CN104220068A - 包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物 - Google Patents

包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室和包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以单独的形式配制。在本发明的药物组合物中，奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立的隔室的组合剂型，从而能够解决源于药物相互作用的吸收抑制问题。此外，使用某些崩解剂使得能够获得与各药物的单一制剂生物等效的组合制剂。

Description

包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有包含奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)和罗苏伐他汀(rosuvastatin)或其盐的单一剂型的药物组合物。
背景技术
既具有高血压又具有高血脂症的临床案例有许多，其被认为是发展成心脏疾病并最终引起不良的心脏病症状的主要危险因素。这些临床案例源于潜在的共同机理。因此，接受用于同时治疗这两种疾病的单一剂型对于患者而言是有利的。例如，作为用于同时治疗高血压和高血脂症的组合制剂，临床上正在使用CaduetTM——一种阿托伐他汀和氨氯地平的组合制剂。此外，各种文献都公开了抗高血压药剂和抗高血脂药剂的组合(国际公开公告号WO 95/26188、WO 97/37688、WO 99/11260、WO 00/45818、WO 04/062729、WO 06/040085等)。
同时，罗苏伐他汀或其盐(例如，钙盐)——一种HMG-CoA还原酶抑制剂——正被用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化；并且是市售可得的，商品名为CrestoTM片剂。奥美沙坦酯用于治疗原发性高血压；并且是市售可得的，商品名为OlmetecTM片剂。与其他他汀类药物不同，罗苏伐他汀主要通过CYP 2C9和CYP 2C19代谢，但仅有10％被代谢。因此，治疗效果主要源于罗苏伐他汀本身。奥美沙坦酯在其体内吸收后被快速代谢；但并非通过CYP450代谢。因此，在两种药物被吸收到体内之后，预计不会产生这两种药物的代谢相互作用。
发明内容
技术问题
为了开发含有罗苏伐他汀和奥美沙坦酯作为有效成分的单一剂型形式的组合制剂，本发明的发明人设计了各种制剂。令人惊奇的是，本发明的发明人发现，当罗苏伐他汀和奥美沙坦酯以单一基质制剂的形式给药时，罗苏伐他汀和奥美沙坦酯(亲脂性药物之一)之间存在药物-药物相互作用和/或药物-药物干扰，其导致罗苏伐他汀钙向胃肠液的体内释放(即溶解)的延迟并因此延迟了其向肠胃膜的移位，从而抑制罗苏伐他汀的吸收。即，当施用含有这两种药物的单一基质制剂时，罗苏伐他汀的AUC和Cmaz的预计90％置信区间(projected 90％confidence interval)超过生物等效性标准，即0.8至1.25的范围。
并且，本发明的发明人发现，即使依据常规配制方法将奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐配制成具有独立隔室的组合剂型，也难以获得与每种药物的单一剂型生物等效的组合制剂。本发明的发明人发现，当包含罗苏伐他汀或其盐的隔室包含某一含量的某一特定崩解剂，即纤维素类和/或聚维酮类崩解剂时，可以实现罗苏伐他汀的快速崩解和高的初始溶解速率，从而能够获得与罗苏伐他汀或其盐的单一制剂生物等效的组合制剂。特别地，本发明的发明人惊讶地发现，在奥美沙坦酯的情况中，应当设计含有罗苏伐他汀和奥美沙坦酯的组合制剂以使其在体外比较溶解测试中显示更高的奥美沙坦酯溶解速率(达到作为制药等效标准的非等效水平)，以获得与含有奥美沙坦酯的单一制剂生物等效的制剂。
因此，本发明的目的是提供具有包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀作为有效成分的单一剂型的组合制剂，其中使对体内吸收的相互作用最小化，且其中所述组合制剂与每种药物的单一制剂生物等效。
解决问题的方案
依据本发明的一个方面，提供了具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室；及包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以单独的形式配制。
