KR20090114331A

KR20090114331A - 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090114331A
Application number: KR1020090037420A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 구자성; 김진욱; 남태영
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2009-11-03
Also published as: KR20090114319A; KR101238156B1; KR20090114328A; KR20090114332A; WO2009134086A3; WO2009134079A3; WO2009134086A2; WO2009134086A9; WO2009134076A3; WO2009134079A9; KR20090114322A; KR101230731B1; KR20090114320A; KR20090114329A; KR20090114324A; KR20090114325A; KR20090114333A; KR101205633B1; KR20090114321A; KR20090114327A

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 발사르탄을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 제제는 고혈압, 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타낸다.

아토르바스타틴, 발사르탄, 약제학적 제제

Description

약제학적 제제{Pharmaceutical formulation}

본 발명은 아토르바스타틴과 발사르탄을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.

모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다. 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다.

더욱 상세하게 설명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할 때, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에 서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다. 그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.

따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.

이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.

따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.

본 발명의 배경은 이상 언급한 바와같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.

본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.

1) 배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)

2) 흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)

3) 약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5

4) 기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)

5) 핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)

아토르바스타틴(atorvastatin)은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 대표적인 약물로, 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타낸다.

아토르바스타틴은 상기의 효과로 복합 고지혈증의 치료, 임상적으로 정상적인 동맥경화장애의 치료 및 이의 진행을 예방하는데 매우 뛰어나며 더욱이 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 수준을 감소시키는 작용은 관상 심장 질환에 매우 효과적이며 특히, 저용량의 아토르바스타틴은 협심증과 낮은 콜레스테롤 농도를 가진 환자들의 염증을 감소시킨다.

죽상동맥경화 환자나 당뇨병 환자는 혈관벽 내의 NO 생성계(eNOs)가 비정상 적이며, 때문에 NO 생성이 감소하여 혈압을 증가시키게 되는데아토르바스타틴을 포함한 스타틴계 지질저하제는 이러한 혈관벽 내 eNOS를 정상 수준으로 증가 시켜놓음으로써 항압제와의 복합 처방시 항압 효과를 도와준다[Am J Physiol Renal Physiol Vol 281 Issue 5: F802-F809, 2001].

고혈압 환자의 혈압 강하, 증상 완화 및 기타 관련 합병증 예방에 일반적으로 추천되는 항압제인 안지오텐신II수용체 차단제(Angiotensin II Receptor Blocker; ARB)는 혈압 강하 작용을 하면서 심부전 예방 및 치료, 심근 경색 후 부정맥, 당뇨병성 합병증 예방 및 치료, 신부전 예방 및 치료, 뇌졸중 예방 및 치료, 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용 억제, 대사 증후군 영향력 완화, 순환기계 질환 연쇄적 악화 예방 등 광범위한 작용을 나타내는 약물이다[Clin,Exp.Hypertens.,vol.20(1998), p.205-221, J.Hypertens., vol. 13 (8) (1995), p.891-899, Kidney Int., vol.57(2)(2000), p.601-606, Am.J.Hypertens.,vol.10 (12PT2) Suppl. (1997), p.325-331, Circulation, vol. 101(14)(2000), p.1653-1659, J.Hypertension., vol 17 (7) (1999), p.907-716, Circulation, vol.101(2000), p.2349].

발사르탄(Valsartan)은 ARB 중 대표적 약물로 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[비페닐-4-일]메틸]-L-발린으로서 혈관수축인자의 작용을 차단시키고 혈압 상승 물질인 안지오텐신 Ⅱ를 증가시키는 알도스테론 작용을 차단시켜 혈관을 이완시키는 항압제이다.이 안지오텐신Ⅱ는 혈압 상승, 좌심실 비대, 혈관 비대, 죽상 경화, 신부전, 뇌졸중 등을 유발하는 인자이다[미국특허 제 5,399,578호 공보].

고혈압은 관상동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험인자의 발현은 잠재적으로 공동 메커니즘에 기인한다. 고혈압과 고지혈증에 기인한 동맥경화는 평행적으로 악순환되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이 같은 증상은 심혈관계 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재, 사람 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다[Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91-94]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하다고 알려져 있다[Jiawei et al., Atherosclerosis. vol.184(2)(2006), p295-301].

