатентные документы 13, 14). Кроме того, устойчивая гипергликемия вследствие диабета, как известно, вызывает осложнения, такие как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и т.д. Тиамин и альфа-липоевая кислота способствуют активации PDH в качестве коферментов. Показано, что тиамин и альфа-липоевая кислота, или производное тиамина и производное альфа-липоевой кислоты оказывают перспективное воздействие на лечение диабетических осложнений. Таким образом, предполагается, что активация PDH улучшает состояние при диабетических осложнениях (см., например, непатентные документы 15, 16).
При ишемических состояниях ограниченное снабжение кислородом сокращает окисление глюкозы и жирных кислот и уменьшает количество ATP, производимого посредством окислительного фосфорилирования в тканях. При отсутствии кислорода в достаточном количестве уровень ATP поддерживается за счет ускоренного анаэробного гликолиза. В результате этого повышается концентрация молочная кислота, и снижается внутриклеточный уровень pH. Даже несмотря на усилия организма по поддержанию гомеостаза иона посредством расхода энергии, аномально низкий уровень ATP и нарушенная клеточная осмолярность приводят к гибели клеток. Кроме того, активирующая аденозинмонофосфат киназа, активируемая в течение ишемии, фосфорилирует и, таким образом, инактивирует ацетил-CoA-карбоксилазу. Суммарные уровни малонил-CoA в ткани снижаются, таким образом, повышает свою активность карнитин-пальмитоилтрансфераза-I, что благоприятствует окислению жирных кислот по сравнению с глюкозой посредством обеспечения переноса ацил-CoA в митохондрии. Окисление глюкозы способно производить больше ATP в расчете на молекулу кислорода, чем окисление жирных кислот. Таким образом, при ишемических состояниях, когда энергетический метаболизм становится определяемым окислением глюкозы посредством активации PDH, предполагается усиление способности поддержания уровня ATP (см., например, непатентный документ 17).
Кроме того, поскольку активация PDH вызывает окисление пировиноградной кислоты, производимой в результате гликолиза, а также сокращение производства молочной кислоты, считается, что в ишемических тканях снижается чистое содержание протонов. Соответственно, ожидается, что активация PDH посредством ингибирования PDHK будет оказывать защитное действие при ишемических заболеваниях, такие как ишемия сердечной мышцы (см., например, непатентные документы 18, 19).
Считается, что лекарственное средство, которое активирует PDH посредством ингибирования PDHK, снижает производство лактата, поскольку оно активирует пируватный метаболизм. Следовательно, ожидается, что такое лекарственное средство должно быть пригодным для применения в лечении гиперлактацидемии, такой как митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия и сепсис (см., например, непатентный документ 20).
В раковых клетках экспрессия PDHK1 или 2 увеличивается. Кроме того, в раковых клетках снижается производство ATP посредством окислительного фосфорилирования в митохондриях, и увеличивается производство ATP посредством анаэробного гликолиза в цитоплазме. Предполагается, что активация PDH посредством ингибирования PDHK способствует окислительному фосфорилированию в митохондриях и увеличивает производство активного кислорода, который будет индуцировать апоптоз раковых клеток. Таким образом, активация PDH посредством ингибирования PDHK является пригодным для применения в лечении раковых заболеваний (см., например, непатентный документ 21).
Легочная гипертензия характеризуется высоким артериальным давлением, вызываемым частичным сужением легочной артерии вследствие ускоренной клеточной пролиферации внутри нее. Таким образом, при легочной гипертензии предполагается, что активация PDH в клетках легочной артерии должна ускорять окислительное фосфорилирование в митохондриях, увеличивать производство активного кислорода и индуцировать апоптоз клеток легочной артерии. Таким образом, активация PDH посредством ингибирования PDHK считается пригодной для применения в лечении легочной гипертензии (см., например, непатентный документ 22).
При болезни Альцгеймера снижается производство энергия и метаболизм глюкозы в головном мозге, а также уменьшается активность PDH. Когда уменьшается активность PDH, снижается производство ацетил-CoA. Ацетил-CoA используется для производства ATP в системе переноса электронов посредством цикла лимонной кислоты. Кроме того, ацетил-CoA представляет собой исходный материал для синтеза ацетилхолина, который является одним из нейромедиаторов. Таким образом, считается, что снижение активности PDH головного мозга при болезни Альцгеймера вызывает гибель нервных клеток вследствие уменьшения производства ATP. Кроме того, считается, что ингибируется синтез ацетилхолина, который является медиатором для холинергического нерва, что индуцирует расстройство памяти и т.д. Предполагается, что активация PDH в головном мозге повышает производство энергии и синтез ацетилхолина при болезни Альцгеймера. Таким образом, активация PDH посредством ингибирования PDHK считается пригодной для применения в лечении болезни Альцгеймера (см., например, непатентные документы 23, 24).
Было показано, что дихлоруксусная кислота, которая представляет собой лекарственное средство и своим действием активирует PDH, производит перспективные эффекты в лечении таких заболеваний, как диабет, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, гиперлактацидемия, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, болезнь периферических артерий, хроническое обструктивное заболевание легких, раковое заболевание и легочная гипертензия (см., например, непатентные документы 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).
На основании вышеупомянутых обнаруженных фактов считается, что ингибитор PDHK является пригодным для применения в профилактике или лечении заболеваний, связанных с расстройством усвоения глюкозы, например, таких как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.д.). Кроме того, считается, что ингибитор PDHK является пригодным для применения в профилактике или лечении заболеваний, вызываемых ограниченным поступлением источников энергии в ткани, например, таких как сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга и апоплексия головного мозга.
Таким образом, считается, что ингибитор PDHK является пригодным для применения в лечении или профилактике таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.д.), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера.
Список литературы
Непатентные документы
Непатентный документ 1: L. J. Reed, M. L. Hackert, «Соотношения структуры и функций дигидролипоамидацилтрансфераз», J. Biol. Chem., 05 июня 1990 г., т. 265. № 16, с. 8971-4.
Непатентный документ 2: M. S. Patel, T. E. Roche, «Молекулярная биология и биохимия комплексов пируватдегидрогеназы, FASEB J., 04 ноября 1990 г., т. 4, № 14, с. 3224-33.
Непатентный документ 3: M. C. Sugden, M. J. Holness, «Последние достижения в исследовании механизмов, регулирующих окисление глюкозы на уровне комплекса пируватдегидрогеназы под действием PDK», Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., май 2003 г., т. 284, № 5, с. E855-62.
Непатентный документ 4: M. M. Bowker-Kinley, W. I. Davis, P. Wu, R. A. Harris, K. M. Popov, «Доказательство существования специфического для тканей регулирования комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих», Biochem. J., 01 января 1998 г., т. 329, часть 1, с. 191-6.
Непатентный документ 5: J. W. Kim, I. Tchernyshyov, G. L. Semenza, C. V. Dang, «Активируемая HIF-1 экспрессия пируватдегидрогеназкиназы: метаболическое переключение, требуемое для клеточной адаптации к гипоксии», Cell Metab., март 2006 г., т. 3, № 3, с. 177-85.
Непатентный документ 6: K. Morino, K. F. Petersen, S. Dufour, D. Befroy, J. Frattini, N. Shatzkes и др., «Снижение плотности митохондрий и усиление фосфорилирования IRS-1 серина в мышцах инсулинореистентного потомства родителей, страдающих диабетом второго типа», J. Clin. Invest., декабрь 2005 г., т. 115, № 12, с. 3587-93.
Непатентный документ 7: I. D. Caterson, S. J. Fuller, P. J. Randle, «Влияние 2-тетрадецилглицидной кислоты как ингибитора окисление жирных кислот на активность комплекса пируватдегидрогеназы у голодающих и страдающих аллоксановым диабетом крыс», Biochem. J., 15 октября 1982 г., т. 208, № 1, с. 53-60.
Непатентный документ 8: G. Boden, X. Chen, T. P. Stein, «Гликонеогенез у умеренно и серьезно гипергликемических пациентов, страдающих сахарным диабетом второго типа», Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., январь 2001 г., т. 280, № 1, с. E23-30.
Непатентный документ 9: R. E. Shangraw, D. M. Fisher, «Фармакокинетика и фармакодинамика дихлорацетата у пациентов, страдающих циррозом», Clin. Pharmacol. Ther., 20 октября 1999 г., т. 66, № 4, с. 380-90.
Непатентный документ 10: P. W. Stacpoole, G. W. Moore, D. M. Kornhauser, «Метаболические эффекты дихлорацетата у пациентов, страдающих сахарным диабетом и гиперлипопротеинемией», N. Engl. J. Med., 09 марта 1978 г., т. 298, № 10, с. 526-30.
Непатентный документ 11: R. M. Mayers, B. Leighton, E. Kilgour, «Ингибиторы PDH-киназы: новая терапия диабета второго типа?», Biochem. Soc. Trans., апрель 2005 г., т. 33 (часть 2), с. 367-70.
Непатентный документ 12: N. H. Jeoung, Y. Rahimi, P. Wu, W. N. Lee, W. N. Harris, «Голодание индуцирует кетоацидоз и гипотермию у мышей с двойным нокаутом PDHK2/PDHK4», Biochem. J., 01 мая 2012 г., т. 443, № 3, с. 829-39.
Непатентный документ 13: Y. P. Zhou, P. O. Berggren, V. Grill, «Индуцированное жирной кислотой уменьшение активности пируватдегидрогеназы как важный фактор дисфункции бета-клеток у страдающих диабетом и ожирением мышей db/db», Diabetes, май 1996 г., т. 45, № 5, с. 580-6.
Непатентный документ 14: J. Xu, J. Han, P. N. Epstein, Y. Q. Liu, «Регулирование PDK мРНК высоким содержанием жирной кислоты и глюкозы в панреаптических островках», Biochem. Biophys. Res. Commun., 09 июня 2006 г., т. 344, № 3, с. 827-33.
Непатентный документ 15: «Бенфотиамин. Монография», Altern. Med. Rev. сентябрь 2006 г., т. 11, № 3, с. 238-42.
Непатентный документ 16: N. Vallianou, A. Evangelopoulos, P. Koutalas, «Альфа-липоевая кислота и диабетическая невропатия», Rev. Diabet. Stud., зима 2009 г., т, 6, № 4, с. 230-6.
Непатентный документ 17: J. R. Ussher, G. D. Lopaschuk, «Ось малонил-CoA как потенциальная цель для лечения ишемической болезни сердца», Cardiovasc. Res., 15 июля 2008 г., т. 79, № 2, с. 259-68.
Непатентный документ 18: T. J. Wargovich, R. G. MacDonald, J. A. Hill, R. L. Feldman, P. W. Stacpoole, C. J. Pepine, «Миокардные метаболические и гемодинамические эффекты дихлорацетата при заболевании коронарных артерий», Am. J. Cardiol., 01 января 1988 г., т. 61, № 1, с. 65-70.
Непатентный документ 19: M. Taniguchi, C. Wilson, C. A. Hunter, D. J. Pehowich, A. S. Clanachan, G. D. Lopaschuk, «Дихлорацетат повышает эффективность сердца после ишемии независимо от изменений утечки протонов в митохондриях», Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., апрель 2001 г., т. 280, № 4, с H1762-9.
Непатентный документ 20: P. W. Stacpoole, N. V. Nagaraja, A. D. Hutson, «Эффективность дихлорацетата как снижающего уровень лактата лекарственного средства», J. Clin. Pharmacol., июль 2003 г., т. 43, № 7, с. 683-91.
Непатентный документ 21: S. Bonnet, S. L. Archer, J. Allalunis-Turner, A. Haromy, C. Beaulieu, R. Thompson и др., «Ось канала митохондрия-K+ подавляется при раке, и ее нормализация ускоряет апоптоз и ингибирует рост рака», Cancer Cell., январь 2007 г., т. 11, № 1, с. 37-51.
Непатентный документ 22: M. S. McMurtry, S. Bonnet, X. Wu, J. R. Dyck, A. Haromy, K. Hashimoto и др., «Дихлорацетат предотвращает и лечит легочную гипертензию посредством индукции апоптоза клеток гладких мышц легочной артерии», Circ. Res., 145 октября 2004 г., т. 95, № 8, с. 830-40.
Непатентный документ 23: U. Saxena, «Нарушение биоэнергетики при болезни Альцгеймера: цели для новых видов терапии», Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol., 2011 г., т. 3, № 2, с. 133-9.
Непатентный документ 24: P. W. Stacpoole, «Комплекс пируватдегидрогеназы как цель терапии связанных с возрастом заболеваний», Aging Cell., июнь 2012 г., т. 11, № 3, с. 371-7.
Непатентный документ 25: P. J. Marangos, C. C. Turkel, Z. E. Dziewanowska, A. W. Fox, «Дихлорацетат и лечение ишемии головного мозга», Expert Opin. Investig. Drugs, апрель 1999 г., т. 8, № 4, с. 373-82.
Непатентный документ 26: L. D. Calvert, R. Shelley, S. J. Singh, P. L. Greenhaff, J. Bankart, M. D. Morgan и др., «Дихлорацетат повышает эффективность и снижает уровень лактата крови в течение цикла упражнений с максимальной нагрузкой при хроническом обструктивном заболевании легких», Am. J. Respir. Crit. Care Med., 14 мая 2008 г., т. 177, № 10, с. 1090-4.
