KR101451081B1 - 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획; 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하고, 상기 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 단일 제형의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 분리 구획 제형으로 제제화함으로써, 약물 상호작용으로 인한 흡수 저해의 문제점을 해결할 수 있다. 또한, 특정 붕해제를 사용하여 제제화함으로써 각각의 단일 제제와 생물학적으로 동등한 제제를 얻을 수 있다.

Description

올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물{Pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt}
본 발명은 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 고지질혈증과 공존하는 경우가 많으며 모두 심장 질환을 진행시키는 주요 위험 인자로서 간주되어 궁극적으로 불리한 심장증상을 초래한다. 이러한 위험 인자의 군집은 잠재적으로 공동 메커니즘에 기인한다. 따라서, 환자가 이들 질병 모두를 치료하는 단일 처방을 받는 것이 유리하다. 예를 들어, 고혈압과 고지혈증 치료를 위한 복합제로서, 아토르바스타틴 및 암로디핀의 복합제인 카듀엣정TM(CaduetTM)이 임상에서 사용되고 있다. 이외에도 다양한 문헌에서 고지혈증 치료 활성을 갖는 화합물과 항고혈압제와의 조합을 개시하고 있다(국제공개공개 제WO95/26188호, 제WO97/37688호, 제WO99/11260호, 제WO00/45818호, 제WO 04/062729호, 제WO06/040085호 등).
한편, 로수바스타틴 또는 그의 염(예를 들어, 칼슘염)은 HMG-CoA 환원효소 저해제로서, 고콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증 및 아테롬성경화증의 치료에 사용되며 현재 크레스토정(Cresto)TM이란 상품명으로 판매되고 있다. 올메사탄 메독소밀은 본태성 고혈압의 치료에 사용되는 약물로서, 올메텍정(Olmetec)TM이란 상품명으로 판매되고 있다. 로수바스타틴은 다른 스타틴 계열의 약물과 다르게 CYP 2C9, CYP 2C19에 의해서 주로 대사되며, 모체의 10%만 대사되고 효능은 주로 로수바스타틴 자체로서 나타나게 된다. 또한, 올메사탄 메독소밀의 경우 체내에 흡수 후 급속히 100% 대사되며, CYP450에 의해서 대사되지 않는다. 따라서, 체내 흡수 후에는, 두 약물의 대사 상호작용이 발생하지 않을 것으로 기대된다.
본 발명자들은 로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀을 포함하는 단일 제형의 복합제를 개발하기 위하여 다양한 제제를 설계하였다. 본 발명자들은 놀랍게도, 로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀을 단일의 매트릭스 제제로 제제화하여 투여할 경우, 지용성 약물인 올메사탄 메독소밀과 로수바스타틴의 상호간섭 또는 상호작용으로 인하여, 로수바스타틴 칼슘의 생체내 위장관액으로의 이행이 지연됨으로써, 위장관막으로의 이행이 늦어지게 되며, 따라서 로수바스타틴의 흡수가 저해된다는 것을 발견하였다. 즉, 두 약물을 단일의 매트릭스 제제로 제제화하여 생체에 투여할 경우, 로수바스타틴의 AUC 및 Cmax에 있어서 기하평균 비의 90% 신뢰구간이 생물학적 동등성 기준인 0.8과 1.25 사이의 기준에 벗어나는 결과를 나타내었다.
또한, 통상의 제제화에 의하여 로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀을 별도로 구획화된 복합제로 제조하더라도, 각각의 단일 제제와 생물학적 동등성 확보가 곤란하다는 것이 발견되었다. 로수바스타틴의 경우 특정 붕해제 즉, 셀룰로오즈 계열 및/또는 포비돈 계열의 붕해제를 특정 범위로 사용할 경우 신속한 붕해 및 높은 초기 용출율을 확보할 수 있어 로수바스타틴 또는 그의 염을 함유한 단일 제제와의 생물학적 동등성이 확보될 수 있음을 발견하였다. 특히, 놀랍게도 올메사탄 메독소밀의 경우 로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀의 복합제를 시험관내(in vitro) 비교용출시험에서 의약품동등성 기준으로 비동등한 수준으로 올메사탄 메독소밀의 용출률이 높도록 설계하여야만 올메사탄 메독소밀을 함유하는 단일제제와 생물적으로 동등한 제제가 얻어진다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 생체내 흡수에 대한 상호작용을 최소화시킨 올메사탄 메독소밀과 로수바스타틴을 포함하는 단일 제형의 복합제로서, 각각의 단일제제와 동등한 생물적으로 동등한 복합제(즉, 복합 약학 조성물)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획; 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하고, 상기 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 단일 제형의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 이층 정제, 유핵정, 또는 펠렛-함유 캡슐제의 제형을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 층 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 층으로 구성된 이층 정제의 제형을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 핵(core) 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 외층(shell)로 구성된 유핵정의 제형을 갖는다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 펠렛이 충진된 캡슐제의 제형을 갖는다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획은 크로스포비돈, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 포함하는 것이 바람직하며, 상기 붕해제의 함량은 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획 총 중량에 대하여 2 내지 20 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글라이콜레이트, 및 전호화 전분으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 포함하는 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획은, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 7.5 중량% 이상, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 5 중량% 이상, 크로스카르멜로오스 소듐 15 중량% 이상, 크로스포비돈 10 중량% 이상, 소듐 스타치 글라이콜레이트 5 중량% 이상, 또는 전호화 전분 5 중량% 이상을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획은, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 7.5 내지 65 중량%, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 5 내지 60 중량%, 크로스카르멜로오스 소듐 15 내지 30 중량%, 크로스포비돈 10 내지 40 중량%, 소듐 스타치 글라이콜레이트 5 내지 40 중량%, 또는 전호화 전분 5 내지 60 중량%를 포함한다. 또다른 구현예에서, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획은, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 7.5 내지 65 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 중량%를 포함한다.