또한, 국제공개공보 WO 99/11260에는 혈압 및 지질 수준을 저하시키고 포유 동물에서 협심증 및 죽상 동맥 경화증을 치료하기 위한 아토르바스타틴과 발사르탄의 단순 배합 용도를 개시하고 있다.

이에 본 발명자들은 아토르바스타틴과 발사르탄의 복합제형을 연구하던 중 두 약물을 단순히 하나의 제형으로 만든 복합제형은 여러 가지 문제점을 야기할 수 있음을 알 수 있었다.

즉, 아토르바스타틴과 발사르탄의 단순한 복합제의 개발로 인하여 복약편의에 의한 환자순응도의 향상은 기대할 수 있겠지만 단순한 복합제로는 생체리듬을 활용한 효과적인 약물 전달을 이룰 수 없고 약물의 흡수, 분포, 대사 등의 약리 기전을 고려할 수 없게 된다. 이로 인하여 치료효과의 저하, 약물상호작용의 유발 및 부작용의 증가라는 부수적인 문제점을 지니게 된다.

본 발명자들은 아토르바스타틴과 발사르탄의 단순한 약물복합제의 문제점을 인식하고 이를 해결하기 위하여 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 고혈압, 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타내는 제제를 제공하는데 있다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴(atrvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염(이하, 별도 언급이 없으면 아토르바스타틴이라 함)을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 발사르탄(valsartan), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염(이하, 별도 언급이 없으면 발사르탄이라 함)을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명에 의한 제제는 두 활성성분 간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 유용한 치료효과를 제공한다.

본 발명의 제제 중 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분은 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 후 1시간 내지 4시간의 지연시간 경과 후, 바람직하게는 1시간 내지 2시간의 지연시간 경과 후 방출된다.

또한, 본 발명의 제제 중 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 개시 후 1시간, 바람직하게는 2시간까지 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분의 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하가 방출된다.

본 발명의 제제 중 선방출성 구획의 활성성분은 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 중 선방출성 구획의 활성성분총량의 85중량% 이상이 방출되며, 바람직하게는 1시간 이내에 제제 중 활성성분이 90 중량 % 이상이 방출된다.

본 발명은 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분이 선방출성 구획의 활성성분 보다 2 내지 4시간 늦게 간에서 흡수되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제의 각 구획을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴(atorvastatin), 그의 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 아토르바스타틴으로 1 ~ 160mg, 바람직하게는 2 ~ 80mg 포함될 수 있다. 상기 아토르바스타틴 용량은 1일 성인(체중 65 ~ 75kg의 성인남자) 기준의 용량이다.

선방출성 구획 중 아토르바스타틴은 방출개시후 1시간 이내에 단위제제 중 아토르바스타틴 총량의 85 중량% 이상, 바람직하게는 90중량 % 이상이 방출되어, 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, pH 조절제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 첨가제는 활성성분 1중량부에 대하여, 0.1 ~ 300 중량부를 포함한다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 희석제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 결합제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분(전호화전분) 등의 전분 또는 변성전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류, 구아검, 잔탄검 등의 검류, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 상기 안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다. 또한, 안정화제로서 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 및/또는 구연산나트륨 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 선방출성 구획에서, pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 또는 구연산과 같은 산성화제 및/또는 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 또는 메글루민과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

2. 지연방출성 구획

본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 발사르탄(valsartan), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 제제 중 발사르탄은 아토르바스타틴 방출 후 1시간 내지 8시간의 지연시간 경과 후, 바람직하게는 1시간 내지 4시간의 지연시간 경과 후, 더욱 바람직하게는 1시간 내지 2시간의 지연시간 경과 후 방출된다.

또한, 본 발명의 제제 중 아토르바스타틴 방출 개시 후 1시간, 바람직하게는 2시간까지 발사르탄의 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하가 방출된다.

그 결과 발사르탄의 약효 발생시간을 지연시킨다.

