CN113490492A

CN113490492A - 吡唑酰胺化合物的非晶质固体分散体

Info

Publication number: CN113490492A
Application number: CN202080018640.9A
Authority: CN
Inventors: 中岛由博; 中岛骏; 森由匡; 野泽智司; 石川嘉昭
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2019-03-04
Filing date: 2020-03-03
Publication date: 2021-10-08
Also published as: BR112021016815A2; MX2021010692A; JPWO2020179770A1; EP3936127A1; KR20210135266A; EP3936127A4; CA3132296A1; AU2020232630A1; US20220409548A1; WO2020179770A1

Abstract

本发明的目的是提供药物动力学得到改善的含有式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物的制剂、及其制造方法。本发明涉及含有（1）非晶质的式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、和（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物的固体分散体、及其制造方法。

Description

吡唑酰胺化合物的非晶质固体分散体

技术领域

本发明涉及包含非晶质的式［I］：

[化1]

所示的化合物（以下，也称为“式［I］的化合物”）或其制药上可接受的盐、或其水合物、以及特定的制药上可接受的聚合物的固体分散体、及其制造方法。此外，本发明还涉及包含该固体分散体的药物组合物。

背景技术

口服给药的药品的开发中，一般优选药品有效成分（API）具有高口服吸收性。药品有效成分为难溶性时，则口服吸收性有时会受到饮食的影响。结果，对无法充分进食的患者的给药可能受到限制。此外，即使对于能够进食的患者而言，由于给药时机受限，因此依从性可能降低。作为提高难溶性化合物的溶解性的技术，已知有成盐、纳米粉末化、固体分散体化、使用表面活性剂、环糊精的增溶等。

作为式［I］的化合物的2-{4-[(9R)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁基氧基)-9-(三氟甲基)-9H-芴-4-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺或其制药上可接受的盐、或其一水合物记载于专利文献1和专利文献2。专利文献1中记载了式［I］的化合物及其一水合物具有丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）抑制活性，可以成为对糖尿病、胰岛素抵抗性综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血症、心肌梗塞、心绞痛、脂质异常症、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血、中风、线粒体病、线粒体脑肌病、癌症或肺高血压的预防和/或治疗有用的药剂。专利文献2中记载了式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其一水合物的制造方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2014/142290号

专利文献2：国际公开第2018/021508号。

发明内容

发明要解决的课题

本发明要解决的课题是提供药物动力学得到改善的含有式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物的药物组合物、及其制造方法。

用于解决课题的方案

本发明人等发现，通过使用特定的制药上可接受的聚合物，可得到式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物的非晶质固体分散体，由此解决了上述课题，从而完成了本发明。

即，本发明如下所述。

［1］非晶质固体分散体（以下，也称为“本发明的固体分散体”或“本发明的非晶质固体分散体”），其含有：

（1）下述式［I］：

[化2]

所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物。

［2］上述［1］所述的非晶质固体分散体，其进一步含有共聚维酮。

［3］上述［1］或［2］所述的非晶质固体分散体，其含有由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和甲基纤维素组成的2种制药上可接受的聚合物。

［4］上述［1］或［2］所述的非晶质固体分散体，其含有由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素和聚乙烯醇组成的3种制药上可接受的聚合物。

［5］上述［3］或［4］所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:0.1～1:10的范围内。

［6］上述［4］所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与聚乙烯醇的重量比为1:0.1～1:10的范围内。

［7］上述［3］～［6］中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与甲基纤维素的重量比为1:0.05～1:1的范围内。

［8］上述［1］～［7］中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为下述式［I-h］所示的化合物，

[化3]

［9］上述［1］～［7］中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为式［I］所示的化合物。

［10］药物组合物，其含有上述［1］～［9］中任一项所述的非晶质固体分散体和制药上可接受的载体。

［11］上述［10］所述的药物组合物，其中，制药上可接受的载体包含崩解剂。

［12］上述［11］所述的药物组合物，其中，崩解剂是选自硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素和二氧化硅化（シリカ化）结晶纤维素中的1～4种。

［13］上述［11］或［12］所述的药物组合物，其进一步包含吸附剂。

［14］上述［13］所述的药物组合物，其中，吸附剂为轻质无水硅酸。

［15］上述［11］～［14］中任一项所述的药物组合物，其进一步包含润滑剂。

［16］上述［15］所述的药物组合物，其中，润滑剂为硬脂酸镁。

［17］上述［10］～［16］中任一项所述的药物组合物，其是进行了膜包衣的。

［18］上述［17］所述的药物组合物，其是使用羟丙甲纤维素进行了膜包衣的。

［19］上述［10］～［18］中任一项所述的药物组合物，其为片剂的形态。

［20］上述［1］～［9］中任一项所述的非晶质固体分散体的制造方法，其包括：将（1）前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物

在溶剂中混合、溶解或分散而得到混合物的步骤；

将前述混合物造粒而得到造粒物的步骤；和

干燥前述造粒物的步骤。

［21］上述［20］所述的制造方法，其中，溶剂为丙酮。

［22］上述［1］～［9］中任一项所述的非晶质固体分散体的制造方法，其包括：将（1）前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

进行混合而得到混合物的步骤；和

对前述混合物进行加热熔融挤出的步骤。

［23］上述［22］所述的制造方法，其中，进行加热熔融挤出的步骤包括用双螺杆挤出机进行处理的步骤。

［24］上述［23］所述的制造方法，其中，双螺杆挤出机的处理温度为125℃～175℃。

［25］上述［20］～［24］中任一项所述的制造方法，其中，制药上可接受的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和甲基纤维素。

［26］上述［20］～［24］中任一项所述的制造方法，其中，制药上可接受的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素和聚乙烯醇。

［27］上述［20］～［26］中任一项所述的制造方法，其中，

（1）前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

（2）醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯

的混合重量比为1:0.1～1:10的范围内。

［28］上述［20］～［24］、［26］和［27］中任一项所述的制造方法，其中，

（2）聚乙烯醇

的混合重量比为1:0.1～1:10的范围内。

［29］上述［20］～［28］中任一项所述的制造方法，其中，

（2）甲基纤维素

的混合重量比为1:0.03～1:2的范围内。

［30］上述［20］～［29］中任一项所述的制造方法，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为下述式［I-h］所示的化合物：

[化4]

［31］药物组合物，其通过包括下述步骤的制造方法得到：

将（1）非晶质的下述式［I］：

[化5]

所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

在溶剂中混合、溶解或分散而得到混合物的步骤；

将前述混合物造粒而得到造粒物的步骤；和

干燥前述造粒物的步骤。

［32］药物组合物，其通过包括下述步骤的制造方法得到：

将（1）非晶质的下述式［I］：

[化6]

所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、共聚维酮和羟丙甲纤维素中的1～4种制药上可接受的聚合物

进行混合而得到混合物的步骤；和

对前述混合物进行加热熔融挤出的步骤。

［33］上述［26］或［27］所述的药物组合物，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为下述式［I-h］所示的化合物：