Непатентный документ 27: D. F. Flavin, «Купирование неходжкинской лимфомы дихлорацетатом», J. Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology, т. 2010, статья № 414726, 4 страницы, doi:10,1155/2010/414726.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение определяется следующим образом:
1) соединение, представленное формулой [I]:
в которой n составляет 1 или 2,
или соответствующая фармацевтически приемлемая соль;
2) соединение, представленное формулой [II] или [IIh]:
3) соединение по предшествующему пункту 2, которое представлено формулой [II]:
4) соединение по предшествующему пункту 2, которое представлено формулой [IIh]:
5) соединение, представленное формулой [III]:
6) фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5, или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель;
7) ингибитор PDHK, содержащий соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;
8) ингибитор PDHK1, содержащий соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;
9) ингибитор PDHK2, содержащий соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;
10) гипогликемическое средство, содержащее соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующая фармацевтически приемлемую соль;
11) снижающее уровень молочной кислоты средство, содержащее соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;
12) средство для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет, синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак или легочная гипертензия, которое содержит соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;
12’) средство по любому из предшествующих пунктов для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет, синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера, которое содержит соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль;
13) профилактическое или лекарственное средство по предшествующему пункту 12, в котором диабет представляет собой диабет первого типа или диабет второго типа;
14) профилактическое или лекарственное средство по предшествующему пункту 12, в котором диабетические осложнения выбираются из группы, которую составляют диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и катаракта;
15) профилактическое или лекарственное средство по предшествующему пункту 12, в котором сердечная недостаточность представляет собой острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность;
16) фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере, еще одно лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хронические обструктивные заболевания легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак и легочная гипертензия;
16’) фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5, или соответствующая фармацевтически приемлемая соль; и
(b) по меньшей мере, еще одно лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хронические обструктивные заболевания легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия и болезнь Альцгеймера;
17) комбинированное лекарственное средство, содержащее
(a) соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере, еще одно лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак и легочная гипертензия, которое принимается одновременно, отдельно или непрерывно;
17’) комбинированное лекарственное средство, содержащее:
(a) соединение по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль и
(b) по меньшей мере, еще одно лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия и болезнь Альцгеймера, которое принимается одновременно, отдельно или непрерывно;
18) способ ингибирования PDHK у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;
19) способ ингибирования PDHK1 у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;
20) способ ингибирования PDHK2 у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;
21) способ профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак или легочная гипертензия у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;
21’) способ профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;
22) способ снижения уровня глюкозы в крови у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;
23) способ снижения уровня лактата у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутому млекопитающему;
24) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства ингибитора PDHK;
25) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства ингибитора PDHK1;
26) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства ингибитора PDHK2;
27) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства средства, снижающего уровень глюкозы в крови;
28) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства средства, снижающего уровень лактата;
29) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства средства для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак или легочная гипертензия;
29’) применение соединения по любому из предшествующих пунктов 1-5 или соответствующей фармацевтически приемлемой соли для производства средства для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера;
30) использование по любому из предшествующих пунктов 24-29 в сочетании, по меньшей мере, с еще одним средством, эффективным для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак и легочная гипертензия; и
30’) использование по любому из предшествующих пунктов 24-29, в сочетании, по меньшей мере, с еще одним средством, эффективным для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, которую составляют диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия и болезнь Альцгеймера, и т.д.
Эффект изобретения
Соединение согласно настоящему изобретению или соответствующая фармацевтически приемлемая соль ингибирует активность PDHK и является пригодным для применения в качестве средства для лечения или профилактики таких заболеваний, диабет (диабет первого типа, диабет второго типа), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера, и т.д.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет воздействие исследуемых соединений на активность PDH печени (процентное соотношение активности активного вещества PDH печени и суммарной активности PDH печени) у неголодающих крыс линии SD(IGS) (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение (n=3)).
Фиг. 2 представляет воздействие исследуемых соединений на активность PDH жировой ткани (процентное соотношение активности активного вещества PDH жировой ткани и суммарной активности PDH жировой ткани) активность PDH) у неголодающих крыс линии SD(IGS) (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение (n=3)).
Описание вариантов осуществления
Настоящее изобретение подробно разъясняется в следующем описании.
Соединение согласно настоящему изобретению является соединением, которое представляет формула [I]:
в которой n составляет 1 или 2,
(далее оно также упоминается как соединение (1)), или представляет собой соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
Соединение согласно настоящему изобретению является соединением, которое представляет формула [II]:
(2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамид) (далее оно также упоминается как соединение (2)).
Соединение согласно настоящему изобретению является соединением, которое представляет формула [IIh]:
(моногидрат 2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамида) (далее оно также упоминается как соединение (2h)).
Соединение согласно настоящему изобретению является соединением, которое представляет формула [III]:
(2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамид) (далее оно также упоминается как соединение (3)).
Фармацевтически приемлемая соль соединения согласно настоящему изобретению может представлять собой любую соль, при том условии, что она образует нетоксичную соль с соединением согласно настоящему изобретению. Соответствующие примеры включают соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли аминокислот и т.д.
Примеры солей неорганических кислот включают соли, которые образуют хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.
Примеры солей органических кислот включают соли, которые образуют щавелевая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д.
Примеры солей аминокислот включают соли, которые образуют лизин, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.
Фармацевтически приемлемая соль соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой соль неорганической кислоты.
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению или соответствующая фармацевтически приемлемая соль может содержать изотопную метку (например, 3H, 14C, 35S и т.д.).
В качестве соединения согласно настоящему изобретению или соответствующей фармацевтически приемлемой соли предпочтительным является соединение (1) или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, причем в каждом случае обеспечивается значительная степень очистки. Более предпочтительным является соединение согласно настоящему изобретению или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, причем в каждом случае степень очистки составляет не менее чем 80%.
Соединение формулы [I] или соответствующая фармацевтически приемлемая соль может существовать в форме сольвата. Термином «сольват» обозначается соединение формула [I] или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, с которыми связываются молекулы растворителя, а также данным термином обозначаются гидраты. Такие сольваты предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. Такие сольваты включают, например, гидрат, сольват этанола, сольват диметилсульфоксида и т.д., которые образует соединение формулы [I] или соответствующая фармацевтически приемлемая соль.
Конкретные примеры включают полугидрат, моногидрат, дигидрат или моно(этанол)сольват соединения формулы [I] или моногидрат соединения формулы [I], 2/3(этанол)сольват соответствующего дигидрохлорида и т.д. Такие сольваты можно изготавливать, осуществляя традиционные способы.
Примерные «фармацевтические композиции» представляют собой пероральные препараты, такие как таблетка, капсула, гранула, порошок, пастилка, сироп, эмульсия, суспензия и т.д., а также парентеральные средства, такие как препараты для наружного применения, суппозитории, препараты для инъекций, глазные капли, назальные препараты, легочные препараты и т.д.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению изготавливают, осуществляя способ, общеизвестный в области техники фармацевтических препаратов, и смешивая соединение согласно настоящему изобретению или соответствующую фармацевтически приемлемую соль с подходящим количеством фармацевтически приемлемого носителя, по меньшей мере, одного типа и т.д., насколько это целесообразно. Хотя содержание соединения согласно настоящему изобретению или соответствующей фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции изменяется в зависимости от дозированной формы, дозы и т.д., оно составляет, например, от 0,1 до 100 мас.% по отношению к полной массе композиции.
Примерный «фармацевтически приемлемый носитель» представляют собой разнообразные органические или неорганические вещества-носители, которые традиционно используются в качестве материалов для препаратов, например, наполнитель, разрыхлитель, связующее вещество, повышающее сыпучесть вещество, смазочный материал и т.д. для твердых препаратов, а также растворитель, солюбилизирующее вещество, суспендирующее вещество, создающее изотоничность вещество, буферное вещество, смягчающее вещество и т.д. для жидких препаратов. Кроме того, когда это необходимо, используются добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.д.
Примерный «наполнитель» представляют собой лактоза, сахароза, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическая целлюлоза, кристаллическая целлюлоза, кармеллоза, кальциевая соль кармеллозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, аравийская камедь и т.д.
Примерный «разрыхлитель» представляют собой кармеллоза, кальциевая соль кармеллозы, натриевая соль кармеллозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала, натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза и т.д.
Примерное «связующее вещество» представляют собой гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон, кристаллическая целлюлоза, сахароза, декстрин, крахмал, желатин, кармеллоза натрия, аравийская камедь и т.д.
Примерное «повышающее сыпучесть вещество» представляют собой легкая безводная кремниевая кислота, стеарат магния и т.д.
Примерный «смазочный материал» представляют собой стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.д.
Примерный «растворитель» представляют собой очищенная вода, этанол, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.д.
Примерное «солюбилизирующее вещество» представляют собой пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.
Примерное «суспендирующее вещество» представляют собой хлорид бензалкония, кармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлоза, моностеарат глицерина и т.д.
Примерное «создающее изотоничность вещество» представляют собой глюкоза, D-сорбит, хлорид натрия, D-маннит и т.д.
Примерное «буферное вещество» представляют собой гидрофосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.
Примерное «смягчающее вещество» представляют собой бензиловый спирт и т.д.
Примерный «консервант» представляют собой этилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия, сорбиновая кислота и т.д.
Примерный «антиоксидант» представляют собой сульфит натрия, аскорбиновая кислота и т.д.
Примерный «краситель» представляют собой пищевые красители (например, красный пищевой краситель № 2 или № 3, желтый пищевой краситель № 4 или № 5 и т.д.), бета-каротин и т.д.
Примерные «подсластитель» представляют собой натриевая соль сахарина, двухзамещенный глицирризинат калия, аспартам и т.д.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (включая, например, местное, внутримышечное, подкожное, ректальное, внутривенное введение и т.д.) человеку, а также млекопитающим, отличным от человека (таким как, например, мышь, крыса, хомяк, морская свинка, кролик, кошка, собака, свинья, корова, лошадь, овца, обезьяна и т.д.). Доза изменяется в зависимости от вида пациента, заболевания, симптома, дозированной формы, пути введения и т.д. Например, суточная доза для перорального введения взрослому пациенту, у которого масса тела составляет приблизительно 60 кг), как правило, находится приблизительно в интервале от 1 мг до 1 г в расчете на соединение (1) в качестве активного ингредиента. Данное количество можно вводить в виде одной или нескольких порций.
Поскольку соединение согласно настоящему изобретению или соответствующая фармацевтически приемлемая соль проявляет активность в качестве ингибитора PDHK (PDHK1 и/или PDHK2), они считаются предпочтительными для лечения или профилактики заболеваний, связанных с нарушением усвоения глюкозы, например, диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.д.). Кроме того, ингибитор PDHK считается предпочтительными для лечения или профилактики заболеваний, в которых является ограниченным поступление источника энергии в ткань, например, таких как сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга и апоплексия головного мозга. Кроме того, ингибитор PDHK считается предпочтительными для лечения или профилактики таких заболеваний, как митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера, и т.д.
Диабет представляет собой, например, диабет первого типа или диабет второго типа.
Примерные диабетические осложнения представляют собой диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и катаракта.
Сердечная недостаточность представляет собой, например, острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность.
«Ингибирование PDHK» означает ингибирование функции PDHK и устранение или снижение ее активности. «Ингибирование PDHK» предпочтительно означает ингибирование PDHK человека. «Ингибитор PDHK» предпочтительно означает «ингибитор PDHK человека».
«Ингибирование PDHK1» означает ингибирование функции PDHK1 и устранение или снижение ее активности. Например, это означает ингибирование функции в качестве PDHK1 на основе условий представленного ниже экспериментального примера 1. «Ингибирование PDHK1» предпочтительно означает ингибирование PDHK1 человека. «Ингибитор PDHK1» предпочтительно означает «ингибитор PDHK1 человека». Более предпочтительным является «ингибитор PDHK1 для целевого органа человека».
«Ингибирование PDHK2» означает ингибирование функции PDHK2 и устранение или снижение ее активности. Например, это означает ингибирование функции в качестве PDHK2 на основе условий представленного ниже экспериментального примера 1. «Ингибирование PDHK2» предпочтительно означает ингибирование PDHK2 человека. «Ингибитор PDHK2» предпочтительно означает «ингибитор PDHK2 человека». Более предпочтительным является «ингибитор PDHK2 для целевого органа человека».
«Активирование PDH» означает активирование PDH в целевом органе (таком как, например, печень, скелетная мышца, жировая ткань, сердце, головной мозг) и т.д., раковой опухоли и т.д.
«Снижение уровня глюкозы в крови» означает уменьшение концентрации глюкозы в крови (включая сыворотку и плазму), предпочтительно снижение высокого уровня глюкозы в крови, предпочтительнее снижение уровня глюкозы в крови до терапевтически эффективного нормального уровня для человека.