本发明的药物组合物可具有双层片剂形式、基本上由内核和外层组成的片剂形式或含有小丸的胶囊形式。在一个实施方案中，本发明的药物组合物具有双层片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的层和包含奥美沙坦酯的层组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的内核和包含奥美沙坦酯的外层组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有胶囊形式，其填充有包含罗苏伐他汀或其盐的小丸和包含奥美沙坦酯的小丸。
在本发明的药物组合物中，所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室可包括一种或多种选自聚维酮、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙的崩解剂。所述崩解剂可以2重量％至20重量％的量存在，基于所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室的总重量计。
在本发明的药物组合物中，所述包含奥美沙坦酯的隔室可包括一种或多种选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和预胶凝淀粉的崩解剂。在一个实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％或更多的低取代羟丙基纤维素、5重量％或更多的羧甲基纤维素钙、15重量％或更多的交联羧甲基纤维素钠、10重量％或更多的交聚维酮、5重量％或更多的羧基乙酸淀粉钠，或5重量％或更多的预胶凝淀粉，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室的总重量计。在另一实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％至65重量％的低取代羟丙基纤维素、5重量％至60重量％的羧甲基纤维素钙、15重量％至30重量％的交联羧甲基纤维素钠、10重量％至40重量％的交聚维酮、5重量％至40重量％的羧基乙酸淀粉钠，或5重量％至60重量％的预胶凝淀粉，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。在另一实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％至65重量％、优选10重量％至60重量％的低取代羟丙基纤维素，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。
本发明的有益效果
本发明发现了，当罗苏伐他汀和奥美沙坦酯通过单一基质制剂给药时，罗苏伐他汀和奥美沙坦酯之间存在药物-药物相互作用和/或药物-药物相互干扰，其导致罗苏伐他汀钙向胃肠液的体内释放(即溶解)的延迟并因此延迟其向胃肠膜的移位，从而抑制罗苏伐他汀的吸收。在本发明的药物组合物中，奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立隔室的组合剂型，从而能够解决源于药物相互作用的吸收-抑制问题。
并且，使用某一崩解剂，即纤维素类和/或聚维酮类崩解剂，提供了罗苏伐他汀或其盐的快速崩解和高的初始溶解速率，从而能够获得与含有罗苏伐他汀或其盐的单一制剂等效的崩解和溶解模式。
并且，本发明发现，在奥美沙坦酯的情况中，应当设计含有罗苏伐他汀和奥美沙坦酯的组合制剂以使其在体外比较溶解测试中显示更高的奥美沙坦酯的溶解速率(达到作为制药等效标准的非等效水平)，以获得与所述含有奥美沙坦酯的单一制剂生物等价的制剂。即，尽管其显示非等效的体外溶解速率，但是本发明的药物组合物显示出与所述含有奥美沙坦酯的单一制剂的生物等效性。
并且，依据本发明，奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立隔室的剂型，使得可避免所述制剂中的药物相互作用，从而具有良好的稳定性。
附图说明
图1和图2分别示出了根据实施例1(测试制剂)的双层片剂的给药和参考制剂共同给药的血药浓度曲线(blood concentration profile)(图1：OlmetecTM片剂和图2：CrestorTM片剂)。
图3和图4分别示出了根据比较实施例5(测试制剂)的单一基质片剂的给药和参考制剂的共同给药的血药浓度曲线(图3：OlmetecTM片剂和图4：CrestorTM片剂)。
