CN112040933A - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含非马沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的制剂。本发明提供该制剂，其中各有效组分显示优异的溶解速率和高稳定性，从而显著改善用药依从性。

Description

药物制剂
技术领域
本发明涉及一种含有非马沙坦(fimasartan)、氨氯地平(amlodipine)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)作为有效组分的组合制剂。更具体地，本发明涉及单位剂型，其含有非马沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分，显示优异的溶解模式和稳定性，且增强用药依从性。
背景技术
对于高血压，重要的是通过维持血压在其正常范围内而非治疗血压本身来预防冠状动脉疾病及心血管并发症(诸如危及生命的卒中、心功能不全、心肌梗死等)。因此，更多关注应放在调整血压在恒定压力以下。
一般而言，患有高血压的患者经常伴有其他种类的心血管疾病(包括高脂血症)，因此显示两种或更多种合并药物的高处方率。还要求那些患者服药持续长时间段。因此，更多关注应放在选择治疗性药物。结果，需要同时使用具有不同机理的药物和减少使用的单一药物的量而非简单选择一种药物，从而减少由长期使用药物产生的可能的副作用。
已知非马沙坦是为治疗高血压和其他医学征象开发的血管紧张素II受体拮抗剂(专利注册号10-1058284)。
已知氨氯地平是为治疗高血压和其他医学征象开发的钙通道阻断剂。
瑞舒伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，其防止HMG-CoA还原成甲羟戊酸，因此显示降低血脂浓度和胆固醇的效果，使得瑞舒伐他汀用于高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化等。
对于心血管疾病等(包括高血压)的更有效的治疗，可考虑含有具有如上彼此不同机理的非马沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀全部的组合制剂。然而，在此情况下，可存在问题，因为各自组分的相互干扰对各自活性组分的溶解有影响。具体而言，Kanarb(其在市场上作为非马沙坦的单药制剂发布)显示在低pH(例如，pH 1.2至1.4)下的低溶解度。然而，如果用作与其他药理学活性组分的组合制剂，则Kanarb可显示较单药制剂更低的溶解速率。
所述各组分还具有不同溶解度，因此使其难以将那三种组分配制成分别显示有效溶解模式的这种制剂。因此，单位剂型还没有以含有非马沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀全部作为有效组分的组合制剂的形式进行商业化。
发明内容
技术问题
本发明提供一种制剂，其包含：
第一层，该第一层含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物；和
第二层，该第二层含有瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物，及氨氯地平、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物，
其中所述第二层含有低取代的羟丙基纤维素。
技术方案
下文中，将更详细描述本发明。
本发明提供一种制剂，其包含：
第一层，该第一层含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物；和
第二层，该第二层含有瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物，及氨氯地平、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物，
其中所述第二层含有低取代的羟丙基纤维素。
在本发明的制剂中，含有低取代的羟丙基纤维素的第二层与水接触后快速溶胀，使得第一层与第二层可立即彼此分离，并因此可分别崩解，同时彼此分离。
结果，所述第一层和所述第二层在彼此不影响下分别崩解，使得可溶离(elute)属于各层的活性组分。换言之，虽然第一层和第二层的崩解模式彼此不同，但是添加剂(诸如药学上可接受的载体、崩解剂等)或属于所述各层的药理学活性组分不具有对另一层的崩解模式和溶解的影响。具体而言，各层可甚至在胃液中于pH 3或更低的酸性状态中立即分离，使得第一层和第二层的各自崩解不具有对另一层的活性组分的崩解和溶解的影响且各组分显示优异的溶解模式。结果，含于本发明制剂中的三种药理学活性组分可显示与含有各组分的单药制剂几乎相同或相似的溶解模式。
因此，含于本发明的组合制剂的第一层和第二层中的各自组分可以充分有效的方式显示各药理学活性而彼此不干扰；可不造成任何问题，诸如由药物干扰造成的稳定性下降等；可显著增强用药依从性；且可容易投入大量生产。
本发明的制剂还可显示优异的稳定性并因此维持稳定状态达长时间段而不具有彼此分离的层。
