RU2756452C1

RU2756452C1 - Фармацевтический препарат

Info

Publication number: RU2756452C1
Application number: RU2020138708A
Authority: RU
Inventors: Санг Йеоп КИМ
Original assignee: Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date: 2018-04-30
Filing date: 2019-04-29
Publication date: 2021-09-30
Also published as: PH12020551547A1; MX2020010259A; TWI697339B; ZA202006346B; WO2019212214A1; CN112040933A; KR101992400B1; SG11202009187YA; TW201946916A

Abstract

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к препарату для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащему первый слой, содержащий фимасартана калия тригидрат, и второй слой, содержащий розувастатин кальция, и амлодипина безилат, где указанный второй слой содержит низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Настоящее изобретение обеспечивает создание комбинированного препарата для эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащего фимасартан, амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов, который демонстрирует превосходный профиль растворения и стабильность и улучшает соблюдение пациентом режима лечения. 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр., 2 табл.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к комбинированному препарату, содержащему фимасартан, амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме, которая содержит фимасартан, амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов, демонстрирует превосходный профиль растворения и стабильность и улучшает соблюдение пациентом режима лечения.

Уровень техники

Что касается гипертензии, является важным предотвращение болезни коронарных артерий и сердечно-сосудистых осложнений, таких как угрожающие жизни инсульт, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.д., путем поддержания кровяного давления в его нормальном диапазоне вместо лечения, действующего на само кровяное давление. Таким образом, следует в большей степени сосредоточиться на коррекции кровяного давления до уровня ниже постоянного давления.

Как правило, пациенты с гипертензией часто имеют другие типы сердечно-сосудистых заболеваний, включая гиперлипидемию, таким образом, им с высокой частотой назначают два лекарственных средства одновременно или более. Также требуется, чтобы эти пациенты принимали лекарственные средства в течение длительного периода времени. Таким образом, следует уделять больше внимания выбору терапевтических лекарственных средств. В результате, существует необходимость в одновременном приеме лекарственных средств с различными механизмами и уменьшении количества отдельных принимаемых лекарственных средств вместо простого выбора одного лекарственного средства, тем самым снижая возможные побочные эффекты в результате длительного приема лекарственных средств.

Фимасартан известен в качестве антагониста рецептора ангиотензина II, разработанного для лечения гипертензии и других медицинских симптомов (регистрационный номер патента № 10-1058284).

Амлодипин известен в качестве блокатора кальциевых каналов, разработанного для лечения гипертензии и других медицинских симптомов.

Розувастатин представляет собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы, который препятствует восстановлению HMG-CoA в мевалонат, таким образом, демонстрируя эффект снижения концентрации липидов в крови и холестерина, так что розувастатин используют против гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, атеросклероза и т.п.

Для более эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний и т.д., включая гипертензию, может быть рассмотрен комбинированный препарат, содержащий фимасартан, амлодипин и розувастатин, все из которых имеют различные механизмы, как описано выше. Однако в этом случае может существовать проблема, состоящая в том, что взаимное препятствование соответствующих компонентов оказывает влияние на растворение соответствующих активных компонентов. В частности, канарб, который продается в качестве препарата, содержащего только фимасартан, демонстрирует низкую растворимость при низком значении pH (например, pH 1,2-1,4). Однако, при комбинированном применении с другими фармацевтически активными компонентами канарб может демонстрировать более низкую скорость растворения, чем в отдельном препарате.

Также каждый указанный компонент имеет отличающуюся растворимость, что, таким образом, затрудняет составление этих трех компонентов в такой препарат, чтобы он демонстрировал эффективный профиль растворения, соответственно. Таким образом, еще не выпущена в продажу единичная дозированная форма в форме комбинированного препарата, содержащего все из фимасартана, амлодипина и розувастатина в качестве активного компонента.

Описание

Техническая проблема

Настоящее изобретение относится препарату, включающему:

первый слой, содержащий фимасартан, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры или его гидраты или сольваты; и

второй слой, содержащий розувастатин, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, или его гидраты или сольваты, и амлодипин, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры или его гидраты или сольваты,

где указанный второй слой содержит низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.

Техническое решение

Далее настоящее изобретение описано более подробно.

Настоящее изобретение относится к препарату, включающему:

первый слой, содержащий фимасартан, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, или его гидраты или сольваты; и

второй слой, содержащий розувастатин, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры или его гидраты или сольваты, и амлодипин, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, или его гидраты или сольваты,

В препарате по настоящему изобретению второй слой, содержащий низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, быстро набухает в контакте с водой, так что первый слой и второй слой могут сразу отделяться друг от друга и, таким образом, могут дезинтегрировать соответственно, будучи отделенными друг от друга.

