KR20090114332A - 약제학적 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 피타바스타틴을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로사르탄을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 제제는 고혈압, 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타낸다.

피타바스타틴, 로사르탄, 약제학적 제제

Description

약제학적 제제{Pharmaceutical formulation}

본 발명은 피타바스타틴과 로사르탄을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.

모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다.

더욱 상세하게 설명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다.

그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.

따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.

이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.

따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.

본 발명의 배경은 이상 언급한 바와같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.

본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검 토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.

1)배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)

2)흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)

3)약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5

4)기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)

5)핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)

피타바스타틴(Pitavastatin)은 HMG-CoA 환원효소를 억제하는 약물 중 대표적인 약물로 간에서 콜레스테롤 생성을 억제한다. [Mukhtar et al., J Clin Pract. vol.59(2)(2005), p239-252]

이러한 지질조절효과로 피타바스타틴은 원발성 고콜레스테롤혈증(primary hypercholesterolemia), 및 혼합형 이상지질혈증(mixed dyslipidemia)의 상승된 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 아포-B단백, 및 트리글리세라이드치를 감소시키고 고밀도지질단백(HDL)-콜레스테롤을 증가시키는 식이요법의 보조제로 사용되고 있다.

로사르탄(Losartan)은 비펩타이드성 안지오텐신-2-수용체 차단제 중 대표적인 약물로서, 혈관 평활근 세포와 부신과 같은 조직에서 안지오텐신-2가 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 억제하여 혈관을 이완시키는 작용을 한다.[M burnier et al., The Lancet. vol.355(2000), p637-645]

이러한 혈관이완작용으로 로사르탄은 고혈압 및 제2형 당뇨병 환자의 신질환(nephropathy in Type 2 Diabetic Patients) 치료에 사용되고 있다.

고혈압은 관상동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험인자의 발현은 잠재적으로 공동 메커니즘에 기인한다. 고혈압과 고지혈증에 기인한 동맥경화는 평행적으로 악순환되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이 같은 증상은 심혈관계 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재, 사람 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다.[Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91-94]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다[Jiawei et al., Atherosclerosis. vol.184(2)(2006), p295-301].

이에 본 발명자들은 피타바스타틴과 로사르탄의 복합제형을 연구하던 중 두 약물을 단순히 하나의 제형으로 만든 복합제형은 여러 가지 문제점을 야기할 수 있 음을 알 수 있었다.

피타바스타틴과 로사르탄의 단순한 복합제의 개발로 인하여 복약편의에 의한 환자순응도의 향상은 기대할 수 있겠지만 단순한 복합제로는 생체리듬을 활용한 효과적인 약물 전달을 이룰 수 없고 약물의 흡수 분포 대사 등의 약리 기전을 고려할 수 없게 된다. 이로 인하여 치료효과의 저하, 약물상호작용의 유발 및 부작용의 증가라는 부수적인 문제점을 지니게 된다.

본 발명자들은 피타바스타틴과 로사르탄의 단순한 약물복합제의 문제점을 인식하고 이를 해결하기 위하여 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 고혈압, 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타내는 제제를 제공하는데 있다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 피타바스타틴(pitavastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염(이하, 별도 언급이 없으면 피타바스타틴이라 함)을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로사르탄(losartan), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염(이하, 별도 언급이 없으면 로사르탄이라 함)을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명에 의한 제제는 두 활성성분 간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 유용한 치료효과를 제공한다.

본 발명의 제제 중 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분은 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 보다 1시간 내지 10시간의 지연시간 경과 후, 바람직하게는 2시간 내지 4시간의 지연시간 경과 후 방출된다.

또한, 본 발명의 제제 중 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분의 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하가 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 개시 후 1시간 이내, 바람직하게는 2시간 이내에 방출된다.

본 발명의 제제 중 선방출성 구획의 활성성분은 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 중 선방출성 구획의 활성성분 총량의 80중량% 이상이 방출되며, 바람직하게는 1시간 이내에 제제 중 활성성분이 90 중량 % 이상이 방출된다.

본 발명의 제제는 선방출성 구획의 활성성분 1중량부에 대하여 지연방출성 구획의 활성성분 0.1~500중량부를 포함한다.