[化7]

［34］下述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物的非晶质体，其以分散于选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物中的状态存在，

[化8]

发明效果

根据本发明，提供与式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物的结晶相比溶解度提高的非晶质体。更具体地，根据本发明，提供能够将式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物以非晶质状态稳定维持的固体分散体。

本发明所涉及的非晶质固体分散体，在某个方式中，由于在酸性溶液中的析出受到抑制，因此认为在口服给药时难以在胃内析出。

在采用使用了式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物的结晶的普通片剂时，式［I］的化合物的口服吸收性受到饮食的影响，与餐后给药相比，空腹时给药的情况中暴露可能降低。与之相对，本发明涉及的式［I］的化合物的非晶质固体分散体在某个方式中，在给药时无论有无胆汁酸均显示高溶解度，因此难以受到饮食的影响，即使在空腹时给药也显示高口服吸收性。

附图说明

图1：图1示出使用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、甲基纤维素、或羟丙甲纤维素而通过溶剂法制备的式［I］的化合物的固体分散体、或其一水合物结晶相对于pH6.8试验液的溶解行为。

图2：图2示出使用HPMCAS、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、或聚乙烯醇而通过加热熔融挤出法制备的式［I］的化合物的固体分散体、或其一水合物结晶相对于pH6.8试验液的溶解行为。

图3：图3示出相对于添加了HPMCAS、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、或聚乙烯醇的pH1.2试验液、或未添加聚合物的pH1.2试验液的式［I］的化合物的析出行为。

图4：图4示出实施例3或5中所得的式［I］的化合物的固体分散体片和式［I］的化合物的普通片剂相对于pH1.2、pH4.0、pH5.5、或pH6.8的试验液的溶解行为。

图5：图5示出实施例3中所得的式［I］的化合物的固体分散体片、和式［I］的化合物的一水合物结晶的粉末X射线衍射的结果。

图6：图6示出实施例3中所得的式［I］的化合物的固体分散体片、和式［I］的化合物的一水合物结晶的差示扫描量热测定（DSC）的结果。

图7：图7示出实施例7中所得的式［I］的化合物的固体分散体片、和式［I］的化合物的一水合物结晶的DSC的结果。

图8：图8示出将实施例3中所得的固体分散体片或比较例2中所得的普通片剂对狗进行口服给药时的式［I］的化合物的血药浓度变化（濃度推移）。

图9：图9示出将实施例3或实施例6中所得的固体分散体片对狗进行口服给药时的式［I］的化合物的血药浓度变化。

图10：图10是将比较例2中所得的普通片剂在空腹时或餐后对人进行口服给药时的式［I］的化合物的血药浓度变化的线形图。

图11：图11是将比较例2中所得的普通片剂在空腹时或餐后对人进行口服给药时的式［I］的化合物的血药浓度变化的半对数图。

图12：图12是将实施例4中所得的固体分散体片在空腹时或餐后对人进行口服给药时的式［I］的化合物的血药浓度变化的线形图。

图13：图13是将实施例4中所得的固体分散体片在空腹时或餐后对人进行口服给药时的式［I］的化合物的血药浓度变化的半对数图。

具体实施方式

本说明书中的术语的定义如下所述。

“制药上可接受的盐”只要是本领域中已知的不伴有过度毒性的盐，则可以是任意盐。具体可举出：与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐等。各种形态的制药上可接受的盐在本领域中是公知的，例如，记载于以下参考文献中：

(a) Berge等, J. Pharm. Sci., 66, p1-19（1977）、

(b) Stahl等, “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use”（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）、

(c) Paulekuhn等, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。

依照自身公知的方法，通过使式［I］的化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应，可以分别得到其制药上可接受的盐。式［I］的化合物的制药上可接受的盐可以与相对于式［I］的化合物1分子而为1/2分子、1分子或2分子以上的酸或碱形成。

作为与无机酸的盐，例示有与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸的盐。

作为与有机酸的盐，例示有与乙酸、己二酸、海藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖基葡糖醛酸、己基间苯二酚酸、羟基萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双（水杨酸）、半乳辛酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬氨酸或谷氨酸的盐。

作为与无机碱的盐，例示有与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋或铵的盐。

作为与有机碱的盐，例示有与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、氯苄咪唑、乙二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三（羟基甲基）甲胺、精氨酸或赖氨酸的盐。

式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或式［I］的化合物的一水合物可以通过公知的方法，例如，前述专利文献1或专利文献2中记载的方法来制造。

式［I］的化合物或其制药上可接受的盐有时也以它们的溶剂化物的形式存在。

“溶剂化物”是指溶剂分子与式［I］的化合物或其制药上可接受的盐配位而成的化合物，也包括水合物。溶剂化物优选为制药上可接受的溶剂化物，可举出式［I］的化合物或其制药上可接受的盐的水合物、乙醇溶剂化物、二甲基亚砜溶剂化物等。具体可举出：式［I］的化合物的半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇溶剂化物、或式［I］的化合物的制药上可接受的盐的1水合物或2盐酸盐的2/3乙醇溶剂化物等。可以依照公知的方法得到其溶剂化物。

作为溶剂化物，优选为式［I］的化合物的水合物，更优选为式［I］的化合物的一水合物，由下述结构式［I-h］所示：

[化9]

“固体分散体”意指药品有效成分（Active Pharmaceutical Ingredient；以下，也称为“API”）分散于载体中的混合物，例如，记载于以下的参考文献：

(d) Chiou等, Journal of Pharmaceutical Sciences., 60, p1281-1302（1971）、

(e) Huang等, Acta Pharmaceutica Sinica B., 4(1), p18-25（2014）。

固体分散体的制备中所用的“载体”是制药上可接受的聚合物。

作为“制药上可接受的聚合物”，可举出：甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、共聚维酮、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、甲基纤维素、聚乙二醇聚（乙烯醇）接枝共聚物、聚氧乙烯（160）聚氧丙烯（30）二醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮、聚乙烯醇等。优选的聚合物为HPMCAS、甲基纤维素、共聚维酮、羟丙甲纤维素、或聚乙烯醇。

“非晶质固体分散体”意指上述固体分散体中所含的API的大部分为非晶质的固体分散体。本说明书中，“大部分为非晶质”意指式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物的90%以上、优选95%以上、更优选为99%以上为非晶质。本说明书中只要没有特别限定，则固体分散体意指非晶质固体分散体。

API为非晶质体例如可以通过粉末X射线衍射来确认。API为结晶时，一般在粉末X射线衍射中观察到API特有的峰，与之相对，非晶质体在多数情形中在粉末X射线衍射中显示出观察不到来自API的特定峰的晕图案。

API为非晶质体也可通过DSC来确认。API为结晶时，一般由于晶形的变化、溶剂从溶剂化物中解吸、熔解等而观察到特定的峰，与之相对，非晶质体在多数情形中显示出观察不到此类峰的晕图案。