В результате, указанный первый слой и указанный второй слой дезинтегрируют, соответственно, без влияния друг на друга, так что активные компоненты, находящиеся в каждом слое, могут элюироваться. Иными словами, хотя профили дезинтеграции первого слоя и второго слоя различаются, добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель, разрыхлитель и т.д., или фармакологически активные компоненты, которые принадлежат каждому указанному слою, не влияют на профиль дезинтеграции и растворения другого слоя. В частности, каждый слой может быть сразу отделен даже в желудочном соке в кислой среде с pH 3 или менее, так что дезинтеграция каждого из первого слоя и второго слоя не влияет на дезинтеграцию и растворение активных компонентов другого слоя, и каждый компонент демонстрирует превосходный профиль растворения. В результате, три фармакологически активных компонента, содержащихся в препарате по настоящему изобретению, могут демонстрировать профили растворения, по существу такие же или сходные с каждым препаратом, содержащим единственный компонент.

Таким образом, соответствующие компоненты, содержащиеся в первом слое и втором слое комбинированного препарата по настоящему изобретению, могут демонстрировать каждую фармакологическую активность достаточно эффективным образом без препятствования друг другу; могут не вызывать никакую из проблем, таких как снижение стабильности, и т.д., вызываемых препятствованием лекарственных средств друг другу; могут значительно повысить соблюдение пациентом режима лечения данным лекарственным средством; и могут быть без труда внедрены в массовое производство.

Также препарат по настоящему изобретению может демонстрировать превосходную стабильность, и, таким образом, сохранять стабильное состояние в течение длительного периода времени без отделения слоев друг от друга.

В настоящем описании указанные термины, такие как первый, второй и т.д., используются для различения различных слоев, мембран, стадий и т.д. между собой, но не предназначены для указания на их последовательность или указание на их степень важности, и признаки этих слоев, мембран, стадий и т.д. не ограничиваются указанными терминами, такими как первый, второй и т.. Таким образом, указанные термины, такие как первый, второй и т.д., могут быть не в равной степени использованы в подробном описании изобретения, примерах, формуле изобретения и т.д., и являются достаточными, только если слои, мембраны, стадии и т.д. могут быть отличены друг от друга такими терминами, как первый, второй и т.д.

Как используют в рамках изобретения, термин "фармацевтически приемлемый" может означать тот, который является физиологически приемлемым; который обычно не вызывает аллергической реакции, такой как желудочно-кишечное расстройство и тошнота, или другие реакции, сходные с ними, когда его вводят человеку; и который обычно используется специалистами в данной области для получения фармацевтического препарата.

Как используют в рамках изобретения, термин "гидрат" может означать случай, когда фимасартан, его фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры; амлодипин, его фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры; розувастатин, его фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры; или сходные с ними связаны с водой посредством нековалентных межмолекулярных сил и содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды. В частности, указанный гидрат может содержать воду в молярном соотношении от приблизительно 0,25 моль до приблизительно 10 моль в расчете на 1 моль активного компонента, более конкретно, приблизительно 0,5 моль, приблизительно 1 моль, приблизительно 1,5 моль, приблизительно 2 моль, приблизительно 2,5 моль, приблизительно 3 моль, приблизительно моль и т.д. воды.

Как используют в рамках изобретения, термин "сольват" может означать случай, когда фимасартан, его фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры; амлодипин, его фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры; розувастатин, его фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры связаны с растворителем, не являющимся водой, посредством межмолекулярных сил и могут содержать стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. В частности, указанный сольват может содержать молекулу растворителя в молярном соотношении от приблизительно 0,25 моль до приблизительно 10 моль в расчете на 1 моль активного компонента, более конкретно приблизительно 0,5 моль, приблизительно 1 моль, приблизительно 1,5 моль, приблизительно 2 моль, приблизительно 2,5 моль, приблизительно 3 моль, приблизительно 5 моль и т.д. молекулы растворителя.

Как используют в рамках изобретения, термин "содержащий фимасартан в качестве эффективного компонента" может означать "содержащий свободное основание фимасартана, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры или их гидраты или сольваты". Например, "слой, содержащий фимасартан в качестве эффективного компонента" относится к слою, содержащему свободное основание фимасартана, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты, и "смесь, содержащую фимасартан в качестве эффективного компонента" относится к смеси, содержащей свободное основание фимасартана, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты.

Как используют в рамках изобретения, термин "содержащий амлодипин в качестве эффективного компонента" может означать "содержащий свободное основание амлодипина, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты". Например, "слой, содержащий амлодипин в качестве эффективного компонента" относится к слою, содержащему свободное основание амлодипина, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты, и "смесь, содержащая амлодипин в качестве эффективного компонента," относится к смеси, содержащей свободное основание амлодипина, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты.

Как используют в рамках изобретения, термин "содержащий розувастатин в качестве эффективного компонента" может означать "содержащий свободное основание розувастатина, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты". Например, "слой, содержащий розувастатин в качестве эффективного компонента," относится к слою, содержащему свободное основание розувастатина, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты, и "смесь, содержащая розувастатин в качестве эффективного компонента" относится к смеси, содержащей свободное основание розувастатина, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный препарат может представлять собой единичную дозированную форму, содержащую все из фимасартана, розувастатина и амлодипина в качестве эффективного компонента.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный второй слой может содержать низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 3 до 50 масс.%, в частности, в количестве от 5 до 40 масс.% в расчете на массу второго слоя. Если указанная низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза содержится в количестве, приведенном выше, набухание второго слоя может быстро нарастать, так что первый слой и второй слой могут быстро отделяться друг от друга. Таким образом, даже если второй слой распадается быстрее первого слоя, на первый слой не влияет дезинтеграция указанного второго слоя, и каждый активный компонент, содержащийся в указанном первом слое и втором слое, может демонстрировать превосходный профиль растворения.

