KR102078691B1 - 피마살탄을 포함하는 고체 분산체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 고체 분산체는 피마살탄의 용해도를 증가시키고, 용출을 증가시켜 생체 이용률을 개선시킨다.

Description

피마살탄을 포함하는 고체 분산체 {Solid dispersion comprising Fimasartan}
본 발명은 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 고체 분산체는 피마살탄의 용해도를 증가시키고, 용출을 증가시켜 생체 이용률을 개선시킨다.
의약품 분야에서 약물의 약리학적 활성에 더하여 약물의 물리화학적 물성 역시 약물의 효력 발휘에 중요한 영향을 미친다.
예를 들면, 약리학적 활성이 아무리 우수하더라고 약물이 난용성이면 경구 섭취 시 약물이 잘 용해되지 않아 약물이 효과를 발휘하기 어렵다. 이것은 약물의 용해가 어려워 제제화가 용이하지 않으며 제제화를 하더라도 낮은 용해도로 인해 제제들 사이의 약물 용출율의 편차가 클 수 있고 또한 용출율이 낮은 문제가 발생할 수 있기 때문이다.
또한, 약리학적 활성이 아무리 우수하여도 약물의 생체 이용률이 낮으면 경구 투여 시 혈중에서 약물의 농도가 낮아 충분한 치료 효과를 수득할 수 없으며, 충분한 치료 효과를 수득하기 위해서는 경구 투여되는 약물의 양이 증가되어 복약 편의성이 저하되거나 부작용이 수반되는 문제점이 발생할 수 있다.
따라서 우수한 약리 활성을 가지는 약물이라 하더라도 충분한 효과를발휘를 위해 약물의 용해도와 경구 투여에 따른 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 많은 방법이 시도되고 있다.
피마살탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제인 고혈압 약물로 카나브라는 상품명 하에 30, 60, 120mg의 세 가지 용량으로 시판되고 있으며, 주성분은 피마살탄 칼륨염이다.
앞서 살핀 바와 같이, 용해도와 같은 물리화학적 성질이 우수하면 생체 이용률의 상승 등 여러 가지 이점이 있다. 따라서 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 용해도 및 생체 이용률을 개선하기 위하여 많은 노력이 행해지고 있다.
국제 공개특허공보 WO1999-055681호
본 발명의 목적은 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 고체 분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 고체 분산체 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017119968950-pat00001
본 명세서에서 상기 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 기질 내에 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물이 분산된 것을 의미하며, 약학적으로 허용가능한 기질 내에 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 분포 형태는 작은 입자 또는 매우 작은 입자 형태로 분산될 수 있으며 분자 단위로 분산되어 있을 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체는 피마살탄의 용해도를 증가시키고, 용출을 증가시켜 생체 이용률을 개선시킨다. 피마살탄의 경우, 난용성 약물로서 용해도가 낮아 제제화하기가 용이하지 않고 생체 이용률이 충분히 높지 못하였다. 따라서, 경구 투여를 통해 충분한 치료 효과를 나타내기 위해서는 피마살탄이 제제에 높은 함량으로 포함되어야 하며, 그 결과, 환자의 복약 편의성이 저하되는 문제점이 있었고 이와 같은 점을 고려하여 피마살탄 칼륨염이 사용되어 왔다. 본 발명에 따른 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용 가능한 기질을 포함하는 고체 분산체는 용해도 또는 생체 이용률 등 약물에 요구되는 물리 화학적 및 약리학적 특성이 우수한 바, 종래의 피마살탄 칼륨염 제제보다 우수한 물리적 특성을 나타내며 제제화가 보다 용이하고, 환자의 복약 편의성을 개선할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 기질은 약학적으로 허용 가능하고, 고체 분산체를 구성할 수 있는 것 즉, 피마살탄을 용해시키거나 분산시킬수 있는 것이면 제한하지 않으며, 구체적으로 중합체성 부형제 또는 비중합체성 부형제일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 기질은 중합체성 부형제이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 중합체성 부형제는 히드록시알킬메틸셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 히드록시알킬셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스), 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 숙시네이트(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트), 셀룰로오스 프탈레이트(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트), 폴리메트크릴레이트(예를 들어, 유드라짓(Eudragit, 등록상표)류), 폴리히드록시알킬아크릴레이트, 폴리히드록시 알킬메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜), 폴리에틸렌옥사이드, 폴록사머, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알콜/비닐 아세테이트 공중합체, 크산탄 검, 키토산, 알긴산 및 그의 염, 폴리락티드 및 덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 기질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐알코올(PVA), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2종 이상이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 폴리메타크릴레이트는 유드라짓 EPO(eudragit EPO)이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 기질은 비중합체성 부형제이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 비중합체성 부형제는 당 및(또는) 당알코올 및(또는) 시클로덱스트린일 수 있다. 예를 들어 슈크로즈, 락토즈, 프럭토즈, 말토즈, 라피노즈, 소르비톨, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 트레이톨, 아도니톨, 아라비톨, 프실리톨, 덜시톨, 이노시톨, 트레할로즈, 이소말트, 이눌린, 말토덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르 시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, 상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약학적으로 허용가능한 기질은 1: 0.1 내지 1: 10의 중량비로 포함된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로, 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 만델산, 뮤크산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 주석산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 나프탈렌디설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 메글루민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린, 콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 피마살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 피마살탄 또는 이의 염 1 당량을 기준으로 1당량 이상, 즉, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다.