本发明的非晶质固体分散体可以直接或者与制药上可接受的载体组合而用作药物组合物。

作为“制药上可接受的载体”，可举出作为制剂原材料所惯用的各种有机或无机载体物质，可举出固体制剂中的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、吸附剂、包衣剂等，以及半固体制剂中的基剂、乳化剂、湿润剂、稳定剂、稳定化剂、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、凝胶化剂、防腐剂、填充剂、溶解剂、溶解助剂、悬浮化剂等。进而，也可以根据需要使用保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。

本发明的药物组合物可以制为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等各种剂形，可以通过常法制造。例如，可以经由混合步骤、造粒步骤、压片步骤、胶囊填充步骤、包衣步骤等制剂化步骤制备药物制剂。作为含有本发明的非晶质固体分散体的药物制剂，优选为片剂。

作为“赋形剂”，可举出例如，乳糖、乳糖水合物、白糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、阿拉伯树胶、硅酸钙等。

作为“崩解剂”，可举出例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、结晶纤维素、硅酸钙、二氧化硅化结晶纤维素等。优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、硅酸钙或二氧化硅化结晶纤维素。

作为“粘合剂”，可举出例如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、结晶纤维素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶等。

作为“流化剂”，可举出例如，轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。

作为“润滑剂”，可举出例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。优选的润滑剂为硬脂酸镁。

作为“基剂”，可举出例如，水、动植物油（橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等）、低级醇类（乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等）、高级脂肪酸及其酯、蜡类、高级醇、多元醇、烃类（白色凡士林、液体石蜡、石蜡等）、亲水凡士林、精制羊毛脂、吸水软膏、加水羊毛脂、亲水软膏、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物（甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素等）、合成高分子（羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等）、丙二醇、聚乙二醇（聚乙二醇4000等）、氧化钛、三乙酸甘油酯、和它们的2种以上的组合等。

作为“保存剂”，可举出例如，对羟基苯甲酸乙酯、氯代丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。

作为“抗氧化剂”，可举出例如，亚硫酸钠、抗坏血酸等。

作为“着色剂”，可举出例如，食用色素（食用红色2号或3号、食用黄色4号或5号等）、β-胡萝卜素等。

作为“甜味剂”，可举出例如，糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。

作为“吸附剂”，可举出例如，轻质无水硅酸、硅酸钙、微晶纤维素等。

包含本发明的非晶质固体分散体、或非晶质固体分散体与制药上可接受的载体的组合的素片可以进行包衣。作为包衣，可举出例如，糖衣包衣、膜包衣等。

作为糖衣包衣中使用的试剂，可举出例如，白糖、赤藓糖醇、麦芽糖醇等。可以将这些试剂与前述制药上可接受的载体组合用于包衣。

作为膜包衣中使用的试剂，可举出例如，甲基羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、丙烯酸类聚合物、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素等。可以将这些试剂与前述制药上可接受的载体组合用于包衣。此外，还可以使用Kollicoat（注册商标、BASF）、OPADRY（注册商标、日本カラコン）等包衣剂混合粉末。

“固体分散体片”意指使用本发明的非晶质固体分散体进行制剂化而得的片剂。“普通片剂”意指实质上不含本发明的非晶质固体分散体的片剂。

本发明的固体分散体的制造方法没有特别限定，可举出溶剂法（沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥、减压干燥）、加热熔融挤出法、混合粉碎法、超临界法等。其中优选为溶剂法或加热熔融挤出法。

溶剂法是指使API与制药上可接受的聚合物在溶剂中溶解或分散后，将溶剂馏去的方法。溶剂法中使用的溶剂只要是将API和制药上可接受的聚合物溶解或分散的，则没有特别限制。

作为溶剂，可举出例如，水、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、二乙基醚、二丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸、丙酸、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。这些溶剂可以单独使用，或者以混合溶剂的形式使用。优选的溶剂为乙醇或丙酮。溶剂的馏去可以通过例如进行加热干燥或减压干燥来进行。

作为加热熔融挤出法是指通过温度受控的挤出机连续地进行API和制药上可接受的聚合物等原料的加热、捏合、以及生成的熔融物的挤出的工艺。熔融例如可以在120℃～200℃（优选为125℃～175℃）下进行。一般的挤出机具备料筒及其内部的螺杆。作为挤出机，优选为具有二根螺杆的双螺杆挤出机。

本发明的固体分散体只要使用适当的粉碎机进行粉碎，则可以简单地得到具有任意粒径的固体分散体粒子。

由通过本发明的制造方法得到的固体分散体形成的药物制剂、或含有固体分散体的药物制剂可以对哺乳动物 (例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴、牛、狗、猪、人等)口服或非口服地（例如，静脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻腔内、皮内、滴眼、脑内、直肠内、阴道内、腹腔内、直接对病灶给药）安全给药。由通过本发明的制造方法得到的固体分散体形成的药物制剂、或含有固体分散体的药物制剂中所含有的式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物的给药量根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状等而不同，例如，在对成人患者（体重约60kg）口服给药的情况中，通常以1次量计为约0.02～约30mg/kg体重、优选为约0.2～约20mg/kg体重、进一步优选为约0.5～约10mg/kg体重，理想的是将该量1日1次～数次（例如，3次）给药。

以下，对本发明的优选方式进行说明。

本发明的固体分散体中的API是作为非晶质的式［I］的化合物的2-{4-[(9R)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁基氧基)-9-(三氟甲基)-9H-芴-4-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺或其制药上可接受的盐或其一水合物。

本发明的药物组合物（药物制剂）中的式［I］的化合物的含量根据剂形和给药途径而不同，例如，在口服给药用药物制剂的情况中为0.5～50质量%。

作为构成本发明的固体分散体的载体，可举出前述制药上可接受的聚合物，其中优选为选自HPMCAS、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种，更优选为HPMCAS、HPMCAS和甲基纤维素的混合物、或HPMCAS、甲基纤维素和聚乙烯醇的混合物。

本说明书中，“x与y的重量比”或“x以及y的混合重量比”由“x的重量:y的重量”来表示。

本发明的固体分散体包含HPMCAS时，固体分散体中的式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与HPMCAS的重量比为1:0.01～1:20的范围内，优选为1:0.05～1:20的范围内，更优选为1:0.1～1:10，进一步优选为1:0.15～1:2，特别优选为1:0.4～1:0.6。

本发明的固体分散体包含甲基纤维素时，固体分散体中的式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与甲基纤维素的重量比优选为1:0.01～1:5的范围内，更优选为1:0.03～1:2，进一步优选为1:0.05～1:1，特别优选为1:0.08～1:0.12。

本发明的固体分散体包含聚乙烯醇时，固体分散体中的式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与聚乙烯醇的重量比优选为1:0.05～1:20的范围内，更优选为1:0.1～1:10，进一步优选为1:0.2～1:2，特别优选为1:0.4～1:0.6。

