JP7489370B2 - ピラゾール-アミド化合物の非晶質固体分散体 - Google Patents
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Description
[1](1)下記式[I]:
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールからなる群より選択される1から4種の製薬上許容されるポリマー
を含有する非晶質固体分散体(以下、「本発明の固体分散体」又は「本発明の非晶質固体分散体」ともいう。)。
[2]さらにコポリビドンを含有する、上記[1]に記載の非晶質固体分散体。
[3]ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメチルセルロースからなる2種の製薬上許容されるポリマーを含有する、上記[1]又は[2]に記載の非晶質固体分散体。
[4]ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる3種の製薬上許容されるポリマーを含有する、上記[1]又は[2]に記載の非晶質固体分散体。
[5]前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量比が、1:0.1から1:10の範囲内である、上記[3]又は[4]に記載の非晶質固体分散体。
[6]前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とポリビニルアルコールの重量比が、1:0.1から1:10の範囲内である、上記[4]に記載の非晶質固体分散体。
[7]前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とメチルセルロースの重量比が、1:0.05から1:1の範囲内である、上記[3]から[6]のいずれかに記載の非晶質固体分散体。
[8]前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物が、下記式[I-h]:
[9]前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物が、式[I]で表される化合物である、上記[1]から[7]のいずれかに記載の非晶質固体分散体。
[10]上記[1]から[9]のいずれかに記載の非晶質固体分散体、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[11]製薬上許容される担体が、崩壊剤を含む、上記[10]に記載の医薬組成物。
[12]崩壊剤が、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びシリカ化結晶セルロースからなる群より選択される1から4種である、上記[11]に記載の医薬組成物。
[13]さらに吸着剤を含む、上記[11]又は[12]に記載の医薬組成物。
[14]吸着剤が、軽質無水ケイ酸である、上記[13]に記載の医薬組成物。
[15]さらに滑沢剤を含む、上記[11]から[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、上記[15]に記載の医薬組成物。
[17]フィルムコーティングされた、上記[10]から[16]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]ヒプロメロースを用いてフィルムコーティングされた、上記[17]に記載の医薬組成物。
[19]錠剤の形態である、上記[10]から[18]のいずれかに記載の医薬組成物。
[20](1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールからなる群より選択される1から4種の製薬上許容されるポリマー
を溶媒中で混合し、溶解又は分散させて混合物を得る工程、
前記混合物を造粒して造粒物を得る工程、及び
前記造粒物を乾燥する工程を含む、上記[1]から[9]のいずれかに記載の非晶質固体分散体の製造方法。
[21]溶媒がアセトンである、上記[20]に記載の製造方法。
[22](1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールからなる群より選択される1から4種の製薬上許容されるポリマー
を混合して混合物を得る工程、及び
前記混合物を加熱溶融押出しする工程を含む、上記[1]から[9]のいずれかに記載の非晶質固体分散体の製造方法。
[23]加熱溶融押出しする工程が、二軸エクストルーダーで処理する工程を含む、上記[22]に記載の製造方法。
[24]二軸エクストルーダーの処理温度が、125℃から175℃である、上記[23]に記載の製造方法。
[25]製薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメチルセルロースである、上記[20]から[24]のいずれかに記載の製造方法。
[26]製薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース及びポリビニルアルコールである、上記[20]から[24]のいずれかに記載の製造方法。
[27](1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
の混合重量比が、1:0.1から1:10の範囲内である、上記[20]から[26]のいずれかに記載の製造方法。
[28](1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ポリビニルアルコール
の混合重量比が、1:0.1から1:10の範囲内である、上記[20]から[24]、[26]及び[27]のいずれかに記載の製造方法。
[29](1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)メチルセルロース
の混合重量比が、1:0.03から1:2の範囲内である、上記[20]から[28]のいずれかに記載の製造方法。