로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀을 단일의 매트릭스 제제로 제제화하여 투여할 경우, 올메사탄 메독소밀과 로수바스타틴의 상호간섭 또는 상호작용으로 인하여, 로수바스타틴 칼슘의 생체내 위장관액으로의 이행이 지연됨으로써, 위장관막으로의 이행이 늦어지게 되며, 로수바스타틴의 흡수가 저해된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 분리 구획 제형으로 제제화함으로써, 약물 상호작용으로 인한 흡수 저해의 문제점을 해결할 수 있다.
또한, 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획이 특정 붕해제 즉, 셀룰로오즈 계열 및/또는 포비돈 계열의 붕해제를 포함하고 있을 경우, 신속한 붕해 및 높은 초기 용출율을 확보할 수 있어 로수바스타틴 또는 그의 염을 함유한 단일 제제와의 생물학적 동등성을 확보할 수 있다.
또한, 올메사탄 메독소밀의 경우 로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀을 복합제를 시험관내(in vitro) 비교용출시험에서 의약품동등성 기준으로 비동등한 수준으로 올메사탄 메독소밀의 용출률이 높도록 설계하여야만 올메사탄 메독소밀을 함유하는 단일제제와 생물적으로 동등한 제제가 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 즉, 본 발명에 따른 약학 조성물은 올메사탄 메독소밀 단일제제와 비동등한 시험관내 용출율을 나타냄에도 불구하고, 생물학적 동등성을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따라 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 분리 구획 제형으로 제제화함으로써, 제제 내에서의 약물 상호작용을 회피할 수 있으므로 우수한 안정성을 가질 수 있다.
도 1 및 도 2는 실시예 1의 이층 정제(시험약) 및 대조약(도 1: 올메텍정, 및 도 2: 크레스토정) 투여시 시간에 따른 혈중농도 프로파일을 나타낸다.
도 3 및 도 4는 비교예 5의 정제(시험약) 및 대조약(도 3: 올메텍정, 및 도 4: 크레스토정) 투여시 시간에 따른 혈중농도 프로파일을 나타낸다.
도 5 및 도 6은는 실시예 4-1의 이층 정제(시험약) 및 대조약(도 5: 올메텍정, 및 도 6: 크레스토정) 투여시 시간에 따른 혈중농도 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 분리 구획 제형으로 제제화한 약학 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획; 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하고, 상기 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 단일 제형의 약학 조성물을 제공한다.
로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀을 단일의 매트릭스 제제로 제제화하여 투여할 경우, 올메사탄 메독소밀과 로수바스타틴의 상호간섭 또는 상호작용으로 인하여, 로수바스타틴 칼슘의 생체내 위장관액으로의 이행이 지연됨으로써, 위장관막으로의 이행이 늦어지게 되며, 로수바스타틴의 흡수가 저해된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 분리 구획 제형으로 제제화함으로써, 약물 상호작용으로 인한 로수바스타틴의 흡수 저해의 문제점을 해결할 수 있으며; 각각의 약물을 병용투여시와의 생물학적 동등성을 확보할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성성분인 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 단위 제제(즉, 단위 투여 형태)를 기준으로, 올메사탄 메독소밀은 약 5 mg 내지 약 80 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 40 mg의 함량으로 사용될 수 있다. 또한, 단위 제제(즉, 단위 투여 형태)를 기준으로, 로수바스타틴 또는 그의 염은 약 2 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 20 mg의 함량으로 사용될 수 있다. 상기 로수바스타틴의 염은 약학적으로 허용가능한 통상의 염을 포함하며, 예를 들어 칼슘염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이드, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트, 및 캄실레이트 등이 열거될 수 있다. 바람직하게는 로수바스타틴 칼슘이 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 1일 1회 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 분리 구획 제형, 예를 들어 이층 정제, 유핵정, 또는 펠렛-함유 캡슐제의 제형을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 층 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 층으로 구성된 이층 정제의 제형을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 핵(core) 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 외층(shell)로 구성된 유핵정의 제형을 갖는다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 펠렛이 충진된 캡슐제의 제형을 갖는다.
한편, 통상의 제제화에 의하여 로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀을 별도로 구획화된 복합제로 제조하더라도, 각각의 단일 제제와 생물학적 동등성 확보가 곤란하다는 것이 본 발명에 의해 발견되었다. 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획이 특정 붕해제 즉, 셀룰로오즈 계열 및/또는 포비돈 계열의 붕해제를 포함하고 있을 경우 신속한 붕해 및 높은 초기 용출율을 확보할 수 있어 로수바스타틴 또는 그의 염을 함유한 단일 제제와의 생물학적 동등성이 확보될 수 있음이 밝혀졌다. 상기 붕해제는 크로스포비돈[예를 들어 폴리플라스돈TM(PolyplasdoneTM) 등], 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 붕해제는 크로스포비돈 및 크로스카멜로오스나트륨의 혼합물; 혹은 크로스카멜로오스나트륨일 수 있다. 상기 붕해제의 함량은 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획 총 중량에 대하여 2 내지 20 중량%, 바람직하게는 3 내지 15 중량%의 범위일 수 있다. 다른 붕해제를 사용할 경우, 용출율이 떨어지거나 사용량이 많아지게 되어 충분한 압축력을 가지지 못하여 마손도가 증가하는 등의 현상이 발생할 수 있으며, 또한 충분한 강도를 가질 수 없게 되어 코팅이나 포장, 배송 등에 문제가 발생할 수 있다.