本发明的固体分散体的具体优选方式是式［I］的化合物的非晶质固体分散体，其包含：

（1）式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、和

（2）HPMCAS。

该方式中，优选式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与HPMCAS的重量比为1:0.05～1:20的范围内。该范围更优选为1:0.1～1:10，进一步优选为1:0.15～1:2，特别优选为1:0.4～1:0.6。

本发明的固体分散体的具体更优选方式是式［I］的化合物的非晶质固体分散体，其包含：

（1）式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

（2）HPMCAS和甲基纤维素。

该方式中，式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与HPMCAS的优选重量比如上所述。

该方式中，优选式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与甲基纤维素的重量比为1:0.01～1:5的范围内。该范围更优选为1:0.03～1:2，进一步优选为1:0.05～1:1，特别优选为1:0.08～1:0.12。

本发明的固体分散体的另外的具体更优选方式是式［I］的化合物的非晶质固体分散体，其包含：

（2）HPMCAS、甲基纤维素和聚乙烯醇。

该方式中，优选式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与HPMCAS的重量比为1:0.01～1:5的范围内。该范围更优选为1:0.03～1:1，进一步优选为1:0.05～1:0.5，特别优选为1:0.07～1:0.13。

该方式中，式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与甲基纤维素的优选重量比如上所述。

该方式中，优选式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与聚乙烯醇的重量比为1:0.05～1:20的范围内。该范围更优选为1:0.1～1:10，进一步优选为1:0.2～1:2，特别优选为1:0.4～1:0.6。

实施例

以下，列举实施例具体说明本发明，但本发明不受这些实施例限定。此外，以下的实施例的各成分的混合比可以增减20%左右、优选10%左右。应予说明，以下的实施例和比较例中使用的式［I］的化合物的一水合物使用依照前述专利文献2中记载的方法合成的那些，作为制药上可接受的聚合物和制药上可接受的载体，使用日本药典第17版修订或药品添加物规格2018适合品。

实施例1

（1）将HPMCAS用作载体的固体分散体颗粒的制备（利用溶剂法的制备）

将式［I］的化合物的一水合物0.52 g和HPMCAS（商品名：AQOAT AS-LF,信越化学工业制）0.25 g溶解于丙酮1.5 g中。将所得的溶解液利用设定于60℃的真空干燥机（商品名：DRV320DA,ADVANTEC制）干燥过夜后，通过开孔180μm的筛过筛，得到标题的固体分散体颗粒。

（2）将甲基纤维素用作载体的固体分散体颗粒的制备（利用溶剂法的制备）

将式［I］的化合物的一水合物0.52 g和甲基纤维素（商品名：METOLOSE SM-4,信越化学工业制）0.25 g溶解于乙醇:水＝8:2的混合液1.9 g中。将所得的溶解液利用设定于60℃的真空干燥机（商品名：DRV320DA,ADVANTEC制）干燥过夜后，通过开孔180μm的筛过筛，得到标题的固体分散体颗粒。

（3）将羟丙甲纤维素用作载体的固体分散体颗粒的制备（利用溶剂法的制备）

将式［I］的化合物的一水合物0.52 g和羟丙甲纤维素（商品名：TC-5E,信越化学工业制）0.25 g溶解于乙醇:水＝8:2的混合液1.9 g中。将所得的溶解液利用设定于60℃的真空干燥机（商品名：DRV320DA,ADVANTEC制）干燥过夜后，通过开孔180μm的筛过筛，得到标题的固体分散体颗粒。

实施例2

（1）将HPMCAS用作载体的固体分散体颗粒的制备（利用加热熔融挤出法的制备）

将式［I］的化合物的一水合物4.1 g和HPMCAS（商品名：AQOAT AS-LMP,信越化学工业制）2.0 g装入玻璃容器进行混合。将该混合粉体5 g用双螺杆挤出机（商品名：HAKKEMiniCTW,Thermo Fisher Scientific制），在混炼部料筒温度150℃、螺杆速度100 rpm下处理5分钟，得到棒状的成形体。将所得的成形体用电动磨机（商品名：NewPowerMill,大阪化学公司制）在旋转速度22,000 rpm下进行整粒，得到标题的固体分散体颗粒。

（2）将甲基纤维素用作载体的固体分散体颗粒的制备（利用加热熔融挤出法的制备）

将式［I］的化合物的一水合物4.1 g和甲基纤维素（商品名：METOLOSE SM-4,信越化学工业制）2.0 g装入玻璃容器进行混合。将该混合粉体5 g用双螺杆挤出机（商品名：HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific制），在混炼部料筒温度150℃、螺杆速度100rpm下处理5分钟，得到棒状的成形体。将所得的成形体用电动磨机（商品名：NewPowerMill,大阪化学公司制）在旋转速度22,000 rpm下进行整粒，得到标题的固体分散体颗粒。

（3）将羟丙甲纤维素用作载体的固体分散体颗粒的制备（利用加热熔融挤出法的制备）

将式［I］的化合物的一水合物4.1 g和羟丙甲纤维素（商品名：TC-5E,信越化学工业制）2.0 g装入玻璃容器进行混合。将该混合粉体5 g用双螺杆挤出机（商品名：HAKKEMiniCTW,Thermo Fisher Scientific制），在混炼部料筒温度180℃、螺杆速度100 rpm下处理5分钟，得到棒状的成形体。将所得的成形体用电动磨机（商品名：NewPowerMill,大阪化学公司制）在旋转速度22,000 rpm下进行整粒，得到标题的固体分散体颗粒。

（4）将聚乙烯醇用作载体的固体分散体颗粒的制备（利用加热熔融挤出法的制备）

将式［I］的化合物的一水合物4.1 g 和聚乙烯醇（商品名：JL-05E,日本酢ビ・ポバール株式会社制）2.0 g装入玻璃容器进行混合。将该混合粉体5 g用双螺杆挤出机（商品名：HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific制），在混炼部料筒温度180℃、螺杆速度100 rpm下处理5分钟，得到棒状的成形体。将所得的成形体用电动磨机（商品名：NewPowerMill,大阪化学公司制）在旋转速度22,000 rpm下进行整粒，得到标题的固体分散体颗粒。

实施例3

将HPMCAS和甲基纤维素用作载体的固体分散体片的制备（利用溶剂法的制备（中等规模））

将式［I］的化合物的一水合物259 g和HPMCAS（商品名：AQOAT AS-LG,信越化学工业制）125 g溶解于丙酮625 g后，加入甲基纤维素（商品名：METOLOSE SM-4,信越化学工业制）25 g，搅拌30分钟以上。将该液体添加至硅酸钙（商品名：Florire RE,富田制药制）100g、轻质无水硅酸（商品名：Aerosil 200,日本アエロジル制）150 g和交联羧甲基纤维素钠（商品名：Ac-Di-Sol,FMC Health and Nutrition制）75 g的混合物中，在高速搅拌造粒机（商品名：FM-VG-10,パウレック制）中进行造粒。将所得的造粒物通过设定于80℃的真空干燥机（商品名：VOD-4,池田理化制）以残留丙酮浓度达到2.0%以下的方式进行干燥后，通过开孔610μm的筛磨机（商品名：QC-U5,Quadro Engineering制）进行整粒。重复该操作2次，将合并的颗粒1174 g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）5 g混合后进行压片，由此得到质量295.0 mg，硬度约100N的胶囊片型（13.7×6.3 mm）的素片。将所得的素片885g在包衣机（商品名：HCT-LABO,フロイント制）中用包含由聚乙烯醇、氧化钛、聚乙二醇和滑石组成的混合物（商品名：OPADRY,日本カラコン制）36 g的水分散液进行包衣，由此得到每1片含有100 mg当量式［I］的化合物的标题的片剂。