在本说明书中，所述术语诸如第一、第二等仅用于彼此区分各种层、膜、步骤等，但是不意在指示其顺序或指示其重要程度，且那些层、膜、步骤等的特征不受限于所述术语诸如第一、第二等。因此，所述术语诸如第一、第二等在发明详述、实施例、权利要求等中可不全部相等使用且只要那些层、膜、步骤等可通过所述术语诸如第一、第二等彼此区分就足够。
如本文中所用，术语“药学上可接受的”可意指以下：生理学上可接受的；当给药至人类时，常规上不造成变态反应(诸如胃肠道紊乱和头晕)，或其他与其类似的反应；及由本领域技术人员常规用于制备药物制剂中。
如本文中所用，术语“水合物”可意指以下：其中非马沙坦、其药学上可接受的盐或其光学异构体；氨氯地平、其药学上可接受的盐或其光学异构体；瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐或其光学异构体等通过非共价分子间力结合至水且含有化学计量或非化学计量的量的水。具体地，所述水合物可含有基于1mol活性组分计约0.25mol至约10mol的摩尔比率的水，更具体地约0.5mol、约1mol、约1.5mol、约2mol、约2.5mol、约3mol、约5mol等的水。
如本文中所用，术语“溶剂化物”可意指以下：其中非马沙坦、其药学上可接受的盐或其光学异构体；氨氯地平、其药学上可接受的盐或其光学异构体；或瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐或其光学异构体通过分子间力结合至非水溶剂且其可含有化学计量或非化学计量的量的溶剂。具体地，所述溶剂化物可含有基于1mol活性组分计约0.25mol至约10mol的摩尔比率的溶剂分子，更具体地约0.5mol、约1mol、约1.5mol、约2mol、约2.5mol、约3mol、约5mol等的溶剂分子。
如本文中所用，术语“含有非马沙坦作为有效组分”可意指“含有非马沙坦游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物”。例如，“含有非马沙坦作为有效组分的层”是指含有非马沙坦游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的层，及“含有非马沙坦作为有效组分的混合物”是指含有非马沙坦游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的混合物。
如本文中所用，术语“含有氨氯地平作为有效组分”可意指“含有氨氯地平游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物”。例如，“含有氨氯地平作为有效组分的层”是指含有氨氯地平游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的层，及“含有氨氯地平作为有效组分的混合物”是指含有氨氯地平游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的混合物。
如本文中所用，术语“含有瑞舒伐他汀作为有效组分”可意指“含有瑞舒伐他汀游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物”。例如，“含有瑞舒伐他汀作为有效组分的层”是指含有瑞舒伐他汀游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的层，及“含有瑞舒伐他汀作为有效组分的混合物”是指含有瑞舒伐他汀游离碱、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的混合物。
在本发明的示例性实施方案中，所述制剂可为含有非马沙坦、瑞舒伐他汀和氨氯地平全部作为有效组分的单位剂型。
在本发明的示例性实施方案中，所述第二层可含有基于该第二层的重量3至50重量％的量的低取代的羟丙基纤维素，具体地5至40重量％的量的低取代的羟丙基纤维素。如果以以上含量的量包含所述低取代的羟丙基纤维素，则第二层的溶胀可迅速进展，使得第一层和第二层可彼此快速分离。因此，即使该第二层比该第一层崩解更快，该第一层不受所述第二层的崩解影响，且含于所述第一层及第二层中的各活性组分可显示优异的溶解模式。
除此之外，如果以以上含量的量包含所述低取代的羟丙基纤维素，则片剂可维持适宜大小，因此增强患者用药依从性和促进片剂压缩。还可极佳地维持含于各片剂中的各组分的含量均匀度，并因此使其经济上易于实施其大量生产。
在本发明的示例性实施方案中，所述第一层和第二层可显示在溶解介质中彼此不同的溶解速率。此时，所述溶解介质可为pH 1.2的盐酸水溶液。
在本发明的示例性实施方案中，所述第二层可比该第一层在溶解介质中崩解更早，其中所述溶解介质可为pH 1.2的盐酸水溶液。
在本发明的示例性实施方案中，所述制剂可为片剂，具体地为双层片剂。在本发明的示例性实施方案中，所述双层片剂的第一层可含有非马沙坦作为有效组分，该第二层可含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分，使得所述第一层的有效组分(即，非马沙坦)和该第二层的有效组分(即，氨氯地平和瑞舒伐他汀)彼此分离而不混合在一起。
一般而言，在双层片剂的情况下，具有不同性质的两层通过物理力彼此结合。在崩解期间，该两层在该两层之间的界面中不分离和不彼此分开，从而造成含于各层中的组分降低另一层的崩解和溶解的问题。