В дополнение к этому, если указанная низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза содержится в количестве, приведенном выше, таблетка может иметь соответствующий размер, таким образом, улучшая соблюдение пациентом режима лечения лекарственным средством и облегчая прессование таблетки. Также является возможным превосходное поддержание однородности содержимого каждого компонента, содержащегося в каждой таблетки, что, таким образом, делает простым с экономической точки зрения проведение их массового производства.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный первый слой и второй слой могут демонстрировать скорости растворения, отличные друг от друга, в среде для растворения. В этот момент времени указанная среда для растворения может представлять собой водный раствор хлористоводородной кислоты с pH 1,2.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный второй слой может дезинтегрировать ранее, чем первый слой, в среде для растворения, где указанная среда для растворения может представлять собой водный раствор хлористоводородной кислоты с pH 1,2.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный препарат может представлять собой таблетку, в частности, двухслойную таблетку. В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения первый слой указанной двухслойной таблетки может содержать фимасартан в качестве эффективного компонента, и второй слой может содержать амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов, так чтобы эффективный компонент указанного первого слоя, т.е. фимасартан, и эффективные компоненты второго слоя, т.е. амлодипин и розувастатин, были отделены друг от друга без смешения.

Как правило, в случае двухслойной таблетки, два слоя, имеющие различные свойства, соединены друг с другом посредством физической силы. В ходе дезинтеграции два слоя не разделяются и не двигаются друг от друга на поверхности контакта между двумя слоями, таким образом, вызывая проблему, состоящую в том, что компонент, содержащийся в каждом слое, нарушает дезинтеграцию и растворение другого слоя.

Однако препарат по настоящему изобретению может демонстрировать превосходный профиль растворения несмотря содержание трех компонентов в одной таблетке в форме двухслойной таблетки, так что препарат по изобретению может демонстрировать профиль растворимости и биодоступность, такие же или сходные со случаем, когда принимают все из препаратов, соответственно содержащих фимасартан, амлодипин и розувастатин, таким образом, значительно улучшая соблюдение пациентом режима лечения лекарственным средством.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный первый слой может включать гранулы, содержащие фимасартан в качестве эффективного компонента. Указанные гранулы могут представлять собой сухие гранулы или влажные гранулы, в частности, влажные гранулы.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный второй слой может иметь розувастатин, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты; и амлодипин, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты, смешанные вместе в нем.