实施例4

将HPMCAS和甲基纤维素用作载体的固体分散体片的制备（利用溶剂法的制备（大规模））

将式［I］的化合物的一水合物259 g和HPMCAS（商品名：AQOAT AS-LG,信越化学工业制）125 g溶解于丙酮625 g后，加入甲基纤维素（商品名：METOLOSE SM-4,信越化学工业制）25 g，搅拌30分钟以上。将该液体添加至硅酸钙（商品名：Florite RE,富田制药制）100g、轻质无水硅酸（商品名：Aerosil 200,日本アエロジル制）150 g和交联羧甲基纤维素钠（商品名：Ac-Di-Sol,FMC Health and Nutrition制）75 g的混合物中，在高速搅拌造粒机（商品名：FM-VG-10,パウレック制）中进行造粒。通过设定于80℃的真空干燥机（商品名：VOD-4,池田理化制）以残留丙酮浓度达到2.0%以下的方式进行干燥后，通过开孔610μm的筛磨机（商品名：QC-U10,Quadro Engineering制）进行整粒，由此得到固体分散体颗粒。重复该操作8次，将合并的颗粒10498 g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）50 g混合，进行压缩，由此得到质量295.0 mg、直径9.0 mm的素片。将所得的素片1121 g在包衣机（商品名：HCT-LABO,フロイント制）中用包含由聚乙烯醇、氧化钛、聚乙二醇和滑石组成的混合物（商品名：OPADRY,日本カラコン制）45 g的水分散液进行包衣，由此得到每1片含有100mg当量式［I］的化合物的标题的片剂。

实施例5

将HPMCAS、甲基纤维素和聚乙烯醇用作载体的固体分散体片的制备（利用加热熔融挤出法的制备）

将式［I］的化合物的一水合物20.7 g、HPMCAS（商品名：AQOAT AS-LF,信越化学工业制）2.4 g、甲基纤维素2.0 g（商品名：METOLOSE SM-4,信越化学工业制）、聚乙烯醇（商品名：JL-05E,日本酢ビ・ポバール株式会社制）9.6 g和硅酸钙（商品名：Florire RE,富田制药制）4.0 g在高速搅拌造粒机（商品名：メカノミル,岡田精工制）中进行混合。将该混合粉体5 g用双螺杆挤出机（商品名：HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific制），在混炼部料筒温度160℃、螺杆速度100 rpm下处理，由此得到棒状的成形体。实施该操作7次后，将合并的成形体用电动磨机（商品名：NewPowerMill,大阪化学公司制）在旋转速度22,000 rpm下进行整粒。将所得的整粒颗粒34 g与低取代度羟丙基纤维素（商品名：L-HPC LH-B1,信越化学工业制）8.7 g、二氧化硅化结晶纤维素（商品名：PROSOLV SMCC 50,JRS Pharma制）5.2g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）0.2 g混合后进行压片，由此得到质量274.6 mg、直径9.0 mm的素片。将所得的素片15 g在包衣机（商品名：HCT-LABO,フロイント制）中用包含由羟丙甲纤维素、氧化钛、乳糖水合物、聚乙二醇4000、和三乙酸甘油酯组成的混合物（商品名：OPADRY,日本カラコン制）0.6 g的水分散液进行包衣，由此得到每1片含有100 mg当量式［I］的化合物的标题的片剂。

实施例6

将HPMCAS和甲基纤维素用作载体的固体分散体片的制备（利用加热熔融挤出法的制备（小规模））

将式［I］的化合物的一水合物25.9 g、HPMCAS（商品名：AQOAT AS-LF,信越化学工业制）12.5 g和甲基纤维素（商品名：METOLOSE SM-4,信越化学工业制）2.5 g进行袋混合后，用开孔710μm的筛过筛。将该混合粉体5 g用双螺杆挤出机（商品名：HAKKE MiniCTW,Thermo Fisher Scientific制），在混炼部料筒温度150℃,螺杆速度100 rpm下处理5分钟，得到棒状的成形体。实施该操作2次后，将所得的成形体用电动磨机（商品名：NewPowerMill,大阪化学公司制）在旋转速度22,000 rpm下进行整粒。将所得的整粒颗粒3.8 g与低取代度羟丙基纤维素（商品名：L-HPC LH-B1,信越化学工业制）1.4 g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）0.02 g混合后，进行压片，由此得到质量224.6 mg,直径8.0 mm的素片。将所得的素片2.2 g与假片剂300 g一起在包衣机（商品名：HCT-LABO,フロイント制）中用包含由羟丙甲纤维素、氧化钛、乳糖水合物、聚乙二醇4000、和三乙酸甘油酯组成的混合物（商品名：OPADRY,日本カラコン制）12 g的水分散液进行包衣，由此得到每1片含有100 mg当量式［I］的化合物的标题的片剂。

实施例7

将HPMCAS和甲基纤维素用作载体的固体分散体片的制备（利用加热熔融挤出法的制备（大规模））

将式［I］的化合物的一水合物396 g、HPMCAS（商品名：AQOAT AS-LF,信越化学工业制）191 g、甲基纤维素（商品名：METOLOSE SM-4,信越化学工业制）38 g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）2 g用V型混合机（商品名：V-20,徳寿工作所制）混合。将该混合粉体用干式造粒机（商品名：TF-MINI,フロイント制）和筛磨机（商品名：QC-U5,QuadroEngineering制）处理，由此得到比容积2.2 mL/g的颗粒。将所得的颗粒579 g用双螺杆挤出机（商品名：Nano-16,Leistriz制），在最高温度155℃、螺杆速度200 rpm下处理，由此得到棒状的成形体。所得的成形体用冲击式研磨机（商品名：SAMF,奈良机械制作所制）在旋转速度14000 rpm下进行整粒。将所得的整粒颗粒197 g与低取代度羟丙基纤维素（商品名：L-HPC LH-B1,信越化学工业制）72 g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）1 g混合后，进行压片，由此得到质量225.0 mg、直径8.0 mm的素片。将所得的素片225 g在包衣机（商品名：HCT-LABO,フロイント制）中用包含由羟丙甲纤维素、氧化钛、乳糖水合物、聚乙二醇4000、和三乙酸甘油酯组成的混合物（商品名：OPADRY,日本カラコン制）7 g的水分散液进行包衣，由此得到每1片含有100 mg当量式［I］的化合物的标题的片剂。