[30]前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物が、下記式[I-h]:
[31](1)非晶質の下記式[I]:
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールからなる群より選択される1から4種の製薬上許容されるポリマー
を溶媒中で混合し、溶解又は分散させて混合物を得る工程、
前記混合物を造粒して造粒物を得る工程、及び
前記造粒物を乾燥する工程を含む製造方法により得られる医薬組成物。
[32](1)非晶質の下記式[I]:
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、コポリビドン及びヒプロメロースからなる群より選択される1から4種の製薬上許容されるポリマー
を混合して混合物を得る工程、及び
前記混合物を加熱溶融押出しする工程を含む製造方法により得られる医薬組成物。
[33]前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物が、下記式[I-h]:
[34]ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールからなる群より選択される1から4種の製薬上許容されるポリマー中に分散された状態で存在する、下記式[I]:
本発明に係る非晶質固体分散体は、ある態様において酸性溶液中での析出が抑制されることから、経口投与された場合に胃内で析出しにくいと考えられる。
式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はその水和物の結晶を用いた普通錠を用いた場合、式[I]の化合物の経口吸収性は食事の影響を受け、空腹時投与した場合には食後投与に比較して曝露が低下しうる。これに対し、本発明に係る式[I]の化合物の非晶質固体分散体は、ある態様において投与時に胆汁酸の有無にかかわらず高い溶解度を示すことから、食事の影響を受けにくく、空腹時投与においても高い経口吸収性を示す。
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977)、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4-アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ-10-スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ-ナフトエ酸、2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸、2-ナフトエ酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。
(d) Chiouら, Journal of Pharmaceutical Sciences., 60, p1281-1302(1971)、
(e) Huangら, Acta Pharmaceutica Sinica B., 4(1), p18-25(2014)。
「製薬上許容されるポリマー」としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、コポリビドン、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロース、マクロゴール6000、メチルセルロース、マクロゴールポリ(ビニルアルコール)グラフテッドコポリマー、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリビニルアルコール-アクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。好ましいポリマーは、HPMCAS、メチルセルロース、コポリビドン、ヒプロメロース、又はポリビニルアルコールである。
溶媒としては、例えば、水、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、または混合溶媒として用いられる。好ましい溶媒はエタノール又はアセトンである。溶媒の留去は、例えば、加熱乾燥または減圧乾燥することにより行うことができる。
(1)式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、及び
(2)HPMCAS
を含んでなる、式[I]の化合物の非晶質固体分散体である。
この態様において、式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とHPMCASの重量比が、1:0.05から1:20の範囲内であることが好ましい。この範囲は、より好ましくは1:0.1から1:10であり、さらに好ましくは1:0.15から1:2であり、特に好ましくは1:0.4から1:0.6である。
(1)式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)HPMCAS及びメチルセルロース
を含んでなる、式[I]の化合物の非晶質固体分散体である。
この態様において、式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とHPMCASの好ましい重量比は上述のとおりである。
この態様において、式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とメチルセルロースの重量比が1:0.01から1:5の範囲内であることが好ましい。この範囲は、より好ましくは1:0.03から1:2であり、さらに好ましくは1:0.05から1:1であり、特に好ましくは1:0.08から1:0.12である。
(1)式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)HPMCAS、メチルセルロース及びポリビニルアルコール