Препарат по настоящему изобретению имеет соответствующие компоненты, просто смешанные в указанном втором слое, однако демонстрирует превосходную стабильность, где особенно эффективный компонент, т.е. розувастатин, может сохранять стабильное состояние в течение длительного периода времени. Также эффективный компонент, содержащийся во втором слое, не должен быть получен в форме гранул, таким образом, обеспечивая простоту получения, высокую эффективность изготовления и простое массовое производство.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли фимасартана могут быть выбраны из группы, состоящей из солей неорганических ионов, солей неорганических кислот, солей органических кислот, солей сульфоновых кислот, солей аминокислот и солей аминов. В частности, такие фармацевтически приемлемые соли фимасартана могут представлять собой соли неорганических ионов, полученные из кальция, калия, натрия, магния и т.п.; соли неорганических кислот, полученные из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, перхлорной кислоты, серной кислоты и т.п.; соли органических кислот, полученные из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, виннокаменной кислоты, фумаровой кислоты, пропионовой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванильной кислоты, миндальной кислоты, муциновой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, янтарной кислоты и т.п.; солей сульфоновых кисло, полученных из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, этандисульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и т.п.; солей аминокислот, полученных из глицина, аргинина, лизина и т.п.; солей аминов, полученных из триметиламина, меглумина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина, холина и т.п.; и т.п., однако типы соли в рамках настоящего изобретения не ограничиваются этими приведенными солями. В частности, указанные фармацевтически приемлемые соли фимасартана могут представлять собой фимасартан калий, соли фимасартана и толуолсульфоновой кислоты или соли фимасартана аммиака, более конкретно, калиевые соли фимасартана.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения гидраты указанного фимасартана, его фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры могут представлять собой моногидраты или тригидраты, в частности, моногидраты или тригидраты фимасартана калия, и более конкретно тригидраты фимасартана калия.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения суточная дозировка фимасартана, его фармацевтически приемлемых солей, их оптических изомеров, или их гидратов или сольватов может составлять от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 240 мг в качестве фимасартана калия, в частности, приблизительно от 10 мг до 180 мг, более конкретно от приблизительно 20 мг до приблизительно 120 мг, и еще более конкретно от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, и, например, она может составлять от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг в качестве фимасартана калия.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения амлодипин указанного второго слоя может включать рацемат амлодипина, (S)-амлодипин или (R)-амлодипин, и, в частности, может включать рацемат амлодипина или (S)-амлодипин.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли амлодипина, которые могут находиться в указанном втором слое, могут быть выбраны из группы, состоящей из солей неорганических ионов, солей неорганических кислот, солей органических кислот, солей сульфоновых кислот, солей аминокислот и солей аминов. В частности, фармацевтически приемлемые соли амлодипина могут представлять собой соли, полученные из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, виннокаменной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, безиловой кислоты, камсиловой кислоты и т.п., и более конкретно амлодипина безилата.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения суточная дозировка амлодипина, его фармацевтически приемлемых солей, их оптических изомеров, или их гидратов или сольватов, может составлять от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг в расчете на амлодипин, в частности, от приблизительно 3 мг до приблизительно 15 мг, и, более конкретно, от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг, и, например, она может составлять приблизительно 5 мг или приблизительно 10 мг в расчете на амлодипин.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли розувастатина в указанном втором слое могут быть выбраны из группы, состоящей из солей неорганических ионов, солей неорганических кислот, солей органических кислот, солей сульфоновых кислот, солей аминокислот или солей аминов. В частности, указанные фармацевтически приемлемые соли розувастатина могут представлять собой соли неорганических ионов, полученные из кальция, калия, натрия, магния и т.п., и, более конкретно, кальциевых солей розувастатина.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения суточная дозировка розувастатина, его фармацевтически приемлемых солей, их оптические изомеры, или их гидратов или сольватов может составлять от приблизительно 1 мг до приблизительно 40 мг в расчете на розувастатин, в частности, от приблизительно 3 мг до приблизительно 30 мг, и более конкретно от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, и, например, она может составлять приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг или приблизительно 20 мг в расчете на розувастатин.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный препарат может содержать фимасартан, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты на единичную дозированную форму в таком количестве, чтобы оно составляло от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 240 мг в расчете на фимасартан калия, в частности, от приблизительно 10 мг до приблизительно 180 мг, более конкретно от приблизительно 20 мг до приблизительно 120 мг, и еще более конкретно от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, и, например, может содержать его в таком количестве, чтобы оно составляло приблизительно 30 мг или приблизительно 60 мг в расчете на фимасартан калия.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный препарат может содержать амлодипин, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты на единичную дозированную форму в таком количестве, чтобы оно составляло от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг в расчете на амлодипин, в частности, приблизительно от 3 мг до 15 мг, и более конкретно от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг, и, например, может содержать его в таком количестве, чтобы оно составляло приблизительно 5 мг или приблизительно 10 мг в расчете на амлодипин.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный препарат может содержать розувастатин, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты на единичную дозированную форму в таком количестве, чтобы оно составляло от приблизительно 1 мг до приблизительно 40 мг в расчете на розувастатин, в частности, от приблизительно 3 мг до приблизительно 30 мг, и более конкретно от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, и, например, может содержать его в таком количестве, чтобы оно составляло приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг или приблизительно 20 мг в расчете на указанный розувастатин.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный препарат можно вводить от одного раза до нескольких раз в сутки, в частности, от одного раза до трех раз в сутки, более конкретно, от одного раза до двух раз в сутки, и еще более конкретно один раз в сутки, но не ограничиваясь этим, и его можно соответствующим образом корректировать в зависимости от состояния пациента.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный препарат может лечить или предупреждать сердечно-сосудистые заболевания, где указанные сердечно-сосудистые заболевания могут представлять собой гипертензию, артериоспазм, глубокую вену, сердечную недостаточность, кардиомегалию, церебральный инфаркт, диабет, ожирение, гиперлипидемию, болезнь коронарных артерий, хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, инсульт, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность, толерантность к инсулину, сниженную толерантность к глюкозе, преддиабет, сахарный диабет 2 типа, диабетическую нефропатию, дислипидемию, снижение когнитивных способностей, деменцию и т.д., в частности, гипертензию, артериоспазм, глубокую вену, кардиомегалию, церебральный инфаркт, липемию, болезнь коронарных артерий, хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, инсульт, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность и т.д., и более конкретно гипертензию, гиперлипидемию и т.д.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный первый слой и второй слой может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые добавки, соответственно. Фармацевтически приемлемые добавки, содержащиеся в указанном первом слое и указанном втором слое, могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.

Указанные фармацевтически приемлемые добавки могут представлять собой носители, эксципиенты, разбавители, сухие разбавители, антиоксиданты, стабилизаторы, вещества, способствующие растворению, буферные растворы, наполнители, антикоагулянты, смазывающие вещества, разрыхлители, увлажнители, вкусовые добавки, эмульгаторы, суспендирующие вещества, поверхностно-активные вещества, консерванты или их смеси. Указанные добавки можно составлять в виде препарата, чтобы он содержал общепринятый диапазон доз, путем подбора.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный второй слой может содержать стабилизаторы в качестве фармацевтически приемлемых добавок.