图5和图6分别示出了根据实施例4-1(测试制剂)的双层片剂的给药和参考制剂的共同给药的血药浓度曲线(图5：OlmetecTM片和图6：CrestorTM片)。
实施本发明的最佳方式
本发明提供了一种药物组合物，其中奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立隔室的组合剂型。即，本发明提供了具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室；及包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以独立的形式配制。
本发明发现了，当罗苏伐他汀和奥美沙坦酯以单一基质制剂给药时，罗苏伐他汀和奥美沙坦酯之间存在药物-药物相互作用和/或药物-药物相互干扰，其导致罗苏伐他汀钙向胃肠液的体内释放(即溶解)的延迟并因此延迟其向胃肠膜的移位，从而抑制罗苏伐他汀的吸收。在本发明的药物组合物中，奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立隔室的组合剂型，从而能够解决源于药物相互作用的吸收-抑制问题；并获得与每种药物的单一制剂生物等价的组合制剂。
在本发明的药物组合物中，活性成分，即奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐可以治疗有效量使用。例如，在单位制剂(即单位剂型)中，奥美沙坦酯可以约5mg至约80mg、优选约10mg至约40mg的量使用。并且，在单位制剂(即单位剂型)中，罗苏伐他汀或其盐可以约2mg至约40mg、优选约5mg至约20mg的量使用。罗苏伐他汀的盐可为常规的药学上可接受的盐，如钙盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐和右旋樟脑磺酸盐。优选地，罗苏伐他汀钙可用于本发明。本发明的药物组合物可每天给药一次，但不限于此。
本发明的药物组合物具有含有独立隔室的组合剂型，例如双层片剂形式、基本上由内核和外层组成的片剂形式，或含有小丸的胶囊形式。在一个实施方案中，本发明的药物组合物具有双层片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的层和包含奥美沙坦酯的层组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的内核和包含奥美沙坦酯的外层(或外壳)组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有胶囊形式，其填充有包含罗苏伐他汀或其盐的小丸和包含奥美沙坦酯的小丸。
同时，本发明发现，即使根据常规配制方法将奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐配制成具有独立隔室的组合剂型，也很难获得与每种药物的单一制剂生物等效的组合制剂。本发明发现了，当所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室包括某一含量的某一崩解剂，即纤维素类和/或聚维酮类崩解剂时，可以实现罗苏伐他汀或其盐的快速崩解和高的初始溶解速率，从而能够获得与罗苏伐他汀或其盐的单一制剂生物等效的组合制剂。所述崩解剂可为选自聚维酮(例如KolidoneTM等)、交聚维酮(例如PolyplasdoneTM等)、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种。优选地，所述崩解剂可以是交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的混合物；或交联羧甲基纤维素钠。所述崩解剂可以2重量％至20重量％、优选3重量％至15重量％的量使用，基于所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室的总重量计。当使用其他崩解剂时，罗苏伐他汀或其盐的溶解速率下降；和/或使用量增加，其可在压片步骤中导致压力不足，从而导致所形成的制剂(例如片剂)的脆性较高。此外，使用其他崩解剂会引起硬度不足，这会在例如包装、配送等方面中引起不需要的问题。