«Снижение уровень молочной кислоты» означает уменьшение концентрации молочной кислоты в крови (включая сыворотку и плазму), предпочтительно снижение высокого уровня молочной кислоты, предпочтительнее снижение уровня молочной кислоты до терапевтически эффективного нормального уровня для человека.
Соединение согласно настоящему изобретению или соответствующая фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами (далее они также упоминается как сопутствующие лекарственные средства) согласно способу, который обычно используется в данной области медицины (далее упоминается как комбинированное применение).
Период введения соединения согласно настоящему изобретению или соответствующей фармацевтически приемлемой соли, а также сопутствующего лекарственного средства не является ограниченным, и их можно вводить пациенту в форме комбинированного препарата, или можно вводить несколько препаратов одновременно или с заданными интервалами. Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть использованы в качестве лекарственного средства в форме набора. Доза сопутствующего лекарственного средства является аналогичной используемой в клинических условиях дозе, и ее можно выбирать соответствующим образом, принимая во внимание пациента, заболевание, симптом, дозированную форму, путь введения, время введения, сочетание и т.д. Форма введения сопутствующего лекарственного средства не ограничивается определенным образом, и требуется только сочетание с соединением согласно настоящему изобретению или соответствующей фармацевтически приемлемой солью.
Примерные комбинированные лекарственные средства представляют собой средства для лечения и/или средства для профилактики таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера, и т.д., причем одно или более соответствующих веществ и соединение согласно настоящему изобретению или соответствующая фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в сочетании.
Примерные «средства для лечения и/или профилактики диабета» представляют собой препарат инсулина, сульфонилмочевина как гипогликемическое средство, метформин, ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), снижающее инсулинорезистентность средство (например, производное тиазолидина), агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и т.д.
Примеры
Способ изготовления соединения согласно настоящему изобретению или соответствующей фармацевтически приемлемой соли конкретно разъясняется в следующих примерах. Однако настоящее изобретение не огранивается данными примерами.
Даже если в настоящем документе отсутствует описание соответствующего способа изготовления, стадии можно модифицировать для эффективного производство, включая, например, введение защитной группы в функциональную группу, если это необходимо, со снятием защиты на последующей стадии, использование функциональной группы в форме предшественника на каждой стадии с последующим превращением в желательную функциональную группу на подходящей стадии, изменение последовательности технологических процессов и стадий и т.д.
Обработку после реакции на каждой стадии можно осуществлять традиционным способом, причем выделение и очистку можно осуществлять, если это необходимо, согласно способу, соответствующим образом выбранному из традиционных способов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, разделение, силикагельная хроматография, препаративная ВЭЖХ и т.д., или их сочетание. Все реагенты и растворители соответствовали качеству имеющихся в продаже продуктов и были использованы без очистки.
Массовое процентное соотношение обозначается «мас.%». Другие сокращения, используемые в разделе примеров, представляют собой следующие:
с: синглет
д: дублет
т: триплет
к: квартет
м: мультиплет
ш: широкий
дд: дублет дублетов
тд: дублет триплетов
ддд: триплет дублетов
J: константа спин-спинового взаимодействия
CDCl3: дейтерированный хлороформ
DMSO-D6: дейтерированный диметилсульфоксид
ЯМР 1H: протонный ядерный магнитный резонанс
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
DPPA: дифенилфосфорилазид
Спектры ЯМР 1H снимали в CDCl3 или DMSO-D6, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, и все значения δ приведены в миллионных долях (м. д.).
Фосфатный буферный раствор 10 мМ (pH 2,0)
Для получения данного буферного раствора дигидрофосфат натрия (3,60 г) растворяли в воде (3000 мл), и уровень pH доводили до 2,0, используя фосфорную кислоту.
Условия анализа методом ВЭЖХ
Условия анализа 1
Измерительное устройство: высокоэффективная жидкостная хроматографическая система Prominence от компании Shimadzu Corporation
Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-3R, диаметр 4,6 мм, длина 150 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: фосфатный буферный раствор 10 мМ (pH 2,0) (раствор A), ацетонитрил (раствор B)
Состав подвижной фазы (соотношение раствора A и раствора B) линейно изменялся от 50:50 до 20:80 в течение 20 минут, а затем оставался на уровне 20:80 в течение 5 минут.
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Детектор: ультрафиолетовый (220 нм)
Условия анализа 2
Измерительное устройство: высокоэффективная жидкостная хроматографическая система Prominence от компании Shimadzu Corporation
Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-RH, диаметр 4,6 мм, длина 150 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: фосфатный буферный раствор 10 мМ (pH 2,0) (раствор A), ацетонитрил (раствор B)
Состав подвижной фазы (соотношение раствора A и раствора B) линейно изменялся от 70:30 до 40:60 в течение 20 минут, а затем оставался на уровне 40:60 в течение 10 минут.
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Детектор: ультрафиолетовый (220 нм)
Условия анализа 3
Измерительное устройство: высокоэффективная жидкостная хроматографическая система Prominence от компании Shimadzu Corporation
Колонка: DAICEL CHIRALCEL AD-3R, диаметр 4,6 мм, длина 150 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: фосфатный буферный раствор 10 мМ (pH 2,0) (раствор A), ацетонитрил (раствор B)
Состав подвижной фазы (соотношение раствора A и раствора B) линейно изменялся от 50:50 до 20:80 в течение 20 минут, а затем оставался на уровне 20:80 в течение 5 минут.
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Детектор: ультрафиолетовый (220 нм)
Пример 1
Синтез 2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамида (соединение (2))
Стадия 1
Этил 2’-хлор-4’-метоксибифенил-2-карбоксилат
В атмосфере аргона 1-бром-2-хлор-4-метоксибензол (44,3 г) растворяли в толуоле (220 мл), добавляли этил-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензоат (60,8 г), воду (132 мл), гидрокарбонат натрия (33,6 г) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (2,8 г), и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 120°C в течение 7 часов. В реакционную смесь добавляли этил-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензоат (5,2 г), и перемешивание смеси продолжали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли толуол (100 мл) и воду (200 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли активированный уголь (3 г), и перемешивание смеси продолжали в течение 1 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит, и нерастворимый материал промывали толуолом (100 мл) и водой (200 мл). Полученные фильтраты объединяли и выдерживали для разделения слоев. Полученный органический слой промывали водой (100 мл), и растворитель испаряли, чтобы получить целевое соединение (67,7 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 7,88-7,86 (1H, м), 7,63 (1H, тд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,51 (1H, тд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,6, 0,9 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,95 (1H, дд, J=8,6, 2,6 Гц), 4,01 (2H, м), 3,80 (3H, с), 0,96 (3H, т, J=7,1 Гц).
Стадия 2
2’-Хлор-4’-метоксибифенил-2-карбоновая кислота
Этил-2’-хлор-4’-метоксибифенил-2-карбоксилат (67,7 г) растворяли в этаноле (100 мл), добавляли водный раствор 4 н гидроксида натрия (100 мл), и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 110°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (200 мл) и толуол (100 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли активированный уголь (3,6 г), и перемешивание смеси продолжали в течение 1 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит, и нерастворимый материал промывали толуолом (30 мл) и водой (300 мл). Полученные фильтраты объединяли и выдерживали для разделения слоев. Полученный водный слой промывали толуолом (100 мл), водный слой подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Твердый осадок собирали путем фильтрования. Полученное твердое вещество высушивали на воздухе в течение 3 часов, а затем высушивали при пониженном давлении и температуре 60°C в течение ночи, чтобы получить целевое соединение (50,2 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 12,57 (1H, с), 7,90-7,88 (1H, м), 7,60 (1H, тд, J=7,6, 1,3 Гц), 7,49 (1H, тд, J=7,6, 1,3 Гц), 7,24 (1H, дд, J=7,6, 1,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 3,81 (3H, с).
Стадия 3
4-Хлор-2-метокси-9H-флуорен-9-он
В атмосфере аргона в 2’-хлор-4’-метоксибифенил-2-карбоновую кислоту (65,4 г) добавляли реагент Итона (Eaton) (330 мл раствора оксида фосфора(V) и метансульфоновой кислоты в массовом соотношении 1:10), и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 100°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали льдом, воду (650 мл) медленно добавляли каплями, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Твердый осадок собирали путем фильтрования и промывали водой (500 мл). Полученное твердое вещество высушивали на воздухе в течение ночи, чтобы получить целевое соединение (92,0 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,01 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,64-7,60 (2H, м), 7,36 (1H, тд, J=7,4, 0,9 Гц), 7,17 (2H, дд, J=8,4, 2,3 Гц), 3,85 (3H, с).
Стадия 4
4-Хлор-2-гидрокси-9H-флуорен-9-он
В атмосфере аргона в 4-хлор-2-метокси-9H-флуорен-9-он (92,0 г) добавляли N-метилпирролидон (120 мл) и пиридингидрохлорид (144 г). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при температуре 200°C в течение 3 часов, удаляя воду с помощью аппарата Дина-Старка (Dean-Stark). Реакционную смесь охлаждали до 90°C, воду (600 мл) добавляли каплями, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердый осадок собирали путем фильтрования и промывали водой (400 мл). Полученное твердое вещество высушивали на воздухе в течение 3 суток, добавляли 300 мл смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (соотношение гексана и этилацетата составляло 1:1), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Твердый собирали путем фильтрования и промывали, используя 500 мл смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (соотношение гексана и этилацетата составляло 1:1). Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении и температуре 50°C в течение 3 часов, чтобы получить целевое соединение (48,6 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 10,56 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,61-7,57 (2H, м), 7,32 (1H, тд, J=7,4, 0,9 Гц), 6,97 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=2,2 Гц).
Стадия 5
Этил-4-(4-хлор-9-oxo-9H-флуорен-2-илокси)бутират
4-Хлор-2-гидрокси-9H-флуорен-9-он (48,6 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл), добавляли карбонат калия (58,3 г) и этил-4-бромбутират (33,5 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 40°C, добавляли толуол (300 мл) и воду (300 мл) и выдерживали для разделения слоев. Полученный водный слой повторно экстрагировали толуолом (100 мл). Полученные органические слои объединяли, дважды промывали водой (100 мл), добавляли безводный сульфат натрия и активированный уголь (2,5 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит, и растворитель в фильтрате испаряли. В полученный осадок добавляли гексан (220 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение одного часа. Твердый осадок собирали путем фильтрования и промывали гексаном. Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение (66,9 г). Кроме того, растворитель в полученном фильтрате испаряли, в осадок добавляли этилацетат (5 мл) и гексан (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Твердый осадок собирали путем фильтрования и промывали гексаном. Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение (2,5 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,01 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,65-7,61 (2H, м), 7,37 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,17-7,14 (2H, м), 4,13-4,05 (4H, м), 2,47 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,02-1,95 (2H, м), 1,19 (3H, тд, J=7,2, 0,7 Гц).
Стадия 6
Этил-4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]бутират
В атмосфере аргона этил-4-(4-хлор-9-oxo-9H-флуорен-2-илокси)бутират (69,4 г) растворяли в тетрагидрофуране (THF) (700 мл), и добавляли 4-метоксифеноксид N-(4-трет-бутилбензил)цинхонидиния (6,4 г). В реакционную смесь добавляли каплями раствор, содержащий триметил(трифторметил)силан (52,0 мл) в THF (140 мл), при -16°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь последовательно добавляли уксусную кислоту (23,0 мл) и раствор 1 М фторида тетрабутиламмония в THF (222 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Растворитель в реакционной смеси испаряли, и в полученный осадок добавляли толуол (500 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл), а затем выдерживали для разделения слоев. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды по 150 мл), водным раствором 1 н гидроксида натрия (100 мл), водой (100 мл), водным раствором 1 н хлористоводородной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). В полученный органический слой добавляли безводный сульфат магния и силикагель (150 г), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Нерастворимый материал отфильтровывали, и нерастворимый материал промывали последовательно толуолом (300 мл) и этилацетат (800 мл). Полученный фильтрат и толуол после промывания объединяли, и растворитель испаряли, чтобы получить целевое соединение (72,1 г). Кроме того, растворитель в этилацетате после промывания испаряли, в полученный осадок добавляли силикагель (40 г) и 300 мл смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (соотношение этилацетата и гексана составляло 2:1), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывали, и нерастворимый материал промывали, используя 300 мл смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (соотношение этилацетата и гексана составляло 2:1). Растворитель в полученном фильтрате испаряли, чтобы получить целевое соединение (20,3 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,5 Гц),7,53 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,42-7,38 (2H, м), 7,14 (2H, с), 4,11-4,05 (4H, м), 2,47 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,03-1,96 (2H, м), 1,19 (3H, тд, J=7,1, 0,8 Гц).
Абсолютная конфигурация
Определение абсолютной конфигурации 4-хлор-2-метил-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ола на представленной далее стадии 10 подтвердило, что целевое соединение, полученное на этой стадии, представляет собой форму (R). Оптическая чистота (как энантиомерный избыток) составляла 52,9%.
Оптическую чистоту определяли методом ВЭЖХ в условиях анализа 1. Время удерживания формы (S) составляло 19,6 минут, а время удерживания формы (R) составляло 23,0 минуты.