또한, 올메사탄 메독소밀의 경우 로수바스타틴과 올메사탄 메독소밀을 복합제를 시험관내(in vitro) 비교용출시험에서 의약품동등성 기준으로 비동등한 수준으로 올메사탄 메독소밀의 용출률이 높도록 설계하여야만 올메사탄 메독소밀을 함유하는 단일제제와 생물적으로 동등한 제제가 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 즉, 본 발명에 따른 약학 조성물은 올메사탄 메독소밀 단일제제와 비동등한 시험관내 용출율을 나타냄에도 불구하고, 생물학적 동등성을 나타낸다. 상기 비동등한 시험관내 용출율을 얻기 위해서는, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글라이콜레이트, 및 전호화 전분으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 포함하는 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획은, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 7.5 중량% 이상, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 5 중량% 이상, 크로스카르멜로오스 소듐 15 중량% 이상, 크로스포비돈 10 중량% 이상, 소듐 스타치 글라이콜레이트 5 중량% 이상, 또는 전호화 전분 5 중량% 이상을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획은, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 7.5 내지 65 중량%, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 5 내지 60 중량%, 크로스카르멜로오스 소듐 15 내지 30 중량%, 크로스포비돈 10 내지 40 중량%, 소듐 스타치 글라이콜레이트 5 내지 40 중량%, 또는 전호화 전분 5 내지 60 중량%를 포함한다. 또다른 구현예에서, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획은, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 7.5 내지 65 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 특히 바람직하게는 약 20±1 중량%를 포함한다.
이층 정제, 유핵정, 또는 펠렛-함유 캡슐제와 같은 본 발명의 약학 조성물은 상기한 붕해제에 추가하여, 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어 희석제(또는 부형제), 결합제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한, 필름 코팅제와 같은 적절한 코팅제로 코팅될 수 있다.
상기 희석제(또는 부형제)는 유당(수화물을 포함), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스[예를 들어, 셀피어TM(CelphereTM)], 규소화된 미결정셀룰로오스[silicified microcrystalline cellulose, 예를 들어, 프로솔브TM(ProsolvTM)], 인산수소칼슘(수화물 포함), 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산염(예를 들어 스테아린산 마그네슘), 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 코팅제, 예를 들어 필름 코팅제는 오파드라이TM(OpadryTM) 등과 같은 통상의 고분자를 포함한다. 필름코팅제의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공할 수 있는 최소한의 양을 사용하는 것이 바람직하며, 특별히 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 이층 정제 형태의 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 과립 및 올메사탄 메독소밀 과립을 각각 제조한 후, 이층정 타정기를 사용하여 타정함으로써 제조될 수 있다. 필요에 따라, 얻어진 이층 정제는 오파드라이TM(OpadryTM) 등의 필름코팅층을 형성시킬 수 있다. 상기 로수바스타틴 과립 및 올메사탄 메독소밀 과립은 건식과립화 또는 습식과립화 공정으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 로수바스타틴 과립은 건식과립화 공정에 의해 제조될 수 있으며, 일 예로서 로수바스타틴 칼슘, 부형제(희석제), 붕해제, 및 활택제를 통상의 방법에 따라 혼합하고, 이를 롤러 컴팩터(Roller compactor)(TF mini, Vector) 등을 사용하여 과립화함으로써 제조될 수 있다. 또한, 예를 들어 올메사탄 메독소밀 과립은 습식과립화 공정에 의해 제조될 수 있으며, 일 예로서 올메사탄 메독소밀, 결합제, 부형제(희석제), 붕해제를 혼합하고, 이를 하이 스피드 믹서(high speed mixer)(MIC Developer-5, COMASA) 등을 사용하여 과립화하고, 건조 및 체과함으로써 제조될 수 있다.
다른 구현예에서, 유핵정 형태의 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴을 함유하는 핵정을 형성시킨 후, 필요에 따라 상기한 바와 같이 필름코팅층을 형성시킨 다음, 상기 핵정을 올메사탄 메독소밀 과립과 함께 단발타정기(EKO, Korsch) 등을 사용하여 타정함으로써 제조될 수 있다. 필요에 따라, 얻어진 유핵정은 오파드라이TM(OpadryTM) 등의 필름코팅층을 형성시킬 수 있다. 상기 로수바스타틴을 함유하는 핵정은 상기에서 설명한 바와 같은 로수바스타틴 과립을 연발 타정기(Piccola D-8, RIVA) 등으로 타정함으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라 얻어진 핵정에 오파드라이TM(OpadryTM) 등의 필름 코팅층을 형성시킬 수도 있다.
또다른 구현예에서, 펠렛-함유 캡슐제 형태의 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 펠렛 및 올메사탄 메독소밀 펠렛을 각각 제조한 후, 캡슐에 충진함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 로수바스타틴 펠렛은 논-파레일 비드(non-pareil beads) 등의 비드를 유동층 코팅기에 넣고, 로수바스타틴 칼슘, 부형제(희석제), 결합제, 붕해제를 적절한 용매, 예를 들어 물과 메탄올의 혼합용매에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 상기 코팅액의 점도는 5 mPa·s 내지 100 mPa·s의 범위가 바람직하다. 또한, 올메사탄 메독소밀 펠렛도 유사하게 논-파레일 비드를 유동층 코팅기에 넣고, 올메사탄 메독소밀, 부형제(희석제), 결합제를 적절한 용매, 예를 들어 물과 메탄올의 혼합용매에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅함으로써 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 하기 실시예 및 시험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 이층 정제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 이층정제를 제조하였다. 표 1의 함량은 1정당 함량을 나타낸다.
<단계 1> 로수바스타틴 과립의 제조
로수바스타틴 칼슘, 유당 1수화물, 프로솔브TM(ProsolvTM), 인산수소칼슘 2수화물, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 경질무수규산, 스테아린산 마그네슘(로수바스타틴 층 사용량의 85%)을 24 mesh로 체과하여 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 롤러 컴팩터(Roller compactor)(TF mini, Vector)를 사용하여 과립화 및 정립(24 mesh)한 후, 35 mesh로 체과한 스테아린산 마그네슘(로수바스타틴 층 사용량의 15%)을 혼합하여 로수바스타틴 과립 혼합물을 제조하였다.