본 발명의 상기 피마살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들의 용매화물은 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물은 피마살탄 유리 염기, 피마살탄 칼륨, 피마살탄 칼륨 삼수화물, 피마살탄 칼륨 일수화물, 피마살탄 톨루엔 설폰산염 및 피마살탄 암모니아염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로, 상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 피마살탄 칼륨, 피마살탄 톨루엔설폰산염 또는 피마살탄 암모니아염일 수 있다. 구체적으로 상기 피마살탄 또는 피마살탄의 염의 약제학적으로 허용 가능한 수화물은 피마살탄 칼륨 일수화물 또는 피마살탄 칼슘 삼수화물일 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 통상적인 고체 분산체의 제조 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 고체 분산체는 유동층 과립기를 사용하여 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
예를 들면, 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 용액을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 예컨대, 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨의 혼합 분말에 분사하여 고체 분산체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 전술한 고체 분산체 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 안지오텐신Ⅱ수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 고체 분산체 내에 포함되어 있는 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물이 안지오텐신Ⅱ수용체 억제제로서 작용한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 고체 분산체 내에 포함되어 있을 수 있으며, 고체 분산체와 별도로 구비되어 약학적 조성물을 구성할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 조성물 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 담체, 부형제, 증량제, 항산화제, 완충액, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 현탁제, 계면활성제 및 방부제 등일 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 락토즈, 덱스트로즈, 규산칼슘, 옥수수전분, 전분 글리콘산 나트륨, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨, 크로스카르멜로즈나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 경질무수규산, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤란틴, 광물유, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 그러나 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 첨가제는 상기 열거된 물질들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단지 예시에 불과하며, 바람직하게는 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 경구 투여 제제 또는 비경구 투여 제제로 제조될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여 제제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형 제제이거나 또는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 액상 제제일 수 있으며, 바람직하게는 고형 제제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 과립, 캡슐 또는 정제의 제형이다.
본 발명에 있어서, 상기 과립, 캡슐 또는 정제는 통상의 제조 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 전술한 고체 분산체를 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하여 직접 타정하는 직타법으로 정제를 제조하거나, 과립을 제조한 후 타정하는 건식 과립법으로 정제를 제조할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제의 예시는 전술한 바와 동일할 수 있으며, 예를 들면, 만니톨, 크로스카르멜로즈나트륨, 스테아르산 마그네슘을 들 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체는 제형으로서의 가공성 등 제제학적으로 요구되는 물리화학적 성질이 우수하다. 따라서, 정제 또는 캡슐과 같은 형태로 제형화 시, 약리 효과가 균일한 정제 또는 캡슐을 생산할 수 있으며, 제형화 공정 동안 약리 효과가 저하되는 문제가 발생하지 않는다. 따라서, 약효가 우수하면서 균일한 약리 효과를 가지는 제제를 경제적으로 생산할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 안지오텐신Ⅱ수용체 관련 질환은 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전 및 염증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 질환의 예방 또는 치료용이다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 고체 분산체 외에 다른 약리학적 활성물질을 더 포함할 수 있다. 상기 약리학적 활성물질은 상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 동일한 약리활성을 가질 수도 있으며, 또는 다른 약리학적 활성을 가질 수도 있다. 상기 약학적 조성물에 포함되는 다른 약리학적 활성물질은 암로디핀, 레르카르디핀, 니카르디핀, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴등의 고지혈증 치료제, 메트포르민, 하이드로클로로티아지드, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 테넬리글립틴, 아나글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 제미글립틴등의 당뇨병 치료제 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 암로디핀, 로수바스타틴, 아토바스타틴, 하이드로클로로티아지드, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴이고 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 안지오텐신Ⅱ수용체 관련 진환을 개선, 완화, 치료 또는 예방을 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 고체 분산체는 피마살탄의 용해도를 증가시키고, 용출을 증가시켜 생체 이용률을 개선시킨다.