Стадия 7
4-[(9R)-4-Хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]масляная кислота
Этил-4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]бутират (92,2 г) растворяли в этаноле (100 мл), 4N водный гидроксид натрия (100 мл) добавляли, и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вода (200 мл) добавляли, и смесь дважды промывали толуолом (100 мл). Полученный водный слой нейтрализовали концентрированной хлористоводородной кислотой (40 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (300 мл). Полученный этилацетатный экстракт промывали последовательно водой (дважды по 100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), добавляли безводный сульфат магния и активированный уголь (4,2 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли. В полученный осадок добавляли хлороформ (80 мл), и смесь нагревали до 50°C. Гексан (400 мл) добавляли каплями, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердый осадок собирали путем фильтрования, промывали, используя 50 мл смешанного растворителя, содержащего гексан и хлороформ (соотношение гексана и хлороформа составляло 9:1), и высушивали при пониженном давлении и температуре 80°C в течение 2 часов, чтобы получить целевое соединение (72,5 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 12,17 (1H, ш.с), 8,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,54 (1H, тд, J=7,7, 1,2 Гц), 7,42-7,30 (2H, м), 7,18-7,15 (2H, м), 4,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,41 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,00-1,93 (2H, м).
Стадия 8
Соль (1S)-1-(4-метилфенил)этиламина и 4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]масляной кислоты
В атмосфере азота (1S)-1-(4-метилфенил)этиламин (19,5 г) растворяли в этилацетате (720 мл), и добавляли 4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]масляную кислоту (72,5 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, и при комнатной температуре в течение ночи. Твердый осадок собирали путем фильтрования и промывали этилацетатом (100 мл). Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении и температуре 60°C в течение 5 часов, чтобы получить целевое соединение (68,6 г). Кроме того, 4-[(9S)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]масляная кислота может быть получена из фильтрата.
Оптическая чистота
Оптическую чистоту 4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]масляной кислоты определяли методом ВЭЖХ в условиях анализа 1 (оптическая чистота (как энантиомерный избыток) составляла 90,2%). Время удерживания формы (R) составляло 12,9 минут, время удерживания формы (S) составляло 10,4 минут.
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,53 (1H, тд, J=7,6, 1,1 Гц), 7,40 (1H, тд, J=7,6, 1,0 Гц), 7,26 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,16-7,10 (4H, м), 10 4,08 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,01 (1H, к, J=6,7 Гц), 2,32 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,26 (3H, с), 1,98-1,91 (2H, м), 1,26 (3H, д, J=6,7 Гц).
Стадия 9
4-[(9R)-4-Хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]масляная кислота
В соль (1S)-1-(4-метилфенил)этиламина и 4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]масляной кислоты (68,6 г) добавляли этилацетат (500 мл) и раствор 2 н хлористоводородной кислоты (300 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь выдерживали для разделения слоев. Полученный органический слой промывали последовательно водой (250 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли, чтобы получить целевое соединение (60,0 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 12,17 (1H, ш.с), 8,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,54 (1H, тд, J=7,7, 1,2 Гц), 7,42-7,30 (2H, м), 7,18-7,15 (2H, м), 4,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,41 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,00-1,93 (2H, м).
Стадия 10
(9R)-4-Хлор-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2,9-диол
В 4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]масляную кислоту (50 г) добавляли N-метилпирролидон (200 мл) и пиридингидрохлорид (298 г), и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 200°C в течение 2 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (500 мл), и дважды промывали водой. Полученный водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенный органический слой промывали последовательно водой, раствором 1 н хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором. В полученный органический слой добавляли безводный сульфат магния и активированный уголь (10 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Растворитель в полученном органическом слое испаряли, гексан добавляли в осадок, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Твердый осадок собирали путем фильтрования, и высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный неочищенный продукт растворяли в этилацетате (500 мл), трижды промывали водой, высушивали над безводным сульфатом магния. Нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли. В осадок добавляли гексан, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Твердый осадок собирали путем фильтрования, высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре, чтобы получить целевое соединение (22,4 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 10,37 (1H, ш.с), 8,09 (1H, д, J=5 7,5 Гц), 7,63 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,50 (1H, тд, J=7,6, 1,0 Гц), 7,36 (1H, тд, J=7,6, 1,0 Гц), 7,32 (1H, ш.с), 7,06 (1H, с), 6,91 (1H, ш.д, J=2,0 Гц).
Абсолютная конфигурация
Абсолютную конфигурацию целевого соединения определяли методом ВЭЖХ, используя оптически активную колонку, содержащую соединение (100A) и соединение (100B), изготовленные на следующих стадиях (стадия A-1, стадия A-2 и стадия B-1).
Стадия A-1
4-Хлор-2-метил-9H-флуорен-9-он подвергали трифторметилированию, реакции с этилбромацетатом и гидролизу, получая [4-хлор-2-метил-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-илокси]уксусную кислоту. Это соединение оптически разделяли, использование (1R)-1-фенилэтиламин, и абсолютную конфигурацию определяли как (R), осуществляя рентгеноструктурный анализ монокристалла полученной соли (1R)-1-фенилэтиламина (100AA).
Стадия A-2
(9R)-4-Хлор-2-метил-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ол (соединение (100A)) синтезировали из соединения 100AA посредством обработки кислотой и т.д.
Стадия B-1
Гидроксильную группу в положении 2 молекулы 4-хлор-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2,9-диола, полученного на стадии 10, превращали в метильную группу вышеупомянутым способом, получая 4-хлор-2-метил-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ол (соединение (100B)).
Анализ методом ВЭЖХ с использованием оптически активной колонки
Оба энантиомера соединения (100) разделяли методом ВЭЖХ с использованием оптически активной колонки (ВЭЖХ в условиях анализа 3). Анализ методом ВЭЖХ соединения (100A) подтвердил, что время удерживания формы (R) составляло 18,4 минут, и время удерживания формы (S) составляло 17,0 минут. Соединение (100A) и соединение (100B) анализировали в условиях ВЭЖХ и находили, что время удерживания совпадает.
Считается, что абсолютная конфигурация асимметричного атома углерода не изменяется в процессе изготовления вышеупомянутого соединения (100A) и соединения (100B). Результаты подтвердили, что 4-хлор-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2,9-диол, полученный на стадии 10, имеет абсолютную конфигурацию (R).
Стадия 11
(9R)-4-Хлор-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ол
В атмосфере азота (9R)-4-хлор-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2,9-диол (55,5 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (550 мл), добавляли 3-гидрокси-3-метилбутилтолуол-4-сульфонат (49,6 г) и карбонат калия (39,5 г), и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 70°C в течение ночи. В реакционную смесь добавляли раствор 3-гидрокси-3-метилбутилтолуол-4-сульфоната (4,0 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 9,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли воду (800 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (900 мл). Полученный органический слой промывали водой (трижды по 500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли. Полученный осадок очищали методом силикагельной колоночной хроматографии (смесь гексана и этилацетата использовали в качестве элюирующего растворителя, элюируя сначала смесью, содержащей гексан и этилацетат) при соотношении компонентов, составляющем 3:1, а затем смесью при соотношении компонентов, составляющем 2:1, и далее смесью при соотношении компонентов, составляющем 3:2), чтобы получить целевое соединение (49,5 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,12 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,64 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,52 (1H, тд, J=7,6, 0,9 Гц), 7,40-7,36 (2H, м), 7,15-7,13 (2H, м), 4,41 (1H, с), 4,16 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,85 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,17 (6H, с).
Стадия 12
Этил-2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропионат
В атмосфере аргона (9R)-4-хлор-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ол (49,5 г) растворяли в толуоле (445 мл), добавляли этил-2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропионат (59,2 г), воду (149 мл), трехзамещенный фосфат калия (54,3 г), ацетат палладия (2,9 г) и 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (SPhos) (10,5 г), и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 100°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду (300 мл). Нерастворимый материал отфильтровывали через целит, и нерастворимый материал промывали толуолом (150 мл) и вода (50 мл). Полученные фильтраты объединяли и выдерживали для разделения слоев. Полученный органический слой промывали последовательно водой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли. Полученный осадок очищали методом силикагельной колоночной хроматографии (смесь, содержащую гексан и этилацетат, использовали в качестве элюирующего растворителя, сначала элюируя смесью, содержащей гексан и этилацетат при соотношении компонентов, составляющем 2:1, а затем смесью при соотношении компонентов, составляющем 1:1, и далее смесью при соотношении компонентов, составляющем 1:2), а затем очищали методом силикагельной колоночной хроматографии (смесь, содержащую гексан и ацетон, использовали в качестве элюирующего растворителя, сначала элюируя смесью, содержащей гексан и ацетон при соотношении компонентов, составляющем 2:1, а затем смесью при соотношении компонентов, составляющем 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 2:3, и далее смесью при соотношении компонентов, составляющем 1:2), чтобы получить целевое соединение (68,4 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,59-7,57 (1H, м), 7,25-7,21 (4H, м), 7,13 (1H, ш. д, J=1,6 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,38 (1H, с), 4,16-4,11 (4H, м), 1,86 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,84 (6H, с), 1,16 (6H, с), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).
Стадия 13
2-{4-[(9R)-9-Гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропионовая кислота
Этил-2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-5 пиразол-1-ил}-2-метилпропионат (68,4 г) растворяли в этаноле (256 мл), добавляли водный раствор 4 н гидроксида натрия (128 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли каплями раствор 2 н хлористоводородной кислоты (333 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл). Полученный органический слой промывали последовательно водой (дважды по 400 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл). Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли, чтобы получить целевое соединение (70,0 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 13,06 (1H, ш.с), 8,14 (1H, с), 7,62 (1H, с), 7,57 (1H, дд, J=6,4, 0,6 Гц), 7,27-7,19 (4H, м), 7,12 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,38 (1H, с), 4,14 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,85 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,82 (3H, с), 1,81 (3H, с), 1,16 (6H, с).
Стадия 14
2-{4-[(9R)-9-Гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамид (соединение (2))
В атмосфере азота 2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропионовую кислоту (66,7 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (480 мл), добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (27,6 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3’-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC) (34,6 г) и водный раствор 28% аммиака (24,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли каплями воду (630 мл) и раствор 2 н хлористоводородной кислоты (330 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (800 мл). Полученный водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (500 мл). Полученные органические слои объединяли, и промывали последовательно водой (500 мл, дважды), насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл), и насыщенный солевой раствор (500 мл). Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли, чтобы получить целевое соединение (60,0 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,08 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,58-7,56 (1H, м), 7,32-7,30 (1H, м), 7,25-7,22 (4H, м), 7,12 (1H, ш.с), 6,96 (1H, ш.с), 6,87 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,38 (1H, с), 4,14 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,85 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,78 (3H, 25 с), 1,78 (3H, с), 1,17 (6H, с).
Стадия 15
2-{4-[(9R)-9-Гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамид моногидрат (соединение (2h))
2-{4-[(9R)-9-Гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамид (соединение (2)) (60,0 г), полученный на предшествующей стадии, растворяли в этилацетате (109 мл), добавляли воду (2 мл), и смесь нагревали до 50°C. В эту смесь последовательно добавляли каплями гексан (226 мл) и 150 мл смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат при соотношении гексана и этилацетата, составляющем 2:1, и эту смесь выдерживали для охлаждения до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердый осадок собирали путем фильтрования и промывали, используя 190 мл смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат при соотношении гексана и этилацетата, составляющем 2:1. Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре в течение ночи, чтобы получить целевое соединение (52,2 г), имеющего оптическую чистоту (энатнтиомерный избыток) 98,6%. Оптическую чистоту определяли методом ВЭЖХ в условиях анализа 2. Время удерживания формы (R) составляло 11,3 минут, а время удерживания формы (S) составляло 13,9 минут.
Удельное оптическое вращение [α]D составляло +37,9° (c=1,01 MeOH при 25°C).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,08 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,58-7,56 (1H, м), 7,32-7,30 (1H, м), 7,25-7,22 (4H, м), 7,12 (1H, ш.с), 6,96 (1H, ш.с), 6,87 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,38 (1H, с), 4,14 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,85 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,78 (3H, с), 1,78 (3H, с), 1,17 (6H, с).
Осуществление элементного анализа
Результаты элементного анализа хорошо согласовывались с теоретическими вычисленными значениями для соединения (2h).
Вычислено: C 59,88; H 5,80; N 8,06 (в расчете на моногидрат).
Найдено: C 59,86; H 5,74; N 8,00.
Стадия 16
2-{4-[(9R)-9-Гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамид (соединение (2))
В моногидрат 2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамида (соединение (2h)) (22,63 г), полученный на предшествующей стадии, добавляли толуол (340 мл). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при температуре 130°C в течение 2 часов в атмосфере азота, удаляя воду с помощью аппарата Дина-Старка. Реакционную смесь дополнительно перемешивали на масляной бане при температуре 70°C в течение 1,5 часов, выдерживали для охлаждения до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердый осадок собирали путем фильтрования и промывали толуолом (100 мл). Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре в течение 3 суток, а затем высушивали при пониженном давлении и температуре 60°C в течение суток, чтобы получить целевое соединение (21,5 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,08 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,58-7,56 (1H, м), 7,32-7,30 (1H, м), 7,25-7,22 (4H, м), 7,12 (1H, ш.с), 6,96 (1H, ш.с), 6,87 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,38 (1H, с), 4,14 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,85 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,78 (3H, с), 1,78 (3H, с), 1,17 (6H, с).