比较例1

普通片剂的制备（小规模）

将用冲击式研磨机（商品名：SAMF,奈良机械制作所制）粉碎的式［I］的化合物的一水合物（粒径D90 13μm）518 g、乳糖水合物（商品名：Pharmatose 200M,DFE Pharma制）103g和羧甲基纤维素钙（商品名：ECG-505,五徳药品制）75 g混合后，添加包含羟丙基纤维素（商品名：HPC-L,日本曹达制）25 g和纯水425 g的溶液，在高速搅拌造粒机（商品名：FM-VG-10,パウレック制）中进行造粒。将所得的造粒物在给气温度设定为65℃的流化床造粒干燥机（商品名：FD-MP-01,パウレック制）中干燥至干燥减量为3.5%后，用开孔610μm的筛磨机（商品名：QC-U10,Quadro Engineering制）进行整粒，由此得到颗粒。重复该操作2次，将合并的颗粒1347 g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）8 g混合后进行压片，由此得到质量145.0 mg、硬度约70N、直径7.5 mm的素片。将所得的素片1088 g在包衣机（商品名：HCT-LABO,フロイント制）中用包含由羟丙甲纤维素、氧化钛、乳糖水合物、聚乙二醇4000、和三乙酸甘油酯组成的混合物（商品名：OPADRY,日本カラコン制）32 g的水分散液进行包衣，由此得到每1片含有100 mg当量式［I］的化合物的标题的片剂。

比较例2

普通片剂的制备（大规模）

（1）将用冲击式研磨机（商品名：SAMF,奈良机械制作所制）粉碎的式［I］的化合物的一水合物（粒径D90 12μm）518 g、乳糖水合物（商品名：Pharmatose 200M,DFE Pharma制）103 g和羧甲基纤维素钙（商品名：ECG-505,五徳药品制）75 g混合后，添加包含羟丙基纤维素（商品名：HPC-L,日本曹达制）25 g和纯水425g的溶液，在高速搅拌造粒机（商品名：FM-VG-10,パウレック制）中进行造粒。将所得的造粒物在给气温度设定为65℃的流化床造粒干燥机（商品名：FD-MP-01,パウレック制）中干燥至干燥减量为3.5%后，用开孔610μm的筛磨机（商品名：QC-U10,Quadro Engineering制）进行整粒，由此得到颗粒。重复该操作5次，将合并的颗粒2884 g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）16 g混合后，进行压缩，由此得到质量145.0 mg、直径7.5 mm的素片。将所得的素片1088 g在包衣机（商品名：HCT-LABO,フロイント制）中用包含由羟丙甲纤维素、氧化钛、乳糖水合物、聚乙二醇4000、和三乙酸甘油酯组成的混合物（商品名：OPADRY,日本カラコン制）32 g的水分散液进行包衣，由此得到每1片含有100 mg当量式［I］的化合物的标题的片剂。

（2）将用冲击式研磨机（商品名：SAMF,奈良机械制作所制）粉碎的式［I］的化合物的一水合物（粒径D90 12μm）518 g、乳糖水合物（商品名：Pharmatose 200M,DFE Pharma制）103 g和羧甲基纤维素钙（商品名：ECG-505,五徳药品制）75 g混合后，添加包含羟丙基纤维素（商品名：HPC-L,日本曹达制）25 g和纯水425g的溶液，在高速搅拌造粒机（商品名：FM-VG-10,パウレック制）中进行造粒。将所得的造粒物在给气温度设定于65℃的流化床造粒干燥机（商品名：FD-MP-01,パウレック制）中干燥至干燥减量为3.3%后，用开孔250μm的筛进行整粒，由此得到颗粒。将所得的颗粒433 g、乳糖水合物（商品名：ダイラクトーズS,フロイント产业制）398 g、结晶纤维素（商品名：セオラスUF-711,旭化成制）720 g、羧甲基纤维素钙（商品名：ECG-505,五徳药品制）135 g、羟丙基纤维素（商品名：HPC-L,日本曹达制）45 g和硬脂酸镁（商品名：Parteck LUB MST,Merck制）10 g混合后进行压缩，由此得到质量145.0mg、直径7.5 mm的素片。将所得的素片1088 g在包衣机（商品名：HCT-LABO,フロイント制）中用包含由羟丙甲纤维素、氧化钛、乳糖水合物、聚乙二醇4000、和三乙酸甘油酯组成的混合物（商品名：OPADRY,日本カラコン制）32 g的水分散液进行包衣，由此得到每1片含有25 mg当量式［I］的化合物的标题的片剂。

试验例1

中性溶液（pH6.8）中的溶出试验

对于实施例1中所得的固体分散体颗粒，评价相对于pH6.8试验液（商品名：稀释的McIlvaine缓冲液,关东化学制）的溶解行为。

溶出试验使用依照日本药典溶出试验法第2法（桨法）的装置（商品名：NTR-VS6P,富山产业制），在桨转速75 rpm、试验液量450 mL下实施。将相当于100 mg量的式［I］的化合物投入试验液后，在每个采样点用分光光度计（UV-1600,岛津制作所制）测定式［I］的化合物的溶解量。

作为比较对照，用冲击式研磨机（商品名：SAMF,奈良机械制作所制）粉碎的式［I］的化合物的一水合物（粒径D90：13μm）结晶的溶解行为也通过相同方法进行评价。结果示于图1。

如图1所示，实施例1的固体分散体均显示出较式［I］的化合物的一水合物结晶更良好的溶解性。

试验例2

中性溶液（pH6.8）中的溶出试验

对于实施例2中所得的固体分散体颗粒，通过与试验例1相同的方法评价相对于pH6.8试验液（商品名：稀释的McIlvaine缓冲液,关东化学制）的溶解行为。

作为比较对照，用冲击式研磨机（商品名：SAMF,奈良机械制作所制）粉碎的式［I］的化合物的一水合物（粒径D90：13μm）结晶的溶解行为也通过相同方法进行评价。结果示于图2。

如图2所示，实施例2的固体分散体均显示出较式［I］的化合物的一水合物结晶更良好的溶解性。

试验例3

酸性溶液（pH1.2）中的析出试验

对于溶解于乙醇中的式［I］的化合物（浓度：100mg/mL），通过与试验例1相同的试验方法评价相对于以下6种试验液的析出行为。结果示于图3。

1）添加有共聚维酮（商品名：Kollidon VA 64,BASF制）0.01 g的日本药典溶出试验液第1液（pH1.2）450 mL

2）添加有甲基纤维素（商品名：METOLOSE SM-4,信越化学工业制）0.01 g的日本药典溶出试验液第1液（pH1.2）450 mL

3）添加有羟丙甲纤维素（商品名：TC-5E,信越化学工业制）0.01 g的日本药典溶出试验液第1液（pH1.2）450 mL

4）添加有HPMCAS（商品名：AQOAT AS-MF,信越化学工业制）0.01 g的日本药典溶出试验液第1液（pH1.2）450 mL

5）添加有聚乙烯醇（商品名：JL-05E,日本酢ビ・ポバール株式会社制）0.01 g的日本药典溶出试验液第1液（pH1.2）450 mL

6）试验液：日本药典溶出试验液第1液（pH1.2）450 mL

如图3所示，若添加共聚维酮、甲基纤维素、或羟丙甲纤维素，则与添加HPMCAS时、添加聚乙烯醇时或未添加制药上可接受的聚合物时相比，式［I］的化合物的析出被显著抑制。