지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 발사르탄으로 1 ~ 800mg 포함될 수 있으며, 바람직하게는 20~640 mg 포함된다. 상기 발사르탄 용량은 1일 성인(체중 65 ~ 75kg의 성인남자) 기준의 용량이다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다. 상기 방출제어물질은 장용성 고분자, 친수성 고분자, 수불용성 중합체 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 상기 방출제어물질의 바람직한 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스라 함), 히프로멜로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 글리세릴 디스테아레이트, 및 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1종 이상이다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 방출제어물질은 활성성분 1중량부에 대하여, 0.05 ~ 100 중량부, 바람직하게는 0.1~50 중량부를 포함한다. 상기 방출제어물질은 0.05 중량부 미만에서 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과에서 약물의 방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.

본 발명에 있어서 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용 성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(Acryl-eze Colorcon 미국), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉, 독일), 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이다. 본 발명 제제에서 장용성고분자로 바람직한 예는 히프로멜로오스프탈레이트, 및 메타크릴산아크릴산에틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상이다.

여기서, 장용성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해될 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성폴리메타크릴레이트 공중합체{예: 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓RS PO) 등}, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 여기서, 수불용성 중합체는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

또한, 본 발명의 지연방출성 구획에서, 방출제어물질인 수불용성중합체의 바람직한 예로는 폴리비닐 아세테이트, 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 의미한다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.

여기서, 소수성 화합물은 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 여기서 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독일)이고; 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 카르복시비닐공중합체 는 카보머인 것이 바람직하다. 상기 친수성 고분자의 바람직한 예는 히프로멜로오스 또는 카르복시비닐공중합체이다.

여기서, 친수성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 염화나트륨이다.

여기서, 삼투압 조절제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 0.5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 삼투압이 형성되지 않는 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 큰 삼투압의 형성으로 반투막이 손상되어 제어방출물질이 되지 않는 문제점이 있다.

본 발명에서, 반투과성막 코팅기제는 약제학적 제제의 코팅층에 배합되는 물질로서, 일부 성분은 통과시키지만 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용되는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 있다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.

여기서, 반투과성막 코팅기제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 목적하는 반투과성막을 형성하기 어려운 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 모든 성분이 통과되지 않을 수 있는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2-1) 방출제어물질 및 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제에서 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

예를 들어, 희석제로 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이 트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며 결합제로 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

붕해제로는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

윤활제로 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

또한 본 발명의 제제에서, 결합용매와 첨가제 등의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제수, 에탄올이 바람직하다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 제제는 선방출성 구획을 이루는 과립 등과 지연방출성 구획을 이 루는 과립 등에 선택적으로 첨가제를 후혼합하여 타정한 것으로 단일 정제 내에 선방출성 구획과 지연방출성 구획을 갖게 되어 각각의 구획의 활성성분이 별도로 용출하게 되어 각각의 약효를 나타내게 되는 나정 형태일 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 이루어진 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 활성성분이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로 써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 캡슐 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

상기 캡슐제의 지연방출성 구획으로 이루어진 정제는 삼투압 조절제를 정제 내부에 포함하고, 정제의 표면에 반투과성막 코팅기제를 갖는 삼투성 코팅정일 수 있다.

상기 캡슐제의 기제는 젤라틴, 숙시네이트 젤라틴, 또는 히프로멜로오스, 그 혼합물 중에서 선택된 하나일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로, 상기 키트는 (a) 선방출성 구획, (b) 지연방출성 구획, 및 (c)상기 선방출성 구획 및 지연방출성 구획을 충진하기 위한 용기로 이루어진 것일 수 있다. 상기 키트는 선방출성구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능 한 형태로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 피막제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5~15 중량% (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.

0.5중량% 미만인 경우 제품의 보호와 제형에 따라 안정성의 확보가 어려울 수 있으며, 15중량% 초과하는 경우에는 활성성분의 방출양상에 영향을 미칠 우려가 있다.

또한, 본 발명에 의한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 선방출성 구획의 활성성분과 동시에 복용하는 투여 방법도 가능하다.

본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다.

상기 심혈관계 질환은 고혈압, 고지혈증, 또는 그로 인한 합병증을 포함한다.