然而，尽管含有三种组分在一个呈双层片剂形式的片剂中，本发明的制剂可显示优异的溶解模式，使得本发明的制剂可显示与采用所有分别含有非马沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀的制剂的情况相同或相似的溶解模式和生物利用度，从而显著增强患者用药依从性。
在本发明的示例性实施方案中，所述第一层可包含含有非马沙坦作为有效组分的颗粒。所述颗粒可为干颗粒或湿颗粒，具体地为湿颗粒。
在本发明的示例性实施方案中，所述第二层可具有在其中混合在一起的瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物；和氨氯地平、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物。
本发明的制剂含有在所述第二层中简单混合的各自组分，但是显示优异的稳定性，其中具体而言，有效组分(即，瑞舒伐他汀)可维持稳定状态达长时间段。而且，含于第二层中的有效组分不必呈颗粒形式制备，从而导致简单制备、高生产效率和容易大量生产。
在本发明的示例性实施方案中，所述非马沙坦的药学上可接受的盐可选自无机离子盐、无机酸盐、有机酸盐、磺酸盐、氨基酸盐和胺盐。具体而言，非马沙坦的这样的药学上可接受的盐可为由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由以下制备的有机酸盐：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、苦杏仁酸、黏酸、扑酸、泛酸、琥珀酸等；由甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、萘二磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、葡甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶、胆碱等制备的胺盐；或类似物，但是本发明中意指的盐的类型不限于那些所列盐。具体地，所述非马沙坦的药学上可接受的盐可为非马沙坦钾盐、非马沙坦甲苯磺酸盐或非马沙坦氨盐，更具体地为非马沙坦钾盐。
在本发明的示例性实施方案中，所述非马沙坦、其药学上可接受的盐或其光学异构体的水合物可为单水合物或三水合物，具体地为非马沙坦钾的单水合物或三水合物，更具体地为非马沙坦钾的三水合物。
在本发明的示例性实施方案中，非马沙坦、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的日剂量可为作为非马沙坦钾约0.5mg至约240mg，具体地约10mg至约180mg，更具体地约20mg至约120mg，和仍更具体地约30mg至约60mg，和例如，可为作为非马沙坦钾约30mg至约60mg。
在本发明的示例性实施方案中，所述第二层的氨氯地平可含有氨氯地平的外消旋体、(S)-氨氯地平或(R)-氨氯地平，具体地可含有氨氯地平的外消旋体或(S)-氨氯地平。
在本发明的示例性实施方案中，可含于所述第二层中的氨氯地平的药学上可接受的盐可选自无机离子盐、无机酸盐、有机酸盐、磺酸盐、氨基酸盐和胺盐。具体地，氨氯地平的药学上可接受的盐可为由以下制备的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、苯磺酸、樟脑磺酸等，更具体地为苯磺酸氨氯地平。
在本发明的示例性实施方案中，氨氯地平、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的日剂量可为作为氨氯地平约0.1mg至约20mg，具体地约3mg至约15mg，更具体地约5mg至约10mg，和例如可为作为氨氯地平约5mg或约10mg。
在本发明的示例性实施方案中，所述第二层中的瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐可选自无机离子盐、无机酸盐、有机酸盐、磺酸盐、氨基酸盐和胺盐。具体地，所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐可为由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐，和更具体地为瑞舒伐他汀钙盐。
在本发明的示例性实施方案中，瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的日剂量可为作为瑞舒伐他汀约1mg至约40mg，具体地约3mg至约30mg，和更具体地约5mg至约20mg，和例如可为作为瑞舒伐他汀约5mg、约10mg或约20mg。
在本发明的示例性实施方案中，所述制剂可含有以下量的非马沙坦、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物/单位剂型：作为非马沙坦钾约0.5mg至约240mg，具体地约10mg至约180mg，更具体地约20mg至约120mg，和仍更具体地约30mg至约60mg，和例如可含有作为非马沙坦钾约30mg或约60mg的量。
在本发明的示例性实施方案中，所述制剂可含有以下量的氨氯地平、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物/单位剂型：作为氨氯地平约0.1mg至约20mg，具体地约3mg至15mg，和更具体地约5mg至约10mg，和例如可含有作为氨氯地平约5mg或约10mg的量。