В частности, указанные добавки могут представлять собой лактозу, декстрозу, силикат кальция, кукурузный крахмал, натрия крахмала гликолят, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, прежелатинизированный крахмал, желатин, фосфоангидрид кальция, одноосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрий, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, повидон, коповидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, легкую безводную кремниевую кислоту, тальк, слюду, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, гидрогенизированное касторовое масло, полиэтиленгликоль, коллоидизированнй диоксид кремния или их смеси, но не ограничиваясь ими. Например, указанные добавки не реагируют с фимасартаном, розувастатином или амлодипином, которые содержатся в препарате в качестве эффективного компонента, и могут представлять собой вещества, которые не нарушают стабильность препарата.

Более конкретно среди указанных добавок следующие можно использовать в качестве указанных стабилизаторов: меглумин, фосфоангидрид кальция, одноосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат магния, трехосновный фосфат алюминия, меглумин или их смеси, в частности, меглумин, фосфоангидрид кальция, одноосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция или их смеси. Среди указанных добавок следующие можно использовать в качестве связующих веществ: гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал, желатин, глюкозный сироп, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль 6000, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, их смеси и т.п. Из указанных добавок следующие можно использовать в качестве указанных разрыхлителей: крахмал или модифицированный крахмал, такой как натрия крахмала гликолят, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал и т.п.; глина, такая как бентонит, монтмориллонит, вигум и т.п.; целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и т.п.; альгины, такие как альгинат натрия, альгиновая кислота и т.п.; сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрий и т.д.; камеди, такие как гуаровая камедь, ксантановая смола и т.д.; сшитые полимеры, такие как кросповидон и т.д.; бикарбонат натрия; лимонная кислота или их смеси. В качестве веществ, способствующих скольжению, можно использовать следующие: стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеаратфумарат натрия, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, их смеси и т.п. В качестве указанных разбавителей можно использовать следующие: целлюлоза, лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, гидрат лактозы, глюкоза, маннит, альгинат, соль щелочноземельного металла, глина, полиэтиленгликоль, дикальцийфосфат, их смеси и т.п. В качестве указанных веществ, способствующих растворению, можно использовать следующие: лаурилсульфат натрия, сложный эфир полиоксиэтилена сорбитана и жирной кислоты, такой как полисорбат и т.д., докузат натрия, их смеси и т.п. В качестве указанных поверхностно-активных веществ можно использовать следующие: лаурилсульфат натрия, кремофор, полоксамер, докузат и фармацевтически приемлемая соль докузата или их смесь и т.д.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный первый слой может содержать связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, разбавители, вещества, способствующие скольжению или их смеси в качестве фармацевтически приемлемых добавок, и указанный второй слой может содержать разрыхлители, смазывающие вещества, разбавители, вещества, способствующие скольжению или их смеси в качестве фармацевтически приемлемых добавок в дополнение к низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозе.

Согласно иллюстративным вариантам осуществления настоящего изобретения указанный второй слой может дополнительно содержать различные типы крахмала, сахарозу, крахмал 1500, моногидрофосфат кальция, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, маннит, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси в дополнение к низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозе. В частности, указанный второй слой может дополнительно содержать маннит, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси, в частности, микрокристаллическую целлюлозу, в дополнение к низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозе.

Например, первый слой, содержащий фимасартан в качестве эффективного компонента, может содержать кроскармеллозу натрий, гидроксипропилцеллюлозу, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, лактозу, гидрат лактозы или их смеси, и второй слой, содержащий розувастатин и амлодипин в качестве эффективных компонентов, может содержать кросповидон, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, лактозe, гидрат лактозы, меглумин, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния или их смеси, в дополнение к низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозе.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная таблетка может дополнительно содержать наружный слой покрытия в дополнение к указанному первому слою и второму слою. Способ формирования указанного слоя покрытия может быть соответствующим образом выбран специалистами в данной области из способов формирования слоя пленочного покрытия на поверхности слоя таблетки, и можно использовать такие способы, как способ нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, способ дражирования, способ нанесения покрытия сухим способом и т.д. Указанный слой покрытия может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилацетат, полиэтиленгликоль, диоксид титана, оксид железа и т.д., или Opadry согласно запатентованному наименованию. Указанный слой покрытия может содержаться, например, в количестве от 0,5 до 10,0 масс.%, в частности, от 1,0 до 6,0 масс.%, и более конкретно от 2,0 до 5,0 масс.% в расчете на общую массу таблетки.

Способ получения препарата в соответствии с настоящим изобретением включает:

первую стадию получения смеси путем комбинирования фимасартана, его фармацевтически приемлемых солей, их оптических изомеров, или их гидратов или сольватов, и фармацевтически приемлемых добавок;

вторую стадию получения путем комбинирования розувастатина, его фармацевтически приемлемых солей, их оптических изомеров или их гидратов или сольватов; амлодипина, его фармацевтически приемлемых солей, их оптических изомеров, или их гидратов или сольватов; и их фармацевтически приемлемых добавок; и

стадию прессования смеси, полученной на указанной первой стадии, и смеси, полученной на указанной второй стадии, в таблетку.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения на указанной второй стадии указанные фармацевтически приемлемые добавки включают низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения смесь, полученная на указанной второй стадии, может содержать низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу в количестве от приблизительно 3 масс.% до приблизительно 50 масс.%, в частности, в количестве приблизительно от 5 до 40 масс.% в расчете на общую массу указанной смеси.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная первая стадия может включать стадию получения гранул, содержащих фимасартан, его фармацевтически приемлемые соли, их оптические изомеры, или их гидраты или сольваты. В частности, указанную стадию получения гранул можно проводить посредством влажной грануляции или сухой грануляции, более конкретно, посредством влажной грануляции.