본 발명은 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분이 선방출성 구획의 활성성분 보다 1 내지 10시간 늦게 간에서 대사되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제의 각 구획을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획은 약리학적 활성성분으로 피타바스타틴(pitavastatin)을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 피타바스타틴, 그의 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 0.1 ~ 100mg, 바람직하게는 0.2 ~ 50mg 포함될 수 있다.

선방출성 구획 중 피타바스타틴은 방출개시 후 1시간 이내에 단위제제 중 피 타바스타틴 총량의 80 중량% 이상, 바람직하게는 90중량 % 이상이 방출되어, 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, pH 조절제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 첨가제는 활성성분 1중량부에 대하여, 0.1 ~ 300 중량부를 포함한다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 희석제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 결합제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분(전호화전분) 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로 필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 상기 안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다. 또한, 안정화제로서 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 선방출성 구획에서, pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 도큐세이트 나트륨 등을 사 용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

2. 지연방출성 구획

본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 로사르탄(losartan), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 제제 중 로사르탄은 피타바스타틴 보다 1시간 내지 10시간의 지연시간 경과 후, 바람직하게는 2시간 내지 4시간의 지연시간 경과 후 방출된다.

또한, 본 발명의 제제 중 로사르탄의 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하가 피 타바스타틴 방출 개시 후 1시간 이내, 바람직하게는 2시간 이내에 방출된다.

그 결과 로사르탄의 약효 발생시간을 지연시킨다.

지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 로사르탄으로 1 ~ 1000mg 포함될 수 있으며, 바람직하게는 2 ~ 500mg 포함된다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다. 상기 방출제어물질은 장용성 고분자, 친수성 고분자, 수불용성 중합체 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 상기 방출제어물질의 바람직한 예는 수불용성중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산아크릴산에틸공중합체, 폴리비닐아세테이트, 글리세릴 디스테아레이트, 및 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1종 이상이다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 방출제어물질은 활성성분 1중량부에 대하여, 0.05 ~ 100 중량부, 바람직하게는 0.1~50중량부를 포함한다. 상기 방출제어물질은 0.05 중량부 미만에서 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과에서 약물의 방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.

본 발명에 있어서 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거 나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는　분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(Acryl-eze Colorcon 미국), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉, 독일) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인 산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이다. 본 발명 제제에서 장용성고분자로 바람직한 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메타크릴산아크릴산에틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상이다.

여기서, 장용성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해될 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체{예: 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO) 등}, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택 된 1종 이상이 바람직하다. 여기서, 수불용성 중합체는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

또한, 본 발명의 지연방출성 구획에서, 방출제어물질인 수불용성중합체의 바람직한 예로는 폴리비닐 아세테이트, 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 의미한다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.

여기서, 소수성 화합물은 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 여기서 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1 종 이상; 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독일), 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 카르복시비닐폴리머는 카보머인 것이 바람직하다. 상기 친수성 고분자의 바람직한 예는 카르복시비닐폴리머이다.

여기서, 친수성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 염화나트륨이다.

여기서, 삼투압 조절제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 0.5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 삼투압이 형성되지 않는 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 큰 삼투압의 형성으로 반투막이 손상되어 제어방출물질이 되지 않는 문제점이 있다.

본 발명에서, 반투과성막 코팅기제는 약제학적 제제의 코팅층에 배합되는 물질로서, 일부 성분은 통과시키지만 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용되는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성 코팅기제는 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 있다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 여기서, 반투과성막 코팅기제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 목적하는 반투과성막을 형성하기 어려운 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 모든 성분이 통과되지 않을 수 있는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2-1) 방출제어물질 및 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제에 서 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

예를 들어, 희석제로 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며; 결합제로 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

붕해제로는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

윤활제로 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 첨가제 등의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제수, 에탄올이 바람직하다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 제제는 선방출성 구획을 이루는 과립 등과 지연방출성 구획을 이루는 과립 등에 선택적으로 첨가제를 후혼합하여 타정한 것으로 단일 정제 내에 선방출성 구획과 지연방출성 구획을 갖게 되어 각각의 구획의 활성성분이 별도로 용출하게 되어 각각의 약효를 나타내게 되는 나정 형태일 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 이루어진 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 활성성분이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

상기 캡슐제의 지연방출성 구획으로 이루어진 정제는 삼투압 조절제를 정제 내부에 포함하고, 정제의 표면에 반투과성막 코팅기제를 갖는 삼투성 코팅정일 수 있다.

