KR20130076015A

KR20130076015A - 높은 경도를 갖는 속붕정 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20130076015A
Application number: KR1020110144395A
Authority: KR
Inventors: 박상엽; 임혜정
Original assignee: 주식회사 삼양바이오팜
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2011-12-28
Publication date: 2013-07-08
Also published as: CN104023712B; CN104023712A; EP2797587A4; EP2797587B1; WO2013100701A1; EP2797587A1; US9526789B2; US20140364513A1

Abstract

본 발명은 구강 내에서 빠르게 붕해되는 경구용 제제에 관한 것으로, 빠른 붕해성 및 높은 경도를 갖는 속붕정과 그 제조 방법에 관한 것이며, 또한 상기 특성을 갖는 속붕정의 제조를 위한 저습윤 과립과 그 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 분무 건조 만니톨과 백당 결합제를 포함하는 것을 특징으로 하는 저습윤 과립과 그 제조 방법, 및 이 저습윤 과립을 포함하는 속붕정과 그 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 저습윤 과립으로 제조된 속붕정은 일반적인 제약설비를 이용하여 제조될 수 있으며, 제조공정이 단순하고, 높은 경도와 아울러 빠른 붕해성을 갖는다.

Description

높은 경도를 갖는 속붕정 및 이의 제조 방법{HIGHLY ROBUST FAST DISINTEGRATING TABLET AND PROCESS FOR MANUFACTURING THE SAME}

약물을 체내에 공급하기 위해 알약 혹은 정제라는 형태의 제제는 오랜 기간 동안 편리하고 유용하게 사용되어 왔다. 그러나 의외로 많은 비율의 사람들이 정제를 삼키는 것에 대한 두려움을 가지고 있다고 알려져 있으며, 뿐만 아니라 손 떨림과 연하장애를 갖는 노인, 알약을 삼킬 수 없어서 시럽의 형태로 먹이거나 정제를 갈아서 물에 개어 먹어야 하는 유소아, 여행 중 등 물을 얻기 어려운 경우, 수분 섭취 제한 환자 (예를 들어 신장병 환자), 지속적으로 누워 있어서 약물을 복용하기 위해 일어나 앉기 어려운 환자 등에게는 여전히 불편한 제제의 형태이다.

이를 개선하기 위해 개발된 것이 속붕정(Fast Disintegrating Tablet)이다. 속붕정은 구강 내에 정제를 넣으면 타액에 의해 수 초 내지 수십 초 이내에 정제가 붕해되어 물 없이도 타액과 함께 복용이 가능하도록 한 정제의 한 형태이다. 속붕정은 속붕정은 ‘구강 내 붕해정’(Orally Disintegrating Tablet), ‘신속 용융정’(Rapidly Melting Tablet), ‘구강내 확산정’(Orodispersible Tablet), ‘속용정’(Fast Dissolving Tablet), ‘신속 붕괴정’(Rapidly Eroding Tablet)등의 다양한 명칭으로 불리우고 있다. 속붕정은 상기에 언급한 대상 이외에도 일부 정신 질환자들에게도 유용한데, 그들 중 일부는 간호사 등이 보는 앞에서는 정제를 먹는 척 하면서 혀의 밑부분에 알약을 숨기고 있다가, 간호사 등이 없는 사이에 뱉어 내버리는 경우도 있으므로, 이들에 대한 보다 확실한 투약을 위해서도 속붕정은 유용하게 사용될 수 있는 제제의 한 형태이다.

이상적인 속붕정은 구강 내에서 빠르고 부드럽게 붕해되는 특성과 함께 생산, 운반, 포장, 보관 등을 원활하게 하기에 적합한 물리적 특성이 필요한데, 그러한 물리적 특성으로는 높은 경도와 낮은 마손도를 들 수 있다. 그러나 불행히도 붕해가 빠르면 정제의 물리적 특성이 나쁘고, 물리적 특성이 좋으면 붕해가 나빠지는 것이 일반적인 경우이다. 시판 중인 대부분의 속붕정은 양자 사이에서 적절히 균형 혹은 타협을 이룬 지점을 찾거나, 한쪽에 중점을 두되 부족한 부분은 소비자의 몫으로 돌리어 주의사항에 기입하거나, 특수 포장 등의 다른 방식으로 보완하여 출시된 것이 대부분이다.