Осуществление элементного анализа
Результаты элементного анализа хорошо согласовывались с теоретическими вычисленными значениями для соединения (2).
Вычислено: C 62,02; H 5,61; N 8,35 (в расчете на безводное соединение)
Найдено: C 62,17; H 5,60; N 8,47.
Стадия C-1
Изготовление бромида N-(4-трет-бутилбензил)цинхонидиния
Цинхонидин (10,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), добавляли 4-трет-бутилбензилбромид (10,1 г) и йодид тетрабутиламмония (0,66 г), и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали этилацетатом (50 мл). Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении в течение ночи, чтобы получить целевое соединение (18,5 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,99 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,11 (1H, дд, J=8,5, 1,0 Гц), 7,89-7,79 (2H, м), 7,78-7,71 (1H, м), 7,63 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,59 (2H, т, J=8,4 Гц), 6,72 (1H, д, J=4,2 Гц), 6,57-6,51 (1H, ш.с), 5,67 (1H, ддд, J=17,0, 10,4, 6,4 Гц), 5,14 (1H, д, J=17,2 Гц), 5,08 (1H, д, J=12,6 Гц), 5,00-4,90 (2H, м), 4,30-4,18 (1H, м), 3,91 (1H, т, J=8,7 Гц), 3,74-3,64 (1H, м), 3,35-3,18 (2H, м), 2,76-2,65 (1H, м), 2,18-1,94 (3H, м), 1,90-1,78 (1H, м), 1,40-1,22 (1H, м), 1,34 (9H, с).
Стадия C-2
Изготовление 4-метоксифеноксида N-(4-трет-бутилбензил)цинхонидиния
Смешивали бромид N-(4-трет-бутилбензил)цинхонидиния (18,5 г), AMBERLYST (зарегистрированный товарный знак) A26 (сильноосновная ионообменная смола, содержащая матрицу из сополимера стирола и дивинилбензола) (18,5 г) и метанол (280 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит, и промывали метанолом (100 мл). В фильтрат добавляли 4-метоксифенол (4,8 г), и растворитель испаряли. Осадок азеотропно отпаривали трижды толуолом (100 мл), и добавляли толуол (20 мл). Затем каплями добавляли диизопропиловый эфир (200 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердый осадок собирали путем фильтрования, промывали диизопропиловым эфиром (50 мл), и смесь высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре в течение ночи, чтобы получить целевое соединение (21,8 г).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,91 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,89 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,79 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,64 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,57-7,52 (5H, м), 6,56-6,55 (2H, м), 6,43-6,42 (3H, м), 5,67-5,59 (1H, м), 5,28 (1H, д, J=12,1 Гц), 5,12 (1H, д, J=17,2 Гц), 4,92 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,84 (1H, д, J=12,1 Гц), 4,65-4,53 (1H, м), 3,80 (1H, т, J=8,8 Гц), 3,65-3,63 (1H, м), 3,57 (3H, с), 3,25 (1H, т, J=11,6 Гц), 3,10-3,07 (1H, м), 2,67 (1H, ш.с), 2,07-2,02 (2H, м), 1,95 (1H, ш.с), 1,79-1,76 (1H, ш. м), 1,33 (9H, с), 1,16-1,11 (1H, м).
Стадия D
Изготовление 3-гидрокси-3-метилбутилтолуол-4-сульфоната
В атмосфере азота 3-метилбутан-1,3-диол (300 г) растворяли в пиридине (900 мл), и раствор 4-метилбензолсульфонилхлорида (500 г) в толуоле (900 мл) и ацетонитриле (125 мл) добавляли каплями в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, добавляли толуол (500 мл) и воду (1800 мл) и выдерживали для разделения слоев. Полученный органический слой промывали последовательно водным раствором серной кислоты и водой (дважды). Растворитель в полученном органическом слое испаряли, и осадок азеотропно отпаривали толуолом (500 мл), чтобы получить целевое соединение (535 г).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ: 7,81-7,76 (2H, м), 7,36-7,31 (2H, м), 4,20 (2H, тд, J=6,8, 1,6 Гц), 2,44 (3H, с), 1,85 (2H, тд, J=6,8, 1,6 Гц), 1,33 (1H, с), 1,21 (6H, с).
Пример 2
Синтез 2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамида (соединение (3))
Стадия 1
Этил-4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]бутират
(9R)-4-Хлор-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2,9-диол (200 мг), полученный на стадии 10 примера 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляли карбонат калия (185 мг) и этил-4-бромбутират (105 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой (дважды) и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли. Полученный осадок очищали методом силикагельной колоночной хроматографии (смесь, содержащую гексан и этилацетат, использовали в качестве элюирующего растворителя, сначала элюируя смесью гексана и этилацетата при соотношении компонентов, составляющем 5:1, затем последовательно смесью при соотношении тех же компонентов, составляющем 3:1, и далее смесью при соотношении тех же компонентов, составляющем 2:1), чтобы получить целевое соединение (197 мг).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ: 8,19 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,46 (1H, тд, J=7,6, 1,0 Гц), 7,32 (1H, тд, J=7,6, 1,0 Гц), 7,16 (1H, ш.с), 6,93 (1H, д, J=2,1 Гц), 4,14 (2H, к, J=7,1 Гц), 4,05 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,82 (1H, с), 2,50 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,15-2,06 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц).
Стадия 2
(9R)-4-Хлор-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ол
В атмосфере азота этил-4-[(9R)-4-хлор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-2-илокси]бутират (197 5 мг) растворяли в THF (2 мл), и раствор метиллития в диэтиловом эфире (1,07 М, 2,2 мл) добавляли каплями при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов, вода добавляли, и смесь экстрагировали этилацетатом (дважды). Полученный органический слой промывали последовательно водой (дважды) и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли. Полученный осадок очищали методом силикагельной колоночной хроматографии (смесь, содержащую гексан и этилацетат, использовали в качестве элюирующего растворителя, сначала элюируя смесью гексана и этилацетата при соотношении компонентов, составляющем 3:1, затем смесью при соотношении тех же компонентов, составляющем 2:1), чтобы получить целевое соединение (169 мг).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ: 8,19 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,47 (1H, тд, J=7,7, 1,0 Гц), 7,32 (1H, тд, J=7,7, 1,0 Гц), 7,17 (1H, ш.с), 6,93 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,82 (1H, с), 1,92-1,85 (2H, м), 1,65-1,62 (2H, м), 1,26 (3H, с), 1,25 (3H, с).
Стадия 3
Этил-2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропионат
В атмосфере аргона (9R)-4-хлор-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ол (169 мг) растворяли в 1,4-диоксане (1,5 мл), добавляли этил-2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропионат (194 мг), воду (0,5 мл), трехзамещенный фосфат калия (178 мг), ацетат палладия (9 мг) и SPhos (33 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вода добавляли, и смесь экстрагировали этилацетатом (дважды). Полученный органический слой промывали последовательно водой (дважды) и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли. Полученный осадок очищали методом силикагельной колоночной хроматографии (смесь, содержащую гексан и этилацетат при соотношении компонентов, составляющем 1:1 (гексан:этилацетат) использовали в качестве элюирующего растворителя), чтобы получить целевое соединение (218 мг).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69 (1H, с), 7,63-7,62 (2H, м), 7,21-7,19 (4H, м), 6,81 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,21 (2H, к, J=7,1 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,82 (1H, с), 1,92 (3H, с), 1,91 (3H, с), 1,89-1,88 (2H, м), 1,66-1,64 (2H, м), 1,26 (6H, с), 1,26-1,23 (3H, м).
Стадия 4
2-{4-[(9R)-9-Гидрокси-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропионовая кислота
Этил-2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропионат (218 мг) растворяли в этаноле (2,2 мл), добавляли водный раствор 4 н гидроксида натрия (320 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали, используя раствор 1 н хлористоводородной кислоты, и экстрагировали этилацетатом (дважды). Полученный органический слой промывали последовательно водой (дважды) и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли, чтобы получить целевое соединение (179 мг).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ: 7,73 (1H, с), 7,68 (1H, с), 7,63-7,62 (1H, м), 7,23-7,09 (4H, м), 6,78 (1H, д, J=2,6 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,3 Гц), 1,93 (6H, с), 1,89-1,86 (2H, м), 1,65-1,61 (2H, м), 1,25 (6H, с).
Стадия 5
2-{4-[(9R)-9-Гидрокси-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-этилпропанамид (соединение (3))
В атмосфере азота 2-{4-[(9R)-9-гидрокси-2-(4-гидрокси-4-метилпентилокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропионовая кислота (89 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (I мл), добавляли хлорид аммония (28 мг), N,N-диизопропилэтиламин (148 мкл) и гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло [4,5-b]пиридин-1-ий-3-оксида (HATU) (99 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом (дважды). Полученный органический слой промывали последовательно разбавленным солевым раствором (дважды) и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель в фильтрате испаряли. Полученный осадок очищали методом силикагельной тонкослойной хроматография (смесь, содержащую хлороформ и метанол при соотношении компонентов, составляющем 9:1 (хлороформ:метанол) использовали в качестве элюирующего растворителя), чтобы получить целевое соединение (48 мг, оптическая чистота (энантиомерный избыток 96,9%). оптическая чистота определяли методом ВЭЖХ в условиях анализа 2. Время удерживания формы (R) 13,0 минут, время удерживания формы (S) составляло 14,4 минут. Удельное оптическое вращение [α]D составляло +37,5° (c=1,04 MeOH при 25°C).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-D6) δ: 8,07 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,57-7,55 (1H, м), 7,34-7,31 (1H, м), 7,24-7,23 (3H, м), 7,18 (1H, с), 7,11 (1H, ш.с), 6,94 (1H, ш.с), 6,86 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,16 (1H, с), 4,03 (2H, т, J=6,5 Гц), 1,80 (3H, с), 1,79 (3H, с), 1,80-1,75 (2H, м), 1,51-1,47 (2H, м), 1,11 (6H, с).
Пример изготовления кристаллов соединения (3)
В соединение (3) (40 мг), синтезированное на стадиях приведенного выше примера, добавляли 0,5 мл смеси, содержащей метанол (MeOH) и воду при объемном соотношении 1:3. После этого в данный раствор добавляли кристалл (0,5 мг) соединения (2h), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Твердый осадок собирали путем фильтрования, получая кристалл (41 мг) соединения (3).
Изготовление соединений (A), (B), (C) и (D)
Соединение (A), соединение (B), соединение (C) и соединение (D), которые представляют следующие формулы, в каждом случае получали в оптически активной форме, осуществляя способ изготовления, описанный в международной патентной заявке WO 2010/041748.
Соединение (A)
2-(4-{(9R)-9-Гидрокси-2-[2-(3-гидроксиадамантан-1-ил)этокси]-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил}-1H-пиразол-1-ил)ацетамид
Соединение (B)
(9R)-2-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ол
Соединение (C)
(9R)-4-[1-(2-Гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-2-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-9-(трифторметил)-9H-флуорен-9-ол
Соединение (D)
2-{4-[(9R)-2-Фтор-9-гидрокси-9-(трифторметил)-9H-флуорен-4-ил]-1H-пиразол-1-ил}-2-метилпропанамид
В качестве примерной композиции согласно настоящему изобретению, может быть упомянута следующая композиция. Однако настоящее изобретение не ограничивается данными примерными композициями.
Примерная композиция 1 (изготовление капсулы)
1) соединение согласно примеру 1 (соединение (2)) | 30 мг |
2) микрокристаллическая целлюлоза | 10 мг |
3) лактоза | 19 мг |
4) стеарат магния | 1 мг |
Материалы 1), 2), 3) и 4) смешиваются и заполняют желатиновую капсулу.
Примерная композиция 2 (изготовление таблетки)
1) соединение согласно примеру 1 (соединение (2)) 10 г | |
2) лактоза | |
3) кукурузный крахмал | |
4) кармеллоза кальция | |
5) стеарат магния |
Все количество материалов 1), 2), 3) и 30 г материала 4) смешивают с водой, высушивают в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 14 г материала 4) и 1 г материала 5), и из смеси штампуют таблетки, используя соответствующее устройство. Таким образом, получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг соединения согласно примеру 1 (соединение (2)).
Экспериментальный пример 1: ингибирующее действие в отношении активности PDHK в лабораторных условиях
Ингибирующее действие в отношении активности PDHK оценивали косвенно посредством измерения остаточной активности PDH после реакции киназы в присутствии исследуемого соединения.