상기 캡슐제의 기제는 젤라틴, 숙시네이트 젤라틴, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 그 혼합물 중에서 선택된 하나일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로, 상기 키트는 (a) 선방출성 구획; (b) 지연방출성 구획; 및 (c)상기 선방출성 구획 및 지연방출성 구획을 충진하기 위한 용 기로 이루어진 것일 수 있다. 상기 키트는 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 피막제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 15 중량% (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.

0.5중량% 미만인 경우 제품의 보호와 제형에 따라 안정성의 확보가 어려울 수 있으며, 15중량% 초과하는 경우에는 활성성분의 방출양상에 영향을 미칠 우려가 있다.

또한, 본 발명에 의한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 선방출성 구획의 활성성분과 동시에 복용하는 투여 방법도 가능하다.

본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다.

상기 심혈관계 질환은 고혈압, 고지혈증, 또는 그로 인한 합병증을 포함한다.

본 발명 제제의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로는 성인에게 피타바스타틴과 로사르탄의 합계량으로 1일 2 ~ 1000mg 투여하며, 바람직하게는 1일 4~200mg을 투여하여 항압작용, 지질저하작용 및 고혈압 또는 고지혈증으로 인한 합병증의 예방 및 치료작용을 발휘하도록 할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chronotherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제 1 단계는 지연방출성 구획의 활성성분을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약 제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 상기 활성성분을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이며, 상기 정제는 드라이코팅법에 의해서도 제조할 수 있다.

제 2 단계는 선방출성 구획의 활성성분과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제3단계의 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 별도로 선방출성 구획의 활성성분을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜　제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으 로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 지연방출성 구획의 활성성분과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　선방출성 구획의 활성성분과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 지연방출성 구획의 활성성분을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충 진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 캡슐을 포함하는 캡슐제의 제조

(1) 제1단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제를 캡슐에 충전한다.

(2)　제2단계에서 얻은 과립 또는 정제와 상기 (1)에서 제조된 캡슐을 일정 크기의 캡슐에 넣어 캡슐제를 제조할 수 있다.

[아] 지연방출 캡슐을 포함하는 캡슐제의 제조

(1) 지연방출성 구획의 활성성분과 제저학적으로 허용 가능한 첨가제를 캡슐에 충진한 후, 상기 캡슐을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제로 코팅하거나, 상기 캡슐을 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출 캡슐을 제조할 수 있다.

(2) 제2단계에서 얻은 과립 또는 정제와 상기 (1)에서 제조된 캡슐을 일정 크기의 캡슐에 넣어 캡슐제를 제조할 수 있다.

[자] 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 지연방출성 구획의 활성성분 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 선방출성 구획의 활성성분 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

본 발명의 제제는 피타바스타틴과 로사르탄을 단일제제화 하여 환자순응도를 향상시키고, 피타바스타틴이 방출되고 일정 시간 경과 후 로사르탄이 방출되므로 약물전달시간의 최적화를 이루고 있다.

콜레스테롤 합성은 야간에 활발하게 진행되므로 HMG-CoA환원 효소 억제제는 저녁에 복용하는 것이 가장 효과적이다. 따라서 HMG-CoA환원 효소 억제제인 피타바스타틴은 저녁에 복용하여 콜레스테롤합성을 저하시키는 약물 본연의 효과를 최대한 누릴 수 있다.

또한, 고혈압으로 인한 위험은 주로 아침에 높으며 이는 일내 혈압변화를 보면 수면 후 아침에 일어날 때 혈압의 급격한 상승으로 인하여 유발된다.[William et al., The American Journal of Cardiology. vol.100(3)(2007) ps10-s16] 따라서 안지오텐신-2-수용체 차단제인 로사르탄의 혈압저하 효과가 아침에 가장 높게 나타나도록 하면 고혈압에 의한 위험을 줄일 수 있으며 로사르탄의 혈중최고약물농도 시간(Tmax)이 약1시간인 것을 고려 할 때 밤중에 투약하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 제제는 저녁(오후 5시 내지 11시)에 투여하여, 피타바스타틴의 콜레스테롤합성을 저해시키는 효과를 최대화 할 수 있고, 그 이후 일정한 지연방출 시간(1시간 내지 10시간) 경과 후 로사르탄이 방출되도록 함으로써 새벽과 아침에 혈압저하효과를 최대로 나타낼 수 있다.