を含んでなる、式[I]の化合物の非晶質固体分散体である。
この態様において、式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とHPMCASの重量比は、1:0.01から1:5の範囲内であることが好ましい。この範囲は、より好ましくは1:0.03から1:1であり、さらに好ましくは1:0.05から1:0.5であり、特に好ましくは1:0.07から1:0.13である。
この態様において、式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とメチルセルロースの好ましい重量比は上述のとおりである。
この態様において、式[I]の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とポリビニルアルコールの重量比が、1:0.05から1:20の範囲内であることが好ましい。この範囲は、より好ましくは1:0.1から1:10であり、さらに好ましくは1:0.2から1:2であり、特に好ましくは1:0.4から1:0.6である。
(1)HPMCASを担体として用いる固体分散体顆粒の調製(溶媒法による調製)
式[I]の化合物の一水和物0.52 gとHPMCAS(商品名:AQOAT AS-LF,信越化学工業製)0.25 gをアセトン1.5 gに溶解させた。得られた溶解液を60℃に設定した真空乾燥機(商品名:DRV320DA,ADVANTEC製)にて終夜乾燥後、目開き180μmの篩で篩過することにより標題の固体分散体顆粒を得た。
式[I]の化合物の一水和物0.52 gとメチルセルロース(商品名:METOLOSE SM-4,信越化学工業製)0.25 gをエタノール:水=8:2の混合液1.9 gに溶解させた。得られた溶解液を60℃に設定した真空乾燥機(商品名:DRV320DA,ADVANTEC製)にて終夜乾燥後、目開き180μmの篩で篩過することにより標題の固体分散体顆粒を得た。
式[I]の化合物の一水和物0.52 gとヒプロメロース(商品名:TC-5E,信越化学工業製)0.25 gとをエタノール:水=8:2の混合液1.9 gに溶解させた。得られた溶解液を60℃に設定した真空乾燥機(商品名:DRV320DA,ADVANTEC製)にて終夜乾燥後、目開き180μmの篩で篩過することにより標題の固体分散体顆粒を得た。
(1)HPMCASを担体として用いる固体分散体顆粒の調製(加熱溶融押出し法による調製)
式[I]の化合物の一水和物4.1 gとHPMCAS(商品名:AQOAT AS-LMP,信越化学工業製)2.0 gをガラス容器に入れて混合した。この混合粉体5 gを二軸エクストルーダー(商品名:HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific製)を用い、混錬部バレル温度150℃、スクリュー速度100 rpmで5分間処理し、棒状の成形体を得た。得られた成形体をパワーミル(商品名:ニューパワーミル,大阪ケミカル製)にて回転速度22,000 rpmで整粒することにより標題の固体分散体顆粒を得た。
式[I]の化合物の一水和物4.1 gとメチルセルロース(商品名:METOLOSE SM-4,信越化学工業製)2.0 gをガラス容器に入れて混合した。この混合粉体5 gを二軸エクストルーダー(商品名:HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific製)を用い、混錬部バレル温度150℃、スクリュー速度100 rpmで5分間処理し、棒状の成形体を得た。得られた成形体をパワーミル(商品名:ニューパワーミル,大阪ケミカル製)にて回転速度22,000 rpmで整粒することにより標題の固体分散体顆粒を得た。
式[I]の化合物の一水和物4.1 gとヒプロメロース(商品名:TC-5E,信越化学工業製)2.0 gをガラス容器に入れて混合した。この混合粉体5 gを二軸エクストルーダー(商品名:HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific製)を用い、混錬部バレル温度180℃、スクリュー速度100 rpmで5分間処理し、棒状の成形体を得た。得られた成形体をパワーミル(商品名:ニューパワーミル,大阪ケミカル製)にて回転速度22,000 rpmで整粒することにより標題の固体分散体顆粒を得た。
式[I]の化合物の一水和物4.1 g とポリビニルアルコール(商品名:JL-05E,日本酢ビ・ポバール株式会社製)2.0 gをガラス容器に入れて混合した。この混合粉体5 gを二軸エクストルーダー(商品名:HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific製)を用い、混錬部バレル温度180℃、スクリュー速度100 rpmで5分間処理し、棒状の成形体を得た。得られた成形体をパワーミル(商品名:ニューパワーミル,大阪ケミカル製)にて回転速度22,000 rpmで整粒することにより標題の固体分散体顆粒を得た。
HPMCAS及びメチルセルロースを担体として用いる固体分散体錠の調製(溶媒法による調製(中スケール))
式[I]の化合物の一水和物259 gとHPMCAS(商品名:AQOAT AS-LG,信越化学工業製)125 gとをアセトン625 gに溶解後、メチルセルロース(商品名:METOLOSE SM-4,信越化学工業製)25 gを加え、30分以上攪拌した。この液をケイ酸カルシウム(商品名:Florire RE,富田製薬製)100 g、軽質無水ケイ酸(商品名:Aerosil 200,日本アエロジル製)150 g及びクロスカルメロースナトリウム(商品名:Ac-Di-Sol,FMC Health and Nutrition製)75 gの混合物に添加し、高速攪拌造粒機(商品名:FM-VG-10,パウレック製)中で造粒した。得られた造粒物を80℃に設定した真空乾燥機(商品名:VOD-4,池田理化製)で残留アセトン濃度が2.0%以下となるまで乾燥後、目開き610μmのスクリーンミル(商品名:QC-U5,Quadro Engineering製)で整粒した。この操作を2回繰り返して、合わせた顆粒1174 gとステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)5 gとを混合後、打錠することにより、質量295.0 mg,硬度約100N、カプレット型(13.7×6.3 mm)の素錠を得た。得られた素錠885 gをコーティング機(商品名:HCT-LABO,フロイント製)中でポリビニルアルコール、酸化チタン、マクロゴール、及びタルクからなる混合物(商品名:OPADRY,日本カラコン製)36 gを含む水分散液でコーティングすることにより、1錠あたり式[I]の化合物として100 mg相当を含有する標題の錠剤を得た。