본 발명 제제의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로는 성인에게 아토르바스타틴과 발사르탄의 합계량으로 1일 2 ~ 960mg 투여하며, 바람직하게는 1일 22~700mg을 투여하여 항압작용, 지질저하작용 및 고혈압 또는 고지혈증으로 인한 합병증의예방 및 치료작용을 발휘하도록 할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chronotherpeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제 1 단계는 지연방출성 구획의 활성성분을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 상기 활성성분을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제 립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이며, 상기 정제는 드라이코팅법에 의해서도 제조할 수 있다.

제 2 단계는 선방출성 구획의 활성성분과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제3단계의 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 별도로 선방출성 구획의 활성성분을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 지연방출성 구획의 활성성분과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　선방출성 구획의 활성성분과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 지연방출성 구획의 활성성분을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 캡슐을 포함하는 캡슐제의 제조

(1) 제1단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제를 캡슐에 충전한다.

(2)　제2단계에서 얻은 과립 또는 정제와 상기 (1)에서 제조된 캡슐을 일정 크기의 캡슐에 넣어 캡슐제를 제조할 수 있다.

[아] 지연방출 캡슐을 포함하는 캡슐제의 제조

(1) 지연방출성 구획의 활성성분과 제저학적으로 허용 가능한 첨가제를 캡슐에 충진한 후, 상기 캡슐을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수 성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제로 코팅하거나, 상기 캡슐을 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출 캡슐을 제조할 수 있다.

[자] 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 지연방출성 구획의 활성성분 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 선방출성 구획의 활성성분 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

본 발명의 제제는 아토르바스타틴과 발사르탄을 단일제제화 하여 환자순응도를 향상시키고, 아토르바스타틴이 방출되고 일정 시간 경과 후 발사르탄이 방출되므로 약물전달시간의 최적화를 이루고 있다.

콜레스테롤 합성은 야간에 활발하게 진행되므로 HMG-CoA환원 효소 억제제는 저녁에 복용하는 것이 가장 효과적이다. 따라서HMG-CoA환원 효소 억제제인 아토르바스타틴은 저녁에 복용하여 콜레스테롤합성을 저하시키는 약물 본연의 효과를 최대한 누릴 수 있다.

또한, 고혈압으로 인한 위험은 주로 아침에 높으며 이는 일내 혈압변화를 보면 수면 후 아침에 일어날 때 혈압의 급격한 상승으로 인하여 유발된다.[William et al., The American Journal of Cardiology. vol.100(3)(2007) ps10-s16] 따라서 안지오텐신-2-수용체 차단제인 발사르탄의 혈압저하 효과가 아침에 가장 높게 나타 나도록 하면 고혈압에 의한 위험을 줄일 수 있으며 로사르탄의 혈중최고약물농도 시간(Tmax)이 약1시간인 것을 고려 할 때 밤중에 투약하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 제제는 저녁(오후 5시 내지 11시)에 투여하여, 아토르바스타틴의 콜레스테롤합성을 저해시키는 효과를 최대화 할 수 있고, 그 이후 일정한 지연방출 시간(1시간 내지 10시간) 경과 후 발사르탄이 방출되도록 함으로써 새벽과 아침에 혈압저하효과를 최대로 나타낼 수 있다.

따라서, 본 발명의 제제는 오후 5시 내지 11시에 투여하는 저녁투여용일 수 있다.

또한, 본 발명의 제제는 각각의 약물의 방출을 조절함으로써, 약물상호작용의 회피를 도모할 수 있으며 이로 인해 단순 복합제제에서 나타날 수 있는 약물상호작용에 의한 부작용의 증가를 제거할 수 있다. 단순한 약물 복합제제의 경우 약물 흡수시 서로 다른 2가지 약물의 특성으로 인하여 약물상호작용이 나타날 수 있지만 본 발명의 제제는 약물방출을 제어함으로서 이러한 흡수 시 발생하는 상호작용을 피할 수 있게 된다. 즉 선방출성 구획의 아토르바스타틴이 방출되고 일정 방출지연시간을 갖은 후 지연방출성 구획의 발사르탄이 방출되는 특징을 지니고 있어 선방출성 구획의 약물이 방출 후 충분히 흡수된 다음 지연방출성 구획의 약물이 흡수됨으로 인하여 같은 시간대에 두 약물의 흡수되어 나타날 수 있는 약물상호작용이 나타나지 않게 된다. 또한, 본 발명의 제제는 염증유발 물질을 감소 시키고 제 2형 당뇨병자에게 발생하기 쉬운 인슐린 내성을 감소 시키는 등 복합처방으로서 얻을 수 있는 상승 효과를 더욱 향상 시킬 수 있다.