속붕정의 제조 기술로는 동결건조를 이용한 방법, 솜사탕의 제조와 유사한 방식을 이용하여 제조하는 방법, 정제 내에 적절한 양의 발포제를 함유시키는 방법, 다량의 붕해제를 사용하는 방법, 고용해성 당류와 고성형성 당류의 적절한 조합을 이용하는 방법, 저압 타정 후에 얻어진 정제를 가습이나 가온으로 처리하여 물리적 특성을 향상시키는 방법, 타정기를 개량하여 정제가 타정되는 몰드 내에 활택제를 분무하여 활택제를 거의 포함하지 않는 혼합물을 타정 장애 없이 생산해 내는 방식 등이 알려져 있다.

그러나, 상기 속붕정 제조 기술들의 상당수는 특수한 장비나 고가의 설비를 필요로 하거나, 일반적인 제약 설비를 그대로 활용할 수 없어서 특수하게 개량하는 것이 필요하다. 이는 제조 원가의 상승을 유발할 수 있으며, 다양한 응용에 제약이 따를 수 있다. 또한 타정이나 타정 후에 특정한 온습도 조건이 필요한 경우에도 불필요한 설비투자 및 가혹한 조건에 정제가 노출될 수 있어서 그 응용에 제약이 따를 수 있다.

대한민국등록특허 제0642976호에는 약물, 희석제 및 융점이 상대적으로 낮은 당류를 조립 후 타정하고, 후에 융점이 낮은 당류가 용융되는 온도 이상으로 가열하고 냉각시키는 공정을 거쳐서 속붕정을 제조하는 공정이 개시되어 있다. 그러나, 이 공정에는 타정한 정제를 120~160℃의 오븐에 넣고 수분간 방치하는 가열단계가 포함되어 있어, 온도에 불안정한 약물에 대해서는 적용할 수 없다는 제약이 있다.

대한민국등록특허 제0655627호에는 당류와 비결정성 당류를 포함하고 타정후 가습 및 건조를 거친 속붕정이 개시되어 있다. 이 특허의 실시예에 따르면, 타정한 정제를 35℃, 85%RH 조건의 항온항습기에서 20분간 방치한 후 50℃ 오븐에서 수십분 간 건조하거나, 25℃, 70~80%RH 조건의 항온항습기에서 12~24시간 동안 정제를 방치한 후에 25~40℃의 조건에서 수시간 동안 건조하게 되는데, 만약 수분에 대한 안정성이 떨어지는 약물의 경우에는 사용에 제약이 따르며, 타정 후에 번거로운 공정을 거쳐야 하는 단점이 있다.

그러므로 일반적으로 제약공정에서 사용하고 있는 타정기 혹은 성형기를 개량하거나 혹은 부가적인 장치의 사용 없이 타정 혹은 성형하여 정제를 생산할 수 있고, 타정 혹은 성형 후에 가혹한 조건에서의 번거로운 후처리 공정이 없으면서도, 높은 경도와 아울러 빠른 붕해성을 갖는 정제 및 그 제조방법의 개발이 지속적으로 요구되고 있다.

본 발명의 목적은, 일반적으로 제약공정에서 사용하고 있는 타정기 혹은 성형기를 사용하여 제조가능하고, 타정 혹은 성형 후에 가혹한 조건에서의 번거로운 후처리 공정이 없으면서도, 높은 경도와 아울러 빠른 붕해성을 갖는 속붕정 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 특성을 갖는 속붕정의 제조를 위한 저습윤 과립 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 저습윤 과립을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 혼합물을 건조된 입자로 만드는 단계를 포함하는 저습윤 과립의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 저습윤 과립을 포함하는 속붕정이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 저습윤 과립을 포함하는 타정용 후혼합물을 형성하는 단계, 상기 타정용 후혼합물을 압축하여 정제를 얻는 단계, 및 상기 정제를 건조하는 단계를 포함하는 속붕정의 제조 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 저습윤 과립은 일반적으로 제약공정에서 사용하고 있는 습식과립의 제조 방식으로 제조할 수 있으며, 이를 사용하여 속붕정을 제조하면, 일반적으로 제약공정에서 사용하고 있는 타정기 혹은 성형기를 사용할 수 있고, 타정 혹은 성형 후에 가혹한 조건에서의 번거로운 후처리 공정이 없으면서도, 높은 경도와 아울러 빠른 붕해성을 가지는 속붕정을 얻을 수 있으므로, 생산 비용이 저렴하고, 별도의 설비 투자가 필요하지 않으며, 포장, 운반, 보관이 용이하고, 환자들의 약물 복용편리성을 증대시킬 수 있다.