<단계 2> 올메사탄 메독소밀 과립의 제조
올메사탄 메독소밀, 히드록시프로필셀룰로오스, 유당 1수화물, 미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 20 mesh로 체과하여 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 하이 스피드 믹서(high speed mixer)(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 과립화하고, 건조 및 체과(24 mesh)하였다. 얻어진 과립물을 35 mesh로 체과한 스테아린산 마그네슘 및 80 mesh로 체과한 산화제이철(황색)과 혼합하여 올메사탄 메독소밀 과립 혼합물을 제조하였다.
<단계 3> 이층 정제의 제조
단계 1 및 2에서 각각 제조된 로수바스타틴 과립 혼합물 및 올메사탄 메독소밀 과립 혼합물을 이층정타정기(BB-11, RIVA)를 사용하여 타정하여 이층 정제를 제조하였다. 얻어진 정제를 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이TM(OpadryTM)로 필름코팅하였다.
성분 실시예 1
로수바스타틴 층
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80
부형제 유당 1수화물 119.10
부형제 프로솔브TM 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80
붕해제 크로스포비돈 10.70
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 6.40
활택제 경질무수규산 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30
올메사탄 메독소밀 층
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00
부형제 유당 1수화물 246.27
부형제 미결정셀룰로오스 40.00
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 80.00
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60
활택제 산화제이철(황색) 0.13
코팅제 오파드라이TM 20.00
실시예 2: 유핵정의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 로수바스타틴 핵을 포함하는 유핵정을 제조하였다. 표 2의 함량은 1정당 함량을 나타낸다.
<단계 1> 로수바스타틴 핵정의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 로수바스타틴 과립 혼합물을 제조한 다음, 연발 타정기(Piccola D-8, RIVA)로 타정한 후, 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이TM(OpadryTM)로 필름코팅하여 로수바스타틴 핵정을 제조하였다.
<단계 2> 올메사탄 메독소밀 과립의 제조
실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 올메사탄 메독소밀 과립 혼합물을 제조하였다.
<단계 3> 유핵정의 제조
단계 1 및 2에서 각각 제조된 로수바스타틴 핵정 및 올메사탄 메독소밀 과립 혼합물을 단발타정기(EKO, Korsch)를 사용하여 타정하여 유핵정(나정)을 제조한 후, 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이TM(OpadryTM)로 필름코팅하였다.
성분 실시예 2
로수바스타틴 핵
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80
부형제 유당 1수화물 51.96
부형제 프로솔브TM 21.30
부형제 인산수소칼슘 2수화물 10.09
붕해제 크로스포비돈 5.35
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 3.20
활택제 경질무수규산 2.15
활택제 스테아린산 마그네슘 2.15
코팅제 오파드라이TM 3.00
올메사탄 메독소밀 과립
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00
부형제 유당 1수화물 246.27
부형제 미결정셀룰로오스 40.00
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 80.00
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60
착색제 산화제이철(황색) 0.13
코팅제 오파드라이TM 20.00
실시예 3: 펠렛 -함유 캡슐제의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 펠렛-함유 캡슐제를 제조하였다. 표 3의 함량은 1캡슐당 함량을 나타낸다.
<단계 1> 로수바스타틴 펠렛의 제조
25~30 mesh 크기의 셀피어TM(CelphereTM)를 유동층 코팅기에 넣고, 로수바스타틴 칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘 2수화물 및 크로스카멜로오스나트륨을 물과 메탄올의 혼합용액 (1:2, 중량비)에 용해시켜 제조한 코팅액(점도: 약 60 mPa·s)으로 코팅하여 펠렛을 제조하였다. 코팅 조건은 다음과 같다: 스프레이 에어 2.7bar, 아울렛 에어 온도 24℃, 인렛 에어 온도 34℃, 플로우 20∼70 m3/hr, 아울렛 에어 플렛 28%.
<단계 2> 올메사탄 메독소밀 펠렛의 제조
25~30 mesh 크기의 셀피어TM(CelphereTM)를 유동층 코팅기에 넣고, 올메사탄 메독소밀, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 메탄올의 혼합용액(1:2, 중량비)에 용해시켜 제조한 코팅액(점도: 약 45 mPa·s)으로 코팅하여 펠렛을 제조하였다. 코팅 조건은 다음과 같다: 스프레이 에어 2.4bar, 아울렛 에어 온도 24℃, 인렛 에어 온도 34℃, 플로우 20∼70 m3/hr, 아울렛 에어 플렛 34%.
<단계 3> 캡슐 충진
단계 1 및 2에서 각각 제조된 로수바스타틴 펠렛 및 올메사탄 메독소밀 펠렛을 캡슐 충진기(DMF1500, 대산 파마텍)을 이용하여 1호 캡슐에 충진하였다.
성분 실시예 3
로수바스타틴 펠렛
(mg/Cap)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80
부형제 셀피어TM 120
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10.50
부형제 인산수소칼슘 2수화물 5.20
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 3.50
용 매 메탄올 수용액 160.00
올메사탄 메독소밀 펠렛
(mg/Cap)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00
부형제 셀피어TM 240.00
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20.00
용 매 메탄올 수용액 300.00
비교예 1 내지 4: 단일 매트릭스 정제의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 붕해제(크로스포비돈 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스)를 함유하지 않거나 붕해제로서 전분, 전호화 전분(pregelatinized starch), 마그네슘 알루미늄 실리케이트[비검TM(VeegumTM)]를 포함하는 단일 매트릭스 정제를 제조하였다. 표 4의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 표 4의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조한 로수바스타틴 과립 혼합물 및 올메사탄 메독소밀 과립 혼합물을 폴리비닐백 또는 믹서(Mixer)를 사용하여 5분간 혼합한 후 단발타정기(EKO, Korsch)를 사용하여 타정한 후, 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이TM(OpadryTM)로 필름코팅하여, 단일 매트릭스정제를 제조하였다.