도 1은 실시예 1, 4, 5 및 6에서 제조한 고체 분산체와 피마살탄 칼륨 삼수화물의 약물 용해율을 pH1.2에서 비교한 도이다.
도 2는 실시예 2, 3 및 7에서 제조한 고체 분산체와 각각의 피마살탄 염 형태인 피마살탄 톨루엔설폰산염, 피마살탄 암모니아염, 피마살탄 유리염기의 약물 용해율을 pH1.2에서 비교한 도이다.
도 3은 실시예 1, 4, 5 및 6에서 제조한 고체 분산체와 피마살탄 칼륨 삼수화물의 약물 용해율을 pH4.0에서 비교한 도이다.
도 4는 실시예 2, 3 및 7에서 제조한 고체 분산체와 각각의 피마살탄 염 형태인 피마살탄 톨루엔설폰산염, 피마살탄 암모니아염, 피마살탄 유리염기의 약물 용해율을 pH4.0에서 비교한 도이다.
도 5는 실시예 8의 고체 분산체를 함유한 정제와 비교제제인 카나브정 60mg와 pH1.2에서 비교한 도이다.
도 6은 실시예 8의 고체 분산체를 함유한 정제와 비교제제인 카나브정 60mg와 pH4.0에서 비교한 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 피마살탄 칼륨 삼수화물과 HPMC의 고체 분산체의 제조
정제수 1.0㎏과 에탄올 1.0㎏의 혼합액내 피마살탄 칼륨 삼수화물 0.4㎏ 및 HPMC 0.2㎏의 용액을 제조하였다. 유동층 과립화기를 사용하여 이 용액을 50 내지 60℃에서 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨의 혼합물 0.4㎏의 분말상(powder bed)에 분사하였다. 이를 건조시켜 분말을 수득한 후, 이를 체질(0.8mm)하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 2: 피마살탄 톨루엔설폰산염과 HPMC의 고체 분산체의 제조
정제수 0.4㎏과 메탄올 1.0㎏의 혼합액내 피마살탄 톨루엔설폰산 0.5㎏ 및 HPMC 0.2㎏의 용액을 제조하였다. 유동층 과립화기를 사용하여 이 용액을 50 내지 60℃에서 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨의 혼합물 0.4㎏의 분말상(powder bed)에 분사하였다. 이를 건조시켜 분말을 수득한 후, 이를 체질(0.8mm)하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 3: 피마살탄 암모니아염과 HPMC의 고체 분산체의 제조
정제수 0.5㎏과 메탄올 2.1㎏의 혼합액내 피마살탄 암모니아 0.3㎏ 및 HPMC 0.2㎏의 용액을 제조하였다. 유동층 과립화기를 사용하여 이 용액을 50 내지 60℃에서 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨의 혼합물 0.4㎏의 분말상(powder bed)에 분사하였다. 이를 건조시켜 분말을 수득한 후, 이를 체질(0.8mm)하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 4: 피마살탄 칼륨 삼수화물과 Eudragit EPO의 고체 분산체의 제조
정제수 1.2㎏과 에탄올 1.2㎏의 혼합액내 피마살탄 칼륨 삼수화물 0.4㎏ 및 HPMC 0.2㎏의 용액을 제조하였다. 유동층 과립화기를 사용하여 이 용액을 50 내지 60℃에서 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨의 혼합물 0.4㎏의 분말상(powder bed)에 분사하였다. 이를 건조시켜 분말을 수득한 후, 이를 체질(0.8mm)하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 5: 피마살탄 칼륨 삼수화물과 PVA의 고체 분산체의 제조
정제수 1.8㎏과 에탄올 1.2㎏의 혼합액내 피마살탄 칼륨 삼수화물 0.4㎏ 및 PVA 0.2㎏의 용액을 제조하였다. 유동층 과립화기를 사용하여 이 용액을 50 내지 60℃에서 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨의 혼합물 0.4㎏의 분말상(powder bed)에 분사하였다. 이를 건조시켜 분말을 수득한 후, 이를 체질(0.8mm)하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 6: 피마살탄 칼륨 삼수화물과 HPC의 고체 분산체의 제조