따라서, 본 발명의 제제는 오후 5시 내지 11시에 투여하는 저녁투여용일 수 있다.

또한, 본 발명의 제제는 각각의 약물의 방출을 조절함으로써, 약물상호작용의 회피를 도모할 수 있으며 이로 인해 단순 복합제제에서 나타날 수 있는 약물상호작용에 의한 부작용의 증가를 제거할 수 있다. 단순한 약물 복합제제의 경우 약물 흡수 시 서로 다른 2가지 약물의 특성으로 인하여 약물상호작용이 나타날 수 있지만 본 발명의 제제는 약물방출을 제어함으로서 이러한 흡수 시 발생하는 상호작용을 피할 수 있게 된다. 즉 선방출성 구획의 피타바스타틴이 방출되고 일정 방출지연시간을 갖은 후 지연방출성 구획의 로사르탄이 방출되는 특징을 지니고 있어 선방출성 구획의 약물이 방출 후 충분히 흡수된 다음 지연방출성 구획의 약물이 흡수됨으로 인하여 같은 시간대에 두 약물의 흡수되어 나타날 수 있는 약물상호작용이 나타나지 않게 된다. 또한 피타바스타틴은 사이토크롬 P450(CYP450)계 효소에 의하여 대사되는 약물로서 주로 CYP 450 2C9에 의하여 대사가 이루어지며 로사르탄의 경우도 CYP 450 2C9에 대사가 이루어지므로, 두 약물의 조합은 두 약물이 같은 효소에 의하여 경쟁적으로 작용하게 된다. 따라서 피타바스타틴과 로사르탄의 단순 복합제형은 약물대사에 두 약물이 경쟁적으로 작용하게 되어 약물상호작용을 유발하게 되며 이로 인하여 약물대사가 원활하지 않아 원치 않는 혈중농도의 상승을 유발하여, 원하는 치료효과를 얻는데 문제가 발생할 뿐만 아니라 높은 혈중농도로 인하여 부작용의 발현이 증가할 수 있으나, 본 발명의 제제는 피타바스타틴의 방출 이후에 로사르탄이 방출되도록 방출을 조절함으로 인해 피타바스타틴이 선방출되어 간에서 충분히 CYP450 2C9에 의하여 대사를 받은 후 1~10시간 지연방출된 로사르탄이 흡수되어 CYP450 2C9에 의하여 대사를 받으므로 약물상호작용의 회피를 도모할 수 있게 한다. 이로 인해 단순 복합제제에서 나타날 수 있는 약물상호작용 및 부작용의 증가를 제거할 수 있게 한다.

본 발명의 약제학적 제제는 고혈압, 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타낸다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1>　피타바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 피타바스타틴칼슘(pitavastatin calcium, MSN.), 유당수화물(Lactose 200, DMV), 히프로멜로오스(Methocel, Colorcon), 메타규산알루민산마그네슘(Neusilin UFL2, Fujichemical), 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, Shinetsu)를 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 결합액으로 정제수(조성비당 35mg)를 이용하여 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘(Mgnesium stearate, Nof)을 투입한 뒤 혼합하여 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 2>　피타바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 제조예1과 동일한 방법으로 제조하였다.

<제조예 3>　피타바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 제조예1과 동일한 방법으로 제조하였다.

[표 1] 피타바스타틴 선방출성 과립 조성

<제조예 4> 피타바스타틴칼슘 선방출성 펠렛 제조

표 2에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드(Non-pareil-101, Freund)에 피타바스타틴칼슘, 유당수화물, 메타규산알루민산마그네슘, 히프로멜로오스, 메타규산알루민산마그네슘, 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt)를 이용하여 분무하여 코팅한 다음 건조하여 피타바스타틴칼슘 선방출성 펠렛을 제조하였다.

[표 2] 피타바스타틴 선방출성 펠렛 조성

<제조예 5> 장용성 고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 로사르탄칼륨(Losartan potacium, Cipla), 미결정셀룰로오스(Vivapur 102, JRS), 유당수화물, 전호화전분(Starch 1500, Colorcon), 및 전분글리콜산나트륨(Explotab, JRS)을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Hercules)를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 후, 이 액을 위 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%(v/v) 에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 6> 장용성 고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-33, Sejong)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%(v/v) 에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한액을 가지고 코팅기(SFC-30F, Sejong)를 사용하여 코팅하여 로사르탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

<제조예 7> 장용성 고분자로 드라이코팅된 로사르탄 지연방출성 정제 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 용액을 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 내핵으로 하고 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘의 혼합물과 함께 11 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기(RUD-1, Killian)에서 타정하여 드라이코팅된 로사르탄 지연방출성 유핵정을 제조하였다.