성분 비교예
1 2 3 4
로수바스타틴 과립
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80 20.80 20.80 20.80
부형제 유당 1수화물 136.20 126.20 126.20 126.20
부형제 프로솔브TM 42.60 42.60 42.60 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80 21.80 21.80 21.80
붕해제 전분 10.00
붕해제 전호화 전분 10.00
붕해제 비검TM 10.00
활택제 경질무수규산 4.30 4.30 4.30 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30 4.30 4.30 4.30
올메사탄 메독소밀 과립
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00 40.00 40.00 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00 10.00
부형제 유당 1수화물 326.40 246.40 246.40 246.40
부형제 미결정셀룰로오스 40.00 40.00 40.00 40.00
붕해제 전분 80.00
붕해제 전호화 전분 80.00
붕해제 비검TM 80.00
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60 3.60 3.60 3.60
코팅제 오파드라이TM 20.00 20.00 20.00 20.00
비교예 5: 단일 매트릭스 정제의 제조( 붕해제 함유)
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 단일 매트릭스 정제를 제조하였다. 표 5의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 표 5의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조한 로수바스타틴 과립 혼합물 및 올메사탄 메독소밀 과립 혼합물을 5분간 혼합한 다음 단발타정기(EKO, Korsch)를 사용하여 타정한 후, 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이TM(OpadryTM)로 필름코팅하여, 단일 매트릭스정제를 제조하였다.
성분 비교예 5
로수바스타틴 과립
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80
부형제 유당 1수화물 123.40
부형제 프로솔브TM 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80
붕해제 크로스포비돈 10.70
활택제 크로스카멜로오스나트륨 6.40
활택제 경질무수규산 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30
올메사탄 메독소밀 과립
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00
부형제 유당 1수화물 246.40
부형제 미결정셀룰로오스 40.00
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 80.00
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60
코팅제 오파드라이TM 20.00
시험예 1: 로수바스타틴의 비교용출시험
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 제제를 대상으로, 용출기(Vankel VK7025 Vk8000, USA)를 이용하여, 하기의 조건하에서 비교용출시험을 수행하였다. 대조제제로서 로수바스타틴 20mg을 함유하는 크레스토정 20mg을 사용하였다.
[용출시험조건]
용출액: pH 6.8, 900 mL
온도: 37±0.5℃
시험법: 대한약전 용출시험 제2법 (패들법), 캡슐의 경우 싱커(Sinker) 사용
패들회전속도: 50rpm
[분석법 : HPLC법]
검출기: 자외부흡광광도계 (파장 249nm)
칼럼: Waters Acquityuplcbeh C18 (2.1×50mm, 1.7um)
칼럼 온도: 40℃
이동상: 아세토니트릴 / 완충액 (34 / 66, v/v)
유속 : 0.3mL/분
체류시간(retention time): 2.5∼3 분
상기 용출시험 결과는 하기 표 6과 같다.
시간(분) 0 5 10 15 30 45 60 90 120
크레스토 정 20mg 0.00 69.83 91.60 94.56 96.73 98.22 99.34 100.37 100.62
실시예 1 0.00 82.35 99.45 100.42 100.53 101.06 101.39 100.73 101.50
실시예 2 0.00 81.35 98.45 99.42 99.53 100.06 100.39 99.73 100.50
실시예 3 0.00 75.00 90.00 96.44 96.55 97.05 97.38 96.74 97.48
비교예 1 0.00 50.00 77.00 88.00 98.00 98.00 98.00 98.50 99.00
비교예 2 0.00 50.00 75.00 86.00 96.00 96.00 96.00 96.50 97.00
비교예 3 0.00 45.00 76.00 87.00 98.00 99.00 99.00 99.00 99.50
비교예 4 0.00 40.00 80.00 90.00 99.00 100.00 100.00 100.00 100.00
비교예 5 0.00 86.44 99.26 99.91 99.94 99.94 100.62 100.70 100.44
상기 표 6으로부터 알 수 있는 바와 같이, 셀룰로오스계열 또는 포비돈 계열의 붕해제를 포함하지 않는 비교예 1 및 전분, 전호화 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등의 붕해제를 포함하는 비교예 2 내지 4의 정제는, 로수바스타틴 칼슘의 경우 약 30분간의 초기 용출율이 대조약에 비해서 저하되었다. 이에 반하여, 본 발명에 따라 제조한 제제는 대조약과 매우 유사한 수준의 용출율을 나타내고 있었으며, 단일정(비교예 5), 유핵정, 펠렛 및 이층정제에서의 로수바스타틴의 용출율은 유의성 있는 차이가 나타나지 않았다.
실시예 4.
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 올메사탄 메독소밀 층에 붕해제로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 이층 정제를 제조하였다. 표 7의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 단, 얻어진 정제의 필름코팅은 수행하지 않았다.
성분 실시예
4-1 4-2 4-3 4-4
로수바스타틴 층
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80 20.80 20.80 20.80
부형제 유당 1수화물 123.40 123.40 123.40 123.40
부형제 프로솔브TM 42.60 42.60 42.60 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80 21.80 21.80 21.80
붕해제 크로스포비돈 10.70 10.70 10.70 10.70
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 6.40 6.40 6.40 6.40
활택제 경질무수규산 4.30 4.30 4.30 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30 4.30 4.30 4.30
올메사탄 메독소밀 층
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00 40.00 40.00 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00 10.00
부형제 유당 1수화물 305.77 294.77 74.27 53.27
부형제 미결정셀룰로오스 40.00 40.00 40.00 40.00
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 21.00
(5.0%)		 31.50
(7.5%)		 252.00
(60.0%)		 273.00
(65.0%)
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60 3.60 3.60 3.60
실시예 5.