정제수 0.4㎏과 메탄올 1.5㎏의 혼합액내 피마살탄 칼륨 삼수화물 0.4㎏ 및 HPC 0.2㎏의 용액을 제조하였다. 유동층 과립화기를 사용하여 이 용액을 50 내지 60℃에서 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨의 혼합물 0.4㎏의 분말상(powder bed)에 분사하였다. 이를 건조시켜 분말을 수득한 후, 이를 체질(0.8mm)하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 7: 피마살탄 유리염기과 HPC의 고체 분산체의 제조
아세톤 2.0㎏과 메탄올 0.5㎏의 혼합액내 피마살탄 유리염기 0.3㎏ 및 HPC 0.1㎏의 용액을 제조하였다. 유동층 과립화기를 사용하여 이 용액을 50 내지 60℃에서 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨의 혼합물 0.3㎏의 분말상(powder bed)에 분사하였다. 이를 건조시켜 분말을 수득한 후, 이를 체질(0.8mm)하여 고체 분산체를 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 7에서 제조된 고체 분산체는 그대로 사용할 수 있거나 또는 예를 들어 과립, 캡슐 또는 정제 제형으로 더 제형화될 수 있다.
실시예 8: 피마살탄 칼륨 삼수화물과 HPMC의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
실시예 1의 고체 분산체를 만니톨 121g, 크로스카르멜로즈나트륨 14g, 스테아르산 마그네슘 3g과 배합하였다. 가압이 용이한 상기 배합물을 단발식 정제성형기에서 피마살탄 칼륨으로서 30㎎, 60㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 9: 피마살탄 톨루엔설폰산염과 HPMC의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
실시예 2의 고체 분산체를 만니톨 104g, 크로스카르멜로즈나트륨 14g, 스테아르산 마그네슘 3g과 배합하였다. 가압이 용이한 상기 배합물을 단발식 정제성형기에서 피마살탄 칼륨으로서 30㎎, 60㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 10: 피마살탄 암모니아염과 HPMC의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
실시예 3의 고체 분산체를 만니톨 123g, 크로스카르멜로즈나트륨 14g, 스테아르산 마그네슘 3g과 배합하였다. 가압이 용이한 상기 배합물을 단발식 정제성형기에서 피마살탄 칼륨으로서 30㎎, 60㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 11: 피마살탄 칼륨 삼수화물과 Eudragit EPO의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
실시예 4의 고체 분산체를 만니톨 120g, 크로스카르멜로즈나트륨 14g, 스테아르산 마그네슘 3g과 배합하였다. 가압이 용이한 상기 배합물을 단발식 정제성형기에서 피마살탄 칼륨으로서 30㎎, 60㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 12: 피마살탄 칼륨 삼수화물과 PVA의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
실시예 5의 고체 분산체를 만니톨 120g, 크로스카르멜로즈나트륨 14g, 스테아르산 마그네슘 3g과 배합하였다. 가압이 용이한 상기 배합물을 단발식 정제성형기에서 피마살탄 칼륨으로서 30㎎, 60㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 13: 피마살탄 칼륨 삼수화물과 HPC의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
실시예 6의 고체 분산체를 만니톨 120g, 크로스카르멜로즈나트륨 14g, 스테아르산 마그네슘 3g과 배합하였다. 가압이 용이한 상기 배합물을 단발식 정제성형기에서 피마살탄 칼륨으로서 30㎎, 60㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 14: 피마살탄 유리염기과 HPC의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
실시예 7의 고체 분산체를 만니톨 124g, 크로스카르멜로즈나트륨 14g, 스테아르산 마그네슘 3g과 배합하였다. 가압이 용이한 상기 배합물을 단발식 정제성형기에서 피마살탄 칼륨으로서 30㎎, 60㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다.