HPMCAS及びメチルセルロースを担体として用いる固体分散体錠の調製(溶媒法による調製(大スケール))
式[I]の化合物の一水和物259 gとHPMCAS(商品名:AQOAT AS-LG,信越化学工業製)125 gとをアセトン625 gに溶解後、メチルセルロース(商品名:METOLOSE SM-4,信越化学工業製)25 gを加え、30分以上攪拌した。この液をケイ酸カルシウム(商品名:Florite RE,富田製薬製)100 g、軽質無水ケイ酸(商品名:Aerosil 200,日本アエロジル製)150 g及びクロスカルメロースナトリウム(商品名:Ac-Di-Sol,FMC Health and Nutrition製)75 gの混合物に添加し、高速攪拌造粒機(商品名:FM-VG-10,パウレック製)中で造粒した。80℃に設定した真空乾燥機(商品名:VOD-4,池田理化製)で残留アセトン濃度が2.0%以下となるまで乾燥後、目開き610μmのスクリーンミル(商品名:QC-U10,Quadro Engineering製)で整粒することにより、固体分散体顆粒を得た。この操作を8回繰り返し、合わせた顆粒10498 gとステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)50 gとを混合、圧縮することにより、質量295.0 mg、直径9.0 mmの素錠を得た。得られた素錠1121 gをコーティング機(商品名:HCT-LABO,フロイント製)中でポリビニルアルコール、酸化チタン、マクロゴール、及びタルクからなる混合物(商品名:OPADRY,日本カラコン製)45 gを含む水分散液でコーティングすることにより、1錠あたり式[I]の化合物として100 mg相当を含有する標題の錠剤を得た。
HPMCAS、メチルセルロース及びポリビニルアルコールを担体として用いる固体分散体錠の調製(加熱溶融押出し法による調製)
式[I]の化合物の一水和物20.7 g、HPMCAS(商品名:AQOAT AS-LF,信越化学工業製)2.4 g、メチルセルロース2.0 g(商品名:METOLOSE SM-4,信越化学工業製)、ポリビニルアルコール(商品名:JL-05E,日本酢ビ・ポバール株式会社製)9.6 g及びケイ酸カルシウム(商品名:Florire RE,富田製薬製)4.0 gを高速攪拌造粒機(商品名:メカノミル,岡田精工製)で混合した。この混合粉体5 gを二軸エクストルーダー(商品名:HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific製)を用い、混錬部バレル温度160℃、スクリュー速度100 rpmで処理することにより、棒状の成形体を得た。この操作を7回実施後、合わせた成形体をパワーミル(商品名:ニューパワーミル,大阪ケミカル製)にて回転速度22,000 rpmで整粒した。得られた整粒顆粒34 gを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:L-HPC LH-B1,信越化学工業製)8.7 g、シリカ化結晶セルロース(商品名:PROSOLV SMCC 50,JRS Pharma製)5.2 g及びステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)0.2 gと混合後、打錠することにより、質量274.6 mg、直径9.0 mmの素錠を得た。得られた素錠15 gをコーティング機(商品名:HCT-LABO,フロイント製)中でヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、及びトリアセチンからなる混合物(商品名:OPADRY,日本カラコン製)0.6 gを含む水分散液でコーティングすることにより、1錠あたり式[I]の化合物として100 mg相当を含有する標題の錠剤を得た。
HPMCAS及びメチルセルロースを担体として用いる固体分散体錠の調製(加熱溶融押出し法による調製(小スケール))
式[I]の化合物の一水和物25.9 g、HPMCAS(商品名:AQOAT AS-LF,信越化学工業製)12.5 g及びメチルセルロース(商品名:METOLOSE SM-4,信越化学工業製)2.5 gを袋混合後、目開き710μmの篩で篩過した。この混合粉体5 gを二軸エクストルーダー(商品名:HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific製)を用い、混錬部バレル温度150℃,スクリュー速度100 rpmで5分間処理し,棒状の成形体を得た。この操作を2回実施後、得られた成形体をパワーミル(商品名:ニューパワーミル,大阪ケミカル製)にて回転速度22,000 rpmで整粒した。得られた整粒顆粒3.8 gを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:L-HPC LH-B1,信越化学工業製)1.4 g及びステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)0.02 gと混合後、打錠することにより、質量224.6 mg,直径8.0 mmの素錠を得た。得られた素錠2.2 gをダミー錠300 gと共にコーティング機(商品名:HCT-LABO,フロイント製)中でヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、及びトリアセチンからなる混合物(商品名:OPADRY,日本カラコン製)12 gを含む水分散液でコーティングすることにより、1錠あたり式[I]の化合物として100 mg相当を含有する標題の錠剤を得た。