[표 3] 장용성 고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 8> 수불용중합체를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 4에 나타난 성분 및 함량으로 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 이 액을 위 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 콜리코트 SR30D(Kollicoat SR 30D(폴리비닐아세테이트 27%, 포비돈 2.7%, 소디움라우릴설페이트 0.3%, 및 정제수 70%의 조성으로 구성된 혼합상품으로 액상으로 판매하고 있으며 코팅시 위 조성에서 정제수는 증발하여 제거 됨), Basf)를 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 9> 수불용성 중합체를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 4에 나타난 성분 및 함량으로 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 용액을 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 콜리코트 SR30D로 코팅하여 로사르탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 4] 수불용성 중합체를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 10> 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 5에 나타난 성분 및 함량으로 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 후 이 액을 위 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 카르나우바왁스(Cavawax W6, ISP), 히프로멜로오스(Pharmacoat, Shinetsu), 및 폴리에틸렌글리콜6000(PEG6000, Duksan)을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 분산시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마 그네슘 투입한 뒤 혼합하여 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 11> 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 5에 나타난 성분 및 함량으로, 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 로사르탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 5] 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 12> 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 6에 나타난 성분 및 함량으로 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 후 이 액을 위 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹인 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 13> 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 6에 나타난 성분 및 함량으로 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹여 제조한 코팅액으로 코팅하여 로사르탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 6] 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 14> 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 7에 나타난 성분 및 함량으로 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 염화나트륨(NaCl, Duksan), 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 에틸셀룰로오스(Etohcel, Colorcon)를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 1:1 혼합액에 8%(w/w)가 되도록 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 15> 반투과성막 코팅기제 및 삼투압조절제를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 7에 나타난 성분 및 함량으로, 로사르탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 염화나트륨, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(조성비당 35mg)에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 에틸셀룰로오스를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 1:1 혼 합액에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 로사르탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 7] 반투과성막 코팅기제 및 삼투압조절제를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 16> 장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 펠렛 제조

표 8에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드에 로사르탄칼륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 전분글리콜산나트륨을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 코팅한다. 별도로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%(v/v)에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 액을 위 비드에 다시 분무하여 코팅한 후 건조하여 로사르탄칼륨의 지연방출성 펠렛을 제조하였다.

[표 8]장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨의 지연방출성 펠렛 조성

<실시예 1> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 2상의 메트릭스 정제 제조

상기 제조예 2의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립과 제조예 5의 장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 혼합한 다음 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정하였다. 타정이 완료된 2상의 메트릭스정제를 표9에 나타난 함량을 갖는 성분을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

[표 9] 필름코팅층의 조성

<실시예 2> 피타바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 로사르탄칼륨 필름코팅정의 제조

상기 제조예 9의 수불용성 중합체를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제에 표10에 나타난 함량을 갖는 성분을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하여 피타바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 필름코팅정 정제를 제조하였다.

<실시예 3> 피타바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 로사르탄 유핵필름코팅정의 제조

상기 제조예 7의 장용성고분자로 드라이코팅된 로사르탄 지연방출성 유핵정에 표10에 나타난 함량을 갖는 성분을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하여 피타바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 유핵필름코팅정을 제조하였다.

[표 10] 피타바스타틴칼슘을 함유한 필름코팅층의 조성

<실시예 4> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 2중정 제조

상기 제조예 2의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립과 제조예 8의 수불용성중합체를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기(MRC-37T, Sejong)의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 2중정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 함량을 갖는 성분을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 5> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 다층정 제조

상기 제조예 2의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립을 1층 및 3층으로 분할하고, 제조예 10의 소수성화합물과 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 중간층(2번째층)으로 하여 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 다층정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 함량을 갖는 성분을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 6> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 유핵정 제조

상기 제조예 6의 장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제를 내핵으로 하여 제조예 3의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립과 함께 11 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 함량을 갖는 성분을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 7> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄 유핵2중정 제조