상기 실시예 8 내지 14에서 제조된 고체 분산체를 포함하는 정제는 빛과 수분으로부터 보호하기 위하여 추가로 필름-코팅할 수 있다.
실험예 1. 고체 분산체와 피마살탄의 용해율 비교
37±0.5℃ 및 75rpm의 패들(paddle) 속도에서 대한약전(KP)의 용출 시험법 중 패들법 장치2를 사용하여 실시예 1~7의 신규 고체 분산체 배합물의 약물 용해율을 실험하였다. 대한약전의 붕해시험 제1액 (pH1.2) 과 초산나트륨 완충제(pH 4.0) 500㎖를 용해 매질로서 사용하였다. 피마살탄 칼륨으로서 240㎎에 상당하는 양의 고체 분산액을 각각의 용기에 삽입하였다. 용해 중에 여과기를 통해 시험 샘플을 인출하고, 약물의 용해된 양을 HPLC로 분석하였다.
도 1은 실시예 1, 4, 5 및 6에서 제조한 고체 분산체와 피마살탄 칼륨 삼수화물의 약물 용해율을 pH1.2에서 비교한 도이다.
도 2는 실시예 2, 3 및 7에서 제조한 고체 분산체와 각각의 피마살탄 염 형태인 피마살탄 톨루엔설폰산염, 피마살탄 암모니아염, 피마살탄 유리염기의 약물 용해율을 pH1.2에서 비교한 도이다.
도 1 및 도 2의 결과를 보면, 피마살탄, 이의 염 또는 이의 수화물은 낮은 용해도로 인하여 480 ㎎/ml 농도로 투여한 양 중 약 40% 만이 용해되는 것을 확인하였다. 그러나, 본 발명에 따른 고체 분산체는 활성물질의 빠르고 거의 완전한 용해를 나타냄을 확인할 수 있었다.
매질 내에서의 피마살탄 칼륨 삼수화물의 용해도(37℃에서 0.1㎎/㎖)에도 불구하고, 본 발명의 신규 약학 조성물들은 100% 용해도(37℃에서 0.45㎎/㎖)수준에 가깝게 용해되고 80% 수준은 30분 이내에 용해되고 1시간 동안 일정수준 이상으로 유지하고 있음을 확인하였다. 피마살탄, 이의 염 또는 이의 수화물과 본 발명에 따른 고체 분산체의 약물 용해물을 비교하면, 본 발명에 따른 고체 분산체의 용해도는 1.5배 내지 24배의 수준으로 증가하는 것을 확인할 수 있다.
도 3은 실시예 1, 4, 5 및 6에서 제조한 고체 분산체와 피마살탄 칼륨 삼수화물의 약물 용해율을 pH4.0에서 비교한 도이다.
도 4는 실시예 2, 3 및 7에서 제조한 고체 분산체와 각각의 피마살탄 염 형태인 피마살탄 톨루엔설폰산염, 피마살탄 암모니아염, 피마살탄 유리염기의 약물 용해율을 pH4.0에서 비교한 도이다.
상기 도 3 및 4의 결과를 보면, 매질 내에서 피마살탄, 이의 염의 매우 불량한 용해도(37℃에서 0.01㎎/㎖미만)를 갖는 것을 확인할 수 있으며, 본 발명에 따른 고체 분산체로서 이러한 낮은 용해도를 개선한 것을 확인할 수 있다.
피마살탄, 이의 염들과 본 발명에 따른 고체 분산체의 약물 용해물을 비교하면, 본 발명에 따른 고체 분산체의 용해도는 10배 내지 64배의 수준으로 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있다.
또한, 1시간까지 본 발명에 따른 고체 분산체의 용해도가 증가되는 양상을 보였다. 따라서, 본 발명에 따른 고체 분산체는 빠른 용해율, 높은 용해율로 과포화 용액을 형성할 수 있으며, 과포화 용액의 용해도를 유지하는 우수한 안정성을 확인할 수 있었다.
상기 결과들로 인하여 본 발명에 따른 고체 분산체는 우수한 흡수율, 생체 이용률 및 효력 달성을 기대할 수 있다.