在本发明的示例性实施方案中，所述制剂可含有以下量的瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物/单位剂型：作为瑞舒伐他汀约1mg至约40mg，具体地约3mg至约30mg，和更具体地约5mg至约20mg，和例如可含有作为所述瑞舒伐他汀约5mg、约10mg或约20mg的量。
在本发明的示例性实施方案中，所述制剂可一天一次至一天数次给药，具体地一天一次至一天三次，更具体地一天一次至一天两次，和仍更具体地一天一次，但是不限于此，且可根据患者的状态适当调整。
在本发明的示例性实施方案中，所述制剂可治疗或预防心血管疾病，其中所述心血管疾病可为高血压、动脉痉挛、深静脉、心功能不全、心脏肥大、脑梗死、糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠状动脉疾病、慢性稳定型心绞痛、血管痉挛型心绞痛、卒中、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素耐受、糖耐量减低、糖尿病前期、2型糖尿病、糖尿病肾病、血脂异常、认知衰退、痴呆等，具体地高血压、动脉痉挛、深静脉、心脏肥大、脑梗死、脂血症、冠状动脉疾病、慢性稳定型心绞痛、血管痉挛型心绞痛、卒中、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭等，和更具体地高血压、高脂血症等。
在本发明的示例性实施方案中，所述第一层和第二层还可分别含有药学上可接受的添加剂。含于所述第一层和所述第二层中的药学上可接受的添加剂可彼此相同或不同。
所述药学上可接受的添加剂可为载体、赋形剂、稀释剂、增量剂、抗氧化剂、稳定剂、溶解助剂、缓冲液、填充剂、抗凝剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、芳香剂、乳化剂、助悬剂、表面活性剂、防腐剂或其混合物。可将所述添加剂配制至制剂中以便通过选择在其中含有常规范围的剂量。
在本发明的示例性实施方案中，所述第二层可含有稳定剂作为药学上可接受的添加剂。
具体地，所述添加剂可为乳糖、右旋糖、硅酸钙、玉米淀粉、淀粉乙醇酸钠、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯橡胶、藻酸盐、预胶化淀粉、明胶、钙磷酸酐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、胶体二氧化硅、聚维酮(povidone)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、轻质无水硅酸、滑石粉、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、聚乙二醇、胶体化二氧化硅或其混合物，但不限于此。例如，所述添加剂不与含于制剂中作为有效组分的非马沙坦、瑞舒伐他汀或氨氯地平反应且可为不降低制剂稳定性的物质。
更具体地，在所述添加剂中，下列可用作所述稳定剂：葡甲胺、钙磷酸酐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸三镁、磷酸三铝、葡甲胺或其混合物，具体地为葡甲胺、钙磷酸酐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙或其混合物。在所述添加剂中，下列可用作黏合剂：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、其混合物等。在所述添加剂中，下列可用作所述崩解剂：淀粉或改性淀粉，诸如淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉等；黏土，诸如膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝等；纤维素，诸如微晶纤维素、羧甲基纤维素等；藻胶，诸如藻酸钠、藻酸等；交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠等；树胶，诸如瓜尔胶、黄原胶等；交联聚合物，诸如交联聚维酮等；碳酸氢钠；柠檬酸；或其混合物。作为所述助流剂，可使用下列：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇、二氧化硅、其混合物等。作为所述稀释剂，可使用下列：纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖水合物、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、黏土、聚乙二醇、磷酸二钙、其混合物等。作为所述溶解助剂，可使用下列：月桂基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如聚山梨醇酯等)、多库酯钠、其混合物等。作为所述表面活性剂，可使用下列：月桂基硫酸钠、克列莫佛(cremophor)、泊洛沙姆(poloxamer)、多库酯及药学上可接受的多库酯盐或其混合物等。