Материалы, упоминаемые в отношении препарата по настоящему изобретению, также в равной степени применимы к указанным способам получения, если они не противоречат друг другу.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, включающей:

первый слой, содержащий фимасартан в качестве эффективного компонента; и

второй слой, содержащий амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов,

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний посредством введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей:

Настоящее изобретение относится к применению композиции для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающей:

Материалы, упоминаемые в отношении препарата по настоящему изобретению, также в равной степени применимы для фармацевтической композиции, способа терапии и терапевтического применения, если они не противоречат друг другу.

Преимущественные эффекты

Настоящее изобретение относится к единому препарату, содержащему все из фимасартана, розувастатина и амлодипина в качестве эффективных компонентов, где все три компонента демонстрируют превосходную скорость растворения и стабильность, таким образом, значительно улучшая соблюдение пациентом режима лечения лекарственным средством без феномена препятствования друг другу, хотя указанные три компонента содержится в одной единичной дозированной форме.

Описание чертежей

На фиг.1 представлена скорость растворения фимасартана в таблетках согласно примерам и в таблетках согласно сравнительным примерам.

На фиг.2 представлена скорость растворения амлодипина в таблетках согласно примерам и в таблетках согласно сравнительным примерам.

На фиг.3 представлена скорость растворения розувастатина в таблетках согласно примерам и в таблетках согласно сравнительным примерам.

На указанных фиг.1-3, по вертикальной оси указана скорость растворения (%) и по горизонтальной оси указаны минуты.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение подробно описано с помощью примеров для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако приведенные ниже примеры приведены только для цели иллюстрации настоящего изобретения и, таким образом, объем настоящего изобретения не ограничивается ими. Примеры настоящего изобретения предоставлены для более полного описания настоящего изобретения специалистам в данной области.

Как используют в указанных примерах и сравнительных примерах, фимасартана калия тригидрат приобретали от Boryung Pharmaceutical Co., Ltd.; амлодипин безилат от Dr. Reddy; розувастатин кальций от MSN; меглумин от Merck; и кросповидон от ISP, и указанная низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, использованная в рамках настоящего изобретения, представляла собой NBD-021 (от ShinEtsu Co., Ltd.).

Пример 1

(1) Получение гранул, содержащих фимасартан в качестве эффективного компонента

Гранулы, содержащие фимасартан в качестве эффективного компонента, получали посредством следующего способа, так чтобы их компоненты и их содержание на единичную дозированную форму (400 мг) соответствовало содержанию, описанному в приведенной ниже таблице 1.

Фимасартана калия тригидрат, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрий смешивали в течение приблизительно 10 минут, после чего указанную смесь далее помещали в высокоскоростной смеситель приблизительно на три минуты, тем самым получая смесь, содержавшую фимасартан в качестве эффективного компонента.

Отдельно, гидроксипропилцеллюлозу растворяли в 60 мл очищенной воды, тем самым получая связующий раствор.

Указанный полученный связующий раствор подавали в высокоскоростной смеситель, затем подвергали влажной грануляции с указанной смесью, содержащей фимасартан в качестве эффективного компонента, регулировали размер через сито калибра 20, а затем сушили. После сушки в него добавляли кроскармеллозу натрий и перемешивали в смесителе двухконусного типа в течение приблизительно пяти минут, после чего в него добавляли стеарат магния добавляли и далее перемешивали в течение приблизительно пяти минут, тем самым получая гранулы, содержащие фимасартан в качестве эффективного компонента.

(2) Получение смеси, содержащей амлодипин и розувастатин в качестве эффективного компонента

Смесь, содержавшую амлодипин и розувастатин в качестве эффективного компонента согласно примеру 1, получали так, чтобы ее содержимое на единичную дозированную форму могло удовлетворять тому, что описано в таблице 1 ниже.

Сначала в нее добавляли амлодипина безилат, розувастатин кальций, стабилизатор, т.е. меглумин и коллоидный диоксид кремния и перемешивали вместе в течение приблизительно пяти минут и просеивали через сито калибра 30. Полученную просеянную смесь помещали в смеситель двухконусного типа вместе с микрокристаллической целлюлозой, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой и кросповидоном, и перемешивали в течение приблизительно 15 минут. В качестве вещества, способствующего скольжению, в нее добавляли стеарат магния и далее перемешивали в течение приблизительно пяти минут, тем самым получая смесь, содержащую амлодипин и розувастатин в качестве эффективного компонента.

3. Прессование таблеток

Гранулы, содержавшие фимасартан в качестве эффективного компонента, и смесь, содержавшую амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов, соответственно подавали в штамп и прессовали с получением двухслойных таблеток.