먼저, 명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어 내지 표현들은 다음과 같이 정의될 수 있다.

본 명세서에서 언급된 “건조 감량”이란 시료에 포함된 수분, 용매, 휘발성 물질 등이 가온 조건에서 건조되어 날아간 양을 건조전 중량 대비 백분율(%)로 나타낸 값이다. 그 예시적 측정 방법은 다음과 같다. 약 2g 이상의 시료를 취해서 알루미늄 접시에 골고루 펴서 넣고 Sartorius사의 MA100 LOD meter를 이용하여 105℃에서 수 내지 수십분 동안, 더 이상 수치의 변화가 없을 때까지 시료의 중량(이를 “건조후 중량”이라 한다)을 측정한다. 건조전 중량에서 건조후 중량을 뺀 후, 이를 건조전 중량으로 나눈 값에 100을 곱하면 건조 감량(%)이 얻어진다. 예를 들어, 2.0000 g의 시료를 측정하여 용매 혹은 수분이 건조되어 날아가고 1.9500g이 남았을 때의 건조감량은 2.50%가 된다. 이때 정확성을 기하기 위하여 1회 측정 후에 시료 투입부의 온도가 35℃ 이하로 냉각된 후에 다음 측정을 시작하며, 3회 측정하여 얻어진 평균값을 건조 감량으로 정한다.

본 명세서에서 언급된 “건조 과립”이란, 습식과립 제조방식으로 제조된 후 건조하여 얻어진 과립으로서 추가적인 건조를 하여도 더 이상 건조 감량이 변하지 않는 상태에 있는 과립을 말한다. 예컨대, 습식과립의 제조 단계에서 결합제 용액을 사용하여 응집시킨 습윤된 덩어리를 50℃의 대류오븐에서 4시간 동안 건조한 후의 과립의 건조 감량과, 동일한 방식으로 추가로 2시간을 건조한 과립의 건조감량이 동일한 상태의 과립을 의미한다. 보다 구체적으로 예컨대, 습식과립의 제조 단계에서 결합제 용액을 사용하여 응집시킨 습윤된 덩어리를 500g을 취하여 30 mesh 체에 통과시키고, 스테인레스 판 위에 약 0.1~2cm의 두께가 되도록 고르게 펴서 50℃의 대류 오븐(convection oven, FO600M, Jeio-Tech)에 넣고 2시간 동안 건조시키고, 건조 결과물을 다시 30 mesh 체를 통하여 정립한 후에 다시 2시간 동안 건조하여 총 4시간을 건조시키고 다시 정립하여 얻어지는 과립에 대해 건조 감량을 측정한 결과와, 추가적으로 동일한 방식으로 2시간을 더 건조한 과립에 대해서 해도 동일한 수치의 건조감량을 나타낸다면, 상기 방식으로 건조된 과립을 “건조 과립”이라고 할 수 있다. 이때 “동일한 수치의 건조감량”이라 함은 측정 오차를 고려하여 건조감량의 수치가 ±0.3% 이내, 바람직하게는 ±0.2% 이내의 차이를 갖는 것을 말한다. 이러한 건조 과립의 건조 감량은 예컨대 통상적으로는 3% 이내, 혹은 2% 이내의 값을 나타내지만, 과립을 구성하는 물질에 따라서 1% 이내, 혹은 0.5% 이내의 값을 나타내기도 한다.

본 명세서에서 언급된 “저습윤 과립”이란, 습식 과립 제조방식으로 얻어진 과립의 건조감량을 측정하였을 때 “건조 과립”의 1.05 배 이상에서 5배 이하의 범위의 건조감량을 갖는 과립을 말하며, 바람직하게는 1.1 배 이상에서 3배 이하의 건조 감량을 갖는 과립을 말하고, 가장 바람직하게는 1.2 배 이상에서 2.5배 이하의 건조 감량을 갖는 과립을 말한다.

상기 저습윤 과립은 정제의 타정에 통상적으로 활용되는 활택제를 통상적으로 사용하는 분량으로 사용하여, 일반적인 정제 생산 공정으로 정제를 제조하는 데에 전혀 문제가 없는 특성을 갖는다.

“일반적인 정제 생산 공정”이란, 제약에서 활용하는 일반적인 타정기 혹은 성형기를 활용하고, 일반적인 타정실 내부의 온습도 조건을 채택한 공정을 말한다.