하기 표 8의 성분 및 함량에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 올메사탄 메독소밀 층에 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘를 포함하는 이층 정제를 제조하였다. 표 8의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 단, 얻어진 정제의 필름코팅은 수행하지 않았다.
성분 실시예
5-1 5-2 5-3 5-4
로수바스타틴 층
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80 20.80 20.80 20.80
부형제 유당 1수화물 123.40 123.40 123.40 123.40
부형제 프로솔브TM 42.60 42.60 42.60 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80 21.80 21.80 21.80
붕해제 크로스포비돈 10.70 10.70 10.70 10.70
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 6.40 6.40 6.40 6.40
활택제 경질무수규산 4.30 4.30 4.30 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30 4.30 4.30 4.30
올메사탄 메독소밀 층
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00 40.00 40.00 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00 10.00
부형제 유당 1수화물 315.77 305.77 74.27 53.27
부형제 미결정셀룰로오스 40.00 40.00 40.00 40.00
붕해제 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 10.50
(2.5%)		 21.00
(5.0%)		 252.00
(60.0%)		 273.00
(65.0%)
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60 3.60 3.60 3.60
실시예 6.
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 올메사탄 메독소밀 층에 붕해제로서 크로스카르멜로오스 소듐을 포함하는 이층 정제를 제조하였다. 표 9의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 단, 얻어진 정제의 필름코팅은 수행하지 않았다.
성분 실시예
6-1 6-2 6-3 6-4
로수바스타틴 층
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80 20.80 20.80 20.80
부형제 유당 1수화물 123.40 123.40 123.40 123.40
부형제 프로솔브TM 42.60 42.60 42.60 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80 21.80 21.80 21.80
붕해제 크로스포비돈 10.70 10.70 10.70 10.70
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 6.40 6.40 6.40 6.40
활택제 경질무수규산 4.30 4.30 4.30 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30 4.30 4.30 4.30
올메사탄 메독소밀 층
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00 40.00 40.00 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00 10.00
부형제 유당 1수화물 284.27 263.27 200.27 179.27
부형제 미결정셀룰로오스 40.00 40.00 40.00 40.00
붕해제 크로스카르멜로오스 소듐 42.00
(10.0%)		 63.00
(15.0%)		 126.00
(30.0%)		 179.27
(35.0%)
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60 3.60 3.60 3.60
실시예 7.
하기 표 10의 성분 및 함량에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 올메사탄 메독소밀 층에 붕해제로서 크로스포비돈을 포함하는 이층 정제를 제조하였다. 표 10의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 단, 얻어진 정제의 필름코팅은 수행하지 않았다.
성분 실시예
7-1 7-2 7-3 7-4
로수바스타틴 층
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80 20.80 20.80 20.80
부형제 유당 1수화물 123.40 123.40 123.40 123.40
부형제 프로솔브TM 42.60 42.60 42.60 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80 21.80 21.80 21.80
붕해제 크로스포비돈 10.70 10.70 10.70 10.70
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 6.40 6.40 6.40 6.40
활택제 경질무수규산 4.30 4.30 4.30 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30 4.30 4.30 4.30
올메사탄 메독소밀 층
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00 40.00 40.00 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00 10.00
부형제 유당 1수화물 294.77 284.27 158.27 137.27
부형제 미결정셀룰로오스 40.00 40.00 40.00 40.00
붕해제 크로스포비돈 31.50
(7.50%)		 42.00
(10.0%)		 168.00
(40.0%)		 189.00
(45.0%)
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60 3.60 3.60 3.60
실시예 8.
하기 표 11의 성분 및 함량에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 올메사탄 메독소밀 층에 붕해제로서 소듐 스타치 글라이콜레이트를 포함하는 이층 정제를 제조하였다. 표 11의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 단, 얻어진 정제의 필름코팅은 수행하지 않았다.
성분 실시예
8-1 8-2 8-3 8-4
로수바스타틴 층
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80 20.80 20.80 20.80
부형제 유당 1수화물 123.40 123.40 123.40 123.40
부형제 프로솔브TM 42.60 42.60 42.60 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80 21.80 21.80 21.80
붕해제 크로스포비돈 10.70 10.70 10.70 10.70
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 6.40 6.40 6.40 6.40
활택제 경질무수규산 4.30 4.30 4.30 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30 4.30 4.30 4.30
올메사탄 메독소밀 층
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00 40.00 40.00 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00 10.00
부형제 유당 1수화물 315.77 305.77 158.27 137.27
부형제 미결정셀룰로오스 40.00 40.00 40.00 40.00
붕해제 소듐 스타치 글라이콜레이트 10.50
(2.5%)		 21.00
(5.0%)		 168.00
(40.0%)		 189.00
(45.0%)
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60 3.60 3.60 3.60
실시예 9.
하기 표 12의 성분 및 함량에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 올메사탄 메독소밀 층에 붕해제로서 전호화 전분을 포함하는 이층 정제를 제조하였다. 표 12의 함량은 1정당 함량을 나타낸다. 단, 얻어진 정제의 필름코팅은 수행하지 않았다.
성분 실시예
9-1 9-2 9-3 9-4
로수바스타틴 층
(mg/정)		 주성분 로수바스타틴 칼슘 20.80 20.80 20.80 20.80
부형제 유당 1수화물 123.40 123.40 123.40 123.40
부형제 프로솔브TM 42.60 42.60 42.60 42.60
부형제 인산수소칼슘 2수화물 21.80 21.80 21.80 21.80
붕해제 크로스포비돈 10.70 10.70 10.70 10.70
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 6.40 6.40 6.40 6.40
활택제 경질무수규산 4.30 4.30 4.30 4.30
활택제 스테아린산 마그네슘 4.30 4.30 4.30 4.30
올메사탄 메독소밀 층
(mg/정)		 주성분 올메사탄 메독소밀 40.00 40.00 40.00 40.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00 10.00
부형제 유당 1수화물 315.77 305.77 74.27 53.27
부형제 미결정셀룰로오스 40.00 40.00 40.00 40.00
붕해제 전호화 전분 10.50
(2.5%)		 21.00
(5.0%)		 252.00
(60.0%)		 273.00
(65.0%)
활택제 스테아린산 마그네슘 3.60 3.60 3.60 3.60
시험예 2: 올메사탄 메독소밀의 비교용출시험
실시예 1 및 4 내지 9에서 제조한 제제를 대상으로, 시험예 1과 동일한 방법으로(단, 용출매로서 물을 사용) 올메사탄 메독소밀의 비교용출시험을 수행하였다. 대조제제로서 올메사탄 메독소밀 40mg을 함유하는 올메텍정 40mg을 사용하였다. 올메사탄의 체류시간(retention time)은 3∼3.5 분이었다. 상기 용출시험 결과는 하기 표 13과 같다.