并且，本发明发现，在奥美沙坦酯的情况中，应当设计包含罗苏伐他汀和奥美沙坦酯的组合制剂以使其在体外比较溶解测试中显示更高的奥美沙坦酯的溶解速率(达到制药等效标准的非等效水平)，以获得与所述含有奥美沙坦酯的单一制剂生物等价的制剂。即，尽管其显示非等效的体外溶解速率，本发明的药物组合物显示出与所述含有奥美沙坦酯的单一制剂的生物等效性。为了获得非等效的体外溶解速率，包含奥美沙坦酯的隔室包含某一崩解剂，其可为选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和预胶凝淀粉中的一种或多种。在一个实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％或更高的低取代羟丙基纤维素、5重量％或更高的羧甲基纤维素钙、15重量％或更高的交联羧甲基纤维素钠、10重量％或更高的交聚维酮、5重量％或更高的羧基乙酸淀粉钠，或5重量％以上的预胶凝淀粉，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。在另一实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％至65重量％的低取代羟丙基纤维素、5重量％至60重量％的羧甲基纤维素钙、15重量％至30重量％的交联羧甲基纤维素钠、10重量％至40重量％的交聚维酮、5重量％至40重量％的羧基乙酸淀粉钠，或5重量％至60重量％的预胶凝淀粉，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。在另一实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％至65重量％、优选10重量％至60重量％、更优选约20±1重量％的低取代羟丙基纤维素，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。
本发明的药物组合物，例如双层片剂形式，基本上由内核和外层组成的片剂形式，或含有小丸的胶囊形式，除所述崩解剂外，可进一步包含一种或多种药剂学领域常用的辅料，例如稀释剂(或添加剂)、粘合剂、润滑剂等。本发明的药物组合物还可被适当的包衣剂例如薄膜包衣剂包衣。
所述稀释剂(或添加剂)包括乳糖(包括其水合物)、糊精、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素(例如CelphereTM)、硅化的微晶纤维素(例如ProsolvTM)、磷酸氢钙(包括其水合物)、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖类及其混合物。所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)及其混合物。所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸盐(例如硬脂酸镁)、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、氢化油、氢化油、氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇4000或6000、异丙基豆蔻酸酯、磷酸氢钙及其混合物。所述包衣剂，例如薄膜包衣剂，包括常用聚合物例如OpadryTM。薄膜包衣剂可以提供所述制剂的适当尺寸的最小量使用，但不限于此。
在一个实施方案中，具有双层片剂形式的本发明的药物组合物可通过以下方式制备：分别制备含有罗苏伐他汀的颗粒和含有奥美沙坦酯的颗粒；随后将其混合物用双层片剂压片机压片。如有必要，所得双层片剂可用薄膜包衣剂例如OpadryTM包衣。所述含有罗苏伐他汀的颗粒和含有奥美沙坦酯的颗粒可通过干法制粒或湿法制粒方法制备。例如，所述含有罗苏伐他汀的颗粒可通过干法制粒方法制备。即，所述含有罗苏伐他汀的颗粒可按如下方式制备：根据常规方法将罗苏伐他汀钙、添加剂(稀释剂)、崩解剂和润滑剂混合；随后用例如滚压机(roller compactor)(TF mini，Vector)制粒。并且，所述含有奥美沙坦酯的颗粒可通过湿法制粒方法制备。即，所述含有奥美沙坦酯的颗粒可通过如下方法制备：将奥美沙坦酯、粘合剂、添加剂(稀释剂)、崩解剂混合；将所述混合物用例如高速搅拌器(MIC Developer-5，COMASA)制粒；随后将所得颗粒干燥并过筛。
在另一实施方案中，具有基本上由内核和外层组成的片剂形式的本发明的药物组合物可通过如下方法制备：形成含有罗苏伐他汀的内核；任选地形成薄膜包衣层；随后将所述内核与含有奥美沙坦酯的颗粒用例如压片机(EKO，Korsch)压片。如有必要，所得片剂可用薄膜包衣剂如OpadryTM包衣。所述含有罗苏伐他汀的内核可通过将所述含有罗苏伐他汀的颗粒用旋转式压片机(rotary tablet-pressmachine)(Piccola D-8，RIVA)压制。如有必要，所得内核可用薄膜包衣剂如OpadryTM包衣。