HPMCAS及びメチルセルロースを担体として用いる固体分散体錠の調製(加熱溶融押出し法による調製(大スケール))
式[I]の化合物の一水和物396 g、HPMCAS(商品名:AQOAT AS-LF,信越化学工業製)191 g、メチルセルロース(商品名:METOLOSE SM-4,信越化学工業製)38 g及びステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)2 gをV型混合機(商品名:V-20,徳寿工作所製)で混合した。この混合粉体を乾式造粒機(商品名:TF-MINI,フロイント製)及びスクリーンミル(商品名:QC-U5,Quadro Engineering製)で処理することにより、比容積2.2 mL/gの顆粒を得た。得られた顆粒579 gを二軸エクストルーダー(商品名:Nano-16,Leistriz製)を用い、最高温度155℃、スクリュー速度200 rpmで処理することにより、棒状の成形体を得た。得られた成形体はインパクトミル(商品名:SAMF,奈良機械製作所製)にて回転速度14000 rpmで整粒した。得られた整粒顆粒197 gを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:L-HPC LH-B1,信越化学工業製)72 g及びステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)1 gと混合後、打錠することにより、質量225.0 mg、直径8.0 mmの素錠を得た。得られた素錠225 gをコーティング機(商品名:HCT-LABO,フロイント製)中でヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、及びトリアセチンからなる混合物(商品名:OPADRY,日本カラコン製)7 gを含む水分散液でコーティングすることにより、1錠あたり式[I]の化合物として100 mg相当を含有する標題の錠剤を得た。
普通錠の調製(小スケール)
インパクトミル(商品名:SAMF,奈良機械製作所製)にて粉砕した式[I]の化合物の一水和物(粒子径D90 13μm)518 g、乳糖水和物(商品名:Pharmatose 200M,DFE Pharma製)103 g及びカルメロースカルシウム(商品名:ECG-505,五徳薬品製)75 gを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:HPC-L,日本曹達製)25 g及び精製水425 gからなる溶液を添加し、高速攪拌造粒機(商品名:FM-VG-10,パウレック製)中で造粒した。得られた造粒物を給気温度65℃に設定した流動層造粒乾燥機(商品名:FD-MP-01,パウレック製)中で乾燥減量3.5%まで乾燥後、目開き610μmのスクリーンミル(商品名:QC-U10,Quadro Engineering製)で整粒することにより顆粒を得た。この操作を2回繰り返し、合わせた顆粒1347 gとステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)8 gとを混合後、打錠することにより、質量145.0 mg、硬度約70N、直径7.5 mmの素錠を得た。得られた素錠1088 gをコーティング機(商品名:HCT-LABO,フロイント製)中で、ヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、及びトリアセチンからなる混合物(商品名:OPADRY,日本カラコン製)32 gを含む水分散液でコーティングすることにより、1錠あたり式[I]の化合物として100 mg相当を含有する標題の錠剤を得た。
普通錠の調製(大スケール)
(1)インパクトミル(商品名:SAMF,奈良機械製作所製)にて粉砕した式[I]の化合物の一水和物(粒子径D90 12μm)518 g、乳糖水和物(商品名:Pharmatose 200M,DFE Pharma製)103 g及びカルメロースカルシウム(商品名:ECG-505,五徳薬品製)75 gを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:HPC-L,日本曹達製)25 g及び精製水425gからなる溶液を添加し、高速攪拌造粒機(商品名:FM-VG-10,パウレック製)中で造粒した。得られた造粒物を給気温度65℃に設定した流動層造粒乾燥機(商品名:FD-MP-01,パウレック製)中で乾燥減量3.5%まで乾燥後、目開き610μmのスクリーンミル(商品名:QC-U10,Quadro Engineering製)で整粒することにより顆粒を得た。この操作を5回繰り返し、合わせた顆粒2884 gとステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)16 gとを混合後、圧縮することにより質量145.0 mg、直径7.5 mmの素錠を得た。得られた素錠1088 gをコーティング機(商品名:HCT-LABO,フロイント製)中で、ヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、及びトリアセチンからなる混合物(商品名:OPADRY,日本カラコン製)32 gを含む水分散液でコーティングすることにより、1錠あたり式[I]の化合物として100 mg相当を含有する標題の錠剤を得た。