붕해제 비율
(w/w%)		 용출율
(5분, %)		 용출율
(6시간, %)
올메텍정 21.30 51.13
실시예 1 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 19.05 41.73 80.61
실시예 4-1 5.00 16.39 61.29
실시예 4-2 7.50 38.32 76.98
실시예 4-3 60.00 53.39 81.68
실시예 4-4 65.00 57.58 82.68
실시예 5-1 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 2.50 23.68 81.63
실시예 5-2 5.00 38.69 82.16
실시예 5-3 60.00 53.26 82.65
실시예 5-4 65.00 56.38 83.92
실시예 6-1 크로스카르멜로오스 소듐 10.00 22.26 78.99
실시예 6-2 15.00 37.69 82.95
실시예 6-3 30.00 51.68 83.90
실시예 6-4 35.00 53.69 82.69
실시예 7-1 크로스포비돈 7.50 21.74 78.19
실시예 7-2 10.00 40.45 80.03
실시예 7-3 40.00 53.96 83.28
실시예 7-4 45.00 58.95 84.58
실시예 8-1 소듐 스타치 글라이콜레이트 2.50 23.95 76.25
실시예 8-2 5.00 42.26 83.29
실시예 8-3 40.00 54.16 82.92
실시예 8-4 45.00 55.26 83.69
실시예 9-1 전호화 전분 2.50 18.26 73.69
실시예 9-2 5.00 38.25 80.69
실시예 9-3 60.00 52.68 81.69
실시예 9-4 65.00 57.12 84.28
약사법의 의약품 동등성(pharmaceutical equivalence) 기준에 따르면, 규정된 시간(6 시간)에서의 대조제제(올메텍정)의 물에서의 용출율이 85% 미만일 경우, (i) 시험제제의 6 시간에서의 용출율이 대조제제(올메텍정)의 용출율±15%(즉, 36.13 내지 66.13%)에 위치하여야 하고, (ii) 대조제제의 6 시간에서의 용출율의 약 1/2(즉, 25.5%)에 도달하는 시간과 가장 가까운 시간인 5분에서의 시험제제의 용출율이 대조제제의 용출율±15%(즉, 6.30 내지 36.30%)에 위치하여야 한다.
상기 표 13의 결과로부터, 실시예 4-1의 제제를 제외한 모든 제제가 6시간에서의 용출율이 66.13%를 초과하므로 동등한 것으로 간주될 수 없다. 또한, 5분에서의 용출율에 있어서, 실시예 4-1, 5-1, 6-1, 7-1, 8-1, 및 9-1의 제제를 제외한 모든 제제는 등등한 것으로 간주될 수 없다.
시험예 3: 생물학적 동등성 시험
상기 비교용출시험(시험예 2)으로부터 동등한 것으로 평가된 실시예 4-1, 비동등한 것으로 평가된 실시예 1, 및 비교예 5의 정제에 대하여 약물동력학적 시험(PK 시험)을 수행하여 대조약과의 생물학적 동등성을 평가하였다. 즉, 건강한 남성 지원자 24명을 각각 12명씩 2군으로 나누고, 제1군은 실시예 1의 정제, 제2군은 크레스토정 20mg, 올메텍정 40mg을 병용 경구 투여하였다. 실시예 4-1 및 비교예 5의 정제에 대해서도 동일한 투여 및 병용투여를 수행하였다 (단, 각 군은 6명씩 총 12명을 대상으로 시험하였다). 투여후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72 시간에 채혈을 진행하였으며, ULPC-MS/MS(Waters ACQUITY UPLCTM system)를 이용하여 올메사탄과 로수바스타틴의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후, 대조약(병용투여)과 시험약 투여시의 로수바스타틴과 올메사탄의 AUC 및 Cmax를 통계처리하여 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다. 생물학적 동등성 평가는 식약청의 생물학적동등성 표준지침에 따라 실시하였다. 즉, 올메사탄 및 로수바스타틴의 AUC 및 Cmax 값을 로그변환한 후 기하평균을 구하고, 기하평균의 비에 대한 90% 신뢰구간(projected 90% confidence intervals for the geometric mean ratio)을 계산하였다. 상기 90% 신뢰구간이 0.8∼1.25일 경우 두 제제는 생물학적으로 동등한 것으로 인정된다.
상기 PK 시험으로부터 얻어진 혈중농도 프로파일은 도 1 내지 도 6과 같다. 도 1 및 도 2은 실시예 1의 이층 정제(시험약) 및 대조약(도 1: 올메텍정, 및 도 2: 크레스토정) 병용투여시 시간에 따른 혈중농도 프로파일을 나타낸다. 도 3 및 도 4는 비교예 5의 단일 매트릭스 정제(시험약) 및 대조약(도 3: 올메텍정, 및 도 4: 크레스토정) 병용투여시 시간에 따른 혈중농도 프로파일을 나타낸다. 도 5 및 도 6은 실시예 4-1의 이층 정제(시험약) 및 대조약(도 5: 올메텍정, 및 도 6: 크레스토정) 병용투여시 시간에 따른 혈중농도 프로파일을 나타낸다.