试验例4

中性溶液和酸性溶液中的溶出试验

对于实施例3、实施例5或比较例1中所得的片剂，通过与试验例1相同的方法评价相对于下述4种试验液的溶解行为。结果示于图4。

1）pH1.2试验液（日本药典溶出试验液第1液,关东化学制）450 mL

2）pH4.0试验液（商品名：稀释的McIlvaine缓冲液,关东化学制）450 mL

3）pH5.5试验液（商品名：稀释的McIlvaine缓冲液,关东化学制）450 mL

4）pH6.8试验液（商品名：稀释的McIlvaine缓冲液,关东化学制）450 mL

如图4所示，实施例3和实施例5的固体分散体片在任一试验液中均显示出与比较例1的普通片剂相比更良好的溶解性。

试验例5

固体分散体片的稳定性试验

试验例5-1：使用实施例3的固体分散体片的稳定性试验

将实施例3中所得的片剂在5℃、25℃/60%RH和40℃75%RH的条件下与干燥剂一起装入玻璃瓶中并封盖，对于保管6个月时的结晶状态，使用粉末X射线衍射装置（商品名：X’Pert PRO, Malvern Panalytical制）和差示扫描量热测定装置（商品名：DSC Q2000,TAinstruments制）进行评价。作为比较对照，对式［I］的化合物的一水合物结晶同样地进行评价。

（利用粉末X射线衍射的评价）

在下述条件下进行评价的结果示于图5。

放射光：Cu-Kα1 / 45 kV / 40 mA

计数器单色仪：石墨

扫描范围：3～25°

温度湿度：25℃/60%RH

如图5所示，实施例3的固体分散体片除了来自作为添加剂成分的硅酸钙的峰以外，没有观察到其它峰，因此确认式［I］的化合物为非晶质状态。此外，由于在任意保存条件下均没有相较于保存前的变化，因此可知在保管后也维持非晶质状态。

（利用差示扫描量热测定（DSC）的评价）

在下述条件下进行评价的结果示于图6。

样品量：5 mg

容器：开放铝容器（商品名：T zero,TA instruments制）

升温速度：5℃/分钟

温度范围：25～180℃

大气气体：氮气,50 mL/分钟

参考：空铝容器

如图6所示，对式［I］的化合物的一水合物而言，观察到水分子的脱离引起的100℃附近的峰、熔解引起的145℃附近的峰，与之相对，实施例3的固体分散体片为晕图案，因此确认式［I］的化合物为非晶质状态。此外，由于在任意保存条件下均没有相较于保存前的变化，因此可知在保管后也维持非晶质状态。

试验例5-2

使用实施例7的固体分散体片的稳定性试验

将实施例7中所得的片剂在25℃/60%RH和40℃75%RH的条件下，在开放下保管6个月，对于此时的结晶状态，使用差示扫描量热测定装置（商品名：DSC Q2000,TAinstruments制）进行评价。作为比较对照，对式［I］的化合物的一水合物结晶同样地进行评价。

（利用差示扫描量热测定（DSC）的评价）

在下述条件下进行评价的结果示于图7。

样品量：5 mg

容器：开放铝容器（商品名：T zero,TA instruments制）

升温速度：5℃/分钟

温度范围：25～180℃

大气气体：氮气,50 mL/分钟

参考：空容器

如图7所示，对式［I］的化合物的一水合物而言，观察到水分子的脱离引起的100℃附近的峰、熔解引起的145℃附近的峰，与之相对，实施例7的固体分散体片为晕图案，因此确认式［I］的化合物为非晶质状态。此外，由于在任意保存条件下均没有相较于保存前的变化，因此可知在保管后也维持非晶质状态。

试验例6

狗中的药物动力学试验

试验例6-1：与普通片剂的比较

将实施例3或比较例2中所得的片剂1片（含有相当于100 mg的量的式［I］的化合物）对下述条件的雄性比格犬进行口服给药，由所得的血药浓度变化算出最高血药浓度到达时间（T_max）、最大血药浓度（C_max）和给药后24小时为止的血药浓度曲线下面积（AUC_0-24hr）。图8示出血药浓度变化，表1示出药物动力学参数。

狗月龄：79～81个月

狗体重：11.4～16 kg

饮食条件：给药前约17小时至给药第4小时的采血结束后为止禁食

胃内pH调节：无

给药方法：将片剂1片压入咽喉部给药后，向口腔内加入自来水约30 mL

采血方法：使用肝素处理注射器，从头静脉经时性地采集血液约1 mL，然后离心分离

血药浓度测定时间：给药0、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时后

血浆中的化合物浓度测定方法：使用乙腈除蛋白后，使用高效液相色谱法测定

如图8和表1所示，实施例3的固体分散体片给药时与比较例2的普通片剂给药时相比，显示出6.7倍的C_max值、和4.3倍的AUC_0-24hr值。另一方面，T_max值在实施例3的固体分散体片和比较例2的普通片剂之间没有观察到显著性差异。

[表1]

。

试验例6-2：溶剂法与加热熔融挤出法的比较

将实施例3或实施例6中所得的片剂1片对下述条件的雄性比格犬进行口服给药，由所得的血药浓度变化算出最高血药浓度到达时间（T_max）、最大血药浓度（C_max）和给药后24小时为止的血药浓度曲线下面积（AUC_0-24hr）。图9示出血药浓度变化，表2示出药物动力学参数。

狗月龄：90～92个月

狗体重：11.9～16.8 kg

饮食条件：给药前约17小时～给药第4小时的采血结束后为止禁食

胃内pH调节：有（在给药30分钟前和给药15分钟后静脉注射给药五肽胃泌素）

血药浓度测定时间：给药0、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8和24小时后（对于3小时后，仅测定实施例3的片剂给药时）

如图9和表2所示，实施例6的片剂给药时与实施例3的片剂给药时相比，为0.9倍的C_max值、和1.0倍的AUC_0-24hr值，显示出同等的口服吸收性。此外，T_max值在实施例6和实施例3之间也没有观察到显著性差异。

[表2]

。

试验例7

人临床试验中的式［I］的化合物的药物动力学

试验例7-1：使用普通片剂的临床试验

使用比较例2中所得的片剂，进行用于评价饮食对式［I］的化合物的药物动力学的影响的随机化、非盲检、和交叉的I期临床试验。

14个健康正常人在第1期（第一次给药）的第一天，在以下的任一条件下接受给药，或者以1：1的比例随机分配，并在分配的条件下接受式［I］的化合物250mg的口服单次给药。式［I］的化合物250mg的给药通过含有相当于100mg式［I］的化合物的片剂2片、和含有相当于25mg式［I］的化合物的片剂2片来进行。