Двухслойные таблетки получали посредством пресса для многослойных таблеток (пресс для двухслойных таблеток Piccola), так чтобы прочность указанной одной двухслойной таблетки могла достигать 10-15 кф. Истираемость таких полученных таблеток определяли посредством устройства для тестирования истираемости (100 свободных падений при 25 об/мин). Истираемость составляла 0,1% или менее, так что прочность таблеток была высокой. Прочность определяли посредством VARIAN VK200.

Пример 2.

Двухслойные таблетки получали тем же способом, который показан в примере 1 выше, за исключением того, что их компоненты и их содержание на единичную дозированную форму соответствовали примеру 2 в таблице 1.

Пример 3.

Двухслойные таблетки получали тем же способом, как показано в примере 1 выше, за исключением того, что их компоненты и их содержание на единичную дозированную форму соответствовали тем, что описаны в примере 3 таблицы 1.

Пример 4.

Двухслойные таблетки получали тем же способом, как показано в примере 1 выше, за исключением того, что их компоненты и их содержание на единичную дозированную форму соответствовали тем, что описаны в примере 4 таблицы 1.

Таблица 1

Компоненты и их содержание для таблеток согласно примерам 1-4

мг/таблетка	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Гранулы, содержащие фимасартан в качестве эффективного компонента
Фимасартана калия тригидрат	66,0	66,0	66,0	66,0
Микрокристаллическая целлюлоза	72,75	72,75	72,75	72,75
Кроскармеллоза натрий	7,5	7,5	7,5	7,5
Гидроксипропилцеллюлоза	1,5	1,5	1,5	1,5
Стеарат магния	2,25	2,25	2,25	2,25
Соотношение при смешении розувастатина и амлодипина в качестве эффективных компонентов
Амлодипина безилат	13,9	13,9	13,9	13,9
Розувастатин кальций	20,8	20,8	20,8	20,8
Микрокристаллическая целлюлоза	81,3	118,8	156,3	168,8
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза	100	62,5	25	12,5
Меглумин	15,0	15,0	15,0	15,0
Кросповидон	12,5	12,5	12,5	12,5
Коллоидный диоксид кремния	1,5	1,5	1,5	1,5
Стеарат магния	5,0	5,0	5,0	5,0

Сравнительный пример 1

(1) Гранулы, содержащие фимасартан в качестве эффективного компонента

Гранулы, содержащие фимасартан в качестве эффективного компонента согласно сравнительному примеру 1, получали так, чтобы их компоненты и их содержание на единичную дозированную форму (400 мг) могли соответствовать тем, что описаны в таблице 2 ниже.

Фимасартана калия тригидрат, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрий смешивали в течение приблизительно 10 минут, после чего указанную полученную смесь далее помещали в высокоскоростной смеситель приблизительно на три минуты, тем самым получая смесь, содержавшую фимасартан в качестве эффективного компонента.

Отдельно от этого, гидроксипропилцеллюлозу растворяли в 60 мл очищенной воды, тем самым получая связующий раствор.

Указанный полученный связывающий раствор подавали в высокоскоростной смеситель, затем подвергали влажной грануляции со смесью, содержавшей фимасартан, регулировали размер через сито калибра 20, а затем сушили. После сушки в него добавляли кроскармеллозу натрий и перемешивали в смесителе двухконусного типа в течение приблизительно пяти минут, после чего в него добавляли стеарат магния добавляли и далее перемешивали в течение приблизительно пяти минут, тем самым получая гранулы, содержащие фимасартан в качестве эффективного компонента.

(2) Получение смеси, содержащей амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов

Смесь, содержавшую амлодипин и розувастатин согласно сравнительному примеру 1, получали так, чтобы ее компоненты и их содержание на единичную дозированную форму могли соответствовать тем, что описаны в таблице 2 ниже.

Амлодипина безилат, розувастатин кальций, стабилизатор, т.е. меглумин и коллоидный диоксид кремния добавляли к ней и перемешивали в течение приблизительно пяти минут, тем самым получая смесь. Указанную смесь помещали в и просевали через сито калибра 30. Полученную просеянную смесь помещали в смеситель двухконусного типа вместе с маннитом и кросповидоном, и перемешивали в течение приблизительно 15 минут. В качестве вещества, способствующего скольжению, в нее добавляли стеарат магния и далее перемешивали в течение приблизительно пяти минут, тем самым получая смесь, содержащую амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов.

3. Прессование таблеток

Сравнительный пример 2

Двухслойные таблетки получали тем же способом, что и в сравнительном примере 1, за исключением того, что лактозу использовали вместо маннита, и за исключением того, что компоненты и их содержание в единичной дозированной форме соответствовали тем, что описаны в сравнительном примере 2 указанной таблицы 2.

Сравнительный пример 3

Двухслойные таблетки получали тем же способом, что и в сравнительном примере 1, за исключением того, что микрокристаллическую целлюлозу использовали вместо маннита, и за исключением того, что компоненты и их содержание в единичной дозированной форме соответствовали тем, что описаны в сравнительном примере 3 указанной таблицы 2.