상기 제조예 7의 장용성고분자로 드라이코팅된 로사르탄 지연방출성 유핵정의 타정시 제조예1의 피타바스타틴 선방출성 과립을 또 다른 주입구로 가하여 2중정 중 한 층이 유핵정이 되도록 타정하여 유핵2중정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 함량을 갖는 성분을 정제수에 10%(w/w)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 8> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(정제+정제) 제조

상기 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하고, 제조예 13의 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연 방출성 정제와 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제 2개가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 9> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(과립+정제) 제조

상기 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립을 제조예 11의 소수성화합물과 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제와 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 정제가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 10> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(정제+과립) 제조

상기 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하고, 제조예 12의 친수성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립과 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제와 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 11> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(과립+과립) 제조

상기 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립과, 제조예 14의 반투과성막코팅기제와 삼투압 조절제를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 과립이 포함되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 12> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(펠렛+정제) 제조

상기 제조예 4의 피타바스타틴칼슘 선방출성 펠렛과, 제조예 15의 반투과성막 코팅기제와 삼투압 조절제를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제를 함께 0호 캡슐에 충전하여 펠렛과 정제가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 13> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(펠렛+과립) 제조

상기 제조예 4의 피타바스타틴칼슘 선방출성 펠렛과 제조예 5의 장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 함께 0호 캡슐에 충전하여 펠렛과 과립이 포함되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 14> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(정제+펠렛) 제조

상기 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하고, 제조예 16의 장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 펠렛과 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제와 펠렛이 포함되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 15> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(과립+펠렛) 제조

상기 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립과 제조예 16의 장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 펠렛을 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 펠렛이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 16> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(과립+캡슐) 제조

상기 제조예 5의 장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 과립을 2호 캡슐에 충전한 후, 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 캡슐이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 17> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 캡슐제(과립+지연방출성 캡슐) 제조

표 11에 나타난 성분 및 함량으로 로사르탄칼륨, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨, 및 이산화규소를 2호 캡슐에 충전한 다음, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%(v/v)에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 지연방출성 캡슐을 제조하였다. 지연방출성 캡슐을 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 속방출 과립과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 지연방출성 캡슐이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

[표 11] 로사르탄칼륨을 함유한 지연방출성 캡슐 조성

<실시예 18> 피타바스타틴칼슘 - 로사르탄칼륨 블리스터 포장 키트의 제조

상기 제조예 1의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하고, 제조예 6의 장용성고분자를 이용한 로사르탄칼륨 지연방출성 정제와 함께 하나의 PTP(Press Through Pack)포장용기에 포장하여 동시복용이 가능한 포장키트를 제조하였다.

<실험예 1> 용출 양상 시험1 (dissolution profile test)

상기 실시예 2(주성분의 필름코팅 정제), 및 실시예 4(2중정제)에서 얻은 정제와 실시예 8(정제+정제가 캡슐에 충전된 캡슐제)에서 얻은 캡슐제와 대조제제로 리바로정(choong-wae: 피타바스타틴 단일제)와 코자정(MSD : 로사르탄 단일제)을 사용하여 아래 조건에 따라 비교 용출시험을 실시하였다.

생체의 약물의 흡수경로와 유사하게 위의 산성조건은 pH 1.2액(대한약전 9개정 용출시험법의 제1액) 및 장관 조건은 pH 6.8(대한약전 9개정 용출시험법의 제2액)액으로 설정하여 시험을 진행하였으며 위 체류시간을 고려하여 pH 1.2액에서 2시간동안 용출을 진행하고 이후 pH 6.8에서 시험을 진행하는 방법으로 용출시험을 진행하였다.

[용출시험 조건]

시험법 :　패들법

검체수 :　각각 1２개

회전수 :　50회전/분

시험액 :　pH 1.2액, 및 pH 6.8액

액 량 : 900 mL

용출시험에서 얻어진 검액을 다음 조건에 따라 액체크로마토그래프법으로 정량하여 각각 제형의 용출율을 구하였다.

[분석조건]

분석법 : 액체크로마토그래프

유 속 : 1 mL/분

컬 럼 : C18, 150 mm x 4.5 mm, 5 μm

주입량 :　10 μL

검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 254 nm)

이동상 : 아세토니트릴, 메탄올, 인산완충액(25 : 30 : 45) 혼합액

인산완충액 : 정제수 1,000 mL에 트리에틸아민 7 mL를 가하고 인산을 이용하여 pH를 2.5로 조절한다.