Ингибирующее действие в отношении активности PDHK1
В случае PDHK1 человека (hPDHK1, учетный номер в генетическом банке L42450.1) содержащий 1,3 тысяч пар нуклеотидов фрагмент, кодирующий данный белок, выделяли из комплементарной ДНК печени человека посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР). Модифицированную комплементарную ДНК hPDHK1, в которой последовательность маркера FLAG присоединялась к концевому атому N, изготавливали посредством ПЦР и клонировали в вектор (pET17b-Novagen). Рекомбинантную структуру преобразовывали в кишечную палочку (Escherichia coli) (DH5α-TOYOBO). Рекомбинантные клоны идентифицировали, и плазмидную ДНК выделяли и подвергали анализу последовательности ДНК. Один клон, который имел ожидаемую последовательность нуклеиновых кислот, был выбран для исследования экспрессии.
Для экспрессии активности hPDHK1 клетки штамма BL21(DE3) Escherichia coli (Novagen) преобразовывали, используя содержащую вектор pET17b комплементарную ДНК модифицированного hPDHK1. Клетки Escherichia coli выращивали до оптической плотности 0,6 (600 нмоль/л) при 30°C. Экспрессию белка индуцировали посредством добавления 500 мкмоль/л изопропил-β-тиогалактопиранозида. Escherichia coli культивировали при 30°C в течение 5 часов и выделяли посредством центрифугирования. Повторное суспендирование пасты Escherichia coli нарушали, используя микрофлюидайзер. Содержащий маркер FLAG белок очищали, используя аффинный гель FLAG (Sigma).
Гель промывали раствором 20 ммоль/л HEPES-NaOH (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N’-2-этансульфоновая кислота - гидроксида натрия), 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля и 0,1% блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена (Pluronic F-68, pH 8,0), и связующий белок элюировали раствором 20 ммоль/л HEPES-NaOH, 100 мкг/мл пептида FLAG, 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля и 0,1% Pluronic F-68 (pH 8,0).
Элюированные фракции, включающие содержащий маркер FLAG белок, объединяли, подвергали диализу против раствора 20 ммоль/л HEPES-NaOH, 150 ммоль/л хлорид натрия, 0,5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), 1% этиленгликоля и 0,1% Pluronic F-68 (pH 8,0) и сохраняли при -80°C. При исследовании концентрация фермента hPDHK1 находилась на минимальном уровне, показывая ингибирование активности PDH более чем на 90%.
Смешивали 0,05 Е/мл PDH (комплекс PDH сердца свиньи, Sigma P7032) и 1,0 мкг/мл hPDHK1 в буферном растворе (50 ммоль/л 3-морфолинопропан сульфоновой кислоты (pH 7,0), 20 ммоль/л гидрофосфата калия, 60 ммоль/л хлорида калия, 2 ммоль/л хлорида магния, 0,4 ммоль/л EDTA, 0,2% Pluronic F-68, 2 ммоль/л дитиотреитола), и смесь инкубировали при 4°C в течение ночи, чтобы получить комплекс PDH/hPDHK1.
Исследуемые соединения разбавляли диметилсульфоксидом (DMSO). Комплекс PDH/hPDHK1 (20 мкл), исследуемое соединение (1,5 мкл) и 3,53 мкмоль/л ATP (разбавленный буферным раствором, 8,5 мкл) помещали на половину площади 96-луночного прозрачного для ультрафиолетового излучения микропланшета (Corning 3679), и реакцию PDHK осуществляли при комнатной температуре в течение 45 минут. В контрольные лунки вместо исследуемого соединения помещали DMSO (1,5 мкл). Чтобы определить максимальную скорость реакции PDH, в холостые лунки вместо исследуемого соединения помещали DMSO (1,5 мкл) добавляли при отсутствии hPDHK1.
После этого добавляли 10 мкл субстратов (5 ммоль/л пирувата натрия, 2 ммоль/л кофермента A, 12 ммоль/л NAD, 5 ммоль/л тиаминпирофосфата, разбавленного буферным раствором). Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 90 минут, и измеряли остаточную активность PDH.
Поглощение при 340 нм до и после реакции PDH измеряли, используя устройство для считывания микропланшета, чтобы определить NADH, образующийся в результате реакции PDH. степень ингибирования hPDHK1 (%) для исследуемого соединения вычисляли по формуле [{(активность PDH для исследуемого соединения - активность PDH для контроля)/активность PDH для холостого образца - активность PDH для контроля)}×100]. значение IC50 вычисляли по концентрациям исследуемого соединения в двух точках, включающих 50% ингибирование активности hPDHK1.
Результаты, полученные с использованием соединения (2), соединения (2h) и соединения (3) в качестве исследуемых соединений, представлены в следующей таблице 1.
Ингибирующее действие в отношении активности PDHK2
В случае PDHK2 человека (hPDHK2, учетный номер в генетическом банке BC040478.1), модифицированную комплементарную ДНК hPDHK2, в котором последовательность маркера FLAG присоединялась к концевому атому N клона комплементарной ДНК hPDHK2 (pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia) изготавливали посредством ПЦР и клонировали в вектор (pET17b-Novagen). Рекомбинантная структура преобразовывалась в Escherichia coli (DH5α-TOYOBO). Были определены рекомбинантные клоны, и плазмидную ДНК выделяли и подвергали анализу последовательности ДНК. Один клон, который имел ожидаемую последовательность нуклеиновой кислоты, был выбран для исследования экспрессии.
Для экспрессии активности hPDHK2 клетки штамма BL21(DE3) Escherichia coli (Novagen) преобразовывали, используя вектор pET17b, содержащий модифицированную комплементарную ДНК hPDHK2. Клетки Escherichia coli выращивали до оптической плотности 0,6 (600 нмоль/л) при 30°C. Экспрессию белка индуцировали добавлением 500 мкмоль/л изопропил-β-тиогалактопиранозида. Escherichia coli культивировали при 30°C в течение 5 часов и выделяли путем центрифугирования.
Повторное суспендирование пасты Escherichia coli нарушали, используя микрофлюидайзер. Содержащий маркер FLAG белок очищали, используя аффинный гель FLAG. Гель промывали раствором 20 ммоль/л HEPES-NaOH, 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля и 0,1% Pluronic F-68 (pH 8,0), и связующий белок элюировали раствором 20 ммоль/л HEPES-NaOH, 100 мкг/мл пептида FLAG, 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля и 0,1% Pluronic F-68 (pH 8,0). Элюированные фракции, включающие содержащий маркер FLAG белок, объединяли, подвергали диализу против раствора 20 ммоль/л HEPES-NaOH, 150 ммоль/л хлорида натрия, 0,5 ммоль/л EDTA, 1% этиленгликоль и 0,1% Pluronic F-68 (pH 8,0) и сохраняли при -80°C. При исследовании концентрация фермента hPDHK2 находилась на минимальном уровне, показывая ингибирование активности PDH более чем на 90%.
Смешивали 0,05 Е/мл PDH и 0,8 мкг/мл hPDHK2 в буферном растворе (50 ммоль/л 3-морфолинопропансульфоновой кислоты (pH 7,0), 20 ммоль/л гидрофосфата калия, 60 ммоль/л хлорида калия, 2 ммоль/л хлорида магния, 0,4 ммоль/л EDTA и 0,2% Pluronic F-68, 2 ммоль/л дитиотреитола), и смесь инкубировали при 4°C в течение ночи, чтобы получить комплекс PDH/hPDHK2. Исследуемые соединения разбавляли DMSO. Комплекс PDH/hPDHK2 (20 мкл), исследуемое соединение (1,5 мкл) и 3,53 мкмоль/л ATP (разбавленный буферным раствором, 8,5 мкл) помещали на половину площади 96-луночного прозрачного для ультрафиолетового излучения микропланшета (Corning 3679), и реакцию PDHK осуществляли при комнатной температуре в течение 45 минут. В контрольные лунки вместо исследуемого соединения помещали DMSO (1,5 мкл). Чтобы определить максимальную скорость реакции PDH, в холостые лунки вместо исследуемого соединения помещали DMSO (1,5 мкл) добавляли при отсутствии hPDHK2. После этого добавляли 10 мкл субстратов (5 ммоль/л пирувата натрия, 2 ммоль/л кофермента A, 12 ммоль/л NAD, 5 ммоль/л тиаминпирофосфата, разбавленного буферным раствором). Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 90 минут, и измеряли остаточную активность PDH. Поглощение при 340 нм до и после реакции PDH измеряли, используя устройство для считывания микропланшета, чтобы определить NADH, образующийся в результате реакции PDH. степень ингибирования hPDHK2 (%) для исследуемого соединения вычисляли по формуле [{(активность PDH для исследуемого соединения - активность PDH для контроля)/активность PDH для холостого образца - активность PDH для контроля)}⋅100]. значение IC50 вычисляли по концентрациям исследуемого соединения в двух точках, включающих 50% ингибирование активности hPDHK2.
Результаты, полученные с использованием соединения (2), соединения (2h), соединения (3), соединения (A), соединения (B), соединения (C) и соединения (D) в качестве исследуемых соединений, представлены в следующей таблице 1.
Таблица 1 | ||
Соединение | hPDHK1 IC50 (мкмоль/л) |
hPDHK2 IC50 (мкмоль/л) |
Соединение (2) | 0,0047 | 0,0046 |
Соединение (2h) | 0,0066 | 0,0049 |
Соединение (3) | 0,0035 | 0,0042 |
Соединение (A) | - (не исследовано) | 0,0051 |
Соединение (B) | - (не исследовано) | 0,0074 |
Соединение (C) | - (не исследовано) | 0,0067 |
Соединение (D) | - (не исследовано) | 0,0051 |
Экспериментальный пример 2: исследование активации PDH вне организма
Методика эксперимента
Оценивали воздействие исследуемого соединения на активность PDH ткани. Образование NADH определяли, используя сопряженную систему п-йоднитротетразолия фиолетового (INT), чтобы измерять активность PDH.
Здоровых самцов крыс линии Спрага-Доули (Sprague-Dawley) случайным образом распределяли в группу, получающую растворитель, и в группы, получающие исследуемые соединения. Крысам перорально вводили растворитель (водный раствор 0,5% метилцеллюлозы, 5 мл/кг) или исследуемое соединение. Через 5 или 20 часов после введения крыс усыпляли внутриперитонеальной инъекцией пентобарбитала натрия (60 мг/кг) и получали срезы печени и эпидидимальные жировые ткани.
К срезам печени быстро добавляли 9-кратный объем охлажденного льдом гомогенизационного буферного раствора (0,25 моль/л сахарозы, 5 ммоль/л трис(гидроксиметил)аминометангидрохлорида (pH 7,5), 2 ммоль/л EDTA), и смеси гомогенизировали, используя гомогенизатор Polytron. Продукты гомогенизации центрифугировали при ускорении 600 g и температуре 4°C в течение 10 минут, чтобы получить надосадочную жидкость. Надосадочные жидкости (1 мл) центрифугировали при ускорении 16000 g и температуре 4°C в течение 10 минут, чтобы получить осадки. Осадки промывали посредством повторного суспендирования в гомогенизационном буферном растворе (1 мл) и центрифугировали в таких же условиях. Осадки замораживали жидким азотом и хранили при -80°C в качестве митохондриальной фракции печени.
К жировым тканям быстро добавляли 3-кратный объем охлажденного льдом гомогенизационного буферного раствора, и смеси гомогенизировали, используя гомогенизатор Polytron. Продукты гомогенизации центрифугировали при ускорении 600 g и температуре 4°C в течение 10 минут, чтобы получить надосадочную жидкость. Надосадочные жидкости (1 мл) центрифугировали при ускорении 16000 g и температуре 4°C в течение 10 минут, чтобы получить осадки. Осадки промывали посредством повторного суспендирования в гомогенизационном буферном растворе (1 мл) и центрифугировали в таких же условиях. Осадки замораживали жидким азотом и хранили при -80°C в качестве митохондриальной фракции жировой ткани.
Митохондриальные фракции размораживали и суспендировали в буферном растворе для образцов (0,25 моль/л сахарозы, 20 ммоль/л трис(гидроксиметил)аминометангидрохлорида (pH 7,5), 50 ммоль/л хлорида калия и 1 мл/л 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенилполиэтиленгликоля (Triton X-100)). Измеряли активность активных веществ в отношении PDH (активность PDHa) и суммарную активность PDH (активность PDHt), чтобы оценить активность PDH. Для измерения активности PDHt смешивали в равных количествах митохондриальную суспензию и активирующий буферный раствор (0,25 моль/л сахарозы, 20 ммоль/л трис(гидроксиметил)аминометангидрохлорида (pH 7,5), 50 ммоль/л хлорида калия, 1 мл/л Triton X-100, 4 ммоль/л хлорида кальция, 40 ммоль/л хлорида магния, 10 ммоль/л дихлорацетата натрия), и смеси инкубировали при 37°C в течение 10 минут. По 40 мкл митохондриальных суспензий разбавляли буферным раствором для образцов и помещали в 96-луночный микропланшет для измерения активности и холостого измерения. После этого в каждую лунку помещали по 180 мкл реакционной смеси (0,056 ммоль/л буферного раствора на основе фосфата калия (pH 7,5), 5,6 ммоль/л DL-карнитина, 2,8 ммоль/л NAD, 0,22 ммоль/л тиаминпирофосфата, 0,11 ммоль/л кофермента A, 1,1 мл/л Triton X-100, 1,1 ммоль/л хлорида магния, 1,1 г/л бычьего сывороточного альбумина, 0,67 ммоль/л INT, 7,2 мкмоль/л феназинметосульфата, 28 ммоль/л оксамата натрия), а затем добавляли по 20 мкл раствора 50 ммоль/л пирувата натрия для измерения активности или воды для холостого измерения. Смеси инкубировали при комнатной температуре в условиях затенения. Поглощение в диапазоне от 500 до 750 нм, который соответствовал восстановлению INT как конечного акцептора электронов, измеряли с течением времени, используя устройство для считывания микропланшета, и вычисляли изменение поглощения. Активность PDH вычисляли, вычитая изменение поглощения холостой лунки из изменение поглощения лунки для измерения активности. Вычисляли процентное соотношение активности PDHa и активности PDHt, которое принимали в качестве показателя активации PDH.