Таблица 2

Компоненты и их содержание в двухслойной таблетке согласно сравнительным примерам 1-3

мг/таблетка	Сравнительный пример 1	Сравнительный пример 2	Сравнительный пример 3
Гранулы, содержащие фимасартан в качестве эффективного компонента
Фимасартана калия тригидрат	66,0	66,0	66,0
Микрокристаллическая целлюлоза	72,75	72,75	72,75
Кроскармеллоза натрий	7,5	7,5	7,5
Гидроксипропилцеллюлоза	1,5	1,5	1,5
Стеарат магния	2,25	2,25	2,25
Соотношение при смешении с розувастатином и амлодипином в качестве эффективного компонента
Амлодипина безилат	13,9	13,9	13,9
Розувастатин кальций	20,8	20,8	20,8
Маннит	181,3	-	-
Лактоза	-	181,3	-
Микрокристаллическая целлюлоза	-	-	181,3
Меглумин	15,0	15,0	15,0
Кросповидон	12,5	12,5	12,5
Коллоидный диоксид кремния	1,5	1,5	1,5
Стеарат магния	5,0	5,0	5,0

[Экспериментальный пример] Скорость растворения каждого компонента в таблетках согласно примерам и сравнительным примерам

Тест растворения проводили посредством каждого из примеров 1-4, сравнительных примеров 1-3 и коммерческих контрольных лекарственных средств, т.е. канарба в таблетках, норваска в таблетках и крестора в таблетках. Способ теста растворения описан в таблице 3. Результаты теста растворения описаны на фиг.1-3, на которых указана средняя скорость растворения.

Тест растворения проводили для комбинированного препарата, содержащего фимасартан, амлодипин и розувастатин в качестве эффективных компонентов, который получали согласно примерам и сравнительным примерам в тех же условиях, которые описаны в таблице 3 ниже, в соответствии со способом теста растворения II (лопастной способ) Корейской фармакопеи. Для сравнения скоростей растворения с комбинированным препаратом по настоящему изобретению проводили тест для продукта с единственным веществом фимасартаном, т.е. "канарба 60 мг" от Boryung Pharmaceutical, продукта с единственным веществом амлодипином, т.е. "норваска 10 мг" Pfizer, и продукта с единственным веществом розувастатином, т.е. "крестора 20 мг" от AstraZeneca в тех же условиях, что и для комбинированного препарата по настоящему изобретению.

Таблица 3

Способ тестирования растворения

Положение	Условия
Устройство для тестирования растворения	Hanson Vision Elite 8
Раствор для тестирования растворения	раствор при pH 1,2
Температура раствора для тестирования растворения	37±0,5℃
Количество растворенного раствора	900 мл
Скорость вращения	50 об/мин
Время взятия образца	5, 10, 15, 30, 45, 60 минут
Количество собранного образца	10 мл
Фильтр	0,45-мкм шприцевой фильтр

Как указано на указанных фиг.1-3 растворение фимасартана, амлодипина и розувастатина из таблеток согласно примерам 1-4 было практически сходным с препаратами каждого компонента в качестве единственного вещества, т.е. канарба 60 мг, норваска и крестора, и практически не было отличий в скоростях растворения для каждого препарата.

Таким образом, можно видеть, что таблетки по настоящему изобретению демонстрируют ту же превосходную степень растворения, что и препарат с единственным средством, без явления препятствования друг другу среди соответствующих компонентов, хотя такие таблетки имеют форму комбинированного препарата.

С другой стороны таблетки согласно сравнительным примерам продемонстрировали значительное снижение скоростей растворения эффективных компонентов, содержащихся в них, по сравнению с препаратом с единственным веществом.

Из этих результатов идентифицировано для единичной дозированной формы комбинированного препарата в соответствии с настоящим изобретением, что три типа эффективных компонентов, имеющих различные механизмы, демонстрируют превосходный профиль растворения без явления препятствования друг другу и значительно улучшают соблюдение пациентом режима лечения.

Из приведенного выше описания специалисты в данной области поймут, что настоящее изобретение можно применять на практике в других конкретных формах без изменения его технического объема или неотъемлемых признаков. В этом отношении, следует понимать, что примеры, описанные выше, являются иллюстративными во всех аспектах и их не следует истолковывать как ограничивающие настоящее изобретение. Объем настоящего изобретения следует интерпретировать как включающий все модифицированные или измененные формы, установленные из значения и объема патентной формулы изобретения, описанной ниже, а также их эквивалентные концепции, отличные от подробного описания изобретения.

Claims

1. Препарат для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащий:

первый слой, содержащий фимасартана калия тригидрат; и

второй слой, содержащий розувастатин кальция, и амлодипина безилат,

2. Препарат по п.1, где указанный второй слой содержит низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 5 до 40 масс.% в расчете на массу второго слоя.

3. Препарат по п.1, где указанный препарат представляет собой таблетку.

4. Препарат по п.1, где указанный препарат представляет собой двухслойную таблетку.

5. Препарат по п.1, где указанный второй слой дополнительно включает по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита и лактозы.

6. Препарат по п.1, где указанный второй слой имеет:

розувастатин кальция; и

амлодипина безилат, смешанные вместе.

7. Препарат по п.1, где указанный первый слой содержит гранулы, содержащие фимасартана калия тригидрат.