“일반적인 타정기 혹은 성형기”란, 단발 혹은 다연발 타정기일 수 있으며, 특수한 필름을 이용하여 정제의 타정시 펀치에 일부분이 달라붙는 현상을 막거나, 활택제를 몰드 내로 분무하거나 하는 등의 특수한 개조를 하지 않은 타정기 혹은 성형기를 말한다.

“일반적인 타정실 내부의 온습도”란, 타정기나 성형기가 위치한 공간의 내부 공기의 조건이 통상적으로 관리되는 온도와 습도의 범위 내에 있는 것으로, 예를 들면, 20~30℃의 온도 및 40%RH 이하의 습도 조건을 말한다.

“통상적으로 활용되는 활택제”란, 정제의 타정에 주로 사용되는 활택제로 그 종류에는 특별한 제한을 두지 않는다.

“통상적으로 활용되는 활택제의 분량”이란, 과량의 활택제를 사용하지 않는 조건을 말하며, 일반적인 정제의 생산에서 사용되는 활택제 분량인 3% 이내(정제의 무게 대비), 바람직하게는 2% 이하, 보다 바람직하게는 1.5% 이하의 분량을 말한다.

“정제를 제조하는 데에 전혀 문제가 없다”는 것은, 펀치나 몰드에 정제의 일부분 혹은 전체가 달라 붙거나 타정이나 성형시 정제의 일부분 혹은 전체가 부서지거나, 생산되어 나오는 정제를 용기에 받거나 다른 용기에 옮겨 담는 중에 일부분 혹은 전체가 부서지거나 하는 등의 타정 장애가 없는 것을 말하며, 또한 생산되는 정제 간의 중량편차가 발생하지 않도록 타정을 위한 혼합물의 흐름성에 아무런 문제가 없다는 것을 말한다.

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.

저습윤 과립

본 발명의 저습윤 과립은 분무 건조 만니톨과 백당 결합제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 분무 건조 만니톨과 백당 결합제 외에도, 본 발명의 저습윤 과립은 또한 활성성분, 및/또는 과립의 제조의 효율성, 활성성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 목적을 위하여 다양한 부가적인 성분들을 추가로 함유할 수 있다.

만니톨은 물에 잘 용해되며(20℃에서 물 5.5부당 1부), 화학적으로 안정하고, 비흡습성이며, 아미노 그룹과 메일라드 반응(Maillard reaction)을 하지 않으며, 구강내에서 붕해시 좋은 맛을 낸다.

분무 건조 만니톨은, 상기한 만니톨의 특성에 더하여, 다공성이어서 물에 신속하게 용해되며, 유동성이 좋고, 압축성이 좋다는 장점을 갖는다. 이러한 분무 건조 만니톨의 예로는 시판품인 Mannogem^TM EZ(SPI Pharma), Pearlitol^®SD(Roquette) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분무 건조 만니톨은 상기와 같은 특성으로 인하여 제약 분야에서 많은 활용도를 가지고 있으며, 주로 과립의 제조 없이 직접 타정하는 방식에서의 희석제로 활용되고 있다. 본 발명에서는 이러한 종래의 활용방식과 달리 습식과립의 제조시에 분무 건조 만니톨을 활용함으로써, 가루 형태의 만니톨(만니톨 파우더)을 습식제립하는 것보다 더 많은 미세 공극을 함유하도록 하며, 더 좋은 압축성 및 흐름성을 가지도록 하여 정제로 제조될 때 보다 빠른 붕해를 보이며, 보다 좋은 경도와 마손도를 갖도록 한다.

본 발명의 저습윤 과립은, 상기 분무건조 만니톨을 저습윤 과립 100중량%에 대하여 바람직하게는 20~98중량%, 보다 바람직하게는 30~95중량%, 보다 더 바람직하게는 50~90중량%로 포함한다. 분무건조 만니톨의 함량이 저습윤 과립 100중량%에 대하여 20중량% 미만이거나 98중량%를 초과하면 경도가 낮거나 붕해시간이 지연되는 문제가 있을 수 있다.

백당 결합제는 바람직하게는 물, 비수성 용매 또는 이들의 혼합용매에 용해시켜 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 물 또는 물과 에탄올의 혼합 용매에 녹여 사용할 수 있다. 이러한 용매에 대한 백당의 농도는 1~60%(무게/무게)(w/w)일 수 있으며, 바람직하게는 5~50%의 농도로 제조하여 사용할 수 있다.