（1）空腹时给药（禁食）：在一晩（至少10小时）的断食后，在不早餐的情况下接受式［I］的化合物的给药。

（2）餐后给药（喂食）：在一晩（至少10小时）的断食后，在高脂肪早餐的进食开始30分钟后接受式［I］的化合物的给药。

第一次给药的7日后进行第2期（第二次给药）的试验。第2期更换各受试者的给药条件来进行。即，在第1期空腹时给药的受试者在一晩（至少10小时）的断食后，在高脂肪早餐的进食开始30分钟后接受式［I］的化合物250mg的口服单次给药。在第1期餐后给药的受试者在一晩（至少10小时）的断食后，在不早餐的情况下接受式［I］的化合物250mg的口服单次给药。

在给药0.5小时前以及给药0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24、36、48、72、96和144小时后，从所有受试者进行采血。由血液样品测定式［I］的化合物的血药浓度。由所得的血药浓度变化算出最高血药浓度到达时间（T_max）、最大血药浓度（C_max）和血药浓度曲线下面积（AUC_inf）。血药浓度变化示于图10和图11，药物动力学参数示于表3。

[表3]

。

如图10、图11和表3所示，在使用式［I］的化合物的普通片剂的临床试验中，空腹时给药的式［I］的化合物的口服吸收性与餐后给药相比降低。

试验例7-2：使用固体分散体片的临床试验

使用实施例4中所得的片剂，进行用于评价饮食对式［I］的化合物的药物动力学的影响的随机化、非盲检、和交叉的I期临床试验。

14个健康正常人在第1期（第一次给药）的第一天，在以下的任一条件下接受给药，或者以1:1的比例随机分配，并在分配的条件下接受式［I］的化合物300mg的口服单次给药。式［I］的化合物300mg的给药通过含有相当于100mg式［I］的化合物的片剂3片来进行。

第一次给药的7日后进行第2期（第二次给药）的试验。第2期更换各受试者的给药条件来进行。即，在第1期空腹时给药的受试者在一晩（至少10小时）的断食后，在高脂肪早餐的进食开始30分钟后接受式［I］的化合物300mg的口服单次给药。在第1期餐后给药的受试者在一晩（至少10小时）的断食后，在不早餐的情况下接受式［I］的化合物300mg的口服单次给药。

在给药0.5小时前以及给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96和144小时后，从所有受试者进行采血。由血液样品测定式［I］的化合物的血药浓度。由所得的血药浓度变化算出最高血药浓度到达时间（T_max）、最大血药浓度（C_max）和血药浓度曲线下面积（AUC_inf）。血药浓度变化示于图12和图13，药物动力学参数示于表4。

[表4]

。

如图12、图13和表4所示，在使用式［I］的化合物的固体分散体片的临床试验中，在空腹时给药和餐后给药之间，没有观察到式［I］的化合物的口服吸收性的显著性差异。

产业实用性

根据本发明，提供能够将式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物以非晶质状态稳定维持的固体分散体。籍此，提供药物动力学得到改善的含有式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物的药物制剂。

此外，本发明所涉及的式［I］的化合物的非晶质固体分散体在某个方式中，在给药时无论有无胆汁酸均显示高溶解度，因此还具有难以受到饮食的影响，即使在空腹时给药也显示高口服吸收性的优点。

本申请以在日本2019年3月4日申请的日本特愿2019-038327为基础，其内容全部包含于本说明书中。

Claims

1.非晶质固体分散体，其含有：

（1）下述式［I］：

[化1]

所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

2.权利要求1所述的非晶质固体分散体，其进一步含有共聚维酮。

3.权利要求1或2所述的非晶质固体分散体，其含有由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和甲基纤维素组成的2种制药上可接受的聚合物。

4.权利要求1或2所述的非晶质固体分散体，其含有由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素和聚乙烯醇组成的3种制药上可接受的聚合物。

5.权利要求3或4所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:0.1～1:10的范围内。

6.权利要求4所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与聚乙烯醇的重量比为1:0.1～1:10的范围内。

7.权利要求3～6中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与甲基纤维素的重量比为1:0.05～1:1的范围内。

8.权利要求1～7中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为下述式［I-h］所示的化合物：

[化2]

。

9.权利要求1～7中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为式［I］所示的化合物。

10.药物组合物，其含有权利要求1～9中任一项所述的非晶质固体分散体和制药上可接受的载体。

11.权利要求10所述的药物组合物，其中，制药上可接受的载体包含崩解剂。

12.权利要求10所述的药物组合物，其中，崩解剂是选自硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素和二氧化硅化结晶纤维素中的1～4种。

13.权利要求11或12所述的药物组合物，其进一步包含吸附剂。

14.权利要求13所述的药物组合物，其中，吸附剂为轻质无水硅酸。

15.权利要求11～14中任一项所述的药物组合物，其进一步包含润滑剂。

16.权利要求15所述的药物组合物，其中，润滑剂为硬脂酸镁。

17.权利要求10～16中任一项所述的药物组合物，其是进行了膜包衣的。

18.权利要求17所述的药物组合物，其是使用羟丙甲纤维素进行了膜包衣的。

19.权利要求10～18中任一项所述的药物组合物，其为片剂的形态。

20.权利要求1～9中任一项所述的非晶质固体分散体的制造方法，其包括：

将（1）所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

在溶剂中混合、溶解或分散而得到混合物的步骤；

将所述混合物造粒而得到造粒物的步骤；和

干燥所述造粒物的步骤。

21.权利要求20所述的制造方法，其中，溶剂为丙酮。

22.权利要求1～9中任一项所述的非晶质固体分散体的制造方法，其包括：

进行混合而得到混合物的步骤；和

对所述混合物进行加热熔融挤出的步骤。

23.权利要求22所述的制造方法，其中，进行加热熔融挤出的步骤包括用双螺杆挤出机进行处理的步骤。

24.权利要求23所述的制造方法，其中，双螺杆挤出机的处理温度为125℃～175℃。

25.权利要求20～24中任一项所述的制造方法，其中，制药上可接受的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和甲基纤维素。

26.权利要求20～24中任一项所述的制造方法，其中，制药上可接受的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素和聚乙烯醇。

27.权利要求20～26中任一项所述的制造方法，其中，

（1）所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及

（2）醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯

的混合重量比为1:0.1～1:10的范围内。

28.权利要求20～24、26和27中任一项所述的制造方法，其中，

（2）聚乙烯醇

的混合重量比为1:0.1～1:10的范围内。

29.权利要求20～28中任一项所述的制造方法，其中，

（2）甲基纤维素

的混合重量比为1:0.03～1:2的范围内。

30.权利要求20～29中任一项所述的制造方法，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为下述式［I-h］所示的化合物：

[化3]

。

31.下述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物的非晶质体，其以分散于选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物中的状态存在，

[化4]

。