Результаты, полученные с использованием соединения (2h), соединения (3), соединения (A), соединения (B), соединения (C) и соединения (D) в качестве исследуемых соединений, представлены в следующей таблице 2, на фиг. 1 (печень) и фиг. 2 (жировая ткань). Кроме того, результаты, полученные с использованием соединения (2), представлены в следующей таблице 3.
Таблица 2 | ||||||||
Соединение | Активность PDHa (% активности PDHt) | |||||||
Печень | Жировая ткань | |||||||
5 часов | 20 часов | 5 часов | 20 часов | |||||
Растворитель | 3 мг/кг | Растворитель | 3 мг/кг | Растворитель | 3 мг/кг | Растворитель | 3 мг/кг | |
Соединение (2h) | 13±3 | 59±6 | 13±3 | 31±5 | 31±10 | 59±2 | 31±10 | 44±12 |
Соединение (3) | 13±3 | 56±8 | 13±3 | 32±9 | 31±10 | 70±9 | 31±10 | 42±3 |
Соединение (A) | 13±3 | 35±6 | 13±3 | 16±10 | 31±10 | 32±14 | 31±10 | 24±7 |
Соединение (В) | 13±3 | 43±7 | 13±3 | 10±3 | 31±10 | 59±5 | 31±10 | 30±4 |
Соединение (С) | 13±3 | 44±5 | 13±3 | 13±3 | 31±10 | 53±4 | 31±10 | 28±7 |
Соединение (D) | 13±3 | 41±15 | 13±3 | 20±1 | 31±10 | 43±7 | 31±10 | 24±3 |
Среднее значение ± среднеквадратическое отклонение (n=3) |
Таблица 3 | ||||||||
Соединение | Активность PDHa (% активности PDHt) | |||||||
Печень | Жировая ткань | |||||||
5 часов | 20 часов | 5 часов | 20 часов | |||||
Растворитель | 3 мг/кг | Растворитель | 3 мг/кг | Растворитель | 3 мг/кг | Растворитель | 3 мг/кг | |
Соединение (2) | 28±6 | 74±12 | 28±6 | 50±16 | 42±4 | 88±11 | 42±4 | 61±15 |
Среднее значение ± среднеквадратическое отклонение (n=3) |
Экспериментальный пример 3: воздействие повторного введение исследуемого соединения на HbA1с крыс ZDF
Методика эксперимента
Страдающие диабетом жирные крысы линии Zucker (ZDF, самцы в возрасте 7 недель, Charles River Laboratories Japan Inc.) в качестве модельных животных для исследования диабета второго типа, которые получали очищенную диету (диета с содержанием 5,9% жира, Oriental Yeast Co., Ltd.), были распределены в получающую растворитель группу и группы исследуемых соединений таким образом, что отсутствовали отклонения уровней глюкозы и инсулина в плазме, уровней гликированного гемоглобина (HbA1c) и массы тела. Повторные пероральные дозы исследуемого соединения (1 мг/кг/5 мл) вводили крысам один раз в сутки за 3 часа до начала темного периода. Водный раствор 0,5% метилцеллюлозы перорально вводили таким же образом крысам получающей растворитель группы. На 14 день после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены, и измеряли уровень HbA1c (%). Статистический анализ осуществляли, используя критерий Даннетта (Dunnett). Величины p<0,05 считались статистически значимыми.
Результаты, полученные с использованием соединения (2) и соединения (3) в качестве исследуемых соединений, представлены в следующей таблице 4.
Таблица 4 | ||
Соединение | HbA1c (%) | |
Растворитель | 1 мг/кг | |
Соединение (2) | 3,6±0,3 | 3,2±0,1* |
Соединение (3) | 3,7±0,2 | 3,4±0,1* |
На 14 день после введения Среднее значение ± среднеквадратическое отклонение (n=10) *p<0,05 по сравнению с получающей растворитель группой (критерий Даннетта) |
Экспериментальный пример 4: исследование цельноклеточной фиксации потенциала hERG (ген альфа-субъединицы калиевого канала сердца человека)
Методика эксперимента
Используя трансфицированные hERG (ген альфа-субъединицы калиевого канала сердца человека) клетки HEK293 (Cytomyx Limited), воздействие на ток hERG исследовали методом цельноклеточной фиксации потенциала. Трансфицированные hERG клетки HEK293 пересеивали, используя углекислотный инкубатор (BNA-111, Tabai Espec Corp.) в условиях температуры 37°C, содержания 5% CO2 и насыщенной влажности. Используемые для культуры контейнеры представляли собой покрытая коллагеном первого типа колба объемом 75 см2 (4123-010, AGC Techno Glass Co., Ltd.) и покрытая коллагеном первого типа чашка для культивирования диаметром 35 мм (4000-010, AGC Techno Glass Co., Ltd.). Используемую для культивирования среду представляла собой E-MEM (минимальная эссенциальная среда Игла (Eagle) (соли Эрла (Earle), биомедицинская лаборатория Nikken), в которую добавляли 10% FCS (эмбриональная телячья сыворотка, BioWest, L.L.C.) и раствор 1% заменимых аминокислот MEM (NEAA, Invitrogen Corporation). В смесь добавляли генетицин для выбора проявляющих экспрессию гена hERG клеток в концентрации 400 мкг/мл. В качестве клеток для измерения 3×104 трансфицированных hERG клеток HEK293 помещали на чашку для культивирования диаметром 35 мм и выдерживали в течение от 4 до 7 суток перед измерением тока hERG. Чашка для культивирования, изготовленная для измерения, содержала вышеупомянутую среду для культивирования без генетицина (Invitrogen Corporation).
Максимальную оценочную концентрацию каждого соединения определяли по максимальной концентрации, при которой не обнаруживался осадок в стандартной межклеточной жидкости (раствор, содержащий 140 ммоль/л NaCl, 2,5 ммоль/л KCl, 2 ммоль/л MgCl2, 2 ммоль/л CaCl2, 10 ммоль/л HEPES, 10 ммоль/л глюкозы и доведенный до pH 7,4 основанием Tris). Что касается способа нанесения, каждый наносимый раствор выпускали из вилкообразной трубки, у которой наконечник имел диаметр, составляющий приблизительно 0,25 мм, и находился от клеток на расстоянии, составляющем приблизительно 2 мм, и наносили на клетки. Скорость выпуска составляла приблизительно 0,4 мл/мин.
Эксперимент осуществляли при комнатной температуре, используя фазово-контрастный микроскоп. Клетки помещали в чашку для культивирования диаметром 35 мм, которую устанавливали на измерительный прибор, и стандартную межклеточную жидкость непрерывно наносили на клетки из вилкообразной трубки. Стеклянный электрод для измерения заполняла внутриклеточная жидкость (раствор, содержащий 130 ммоль/л глюконата калия, 20 ммоль/л KCl, 1 ммоль/л MgCl2, 5 ммоль/л ATP-Mg:,3,5 ммоль/л этиленгликольтетрауксусной кислоты (EGTA),10 ммоль/л HEPES и доведенный до pH 7,2 основанием Tris). Клетки исследовали, используя традиционный способ цельноклеточной фиксации потенциала, и рабочий электрический потенциал составлял -80 мВ. В условиях фиксированного электрического потенциала цельноклеточный ток усиливали, используя для фиксации потенциала усилитель (AXOPATCH-200B, Axon Instruments, Inc.), и данные загружали в компьютер (IMC-P642400, Intermedical Co., Ltd.), используя программное обеспечение для анализа собираемых данных (pCLAMP 9,2, Axon Instruments, Inc.).
Измерение тока hERG осуществляли на следующих двух стадиях. В обоих случаях ток hERG инициировали, задавая управляющий потенциал (рабочий электрический потенциал -80 мВ, подготовительный импульс +20 мВ, 1,5 с, испытательный импульс -50 мВ, 1,5 с).
Стадия (1): вышеупомянутый управляющий потенциал задавали при 0,1 Гц в течение 2 минут.
Стадия (2): вышеупомянутый управляющий потенциал подвергали вычету P/3 по программе pCLAMP 9.2, чтобы устранить ток утечки. Эту операцию повторяли три раза, и полученное среднее значение принимали как ток hERG.
После стадии (1) осуществляли стадию (2) (в течение приблизительно 3 минут), и максимальный следовой ток, полученный путем приложения испытательного импульса к току hERG, полученному посредством стадии (2), принимали в качестве значения тока hERG. После этого операции (1) и (2) поочередно повторяли до завершения эксперимента и измеряли значение тока hERG.
Устойчивое значение тока hERG регистрировали три раза (в течение приблизительно 10 минут), и стандартную межклеточную жидкость немедленно заменяли каждой наносимой жидкостью. Значение тока hERG измеряли три раза (в течение приблизительно 10 минут) одинаковым способом в процессе перфузии наносимой жидкости, и значение тока, полученное в результате третьего измерения, принимали в качестве значения тока hERG после перфузии наносимой жидкости.
Данные для каждой клетки преобразовывали в относительное значение, используя среднее из трех значений тока hERG, измеренных в течение приблизительно 10 минут перед перфузией наносимой жидкости (предварительное значение) как 100%. Это значение измеряли для двух клеток, и вычисляли соответствующее среднее значение как относительный ток (%).
Относительный ток (%)=100×A/B
A: значение тока hERG после перфузии наносимой жидкости
B: среднее из трех значений тока hERG, измеренных в течение приблизительно 10 минут перед перфузией наносимой жидкости (предварительное значение)
Кроме того, степени подавления для группы DMSO вычисляли по следующей формуле:
Степень подавления (%)=100-(C/D)×100
C: средние значения относительного тока (%) для соответствующих групп, получающих исследуемые соединения
D: среднее значение относительного тока (%) в группе, получающей DMSO
Результаты, полученные с использованием соединения (2), соединения (3), соединения (A), соединения (B), соединения (C) и соединения (D) в качестве исследуемых соединений, представлены в следующей таблице 5.
Таблица 5 | |||
Исследуемое соединение | Концентрация(a) (мкмоль/л) | Степень ингибирования (%) | Значение IC50 (мкмоль/л) |
Соединение (2) | 30 | 24,4 | >30 |
Соединение (3) | 30 | 27,3 | >30 |
Соединение (A) | 10 | 11,8 | >10 |
Соединение (B) | 1 | 17,4 | 3,6 |
10 | 72,9 | ||
Соединение (C) | 3 | 11,5 | 13,2 |
30 | 69,0 | ||
Соединение (D) | 3 | 9,4 | 14,2 |
30 | 67,5 | ||
(a) Максимальную оценочную концентрацию каждого соединения устанавливали по максимальной концентрации, при которой не обнаруживалось осаждение в стандартной межклеточной жидкости. |
Экспериментальный пример 5: исследование метаболической устойчивости в микросоме печени
Методика эксперимента
Микросому печени человека (производитель Xenotech, H0620, конечная концентрация (после разбавления), 0,2 мг белка/мл) суспендировали в буферном растворе 100 мМ фосфата калия (pH 7,4), содержащем 1,3 мМ β-никотинамидадениндинуклеотидфосфата, 3,3 мМ D-глюкоза-6-фосфата, 3,3 мМ хлорида магния, 0,45 Е/мл глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы), а затем смешивали с исследуемым соединением, растворенным в смеси MeCN/DMSO (95/5) (конечная концентрация 5 мкл). Смесь инкубировали при 37°C в течение 10 минут и 60 минут, добавляли ацетонитрил, содержащий муравьиную кислоту (конечная концентрация 0,1%), и смесь центрифугировали. Исследуемое соединение (немодифицированное) в надосадочной жидкости измеряли, используя жидкостной хроматомасс-спектрометр высокого разрешения (ЖХ/МС), жидкостной хроматограф Acquity UPLC, масс-спектрометр, с квадрупольным детектором SQ или детектором TQ (производитель Waters). Используя полученные измеренные значения, вычисляли остаточное соотношение (%).
Результаты, полученные с использованием соединения (2), соединения (3), соединения (A), соединения (B), соединения (C) и соединение (D) в качестве исследуемых соединений, представлены в следующей таблице 6.