본 발명의 저습윤 과립은 백당 결합제를, 상기 분무 건조 만니톨 100중량부에 대한 건조된 백당의 양으로 바람직하게는 1~50중량부, 보다 바람직하게는 2~30중량부, 보다 더 바람직하게는 3~15중량부로 포함한다. 건조된 백당 결합제의 함량이 분무 건조 만니톨 100중량부에 대하여 1중량부 미만이면 정제의 경도가 낮아지는 문제점이 있을 수 있고, 50중량부를 초과하면 붕해시간이 늦어지는 문제가 있을 수 있다.

본 발명의 저습윤 과립은 활성성분을 포함할 수도 있고, 포함하지 않을 수도 있다. 저습윤 과립이 활성성분을 포함하는 경우에는 습식과립의 제조를 위해 결합액을 가하기 전에 분무 건조 만니톨과 같이 고체 상태에서 혼합하여 포함되도록 할 수 있으며, 이때 활성성분의 성상은 분말상태, 결정상태, 과립상태, 미세분말상태, 혹은 나노입자 상태일 수 있다. 다르게는, 백당 결합액의 제조시에 함께 용해 혹은 분산시켜 포함되도록 할 수도 있다.

본 발명의 저습윤 과립에는 상기 과립 제조를 위한 부가적인 성분이 추가로 포함될 수 있다. 과립 제조를 위한 부가적인 성분으로는 건조 결합제, 착색제, 착향제, 감미제, 안정화제, 산화방지제 등을 들 수 있으며, 이들은 분무 건조 만니톨과 함께 고체 상태로 부가될 수 있다.

상기 과립 제조를 위한 부가적인 성분 중 건조 결합제는, 상기 분무 건조 만니톨 100중량부에 대하여 바람직하게는 50중량부 이하(예컨대 0.1~50중량부)로, 보다 바람직하게는 30중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 15중량부 이하의 양으로 본 발명의 저습윤 과립에 포함될 수 있다.

상기 건조 결합제로는 당류, 당알코올류, 녹말, 다당류, 셀룰로오스 유도체, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적인 예로는 프럭토오스(과당), 락티톨, 락토오스(유당), 말티톨, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 에리트리톨, 크실리톨, 말토덱스트린, 이소말트, 덱스트린, 덱스트로오스, 덱스트레이트, 녹말, 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, STARLAC®(15% 옥수수 녹말 및 85% 알파-락토오스 일수염을 함유하는 분무 건조된 고형분, Roquette American, Inc. 제조), MICROCELAC®(75% 알파-락토오스 일수염 및 25% 미세결정성 셀룰로오스를 함유하는 분무 건조된 고형분, Meggle excipients & technology 제조) 및 CELLACTOSE®(75% 알파-락토오스 일수염 및 25% 셀룰로오스 분말로 구성된 분무 건조된 화합물, Meggle excipients & technology 제조) 등에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

과립 제조를 위한 부가적인 성분 중에서 상기 건조 결합제를 제외한 나머지 성분들, 즉 착색제, 착향제, 감미제, 안정화제, 산화방지제 등은 백당 결합액의 제조시에 함께 용해 혹은 분산시켜 사용할 수 있다.

저습윤 과립의 제조 방법

상기한 바와 같은 본 발명의 저습윤 과립은, 바람직하게는, 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 과립을 형성하는 단계, 및 상기 과립을, 건조 과립의 건조감량의 1.05배 이상에서 5배 이하의 건조감량 값을 갖는 저습윤 과립이 되도록 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

바람직하게는, 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 과립 형성을 위한 혼합물 제조시에 백당 결합제가 물, 비수성 용매 또는 이들의 혼합용매에 용해된 형태로 사용된다.

상기 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 과립에는 활성성분 및/또는 과립 제조를 위한 부가적인 성분이 추가로 포함될 수 있으며, 이들을 상기 혼합물에 도입하는 방식에 대해서는 앞서 설명한 바 있다.