在本发明的示例性实施方案中，所述第一层可含有黏合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、助流剂或其混合物作为药学上可接受的添加剂，所述第二层可含有崩解剂、润滑剂、稀释剂、助流剂或其混合物作为药学上可接受的添加剂(除了低取代的羟丙基纤维素外)。
根据本发明的示例性实施方案，除了低取代的羟丙基纤维素外，所述第二层还可含有各种类型的淀粉、蔗糖、淀粉1500、磷酸氢钙、山梨糖醇、磷酸钙、碳酸钙、甘露醇、乳糖、微晶纤维素或其混合物。具体地，除了低取代的羟丙基纤维素外，所述第二层还可含有甘露醇、乳糖、微晶纤维素或其混合物，具体地微晶纤维素。
例如，含有非马沙坦作为有效组分的第一层可含有交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、乳糖水合物或其混合物，含有瑞舒伐他汀和氨氯地平作为有效组分的第二层可含有交联聚维酮、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、乳糖水合物、葡甲胺、胶体二氧化硅、硬脂酸镁或其混合物(除低取代的羟丙基纤维素以外)。
在本发明的示例性实施方案中，除了所述第一层和第二层外，所述片剂还可含有外部包衣层。形成所述包衣层的方法可适当地选自本领域技术人员用于在片剂层表面上形成膜相包衣层的方法，可应用诸如流化床包衣方法、锅包衣方法、干包衣方法等的方法。所述包衣层可含有羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁等，或欧巴代(Opadry，专用名称)。可(例如)以基于片剂的总重量0.5至10.0重量％，具体地1.0至6.0重量％，和更具体地2.0至5.0重量％的量包含所述包衣层。
一种用于制备根据本发明的制剂的方法，其包括：
通过组合非马沙坦、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物和药学上可接受的添加剂制备混合物的第一步骤；
通过组合瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物；氨氯地平、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物；和药学上可接受的添加剂制备混合物的第二步骤；和
将所述第一步骤中制备的混合物和所述第二步骤中制备的混合物压缩成片剂的步骤。
在本发明的示例性实施方案中，在所述第二步骤中，所述药学上可接受的添加剂包括低取代的羟丙基纤维素。
在本发明的示例性实施方案中，所述第二步骤中制备的混合物可含有基于所述混合物的总重量约3重量％至约50重量％的量，具体地约5至40重量％的量的低取代的羟丙基纤维素。
在本发明的示例性实施方案中，所述第一步骤可包括制备含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的颗粒的步骤。具体地，可通过湿法制粒或干法制粒，更具体地湿法制粒进行所述制备颗粒的步骤。
如果彼此不矛盾，则在本发明的制剂中提及的物质也同样适用于所述制备方法。
本发明提供一种用于治疗或预防心血管疾病的药物组合物，其包含：
第一层，该第一层含有非马沙坦作为有效组分；和
第二层，该第二层含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分，
其中所述第二层含有低取代的羟丙基纤维素。
本发明提供一种通过给药治疗有效量的药物组合物预防或治疗心血管疾病的方法，该药物组合物包含：
第一层，该第一层含有非马沙坦作为有效组分；和
第二层，该第二层含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分，
其中所述第二层含有低取代的羟丙基纤维素。
本发明提供一种组合物用于预防或治疗心血管疾病的用途，该组合物包含：
第一层，该第一层含有非马沙坦作为有效组分；和
第二层，该第二层含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分，
其中所述第二层含有低取代的羟丙基纤维素。
如果彼此不矛盾，则在本发明的制剂中提及的物质也同样适用于药物组合物、治疗方法和治疗用途。
有利效果
本发明提供一种含有非马沙坦、瑞舒伐他汀和氨氯地平全部作为有效组分的单位制剂，其中所有三种组分显示优异的溶解速率和稳定性，从而显著改善用药依从性，且没有干扰现象，尽管所述三种组分含于一个单位剂型中。
附图说明
图1显示根据实施例的片剂和根据比较例的片剂中的非马沙坦的溶解速率。
图2显示根据实施例的片剂和根据比较例的片剂中的氨氯地平的溶解速率。
图3显示根据实施例的片剂和根据比较例的片剂中的瑞舒伐他汀的溶解速率。
在所述图1至图3中，垂直轴指示溶解速率(％)，水平轴指示分钟。
发明方式
下文中，将通过实施例详细描述本发明以更好地理解本发明。然而，仅出于说明本发明的目的提供下列实施例，因此本发明的范围不限于此。提供本发明的实施例以对本领域普通技术人员更完整描述本发明。
如所述实施例和比较例中所用，非马沙坦钾三水合物购自BoryungPharmaceutical Co.,Ltd.；苯磺酸氨氯地平购自Dr.Reddy；瑞舒伐他汀钙购自MSN；葡甲胺购自Merck；交联聚维酮购自ISP，及本文中使用的所述低取代的羟丙基纤维素为NBD-021(来自ShinEtsu Co.,Ltd.)。
实施例1.