Таблица 6 | ||||
Исследуемое соединение | Устойчивость в микросоме печени (остаточное соотношение %) | |||
человек | крыса | |||
10 минут | 60 минут | 10 минут | 60 минут | |
Соединение (2) | 98,8 | 96,5 | 98,8 | 100,0 |
Соединение (3) | 98,4 | 85,9 | 102,7 | 95,8 |
Соединение (A) | 34,8 | 0,0 | 24,8 | 0,0 |
Соединение (B) | 98,0 | 88,2 | 101,1 | 92,1 |
Соединение (C) | 94,0 | 75,1 | 94,2 | 85,3 |
Соединение (D) | 105,4 | 101,5 | 105,2 | 105,1 |
Промышленная применимость
Поскольку соединение согласно настоящему изобретению или соответствующая фармацевтически приемлемая соль проявляет активность в качестве ингибитора PDHK, они являются пригодными для применения в качестве активного ингредиента средства для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет (диабет первого типа, диабет второго типа и т.д.), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.д.), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак, легочная гипертензия или болезнь Альцгеймера.
Claims (22)
1. Соединение, представленное формулой [I]:
в которой n составляет 1 или 2,
или соответствующая фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение, представленное формулой [II] или [IIh]
3. Соединение по п. 2, которое представлено формулой [II]:
4. Соединение по п. 2, которое представлено формулой [IIh]:
5. Соединение, представленное формулой [III]:
6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая PDHK, содержащая соединение по любому из пп.1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Ингибитор PDHK, содержащий соединение по любому из пп.1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
8. Ингибитор PDHK1, содержащий соединение по любому из пп.1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
9. Ингибитор PDHK2, содержащий соединение по любому из пп.1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
10. Гипогликемическое средство, содержащее соединение по любому из пп.1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
11. Снижающее уровень молочной кислоты средство, содержащее соединение по любому из пп.1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
12. Средство для профилактики или лечения таких заболеваний, как диабет, синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, диабетические осложнения, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, болезнь периферических артерий, перемежающаяся хромота, хроническое обструктивное заболевание легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефаломиопатия, рак или легочная гипертензия, которое содержит соединение по любому из пп.1-5 или соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
13. Профилактическое или лекарственное средство по п. 12, в котором диабет представляет собой диабет первого типа или диабет второго типа.
14. Профилактическое или лекарственное средство по п. 12, в котором диабетические осложнения выбираются из группы, которую составляют диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и катаракта.
15. Профилактическое или лекарственное средство по п.12, в котором сердечная недостаточность представляет собой острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361791164P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/791,164 | 2013-03-15 | ||
JP2013053195 | 2013-03-15 | ||
JP2013-053195 | 2013-03-15 | ||
JP2013127318 | 2013-06-18 | ||
JP2013-127318 | 2013-06-18 | ||
PCT/JP2014/056825 WO2014142290A1 (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | ピラゾール-アミド化合物およびその医薬用途 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018128304A Division RU2018128304A (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Пиразоламидное соединение и его применения в медицине |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015144182A RU2015144182A (ru) | 2017-04-24 |
RU2015144182A3 RU2015144182A3 (ru) | 2018-03-06 |
RU2664532C2 true RU2664532C2 (ru) | 2018-08-20 |
Family
ID=51536938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015144182A RU2664532C2 (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Пиразоламидное соединение и его применения в медицине |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9040717B2 (ru) |
EP (3) | EP3348545A1 (ru) |
JP (6) | JP6208603B2 (ru) |
KR (1) | KR102226096B1 (ru) |
CN (1) | CN105051015B (ru) |
AU (1) | AU2014230569B2 (ru) |
BR (1) | BR112015022077A2 (ru) |
CA (1) | CA2904985C (ru) |
CL (1) | CL2015002608A1 (ru) |
CY (1) | CY1120173T1 (ru) |
DK (1) | DK2975028T3 (ru) |
ES (1) | ES2663789T3 (ru) |
HK (1) | HK1215808A1 (ru) |
HR (1) | HRP20180635T1 (ru) |
HU (1) | HUE036672T2 (ru) |
IL (1) | IL241355B (ru) |
LT (1) | LT2975028T (ru) |
ME (1) | ME03090B (ru) |
MX (1) | MX2015012743A (ru) |
MY (1) | MY182884A (ru) |
NO (1) | NO2975028T3 (ru) |
PE (1) | PE20151595A1 (ru) |
PH (1) | PH12015501993B1 (ru) |
PL (1) | PL2975028T3 (ru) |
PT (1) | PT2975028T (ru) |
RS (1) | RS57188B1 (ru) |
RU (1) | RU2664532C2 (ru) |
SG (1) | SG11201507327TA (ru) |
SI (1) | SI2975028T1 (ru) |
TW (1) | TWI633885B (ru) |
WO (1) | WO2014142290A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6437452B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-12-12 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pimキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 |
RS60244B1 (sr) | 2013-01-15 | 2020-06-30 | Incyte Holdings Corp | Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze |
CN105051015B (zh) * | 2013-03-15 | 2018-09-25 | 日本烟草产业株式会社 | 吡唑-酰胺化合物和其医药用途 |
SG11201601259YA (en) | 2013-08-23 | 2016-03-30 | Incyte Corp | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
EP3492452B1 (en) * | 2016-07-29 | 2022-08-31 | Japan Tobacco Inc. | Production method for pyrazole-amide compound |
WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
AR114237A1 (es) * | 2018-02-01 | 2020-08-05 | Japan Tobacco Inc | Compuesto de amida heterocíclica que contiene nitrógeno y su uso farmacéutico |
EP3851103A4 (en) | 2018-09-11 | 2022-06-08 | Japan Tobacco Inc. | THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR CHRONIC KIDNEY DISEASE CONTAINING A PYRAZOLE-AMIDE COMPOUND |
JP7489370B2 (ja) | 2019-03-04 | 2024-05-23 | 日本たばこ産業株式会社 | ピラゾール-アミド化合物の非晶質固体分散体 |
PE20221908A1 (es) * | 2020-03-04 | 2022-12-23 | Japan Tobacco Inc | Compuesto triciclico fusionado y su uso farmaceutico |
EP4438040A1 (en) * | 2021-09-01 | 2024-10-02 | Japan Tobacco Inc. | Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
KR20240045387A (ko) * | 2022-09-28 | 2024-04-08 | (주)제이디바이오사이언스 | 신규한 플루오렌 유도체 및 이의 용도 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007147844A (ru) * | 2005-05-23 | 2009-06-27 | Джапан Тобакко Инк. (Jp) | Пиразольное соединение и содержащее его терапевтическое средство для лечения сахарного диабета |
EP2346629A1 (fr) * | 2008-09-22 | 2011-07-27 | Snecma | Procede pour la fabrication d'une piece en titane avec forgeage initial dans le domaine |
EP2423176A1 (en) * | 2009-04-22 | 2012-02-29 | Astellas Pharma Inc. | Carboxylic acid compound |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2827285B1 (fr) * | 2001-07-10 | 2003-12-05 | Rhodia Chimie Sa | Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation |
TWI329111B (en) | 2002-05-24 | 2010-08-21 | X Ceptor Therapeutics Inc | Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents |
US7098241B2 (en) | 2002-12-16 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiophene hydroxamic acid derivatives |
PL1620118T3 (pl) | 2003-04-08 | 2014-11-28 | Yeda Res & Dev | Leki odwracalnie pegylowane |
JPWO2005080322A1 (ja) | 2004-02-20 | 2007-10-25 | アステラス製薬株式会社 | フルオレン誘導体 |
FR2885904B1 (fr) | 2005-05-19 | 2007-07-06 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation |
US7767685B2 (en) * | 2006-06-29 | 2010-08-03 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A2B receptor antagonists |
AR074797A1 (es) * | 2008-10-10 | 2011-02-16 | Japan Tobacco Inc | Compuesto de fluoreno , composiciones farmaceuticas , inhibidores de pdhk y pdhk2 , metodos de tratamiento , usos de los mismos y kit comercial |
JP2014198712A (ja) * | 2013-03-15 | 2014-10-23 | 日本たばこ産業株式会社 | フルオレン化合物の水和物、およびその結晶 |
CN105051015B (zh) * | 2013-03-15 | 2018-09-25 | 日本烟草产业株式会社 | 吡唑-酰胺化合物和其医药用途 |
JP2015028010A (ja) | 2013-07-01 | 2015-02-12 | 日本たばこ産業株式会社 | フルオレン−アミド化合物およびその医薬用途 |
JP2015028009A (ja) | 2013-07-01 | 2015-02-12 | 日本たばこ産業株式会社 | ピラゾール−アルコール化合物およびその医薬用途 |
-
2014
- 2014-03-14 CN CN201480016173.0A patent/CN105051015B/zh active Active
- 2014-03-14 BR BR112015022077A patent/BR112015022077A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 RU RU2015144182A patent/RU2664532C2/ru active
- 2014-03-14 EP EP18156002.0A patent/EP3348545A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-14 MX MX2015012743A patent/MX2015012743A/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 PE PE2015001993A patent/PE20151595A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 KR KR1020157028869A patent/KR102226096B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 LT LTEP14763385.3T patent/LT2975028T/lt unknown
- 2014-03-14 WO PCT/JP2014/056825 patent/WO2014142290A1/ja active Application Filing
- 2014-03-14 ES ES14763385.3T patent/ES2663789T3/es active Active
- 2014-03-14 PT PT147633853T patent/PT2975028T/pt unknown
- 2014-03-14 SI SI201430703T patent/SI2975028T1/en unknown
- 2014-03-14 HU HUE14763385A patent/HUE036672T2/hu unknown
- 2014-03-14 AU AU2014230569A patent/AU2014230569B2/en not_active Ceased
- 2014-03-14 JP JP2014050964A patent/JP6208603B2/ja active Active
- 2014-03-14 TW TW103109400A patent/TWI633885B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 SG SG11201507327TA patent/SG11201507327TA/en unknown
- 2014-03-14 DK DK14763385.3T patent/DK2975028T3/en active
- 2014-03-14 MY MYPI2015703124A patent/MY182884A/en unknown
- 2014-03-14 CA CA2904985A patent/CA2904985C/en active Active
- 2014-03-14 PL PL14763385T patent/PL2975028T3/pl unknown
- 2014-03-14 EP EP14763385.3A patent/EP2975028B1/en active Active
- 2014-03-14 RS RS20180492A patent/RS57188B1/sr unknown
- 2014-03-14 US US14/210,746 patent/US9040717B2/en active Active
- 2014-03-14 NO NO14763385A patent/NO2975028T3/no unknown
- 2014-03-14 EP EP20204677.7A patent/EP3805205A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-04-22 US US14/692,846 patent/US20160074364A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-08 PH PH12015501993A patent/PH12015501993B1/en unknown
- 2015-09-09 IL IL241355A patent/IL241355B/en active IP Right Grant
- 2015-09-11 CL CL2015002608A patent/CL2015002608A1/es unknown
-
2016
- 2016-04-01 HK HK16103742.7A patent/HK1215808A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-09-07 JP JP2017171644A patent/JP2018021061A/ja not_active Ceased
- 2017-10-06 US US15/726,569 patent/US20180256547A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-14 ME MEP-2018-110A patent/ME03090B/me unknown
- 2018-04-20 CY CY20181100419T patent/CY1120173T1/el unknown
- 2018-04-23 HR HRP20180635TT patent/HRP20180635T1/hr unknown
- 2018-07-05 JP JP2018128272A patent/JP2018188449A/ja not_active Ceased
-
2019
- 2019-06-06 JP JP2019105806A patent/JP2019194197A/ja not_active Ceased
- 2019-07-02 US US16/459,959 patent/US20200163937A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-08-05 JP JP2020133190A patent/JP2020189855A/ja not_active Ceased
-
2021
- 2021-09-22 JP JP2021153931A patent/JP2022000453A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007147844A (ru) * | 2005-05-23 | 2009-06-27 | Джапан Тобакко Инк. (Jp) | Пиразольное соединение и содержащее его терапевтическое средство для лечения сахарного диабета |
EP2346629A1 (fr) * | 2008-09-22 | 2011-07-27 | Snecma | Procede pour la fabrication d'une piece en titane avec forgeage initial dans le domaine |
EP2423176A1 (en) * | 2009-04-22 | 2012-02-29 | Astellas Pharma Inc. | Carboxylic acid compound |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2664532C2 (ru) | Пиразоламидное соединение и его применения в медицине | |
US20150018403A1 (en) | Fluorene-amide compounds and pharmaceutical use thereof | |
US20150025120A1 (en) | Pyrazole-alcohol compounds and pharmaceutical use thereof | |
EP3851099A1 (en) | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient | |
Kim et al. | Synthesis and T-type calcium channel-blocking effects of aryl (1, 5-disubstituted-pyrazol-3-yl) methyl sulfonamides for neuropathic pain treatment | |
US20140296316A1 (en) | Hydrate and crystal of fluorene compounds | |
CN115894456A (zh) | 一种氘代吡唑氨基嘧啶类化合物、药物组合物和用途 | |
NZ712292B2 (en) | Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor | |
NZ712292A (en) | Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor | |
US20230310376A1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for idiopathic pulmonary fibrosis | |
PT2379517E (pt) | Derivados de arilciclopropilacetamida úteis como ativadores da glicocinase | |
JP2022025029A (ja) | 新規化合物及び医薬組成物 |