용출시험결과 다음 표12 및 도1과 같은 결과를 얻을 수 있었다. 도 1은 실시예 2, 4, 8의 제제 및 대조제제인 리바로정, 코자정에서 피타바스타틴, 로사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다. 도의 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(%)을 나타낸다.

그 결과 실시예 2,4,8의 피타바스타틴 성분은 대조 제제인 리바로정과 비교하여 동등한 용출특성을 나타냈다. 그러나 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자정과 비교할 때 120분~180분의 방출지연시간을 가짐을 확인할 수 있었다.

또한 지연방출성 물질의 종류와 제형에 따라 방출지연시간을 제어할 수 있음을 알 수 있었으며, 이를 통하여 실시예의 모든 제형은 본 발명의 피타바스타틴과 로사르탄을 목적하는 바와 같이 방출할 수 있음을 확인할 수 있었다.

[표 12] 실험예1의 용출시험결과표

<실험예 2> 용출 양상 시험2 (dissolution profile test)

상기 실시예 6(유핵정제)에서 얻은 정제와 실시예 15(과립+펠렛이 충전된 캡슐제), 및 실시예 17(과립+지연방출성 캡슐이 충전된 캡슐제)에서 얻은 캡슐제의 용출시험을 실시하였으며 용출시험 조건 및 분석조건은 실험예1과 동일하게 진행하였다.

용출시험결과 다음 표13 및 도2와 같은 결과를 얻을 수 있었다. 도 2는 실시예 6, 15, 17의 제제 및 대조제제인 리바로정, 코자정에서 피타바스타틴, 로사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다. 도의 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(%)을 나타낸다. 그 결과 실시예 6, 15, 17의 피타바스타틴 성분은 대조 제제인 리바로정과 비교하여 동등한 용출특성을 나타냈다. 그러나 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자정과 비교할 때 120분~150분의 방출지연시간을 가짐을 확인할 수 있었다.

또한 제형에 따라 방출지연시간을 제어할 수 있음을 알 수 있었으며, 이를 통하여 실시예의 모든 제형은 본 발명의 피타바스타틴과 로사르탄을 목적하는 바와 같이 방출할 수 있음을 확인할 수 있었다.

[표 13] 실험예2의 용출시험결과표

도 1은 실시예 2, 4, 8의 제제 및 대조제제인 리바로정, 코자정에서 피타바스타틴, 로사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 6, 15, 17의 제제 및 대조제제인 리바로정, 코자정에서 피타바스타틴, 로사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims (35)

1. 약리학적 활성성분으로 피타바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로사르탄, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분이 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 보다 1시간 내지 10시간의 지연시간 경과 후 방출되는 것인 약제학적 제제.
3. 제1항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분의 40% 이하가 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 개시 후 1시간 이내에 방출되는 것인 약제학적 제제.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 선방출성 구획의 활성성분 1 중량부에 대하여, 지연방출성 구획의 활성성분 0.1 ~ 500 중량부를 포함하는 것인 약제학적 제제.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 선방출성 구획의 활성성분은 제제 중 0.1 ~ 100 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획의 활성성분은 제제 중 1 ~ 1000 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
7. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 활성성분 외에 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 활성성분 1중량부에 대하여 0.05 ~ 100 중량부로 함유된 약제학적 제제.
9. 제 7 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
10. 제9 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록 시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는　폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
11. 제9항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
12. 제 7 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
13. 제 12항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
14. 제 7 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
15. 제 7 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 장용성 고분자, 친수성 고분자, 및 수불용성 중합체 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
16. 제7항에 있어서, 상기 방출제어물질은 수불용성중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산아크릴산에틸공중합체, 폴리비닐아세테이트, 글리세릴 디스테아레이트, 및 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
17. 제 7 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
18. 제 17 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
19. 제17항에 있어서, 소수성 화합물이 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부인 약제학적 제제.
20. 제 7 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
21. 제 20 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체이며; 상기 폴리에틸렌 유 도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제.
22. 제 20 항에 있어서, 친수성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부인 약제학적 제제.
23. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
24. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
25. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
26. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
27. 제 26 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
28. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
29. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
30. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
31. 제 30 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
32. 제 30 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합 체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
33. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
34. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
35. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 저녁용인 약제학적 제제.

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