(1)制备含有非马沙坦作为有效组分的颗粒
通过下列方法制备含有非马沙坦作为有效组分的颗粒使得其组分和含量/单位剂型(400mg)可遵从下表1中所述的那些。
将非马沙坦钾三水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合在一起约10分钟，之后将所述混合物进一步放入高速混合器中约3分钟，从而制备含有非马沙坦作为有效组分的混合物。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解于60ml纯化的水中，从而制备黏合剂溶液。
将所述制备的黏合剂溶液放入高速混合物中，然后与所述含有非马沙坦作为有效组分的混合物进行湿法制粒，通过20目筛调节大小，然后干燥。干燥后，向其中添加交联羧甲基纤维素钠并在双锥形混合器中混合约5分钟，之后向其中添加硬脂酸镁并进一步混合约5分钟，从而制备含有非马沙坦作为有效组分的颗粒。
(2)制备含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的混合物
制备实施例1中的含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的混合物使得其含量/单位剂型可遵从下表1中所述的那些。
首先，向其中放入苯磺酸氨氯地平、瑞舒伐他汀钙、稳定剂(即，葡甲胺)和胶体二氧化硅并混合在一起约5分钟，并通过30目筛过筛。将所得过筛的混合物连同微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素和交联聚维酮放入双锥形混合器中，并混合约15分钟。向其中添加作为助流剂的硬脂酸镁并进一步混合约5分钟，从而制备含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的混合物。
3.片剂压缩
将含有非马沙坦作为有效组分的颗粒和含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的混合物分别放入各冲模中，并压缩以制备双层片剂。
通过多层压片机(Piccola双层压片机)制备双层片剂，使得所述一个双层片剂的硬度可达到10至15kp。通过脆碎度测试仪(在25rpm下100次自由降落)测量这样所得片剂的脆碎度。脆碎度为0.1％或更低，使得该片剂的硬度合理。通过VARIAN VK200测量硬度。
实施例2.
通过与以上实施例1中所示相同的方法制备双层片剂，不同之处在于其组分和含量/单位剂型遵从表1的实施例2中所述的那些。
实施例3.
通过与以上实施例1中所示相同的方法制备双层片剂，不同之处在于其组分和含量/单位剂型遵从表1的实施例3中所述的那些。
实施例4.
通过与以上实施例1中所示相同的方法制备双层片剂，不同之处在于其组分和含量/单位剂型遵从表1的实施例4中所述的那些。
[表1]
实施例1至4的片剂的组分和含量
Figure BDA0002748609930000131
Figure BDA0002748609930000141
比较例1
(1)含有非马沙坦作为有效组分的颗粒
制备比较例1中的含有非马沙坦作为有效组分的颗粒使得其组分和含量/单位剂型(400mg)可遵从下表2中所述的那些。
将非马沙坦钾三水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合在一起约10分钟，之后将所述所得混合物进一步放入高速混合器中约3分钟，从而制备含有非马沙坦作为有效组分的混合物。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解于60ml纯化的水中，从而制备黏合剂溶液。
将所述制备的黏合剂溶液放入高速混合物中，然后与所述含有非马沙坦的混合物进行湿法制粒，然后通过20目筛调节大小，然后干燥。干燥后，向其中添加交联羧甲基纤维素钠并在双锥形混合器中混合约5分钟，之后向其中添加硬脂酸镁并进一步混合约5分钟，从而制备含有非马沙坦作为有效组分的颗粒。
(2)制备含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的混合物
制备比较例1中的含有氨氯地平和瑞舒伐他汀的混合物使得其组分和含量/单位剂型可遵从下表2中所述的那些。
向其中放入苯磺酸氨氯地平、瑞舒伐他汀钙、稳定剂(即，葡甲胺)和胶体二氧化硅并混合在一起约5分钟，从而制备混合物。放入所述混合物并通过30目筛过筛。将所得过筛的混合物连同甘露醇和交联聚维酮放入双锥形混合器中，并混合约15分钟。向其中添加作为助流剂的硬脂酸镁并进一步混合约5分钟，从而制备含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的混合物。
3.片剂压缩
将含有非马沙坦作为有效组分的颗粒和含有氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的混合物分别放入各冲模中，并压缩以制备双层片剂。