(2)インパクトミル(商品名:SAMF,奈良機械製作所製)にて粉砕した式[I]の化合物の一水和物(粒子径D90 12μm)518 g、乳糖水和物(商品名:Pharmatose 200M,DFE Pharma製)103 g及びカルメロースカルシウム(商品名:ECG-505,五徳薬品製)75 gを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:HPC-L,日本曹達製)25 g及び精製水425gからなる溶液を添加し、高速攪拌造粒機(商品名:FM-VG-10,パウレック製)中で造粒した。得られた造粒物を給気温度65℃に設定した流動層造粒乾燥機(商品名:FD-MP-01,パウレック製)中で乾燥減量3.3%まで乾燥後、目開き250μmの篩で整粒することにより顆粒を得た。得られた顆粒433 g、乳糖水和物(商品名:ダイラクトーズS,フロイント産業製)398 g、結晶セルロース(商品名:セオラスUF-711,旭化成製)720 g、カルメロースカルシウム(商品名:ECG-505,五徳薬品製)135 g、ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:HPC-L,日本曹達製)45 g及びステアリン酸マグネシウム(商品名:Parteck LUB MST,Merck製)10 gとを混合後、圧縮することにより質量145.0 mg、直径7.5 mmの素錠を得た。得られた素錠1088 gをコーティング機(商品名:HCT-LABO,フロイント製)中で、ヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、及びトリアセチンからなる混合物(商品名:OPADRY,日本カラコン製)32 gを含む水分散液でコーティングすることにより、1錠あたり式[I]の化合物として25 mg相当を含有する標題の錠剤を得た。
中性溶液(pH6.8)中での溶出試験
実施例1で得られた固体分散体顆粒について、pH6.8試験液(商品名:薄めたMcIlvaine緩衝液,関東化学製)に対する溶解挙動を評価した。
溶出試験は、日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)に準じた装置(商品名:NTR-VS6P,富山産業製)を使用し、パドル回転数75 rpm、試験液量450 mLにて実施した。式[I]の化合物として100 mg相当量を試験液に投入後、サンプリングポイント毎に分光光度計(UV-1600,島津製作所製)により式[I]の化合物の溶解量を測定した。
比較対照として、インパクトミル(商品名:SAMF,奈良機械製作所製)で粉砕した式[I]の化合物の一水和物(粒子径D90:13μm)結晶の溶解挙動も同じ方法で評価した。結果を図1に示す。
図1に示されるように、実施例1の固体分散体はいずれも、式[I]の化合物の一水和物結晶より良好な溶解性を示した。
中性溶液(pH6.8)中での溶出試験
実施例2で得られた固体分散体顆粒について、pH6.8試験液(商品名:薄めたMcIlvaine緩衝液,関東化学製)に対する溶解挙動を試験例1と同様の方法で評価した。
比較対照として、インパクトミル(商品名:SAMF,奈良機械製作所製)で粉砕した式[I]の化合物の一水和物(粒子径D90:13μm)結晶の溶解挙動も同じ方法で評価した。結果を図2に示す。
図2に示されるように、実施例2の固体分散体はいずれも、式[I]の化合物の一水和物結晶より良好な溶解性を示した。
酸性溶液(pH1.2)中での析出試験
エタノールに溶解させた式[I]の化合物(濃度:100mg/mL)について、以下の6種類の試験液に対する析出挙動を試験例1と同様の試験方法で評価した。結果を図3に示す。
1)コポリビドン(商品名:Kollidon VA 64,BASF製)0.01 gを添加した日本薬局方溶出試験液第1液(pH1.2)450 mL
2)メチルセルロース(商品名:METOLOSE SM-4,信越化学工業製)0.01 gを添加した日本薬局方溶出試験液第1液(pH1.2)450 mL
3)ヒプロメロース(商品名:TC-5E,信越化学工業製)0.01 gを添加した日本薬局方溶出試験液第1液(pH1.2)450 mL
4)HPMCAS(商品名:AQOAT AS-MF,信越化学工業製)0.01 gを添加した日本薬局方溶出試験液第1液(pH1.2)450 mL
5)ポリビニルアルコール(商品名:JL-05E,日本酢ビ・ポバール株式会社製)0.01 gを添加した日本薬局方溶出試験液第1液(pH1.2)450 mL
6)試験液:日本薬局方溶出試験液第1液(pH1.2)450 mL
中性溶液及び酸性溶液中での溶出試験
実施例3、実施例5又は比較例1で得られた錠剤について、下記の4試験液に対する溶解挙動を試験例1と同様の方法で評価した。結果を図4に示す。
1)pH1.2試験液(日本薬局方溶出試験液第1液,関東化学製)450 mL
2)pH4.0試験液(商品名:薄めたMcIlvaine緩衝液,関東化学製)450 mL
3)pH5.5試験液(商品名:薄めたMcIlvaine緩衝液,関東化学製)450 mL
4)pH6.8試験液(商品名:薄めたMcIlvaine緩衝液,関東化学製)450 mL
固体分散体錠の安定性試験
試験例5-1:実施例3の固体分散体錠を用いた安定性試験
実施例3で得られた錠剤を、5℃、25℃/60%RH及び40℃75%RHの条件下で、乾燥剤と共にガラス瓶に入れて閉栓し、6ヵ月間保管した際の結晶状態について、粉末X線回折装置(商品名:X’Pert PRO, Malvern Panalytical製)及び示差走査熱量測定装置(商品名:DSC Q2000,TA instruments製)を用いて評価した。比較対照として、式[I]の化合物の一水和物結晶を同様に評価した。
下記条件で評価した結果を図5に示す。
放射光:Cu-Kα1 / 45 kV / 40 mA
カウンターモノクロメータ:グラファイト
スキャン範囲:3から25°
温湿度:25℃/60%RH
下記条件で評価した結果を図6に示す。
サンプル量:5 mg
容器:開放アルミ容器(商品名:T zero,TA instruments製)
昇温速度:5℃/分
温度範囲:25から180℃
大気ガス:窒素,50 mL/分
リファレンス:空アルミ容器
実施例7の固体分散体錠を用いた安定性試験