상기와 같이 수행한 생물학적 동등성 평가 결과는 하기 표 14 내지 표 16과 같다. 표 14 내지 표 16에서 T/R ratio는 시험제제에 대한 평가항목의 기하평균을 대조제제에 대한 평가항목의 기하평균으로 나누어 구하였다[즉, T/R ratio = 평가항목의 기하평균(시험제제) / 평가항목의 기하평균(대조제제)]. T/R Ratio가 1보다 높다는 것은 평균적으로 시험약이 대조약에 비해 흡수가 더 많이 되거나 평균적으로 시험약의 최고 혈중농도가 대조약에 비해서 높다는 것을 의미하며, T/R Ratio가 1보다 낮다는 것은 평균적으로 시험약이 대조약에 비해 흡수가 덜 되거나 평균적으로 시험약의 혈중농도가 대조약에 비해서 낮다는 것을 의미한다. 즉, T/R Ratio가 1에서 멀어질수록 생물학적으로 비동등한 것으로 판단될 확률이 높다.
90% 신뢰구간 (실시예 1의 이층 정제)
PK 파라미터 구분 하한치 상한치 T/R ratio
AUC 올메사탄 메독소밀 0.8716 0.9819 0.925
로수바스타틴 칼슘 0.9007 1.1169 1.002
Cmax 올메사탄 메독소밀 0.8822 1.0284 0.952
로수바스타틴 칼슘 0.9895 1.2252 1.101
90% 신뢰구간 (비교예 5의 단일 메트릭스 정제)
PK 파라미터 구분 하한치 상한치 T/R ratio
AUC 올메사탄 메독소밀 0.8687 1.0962 0.975
로수바스타틴 칼슘 0.7216 1.0045 0.851
Cmax 올메사탄 메독소밀 0.883 1.1067 0.988
로수바스타틴 칼슘 0.6382 1.1067 0.840
90% 신뢰구간 (실시예 4-1의 이층 정제)
PK 파라미터 구분 하한치 상한치 T/R ratio
AUC 올메사탄 메독소밀 0.9137 1.1743 1.035
로수바스타틴 칼슘 0.8924 1.1035 0.992
Cmax 올메사탄 메독소밀 0.7319 1.9654 0.840
로수바스타틴 칼슘 0.8912 1.1617 1.017
상기 표 14 및 표 15의 결과로부터, 비교예 5의 정제의 로수바스타틴 칼슘의 AUC 및 Cmax에 있어서, 90% 신뢰구간이 0.8∼1.25의 범위를 초과하고 또한 T/R ratio가 0.851 및 0.840의 매우 낮은 값을 나타냄을 알 수 있다. 실시예 1의 정제 및 비교예 5의 정제가 용출율에 있어서 큰 차이가 없음에도 불구하고(시험예 1 참조), 비교예 5의 정제의 AUC 및 Cmax값이 저하되는 것은 생체내에서 두 약물 간의 상호작용으로 인하여 로수바스타틴의 흡수가 지연되는 것에 기인하는 것으로 판단된다. 이에 반하여, 실시예 1의 정제는 두 약물이 서로 흡수에 영향을 미치지 않고, 병용 복용시와 동일한 효과를 기대할 수 있다.
또한, 표 14 및 표 16의 결과로부터, 실시예 4-1의 정제는 올메사탄 메독소밀의 Cmax에 있어서, 90% 신뢰구간이 0.8∼1.25의 범위를 초과하고(즉, 0.7319 ∼ 0.9654) 또한 T/R ratio가 0.840의 매우 낮은 값을 나타냄을 알 수 있다. 대조약인 올메텍정과 실시예 4-1의 정제의 용출율이 의약품 동등성 기준에 적합함에도 불구하고, 두 제제는 생물학적으로 동등하지 않다. 이에 반하여, 비교용출시험에서 비동등한 것으로 평가된 실시예 1의 제제는 대조약인 올메텍정과 생물학적으로 동등함을 알 수 있다. 따라서, 생물학적 동등성을 확보하기 위하여는, 대조약(올메텍정)에 비하여 동등성 기준(즉 대조약의 용출율 + 15%) 이상의 용출율 확보가 필요함을 할 수 있다. 즉, 생물학적 동등성을 확보하기 위하여는, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스은 7.5 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 이상; 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘은 5 중량% 이상; 크로스카르멜로오스 소듐은 15 중량% 이상; 크로스포비돈은 10 중량% 이상; 소듐 스타치 글라이콜레이트는 5 중량% 이상; 전호화 전분은 5 중량% 이상의 범위이어야 한다. 상기 붕해제의 상한치는 얻어지는 제제의 경도를 고려하여 적절한 범위로 조절될 수 있다. 예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스은 7.5 내지 65 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%; 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘은 5 내지 60 중량%; 크로스카르멜로오스 소듐은 15 내지 30 중량%; 크로스포비돈은 10 내지 40 중량%; 소듐 스타치 글라이콜레이트는 5 내지 40 중량%; 전호화 전분은 5 내지 60 중량%의 범위일 수 있다.

Claims (12)

  1. 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획; 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하고, 상기 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 단일 제형의 약학 조성물로서,
    상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획이 붕해제로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하고, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량이 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여 7.5 내지 65 중량%이고,
    상기 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획이 크로스포비돈, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 포함하고, 상기 붕해제의 함량이 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 구획 총 중량에 대하여 2 내지 20 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이층 정제, 유핵정, 또는 펠렛-함유 캡슐제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 층 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 층으로 구성된 이층 정제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 핵 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 외층로 구성된 유핵정의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 펠렛이 충진된 캡슐제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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  12. 제1항에 있어서, 상기 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획이, 올메사탄 메독소밀을 포함하는 구획 총 중량에 대하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10 내지 60 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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