본 발명의 제제에 포함되는 활성성분 각각과 본 발명 제제의 복용에 따른 장점을 정리하면 하기 표와 같다.

[표 1] 아토르바스타틴과 발사르탄의 약리 작용

간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 아토르바스타틴은 초저녁에 복용토록 권장되며[Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Oharmacol Ther 40: 338-343.:Am J Cardiol. 2006 Jan 1;97(1):44-7. Epub 2005 Nov 8]. 발사르탄은 RAAS(Renin and angiotensin system)가 강하게 작동하는 한밤중 이후 새벽까지 강한 혈압 강하 효과를 발휘하는 약물이다[J. Hypertens, 2005; 23: 1913-1922], [Hypertension, 2003; 42: 283-290], [Chronobiol. Int. 2005; 22: 755-776].

즉, 최고 효과 발현 시간을 위한 최적 투여시간이 다른 아토르바스타틴과 발사르탄을 최적의 시간대에 체내 흡수될 수 있게 시간차 방출시키는 복합 처방을 복용하므로써 각 약물의 가장 이상적인 약리 효과를 얻을 수 있다.

본 발명에서 제공하는 제제는 각 약물의 효과 증진뿐만 아니라 염증유발 물질은 감소 시키고 제 2형 당뇨병자에게 발생하기 쉬운 인슐린 내성을 감소시키는 등 복합처방으로서 얻을 수 있는 상승 효과를 더욱 향상 시킬 수 있다.

본 발명의 제제는 각 성분의 최고 약리 효과를 보이는 것뿐만 아니라 두성분을 함께 사용하였을 때 각 성분의 약효 상승 효과를 이끌어 약리 효과를 극대화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 고혈압, 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작 용의 감소효과를 나타낸다.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 아토르바스타틴 발사르탄 유핵정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴칼슘무수물(Dr. Reddy’s, India), 탄산칼슘(Precipitated calcium carbonate, Nitto Funka, Japan), 미결정셀룰로오스(AvicelPH, FMC Biopolymer, USA), 유당(DMV, Germany), 옥수수전분,라우릴산황산나트륨(Jeelate, Jeen, USA)을 35호체로 사과하고, 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, Diosna, Germany)로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel, Hercules, USA)를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터(AR402, Erweka, Germany)를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기(H-W-C, 삼공사, Japan)를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 크로스카멜로오스나트륨(Primellose, DMV-Fonterra, Germany)을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘(Nitika chemical, India)을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 발사르탄(Dr.Reddy’s, India)을 35호체로 사과하고 고속 혼합기에 투입하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel EF, Hercules, USA)를 물에 녹인 결합액을 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 유동층 과립 건조기로 건조시켰다.

유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였고 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다.　Air flow는 120 m³/시간, Inlet air 온도는 65 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　제품온도가 40 ℃에 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이하 기준에 적합하면 완료하고, 초과시에는 더 진행한 후 재측정하여 건조를 완료하였다.

건조가 완료되면 건조물을 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하고, 더블콘믹서에 정립물을 넣고, 미결정셀룰로오스(AvicelPH, FMC Biopolymer, USA), 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, Germany), 콜로이드성 이산화규소(Aerosol 200), 라우릴황산나트륨을 투입 후 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종 혼합하였다. 상기의 최종 혼합물은 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 핵정으로 하였다.

다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히프로멜로오스프탈레이트 용액으로 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 핵정을 제조하였다.