実施例7で得られた錠剤を、25℃/60%RH及び40℃75%RHの条件下で、開放下、6ヵ月間保管した際の結晶状態について、示差走査熱量測定装置(商品名:DSC Q2000,TA instruments製)を用いて評価した。比較対照として、式[I]の化合物の一水和物結晶を同様に評価した。
下記条件で評価した結果を図7に示す。
サンプル量:5 mg
容器:開放アルミ容器(商品名:T zero,TA instruments製)
昇温速度:5℃/分
温度範囲:25から180℃
大気ガス:窒素,50 mL/分
リファレンス:空容器
イヌでの薬物動態試験
試験例6-1:普通錠との比較
実施例3又は比較例2で得られた錠剤1錠(式[I]の化合物として100 mg相当量を含有)を下記条件の雄性ビーグル犬に経口投与し、得られた血漿中濃度推移から最高血漿中濃度到達時間(Tmax)、最大血漿中濃度(Cmax)及び投与後24時間までの血漿中濃度曲線下面積(AUC0-24hr)を算出した。図8に血漿中濃度推移を、表1に薬物動態パラメータを示す。
イヌ体重:11.4から16 kg
食餌条件:投与前約17時間から投与4時間目の採血終了後まで絶食
胃内pH調整:無し
投与方法:錠剤1錠を咽頭部に押し込み投与後、水道水約30 mLを口腔内に付加
採血方法:ヘパリン処理シリンジを用いて橈側皮静脈より経時的に血液約1 mLを採取した後、遠心分離
血漿中濃度測定時間:投与0、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間後
血漿中の化合物濃度測定方法:アセトニトリルを用いて除タンパク後,高速液体クロマトグラフィーを用いて測定
実施例3又は実施例6で得られた錠剤1錠を下記条件の雄性ビーグル犬に経口投与し、得られた血漿中濃度推移から最高血漿中濃度到達時間(Tmax)、最大血漿中濃度(Cmax)及び投与後24時間までの血漿中濃度曲線下面積(AUC0-24hr)を算出した。図9には血漿中濃度推移を、表2には薬物動態パラメータを、それぞれ示す。
イヌ体重:11.9から16.8 kg
食餌条件:投与前約17時間~投与4時間目の採血終了後まで絶食
胃内pH調整:有り(ペンタガストリンを投与30分前及び投与15分後に静注投与)
投与方法:錠剤1錠を咽頭部に押し込み投与後、水道水約30 mLを口腔内に付加
採血方法:ヘパリン処理シリンジを用いて橈側皮静脈より経時的に血液約1 mLを採取した後、遠心分離
血漿中濃度測定時間:投与0、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8及び24時間後(3時間後については、実施例3の錠剤投与時のみ測定した。)
血漿中の化合物濃度測定方法:アセトニトリルを用いて除タンパク後、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定
ヒト臨床試験における式[I]の化合物の薬物動態
試験例7-1:普通錠を用いた臨床試験
比較例2で得られた錠剤を用いて、式[I]の化合物の薬物動態への食事の影響を評価するためのランダム化、非盲検、及びクロスオーバーの第一相臨床試験を行った。
(1)空腹時投与(Fasted):一晩(少なくとも10時間)の絶食後、朝食なしで式[I]の化合物の投与を受ける。
(2)食後投与(Fed):一晩(少なくとも10時間)の絶食後、高脂肪朝食の摂食開始30分後に式[I]の化合物の投与を受ける。
一度目の投与の7日後に第2期(二度目の投与)の試験を行った。第2期は各被験者の投与条件を入れ替えて行われた。すなわち、第1期に空腹時投与された被験者は一晩(少なくとも10時間)の絶食後、高脂肪朝食の摂食開始30分後に式[I]の化合物250mgの経口単回投与を受けた。第1期に食後投与された被験者は一晩(少なくとも10時間)の絶食後、朝食なしで式[I]の化合物250mgの経口単回投与を受けた。
実施例4で得られた錠剤を用いて、式[I]の化合物の薬物動態への食事の影響を評価するためのランダム化、非盲検、及びクロスオーバーの第一相臨床試験を行った。
(1)空腹時投与(Fasted):一晩(少なくとも10時間)の絶食後、朝食なしで式[I]の化合物の投与を受ける。
(2)食後投与(Fed):一晩(少なくとも10時間)の絶食後、高脂肪朝食の摂食開始30分後に式[I]の化合物の投与を受ける。
一度目の投与の7日後に第2期(二度目の投与)の試験を行った。第2期は各被験者の投与条件を入れ替えて行われた。すなわち、第1期に空腹時投与された被験者は一晩(少なくとも10時間)の絶食後、高脂肪朝食の摂食開始30分後に式[I]の化合物300mgの経口単回投与を受けた。第1期に食後投与された被験者は一晩(少なくとも10時間)の絶食後、朝食なしで式[I]の化合物300mgの経口単回投与を受けた。
すべての被験者から投与0.5時間前並びに投与後0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96及び144時間後に採血を行った。血液サンプルから式[I]の化合物の血漿中濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移から、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)、最大血漿中濃度(Cmax)及び血漿中濃度曲線下面積(AUCinf)を算出した。血漿中濃度推移を図12及び図13に、薬物動態パラメータを表4に示す。
また、本発明に係る式[I]の化合物の非晶質固体分散体は、ある態様において投与時に胆汁酸の有無にかかわらず高い溶解度を示すことから、食事の影響を受けにくく、空腹時投与においても高い経口吸収性を示すという利点も有する。
Claims (28)
- (1)下記式[I]:
で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメチルセルロースからなる2種の製薬上許容されるポリマー
を含有する非晶質固体分散体。 - (1)下記式[I]:
で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる3種の製薬上許容されるポリマー