通过双层压片机(Piccola双层压片机)制备双层片剂使得所述一个压制的双层片剂的硬度可达到10至15kp。通过脆碎度测试仪(在25rpm下100次自由降落)测量这样所得片剂的脆碎度。脆碎度为0.1％或更低，使得该片剂的硬度合理。通过VARIAN VK200测量硬度。
比较例2
通过与比较例1中所示相同的方法制备双层片剂，不同之处在于使用乳糖代替甘露醇，且不同之处在于含于单位剂型中的组分和含量遵从所述表2的比较例2中所述的那些。
比较例3
通过与比较例1中所示相同的方法制备双层片剂，不同之处在于使用微晶纤维素代替甘露醇，且不同之处在于含于单位剂型中的组分和含量遵从所述表2的比较例3中所述的那些。
[表2]
比较例1至3的双层片剂的组分和含量
Figure BDA0002748609930000151
[实验例]实施例和比较例的片剂中的各组分的溶解速率
通过实施例1至4、比较例1至3和市售对照药物(即，Kanarb片剂、Norvasc片剂和Crestor片剂)每个进行溶解测试。溶解测试方法描述于表3中。溶解测试结果描述于图1至图3中，其指示平均溶解速率。
根据韩国药典(Korean Pharmacopoeia)的溶解测试方法II(桨法)，在与下表3中所述相同的条件下，对在实施例和比较例中制备的含有非马沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀作为有效组分的组合制剂进行溶解测试。为与本发明的组合制剂比较溶解速率，在与本发明的组合制剂相同的条件下，对非马沙坦的单药剂产品(即，Boryung Pharmaceutical的“Kanarb 60mg”)，氨氯地平的单药剂产品(即，Pfizer的“Norvasc 10mg”)和瑞舒伐他汀的单药剂产品(即，AstraZeneca的“Crestor 20mg”进行测试。
[表3]
溶解测试方法
条目 条件
溶解测试装置 Hanson Vision Elite 8
溶解测试溶液 pH 1.2溶液
溶解测试溶液温度 37±0.5℃
溶解溶液的量 900mL
旋转速度 50rpm
样品收集时间 5、10、15、30、45、60分钟
样品收集的量 10mL
过滤器 0.45μm针筒过滤器
如所述图1至图3中所示，来自实施例1至4的片剂的非马沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀的溶解几乎类似于各组分的单药制剂(即，Kanarb 60mg，Norvasc及Crestor)的溶解，且各制剂的溶解速率几乎没有差异。
因此，可以看出本发明的片剂显示与单药制剂相同程度的优异的溶解且没有各自组分之间的干扰现象，尽管这样的片剂采取组合制剂的形式。
另一方面，根据比较例的片剂显示其中所含的有效组分的溶解速率相比于单药制剂显著降低。
根据该结果，确定三种有效组分具有不同机理的根据本发明的组合制剂的单位剂型显示优异的溶解模式，且没有彼此干扰现象，且显著改善用药依从性。
根据以上描述，本领域技术人员会了解，本发明可以其他特定形式实施而不改变其技术范围或基本特征。就此而言，应了解，上述实施例在所有方面中是说明性且不设计限制本发明。本发明的范围应解释为包含源自下述专利权利要求的含义和范围的所有修改或改变的形式以及其等效概念而非发明详述。

Claims (7)

1.一种制剂，其包含：
第一层，所述第一层含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物；和
第二层，所述第二层含有瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物，和氨氯地平、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物，
其中所述第二层含有低取代的羟丙基纤维素。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述第二层包含基于所述第二层的重量3至50重量％的量的低取代的羟丙基纤维素。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂为片剂。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂为双层片剂。
5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述第二层还包含选自微晶纤维素、甘露醇和乳糖的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述第二层具有在其中混合在一起的：
瑞舒伐他汀、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物；和
氨氯地平、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述第一层包含含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其光学异构体、或其水合物或溶剂化物的颗粒。
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