3)타정 및 코팅

내핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 발사르탄 핵정을 내핵으로 하고 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 히프로멜로오스2910(Pharmacoat 603, Shin-Etsu, Japan), 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄(Fanglian, JHP, China ), 탈크(Talc, Nippon soda, Japan)를 에탄올 및 정제수에 녹여 제조한 코팅액으로 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름코팅 유핵정을 제조하였다.

실시예 2: 아토르바스타틴 발사르탄 유핵정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 1의 1) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조 (내핵)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 발사르탄(Dr.Reddy’s, India)을 35호체로 사과하고 고속 혼합기에 투입하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel EF, Hercules, USA)를 물에 녹인 결합액을 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 유동층 건조기로 건조시켰다.

건조가 완료되면 건조물을 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하고, 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하였다. 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸 렌의 1:1혼액에 용해시킨 히프로멜로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 상기의 과립은 더블콘믹서에 넣고, 미결정셀룰로오스(AvicelPH, FMC Biopolymer, USA), 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, Germany), 콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200, Evonic, Germany), 라우릴황산나트륨을 투입하고 혼합하였다.

여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 핵정으로 하였다.

3)타정 및 코팅

표 2의 조성 및 함량으로, 실시예 1의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 아토르바스타틴-발사르탄 유핵정을 제조하였다.

실시예 3: 아토르바스타틴 발사르탄 다층정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 옥수수전분을 사용하지 않은 것을 제외하고 실시예 1의 1) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 발사르탄, 미결정셀룰로오스와 폴록사머 188를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히프로멜로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.다시 상기의 과립에 에 탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히프로멜로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다.

3)타정 및 코팅

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다.즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 발사르탄을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 히프로멜로오스2910(Pharmacoat 603, Shin-Etsu, Japan), 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄(Fanglian, JHP, China ), 탈크(Talc, Nippon soda, Japan)를 에탄올 및 정제수에 녹여 제조한 코팅액으로 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여, 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 제제를 제조하였다.

실시예 4: 아토르바스타틴 발사르탄 다층정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 발사르탄, 미결정 셀룰로오스와 폴록사머 188을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히프로멜로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다.

3)타정 및 코팅

표 2의 조성과 함량으로, 실시예 3의 3) 타정 및 코팅 방법과 동일하게 아토르바스타틴-발사르탄 다층정을 제조하였다.

실시예 5: 아토르바스타틴 발사르탄 2상 매트릭스 정제의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량으로, 아토르바스타틴칼슘무수물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨(Pearlitol, Roquette , France)을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.따로 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리소르베이트80(Tween 80, ICI Americas INC, USA)을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하고, 여기에 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF, USA)을 넣고 혼합하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 발사르탄, 미결정 셀룰로오스와 폴록사머 188을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다.상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 따로 히프로멜로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.

3)후혼합, 타정 및 코팅

상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합한 후 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정한 다음 히프로멜로오스2910(Pharmacoat 603, Shin-Etsu, Japan), 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄(Fanglian, JHP, China ), 탈크(Talc, Nippon soda, Japan)를 에탄올 및 정제수에 녹여 제조한 코팅액으로 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 6 아토르바스타틴 발사르탄 2 상 매트릭스 정제의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 5의 1) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다

2)발사르탄 지연 방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 발사르탄, 미결정 셀룰로오스와 폴록사머 188을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다.상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 따로 히프로멜로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히프로멜로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.

3)타정 및 코팅

표2의 조성과 함량으로, 실시예 5의 3) 후혼합, 타정 및 코팅 방법과 동일하 게 아토르바스타틴-발사르탄 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 7: 아토르바스타틴 발사르탄 2상 캡슐 제제

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 5의 1) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 6의 2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3)혼합 및 캡슐충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 여기에 전분글리콘산나트륨을 투입한 후 더블콘믹서로 혼합하고, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 0호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다.