を含有する非晶質固体分散体。 - 前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量比が、1:0.1から1:10の範囲内である、請求項1又は2に記載の非晶質固体分散体。
- 前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とポリビニルアルコールの重量比が、1:0.1から1:10の範囲内である、請求項2又は3に記載の非晶質固体分散体。
- 前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物とメチルセルロースの重量比が、1:0.05から1:1の範囲内である、請求項1から4のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体。
- 前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物が、下記式[I-h]:
で表される化合物である、請求項1から5のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体。 - 前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物が、式[I]で表される化合物である、請求項1から5のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 製薬上許容される担体が、崩壊剤を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 崩壊剤が、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びシリカ化結晶セルロースからなる群より選択される1から4種である、請求項9に記載の医薬組成物。
- さらに吸着剤を含む、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 吸着剤が、軽質無水ケイ酸である、請求項11に記載の医薬組成物。
- さらに滑沢剤を含む、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項13に記載の医薬組成物。
- フィルムコーティングされた、請求項8から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒプロメロースを用いてフィルムコーティングされた、請求項15に記載の医薬組成物。
- 錠剤の形態である、請求項8から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメチルセルロースからなる2種の製薬上許容されるポリマー
を溶媒中で混合し、溶解又は分散させて混合物を得る工程、
前記混合物を造粒して造粒物を得る工程、及び
前記造粒物を乾燥する工程を含む、請求項1、3、5から7のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体の製造方法。 - (1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる3種の製薬上許容されるポリマー
を溶媒中で混合し、溶解又は分散させて混合物を得る工程、
前記混合物を造粒して造粒物を得る工程、及び
前記造粒物を乾燥する工程を含む、請求項2から7のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体の製造方法。 - 溶媒がアセトンである、請求項18又は19に記載の製造方法。
- (1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメチルセルロースからなる2種の製薬上許容されるポリマー
を混合して混合物を得る工程、及び
前記混合物を加熱溶融押出しする工程を含む、請求項1、3、5から7のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体の製造方法。 - (1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる3種の製薬上許容されるポリマー
を混合して混合物を得る工程、及び
前記混合物を加熱溶融押出しする工程を含む、請求項2から7のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体の製造方法。 - 加熱溶融押出しする工程が、二軸エクストルーダーで処理する工程を含む、請求項21又は22に記載の製造方法。
- 二軸エクストルーダーの処理温度が、125℃から175℃である、請求項23に記載の製造方法。
- (1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
の混合重量比が、1:0.1から1:10の範囲内である、請求項18から24のいずれか一項に記載の製造方法。 - (1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)ポリビニルアルコール
の混合重量比が、1:0.1から1:10の範囲内である、請求項19、20、22から25のいずれか一項に記載の製造方法。 - (1)前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物、並びに
(2)メチルセルロース
の混合重量比が、1:0.03から1:2の範囲内である、請求項18から26のいずれか一項に記載の製造方法。 - 前記式[I]で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はその水和物が、下記式[I-h]:
で表される化合物である、請求項18から27のいずれか一項に記載の製造方法。
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