在另一实施方案中，具有含有小丸的胶囊形式的本发明的药物组合物可通过如下方法制备：分别制备含有罗苏伐他汀的小丸和含有奥美沙坦酯的小丸；随后将其混合物填充到胶囊中。例如，所述含有罗苏伐他汀的小丸可通过在例如沸腾制粒机中用包衣溶液包被珠子(例如，不相同珠子)制备。所述包衣溶液可通过将罗苏伐他汀钙、添加剂(稀释剂)、粘合剂和崩解剂溶解在合适的溶剂(例如水合甲醇的混合溶剂)中而制备。所述包衣溶液可具有5mPa·s至100mPa·s的粘度。类似地，所述含有奥美沙坦酯的小丸可通过在例如沸腾制粒机(fluidbed granulator)中用包衣溶液包被珠子(不相同珠子(non-pareilbead))而制备；且所述包衣溶液可通过将奥美沙坦酯、添加剂(稀释剂)和粘合剂溶解在合适的溶剂(例如水和甲醇的混合溶剂)中而制备。
参考以下实施例和实验实施例进一步详细描述本发明。这些实施例和实验实施例仅用于说明目的，并非意在限制本发明的范围。
实施例1：双层片剂的制备
双层片剂根据表1所示的成分和含量制备。表1的含量指每片中的含量。
<步骤1>含有罗苏伐他汀的颗粒的制备
将罗苏伐他汀钙、乳糖一水合物、ProsolvTM、磷酸氢钙二水合物、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸和硬脂酸镁(罗苏伐他汀层中所用总量的85％)过24目筛并随后混合。将所得混合物用碾压机(TF mini，Vector)制粒。将所得颗粒过24目筛并随后与预先过35目筛的硬脂酸镁(罗苏伐他汀层中所用总量的15％)混合以制备含有罗苏伐他汀的颗粒混合物。
<步骤2>含有奥美沙坦酯的颗粒的制备
将奥美沙坦酯、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过24目筛并随后混合。将所得混合物用高速搅拌器(MIC Developer-5，COMASA)制粒。将所得干燥颗粒过24目筛并随后与预先过35目筛的硬脂酸镁和预先过80目筛的黄色氧化铁混合以制备含有奥美沙坦酯的颗粒混合物。
<步骤3>双层片剂的制备
将步骤1制备的含有罗苏伐他汀的颗粒混合物与步骤2制备的含有奥美沙坦酯的颗粒混合物用双层压片机(BB-11，RIVA)压片以得到双层片剂。将所得片剂用OpadryTM在锅包衣机(pan coatingmachine)(LDCS,VECTOR)中薄膜包衣。
表1
实施例2：含有内核和外层的片剂的制备
含有内核和外层的片剂根据表2所示的组分和含量制备。表2中的含量指每片中的含量。
<步骤1>含有罗苏伐他汀的内核片剂的制备
含有罗苏伐他汀的颗粒混合物是通过使用与实施例1的步骤1相同的过程制备。含有罗苏伐他汀片剂的内核片剂是通过以下方式制备：用旋转式压片机(Piccola D-8，RIVA)压制所述混合物以得到核，随后将所得核用OpadryTM在锅包衣机(LDCS,VECTOR)中薄膜包衣。
<步骤2>含有奥美沙坦酯的颗粒的制备
含有奥美沙坦酯的颗粒混合物是通过使用与实施例1的步骤2相同的过程制备。
<步骤3>含有内核和外层的片剂的制备
将步骤1中制备的含有罗苏伐他汀的内核片剂与步骤2中制备的含有奥美沙坦酯的颗粒混合物用压片机(EKO，Korsch)压片以获得含有内核和外层的片剂。所得片剂用OpadryTM在锅包衣机(LDCS,VECTOR)中薄膜包衣。
表2
实施例3：含有小丸的胶囊的制备
含有小丸的胶囊是根据表3所示的组分和含量制备。表3中的含量指每个胶囊中的含量。
<步骤1>含有罗苏伐他汀的小丸的制备
粘度为约60mPa·s的包衣溶液是通过将罗苏伐他汀钙、羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙二水合物、交联羧甲基纤维素钠溶解于水和甲醇(按重量1:2)的混合溶剂中而制备。将CelphereTM(25至30目)用所述包衣溶液于沸腾制粒机中按以下条件包衣以获得小丸：喷射空气为2.7巴，出口空气温度为24℃，入口空气温度为34℃，流速为20至70m3/hr，出口空气平面(outlet air flat)为28％。
<步骤2>含有奥美沙坦酯的小丸的制备
粘度为约45mPa·s的包衣溶液是通过将奥美沙坦酯和羟丙基甲基纤维素溶解于水和甲醇(按重量1:2)的混合溶剂中而制备。将CelphereTM(25至30目)用所述包衣溶液于沸腾制粒机中按以下条件包衣以获得小丸：喷射空气为2.4巴，出口空气温度为24℃，入口空气温度为34℃，流速为20至70m3/hr，出口空气平面为34％。
<步骤3>胶囊填充
将步骤1中制备的含有罗苏伐他汀的小丸和含有奥美沙坦酯的小丸用胶囊充填机(capsule-filling machine)(DMF1500,DAESANPHARMATEC)填充于1号胶囊中，以获得胶囊。