실험예 2. 고체 분산체와 카나브정의 용출 비교
37±0.5℃ 및 50rpm의 패들(paddle) 속도에서 대한약전(KP)의 용출 시험법 중 패들법 장치2를 사용하여 실시예 8의 약학적 조성물의 용출 시험하였다. 대한약전의 붕해시험 제 1액 (pH1.2) 과 초산나트륨 완충제(pH 4.0) 900㎖를 용해 매질로서 사용하였다. 피마살탄 칼륨으로서 60㎎에 상당하는 정제 1정을 용기에 삽입하였다. 용출 중에 여과기를 통해 시험 샘플을 인출하고, 약물의 용해된 양을 HPLC로 분석하였다. 비교제제는 시판중인 카나브정(상품명)으로 피마살탄 칼륨염으로 60mg을 함유한 정제이다.
각 pH에 따른 용출 결과는 표 1 및 표 2에 기재하였다.
[표 1]
Figure 112017119968950-pat00002
[표 2]
Figure 112017119968950-pat00003
도 5는 실시예 8의 고체 분산체를 함유한 정제와 비교제제인 카나브정 60mg와 pH1.2에서 비교한 도이다.
도 6은 실시예 8의 고체 분산체를 함유한 정제와 비교제제인 카나브정 60mg와 pH4.0에서 비교한 도이다.
표 1 및 도 5의 결과를 보면, pH 1.2에서 카나브는 약 55%의 용출율을 보이고 있으나, 본 발명에 따른 고체 분산체를 포함하는 정제는 85% 이상의 용출율을 보이는 것을 확인하였다.
또한, 표 2 및 도 6의 결과를 보면, pH 4.0에서 카나브는 약 10%의 용출율을 보이는 반면, 본 발명에 따른 고체 분산체를 포함하는 정제는 72%의 높은 용출율을 보여 기존 카나브에 비하여, 7배 이상 높은 용출율을 보이는 것으로 본 발명에 따른 고체 분산체의 경우, 용출율이 크게 개선되는 것을 확인 할 수 있었다.
실험예 3. 고체 분산체와 카나브정의 경구 생체 이용률 비교
약 10 kg의 비글견 8마리를 선발하여 시험물질을 투여하기 전에 15시간 동안 물을 제외한 모든 음식물의 섭취를 금지시킨 후 대조제제로서 시판하는 카나브정과 실시예 8에서 제조한 정제을 경구 투여하였다.
비교제제와 시험제제의 투여용량은 개체당 피마살탄 칼륨염으로서 30mg에 해당하는 양이었다. 약물투여 직전, 투여 후 0, 10분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간 후에 채취한 혈액은 혈장을 얻기 위해 혈액 샘플을 원심(약 5분)해, 이어서 이것을 적절하게 라벨링한 바이알로 옮겨, 약물의 분석까지 동결 보존했다(-20℃). 약물의 농도에 대해 혈장 샘플을 LC/MS/MS로 분석하고, 약물동력학적 변수를 계산하여 표 3에 기재하였다.
[표 3]
Figure 112017119968950-pat00004
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 8의 정제는 비교제제인 카나브정(등록상품명)에 비해서 Cmax는 2.4배 증가하였고, AUC는 1.7배 증가한 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 고체 분산체는 약물 흡수성 및 생체 이용률이 개선되는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (15)

  1. 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐알코올(PVA), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2종 이상의 약학적으로 허용가능한 기질을 포함하는 고체 분산체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 폴리메타크릴레이트는 유드라짓 EPO(eudragit EPO)인 것인 고체 분산체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 기질은 1: 0.1 내지 1: 10의 중량비로 포함되는 것인 고체 분산체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 고체 분산체.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물은 피마살탄, 피마살탄 칼륨, 피마살탄 칼륨 삼수화물, 피마살탄 톨루엔설폰산염 및 피마살탄 암모니아염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 고체 분산체.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물은 피마살탄 칼륨 또는 이의 수화물인 것인 고체 분산체.
  14. 제1항에 있어서,
    피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물은 피마살탄 유리염기인 것인 고체 분산체.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 피마살탄 톨루엔설폰산염 또는 피마살탄 암모니아염인 것인 고체 분산체.
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