실시예 8: 아토르바스타틴 발사르탄 정제를 함유한 캡슐제

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 아토르바스타틴, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리소르베이트 80을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.상기 정제는 히프로멜로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000(PEG6000, Duksan, Korea), 산화티탄(Fanglian, JHP, China 및 탈크(Talc, Nippon soda, Japan 를 80% (w/w)에탄올에 용해 및 분산시켜 제조한 코팅액을 이용하여 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로 코팅하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 1의 2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3)캡슐충전

공정 1)의 아토르바스타틴 정제와 공정 2)의 발사르탄 정제를 캡슐충전기를 이용하여 1호의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

실시예 9: 암로디핀 - 아토르바스타틴 캡슐제

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 탄산칼슘, 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 다시 20호체 로 정립하였다.여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조 (정제)

3)캡슐충전

공정 1)의 아토르바스타틴 과립과 공정 2)의 발사르탄 정제를 캡슐충전기를 이용하여 1호의 히프로멜로오스 경질캡슐에 충전하였다.

실시예 10: 아토르바스타틴 - 발사르탄 코팅정

1)아토르바스타틴 선방출성 구획(코팅액)의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 아토르바스타틴, 폴리소르베이트 80히프로멜로오스2910, 폴리에틸렌클리콜 6000, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 염화메틸렌 1:1혼액(w/w)에 용해 및 분산시켜 선방출성 아토르바스타틴 코팅액을 제조하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조 (정제)

3)1차 코팅

위에서 제조한 발사르탄 정을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투여한 후 아토르바스타틴 코팅액으로 1차 코팅하였다.

4)2차 코팅

표 2의 코팅층에 기재된 히프로멜로오스2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 및 정제수에 녹여 제조한 코팅액으로 1차 코팅완료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다.

실시예 11: 아토르바스타틴 - 발사르탄 삼투성 유핵정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 발사르탄을 35호체로 사과하고 고속 혼합기에 투입하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹인 결합액을 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 유동층 건조기로 건조시켰다

건조가 완료되면 건조물을 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 상기의 과립은 더블콘믹서에 넣고, 미결정셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 이산화규소, 라우릴황산나트륨, 염화나트륨을 투입하고 혼합하였다.

여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.

타정 후 콜리코드 SR 30D와 트리에틸시트레이트를 정제수에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 핵정을 제조하였다.

3)타정 및 코팅

표 2의 조성과 함량으로, 실시예 1의 3) 타정 및 코팅 방법과 동일한 방법으로, 삼투성 유핵정제를 제조하였다.

실시예 12: 아토르바스타틴 - 발사르탄 블리스터 포장 키트

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 8의 1)에서와 동일하게 제조한 발사르탄 정과 실시예 8의 2)에서와 동일하게 제조한 아토르바스타틴 정제를 블리스터 포장기(minster A, 흥아엔지니어링)로 동시복용 가능하도록 포장용기(은박, 동일양행; PVDC, 전민산업)에 포장하여 블리스터 포장 키트를 제조하였다.

실시예 13: 아토르바스타틴 발사르탄 유핵정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 1의 1) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 1의 2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 1의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 제조하였다.

실시예 14: 아토르바스타틴 발사르탄 다층정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 3의 1) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 3의 2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 3의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 제조하였다.

실시예 15: 아토르바스타틴 발사르탄 정제를 함유한 캡슐제

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 8의 1) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 8의 2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3) 캡슐충전

실시예 8의 3) 캡슐충전 방법에 따라 제조하였다.

실시예 16: 아토르바스타틴 발사르탄 유핵정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 2의 1) 아토르바스타틴 선방 출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 2의 2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 2의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 제조하였다.

실시예 17: 아토르바스타틴 발사르탄 다층정의 제조

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 4의 1) 아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 4의 2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 4의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 제조하였다.

실시예 18: 아토르바스타틴 - 발사르탄 캡슐제

1)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 9의 1) 아토르바스타틴 선방 출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)발사르탄 지연방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 9의 2) 발사르탄 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3) 캡슐충전

실시예 9의 3) 캡슐충전 방법에 따라 제조하였다.

[표 2]

[표 3]

<실험예 1> 용출 양상 시험 (dissolution profile test)

상기 실시 예 1, 3, 5, 8의 여러 제형의 정제와 대조약 리피토(Lipitor, Pfizer): 아토르바스타틴 단일제, 디오반(Diovan, Novartis): 발사르탄 단일제) 을 사용하여 비교 용출시험을 실시하였다. 아토르바스타틴 성분 용출시험의 경우 정제수로 용출 시험을 진행하였고 발사르탄 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8완충액(인공장액)으로 변경하여 용출시험을 진행하였다(시험 개체수는 각각 12개).