表3
比较实施例1至4：单一基质片剂的制备
不含崩解剂的单一基质片剂或含有淀粉、预胶凝淀粉或硅酸镁铝(VeegumTM)作为崩解剂的单一基质的片剂是根据表4所示的组分和含量制备。表4中的含量指每片的含量。所述单一基质片剂是通过如下方法获得：将分别根据与实施例1的步骤1和步骤2相同的步骤制备的含有罗苏伐他汀的颗粒混合物和含有奥美沙坦酯的颗粒混合物用聚乙烯袋或混合器混合5分钟，用压片机(EKO，Korsch)将所得混合物压片以得到片剂，并随后将所得片剂用OpadryTM在锅包衣机(LDCS,VECTOR)中薄膜包衣。
表4
比较实施例5：单一基质片剂的制备
根据表5所示的组分和含量制备单一基质片剂。表5中的含量指每片的含量。所述单一基质片剂通过如下方法获得：将分别根据与实施例1的步骤1和步骤2相同的步骤制备的含有罗苏伐他汀的颗粒混合物和含有奥美沙坦酯的颗粒混合物混合5分钟，用压片机(EKO，Korsch)将所得混合物压片以得到片剂，并随后将所得片剂用OpadryTM在锅包衣机(LDCS, VECTOR)中薄膜包衣。
表5
实验实施例1：罗苏伐他汀的比较溶解测试
对于实施例1至3和比较实施例1至5中制备的制剂，罗苏伐他汀的比较溶解测试是在下述条件下用溶解测试仪(Vankel VK7025Vk8000,USA)进行。将含有20mg罗苏伐他汀的CrestorTM片剂作为参比制剂。
<溶解测试的条件>
溶解介质：pH 6.8缓冲液(900mL)
温度：37±0.5℃
测试方法：韩国药典的“溶解测试2(浆板法)”
(在胶囊的情况中，使用铅锤)
浆板转动速率：50rpm
<HPLC分析的条件>
-检测器：UV分光光度计(波长：249nm)
-柱：Waters Acquityuplcbeh C18(2.1×50mm，1.7um)
-柱温：40℃
-流动相：乙腈/缓冲液(34/66，v/v)
-流速：0.3mL/min
-保留时间：2.5至3分钟
其结果在下表6中示出。
表6
如表6所示，在不含有崩解剂的比较实施例1的片剂和含有淀粉、预胶凝淀粉或硅酸镁铝(VeegumTM)作为崩解剂的比较实施例2至4的片剂的情况中，在最初30分钟罗苏伐他汀钙的溶解速率与参比制剂相比明显较低。相反，根据本发明制备的制剂显示出与参比制剂极其相似的溶解特性。在单一基质片剂(比较实施例5)和实施例1至3的制剂中未观察到罗苏伐他汀钙溶解速率的明显变化。
实施例4
根据表7所示的组分和含量，通过用与实施例1相同的过程(除了未进行薄膜包衣过程)制备在含有奥美沙坦酯的层中包含低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的双层片剂。表7中的含量指每片中的含量。
表7
实施例5
根据表8所示的组分和含量，通过用与实施例1相同的过程(除了未进行薄膜包衣步骤)制备在含有奥美沙坦酯的层中包含羧甲基纤维素钙作为崩解剂的双层片剂。表8中的含量为每片中的含量。
表8
实施例6
根据表9所示的组分和含量，通过用与实施例1相同的过程(除了未进行薄膜包衣过程)制备在含有奥美沙坦酯的层中包含羧甲基纤维素钙作为崩解剂的双层片剂。表9中的含量指每片中的含量。
表9
实施例7
根据表10所示的组分和含量，通过用与实施例1相同的过程(除了未进行薄膜包衣过程)制备在含有奥美沙坦酯的层中包含羧甲基纤维素钙作为崩解剂的双层片剂。表10中的含量指每片中的含量。
表10
实施例8
根据表11所示的组分和含量，通过用与实施例1相同的过程(除了未进行薄膜包衣过程)制备在含有奥美沙坦酯层中包括羧甲基纤维素钙作为崩解剂的双层片剂。表11中的含量为每片中的含量。
表11
实施例9
根据表12所示的组分和含量，在含有奥美沙坦酯的层中包含羧甲基纤维素钙作为崩解剂的双层片剂通过用与实施例1相同的过程制备(除了未进行薄膜包衣过程)。表12中的含量指每片中的含量。
表12
实验实施例2：奥美沙坦酯的比较溶解实验
对于在实施例1和4-9中制备的制剂，除了使用水作为溶解介质外，通过使用与实验实施例1相同的方法进行奥美沙坦酯的比较溶解测试。含有40mg奥美沙坦酯的OlmetecTM片剂用作参比制剂。奥美沙坦酯的保留时间为3至3.5分钟。其结果如下表13所示。
表13
在参比制剂(即，OlmetecTM片剂)在限定时间(即，6小时)内在水中的溶解速率低于85％的情况下，应该满足以下两个要求以满足应用药事法的药学等效性标准：第一个要求为测试制剂在6小时的溶解速率介于参比制剂(即，OlmetecTM片剂)的溶解速率±15％(即，36.13至66.13％)之间；且第二个要求为其5分钟溶解速率(与达到参比制剂的6小时溶解速率的约1/2(即，25.5％)的时间最接近的时间)介于参比制剂的溶解速率±15％(即，6.30至36.30％)之间。
如表13所示，所有制剂(除实施例4-1的制剂)的6小时溶解速率均超过66.13％。因此，所有制剂(除实施例4-1的制剂)都不能被认为与参比制剂(即，OlmetecTM片剂)是药学等效的。并且，就5分钟溶解速率而言，除实施例4-1、5-1、6-1、7-1、8-1和9-1以外的所有制剂都不能被认为与参比制剂(即，OlmetecTM片剂)是药学等效的。
实验实施例2：生物等效性研究
与参比制剂(即，OlmetecTM片剂和CrestorTM片剂)的生物等效性是通过对实施例4-1的片剂(其由比较溶解测试评估为与参比制剂是药学等效的)、实施例1的片剂(其由比较溶解测试评估为与参比制剂是药学非等效的)和比较实施例5的片剂进行药代动力学研究来评价。将健康的男性志愿者分为两组，每组12人(即，n＝12)。经口服给予组1的志愿者实施例1的片剂；且经口服共同给予组2的志愿者含20mg罗苏伐他汀的CrestorTM片剂和含40mg奥美沙坦酯的OlmetecTM片剂。并且，在实施例4-1的片剂和比较实施例5的片剂情况中，除了每组有6人(即，n＝6)外，分别进行相同的给药和共同给药。在给药后0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、16、24、48和72小时采集血样；随后用ULPC-MS/MS(Waters ACQUITYUPLCTM system)分别定量奥美沙坦酯和罗苏伐他汀的血药浓度。定量后，通过统计分析由罗苏伐他汀和奥美沙坦酯的AUC值和Cmax值计算所述制剂间的生物等效性，该数据是分别由测试制剂的给药和参考制剂的共同给药得到。生物等效性评估是根据食品和药品管理局的生物等效性研究的指导进行。简单地说，将罗苏伐他汀和和奥美沙坦的AUC值和Cmax值进行对数转换；随后计算几何平均数。从所述几何平均数计算几何平均比的各预计的90％置信区间。当所述预计的90％置信区间为0.8至1.25时，认为两种制剂是生物等效的。
由药代动力学研究得到的血药浓度曲线示于图1至图6。图1和图2分别示出了根据实施例1的双层片剂(测试制剂)的给药和参比制剂(图1：OlmetecTM片剂和图2：CrestorTM片剂)的共同给药的血药浓度曲线。图3和图4分别示出了根据比较实施例5的单一基质片剂(测试制剂)的给药和参比制剂(图3：OlmetecTM片剂和图4：CrestorTM片剂)的共同给药的血药浓度曲线。图5和图6分别示出了根据实施例4-1的双层片剂(测试制剂)的给药和参比制剂(图5：OlmetecTM片和图6：CrestorTM片)的共同给药的血药浓度曲线。
以上生物等效性评估的结果示出于表14至16。在表14至16中，通过用测试制剂的评估项目的几何平均数除以参比制剂的评估项目的几何平均数计算T/R比[即,T/R比＝测试制剂的评估项目的几何平均数/参比制剂的评估项目的几何平均数]。T/R比大于1意指测试制剂的吸收或最大血药浓度高于参比制剂。相反，T/R比低于1意指测试制剂的吸收或最大血药浓度低于参比制剂。即，T/R比与1之间的差异越大导致被认为是非生物等效的可能性越高。
表14
预计的90％置信区间(实施例1中的双层片剂)
表15
预计的90％置信区间(比较实施例5的单一基质片剂)
表16
预计的90％置信区间(实施例4-1的双层片剂)
如表14和15所示，在比较实施例5的片剂中，罗苏伐他汀钙的AUC和Cmax的预计的90％置信区间超过0.8至1.25的范围，表现出非常低的T/R比(即，分别为0.851和0.840)。尽管实施例1和比较实施例5的片剂在罗苏伐他汀钙的溶解速率上没有明显差异(参见实验实施例1)，AUC和Cmax的降低应被认为是源于体内药物相互作用引起的罗苏伐他汀的吸收延迟。然而，预计实施例1的片剂的给药可提供与各参比制剂的共同给药相同的药学效应，而不影响两种药物各自的吸收。
并且，如表14和16所示，在实施例4-1的片剂中，奥美沙坦酯的Cmax的预计的90％置信区间(即，0.7319至0.9654)超过0.8至1.25的范围，表现出非常低的T/R比(即，0.840)。尽管实施例4-1的制剂被评估为与参比制剂(即，OlmetecTM片剂)是药学等效的，但是实施例4-1的制剂与参比制剂并非生物等效的。然而，实施例1的制剂，其被评估为与参考制剂(即，OlmetecTM片剂)是药学非等效的，与所述参考制剂是生物等效的。因此，可见，为了满足生物等效性标准，需要在药学等效性标准之上的溶解速率(即，所述溶解速率超过参考制剂(OlmetecTM片剂)的溶解速率+15％)。