[아토르바스타틴 시험방법]

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험약: 정제수, 900mL

분석 방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 244nm)

[발사르탄 시험방법]

용출시험 근거: 미국약전(USP 31)중의 'Valsartan and Hydrochlorothiazide tablet'항

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액: 0.01 N 염산용액, 1000ml (0~2시간)

pH=6.8 완충액(인산염 용액), 1000 mL (2시간 이후)

분석방법: 자외가시부흡광광도법 (검출파장 = 최대 270, 최소 250 nm)

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 아토르바스타틴-발사르탄 유핵정과 각각의 단일제인 리피토의 아토르바스타틴과 디오반의 발사르탄을 비교용출하여 용출률을 나타낸 그래프이고, 도 2는 실시예 3따라 제조된 아토르바스타틴-발사르탄 다층정과 각각의 단일제인 리피토의 아토르바스타틴과 디오반의 발사르탄을 비교용출하여 용출률을 나타낸 그래프이고, 도 3은 실시예 5에따라 제조된 아토르바스타틴-발사 르탄 매트릭스 정제와 각각의 단일제인 리피토의 아토르바스타틴과 디오반의 발사르탄을 비교 용출 하여 용출률을 나타낸 그래프이며, 도 4는 실시예 8에따라 제조된 아토르바스타틴-발사르탄 정제를 함유한 캡슐제와 각각의 단일제인 리피토의 아토르바스타틴과 디오반의 발사르탄을 비교 용출하여 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 1 ~ 4에서 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(%)을 나타낸다.

도 1, 2, 3, 4에 의하면 실시예 1, 3, 5, 8의 정제는 상기 조건에서 용출 시험시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인 되었으나, 발사르탄 성분은 대조 제제인 디오반과 비교할 때 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 발사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분 까지의 발사르탄 성분의 용출률이 본 발명의 아토르바스타틴/발사르탄 제제에서 모두 5%이내이나 대조제제는 약 30%임을 알 수 있어, 본 발명 제제 중 발사르탄은 지연방출됨을 확인할 수 있었다.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 아토르바스타틴-발사르탄 유핵정과 각각의 단일제인 리피토의 아토르바스타틴과 디오반의 발사르탄을 비교용출하여 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 3에 따라 제조된 아토르바스타틴-발사르탄 다층정과 각각의 단일제인 리피토의 아토르바스타틴과 디오반의 발사르탄을 비교용출하여 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 5에 따라 제조된 아토르바스타틴-발사르탄 매트릭스 정제와 각각의 단일제인 리피토의 아토르바스타틴과 디오반의 발사르탄을 비교 용출 하여 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 4는 실시예 8에 따라 제조된 아토르바스타틴-발사르탄 정제를 함유한 캡슐제와 각각의 단일제인 리피토의 아토르바스타틴과 디오반의 발사르탄을 비교 용출하여 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 발사르탄, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분이 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 보다 1시간 내지 4시간의 지연시간 경과 후 방출되는 것인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 선방출성 구획에 포함되는 활성성분이 방출개시 후 1시간 이내에 85% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 선방출성 구획의 활성성분은 제제 중 1 ~ 160 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획의 활성성분은 제제 중 1 ~ 800 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 활성성분 외에 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 활성성분 1중량부에 대하여 0.05 ~ 100 중량부로 함유된 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제8 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합 체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제8항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레 이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 11항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 장용성 고분자, 친수성 고분자, 및 수불용성 중합체 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기방출제어물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 글리세릴디스테아레이트및 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 16 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 16 항에 있어서, 소수성 화합물이 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 19 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택1종 이상이고; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체이고; 상기폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 중합체는 카보머인 약제학적 제제.
제 19 항에 있어서, 친수성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 25 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 캡슐 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제 29 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 29 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 저녁용인 약제학적 제제.