即，为满足生物等效性标准，需要使含有奥美沙坦酯的隔室包含7.5重量％或更高、优选10重量％或更高的低取代羟丙基纤维素；5重量％或更高的羧甲基纤维素钙；15重量％或更高的交联羧甲基纤维素钠；10重量％交联羧甲基纤维素钠的交聚维酮；5重量％或更高的羧基乙酸淀粉钠；或5重量％或更高的预胶凝淀粉，基于含有奥美沙坦酯的隔室的重量计。考虑到例如所得制剂的硬度，所述崩解剂的上限可被控制在合适的范围。例如，所述包含奥美沙坦酯的隔室可包含7.5重量％至65重量％、优选10重量％至60重量％的低取代羟丙基纤维素；5重量％至60重量％的羧甲基纤维素钙；15重量％至30重量％的交联羧甲基纤维素钠；10重量％至40重量％的交聚维酮；5重量％至40重量％的羧基乙酸淀粉钠；或5重量％至60重量％的预胶凝淀粉，基于含有奥美沙坦酯的隔室的重量计。

Claims (12)

1.一种具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室和包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以单独的形式配制。
2.根据权利要求1的药物组合物，其具有双层片剂形式、基本上由内核和外层组成的片剂形式，或含有小丸的胶囊形式。
3.根据权利要求1的药物组合物，其具有基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的层和包含奥美沙坦酯的层组成的双层片剂形式。
4.根据权利要求1的药物组合物，其具有基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的内核和包含奥美沙坦酯的外层组成的片剂形式。
5.根据权利要求1的药物组合物，其具有胶囊形式，所述胶囊形式填充有包含罗苏伐他汀或其盐的小丸和包含奥美沙坦酯的小丸。
6.根据权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室包含一种或多种选自聚维酮、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙的崩解剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述崩解剂的存在量的范围为2重量％至20重量％，基于所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室的总重量计。
8.根据权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含一种或多种选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和预胶凝淀粉的崩解剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含7.5重量％或更多的低取代羟丙基纤维素；5重量％或更多的羧甲基纤维素钙；15重量％或更多的交联羧甲基纤维素钠；10重量％或更多的交聚维酮；5重量％或更多的羧基乙酸淀粉钠；或5重量％或更多的预胶凝淀粉，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室总重量计。
10.根据权利要求8的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含7.5重量％至60重量％的低取代羟丙基纤维素；5重量％至60重量％的羧甲基纤维素钙；15重量％至30重量％的交联羧甲基纤维素钠；10重量％至40重量％的交聚维酮；5重量％至40重量％的羧基乙酸淀粉钠；或5重量％至60重量％的预胶凝淀粉，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室总重量计。
11.根据权利要求8的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含7.5重量％至65重量％的低取代羟丙基纤维素，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室总重量计。
12.根据权利要求8的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含10重量％至60重量％的低取代羟丙基纤维素，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室总重量计。
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