본 발명의 저습윤 과립 제조방법은, 통상적으로 제약 분야에서 사용하는 습식 과립의 제조 방식을 활용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 과립기, 믹서, U형 혼합기, 고속 믹서(high speed mixer), 유동층 과립기, 수작업 등의 방식을 사용하여, 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제, 및 임의로 활성성분 및/또는 과립 제조를 위한 부가적인 성분을 포함하는 혼합물을 응집 입자 덩어리 형태로 제조할 수 있다. 제조된 응집 입자 덩어리는 그대로 건조 단계에 들어갈 수도 있으며, 체질(sieving)을 거친 후에 건조 단계에 들어갈 수도 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 응집 입자 덩어리는 30 mesh의 체를 통과하여 제립시킬 수 있다.

저습윤 과립의 제조를 위한 건조는 일반적인 과립의 건조를 위한 방식을 활용하여 수행될 수 있다. 예컨대, 대류 오븐, 진공 오븐, 유동층 건조기, 건조기, 상온에서의 자연 건조 등의 방식으로 건조작업이 수행될 수 있다. 건조 중 혹은 건조가 완료된 상태에서 다시 한번 체질을 통하여 원하는 크기의 저습윤 과립을 수득할 수도 있다.

속붕정

본 발명의 속붕정은 상기 본 발명의 저습윤 과립을 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 속붕정에 포함되는 저습윤 과립의 양은 정제 100중량%에 대해 바람직하게는 50~99중량%, 더 바람직하게는 60~98중량%, 더욱 더 바람직하게는 70~97중량%이다. 저습윤 과립의 함량이 정제 100중량%에 대하여 50중량% 미만이면 높은 경도와 빠른 붕해의 속붕정의 특성을 나타내지 못하는 문제점이 있을 수 있고, 99중량%를 초과하면 타정 장애 혹은 수붕해 지연의 문제가 있을 수 있다.

본 발명의 속붕정은 저습윤 과립에 포함된 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제 이외에, 활성성분 및/또는 정제 제조를 위한 부가적인 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이들 활성성분 및/또는 정제 제조를 위한 부가적인 성분은, 저습윤 과립에 도입될 수도 있으며, 다르게는 타정을 위한 후혼합물 형성 시에 도입될 수도 있다. 후혼합물 형성 단계에서 도입되는 활성성분은 분말상태, 결정상태, 과립상태, 미세분말상태, 나노입자 상태, 미각차폐 혹은 서방성 방출제어용 코팅이 된 미립자 상태 등일 수 있다. 정제 제조를 위한 부가적인 성분은 타정의 효율성, 붕해의 촉진, 활성성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 도입될 수 있다. 정제 제조를 위한 부가적인 성분의 예로는 붕해제, 활택제, 계면활성제, 건조 결합제, 착색제, 착향제, 감미제, 안정화제, 산화방지제, 신맛제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 부가적인 성분의 구체적 종류, 사용법 그리고 이러한 물질들을 본 발명의 정제에 도입시키는 방법 등은 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있으며, 또한 다양한 범주에서 변형될 수 있다.

구체적으로, 상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 녹말 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 붕해제는 정제 100중량% 내에 적절하게는 7중량% 이내, 바람직하게는 5중량% 이내, 더욱 바람직하게는 3중량% 이내로 함유될 수 있다.

구체적으로, 상기 활택제는 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소, 탈크, 슈가에스터, 스테아릴 퓨마레이트 나트륨 및 마그네슘 실리케이트, 스테아르산나트륨, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체, 콜로이드성 이산화실리콘, 자당 지방산 에스테르 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 활택제는 정제 100중량% 내에 적절하게는 3중량% 이내, 바람직하게는 2중량% 이내, 더욱 바람직하게는 1.5중량% 이내로 함유될 수 있다.

본 발명의 속붕정은 바람직하게는 다음의 특성 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 둘 이상, 보다 더 바람직하게는 셋 이상, 가장 바람직하게는 네 가지 특성 모두를 가진다:

- 정제의 경도: 2.5Kp 이상(예컨대 2.5~20Kp), 바람직하게는 3.0Kp 이상, 보다 바람직하게는 4.0Kp 이상

- 정제의 마손도: 1.0% 이하(예컨대 0.001~1.0%), 바람직하게는 0.8% 이하, 보다 바람직하게는 0.5% 이하

- 수중 붕해시간: 2분 이내(예컨대 1초~1분), 바람직하게는 1분 이내, 보다 바람직하게는 40초 이내

- 구강내 붕해시간: 40초 이내(예컨대 1초~40초), 바람직하게는 30초 이내, 보다 바람직하게는 25초 이내

속붕정의 제조방법

상기한 바와 같은 본 발명의 속붕정은, 상기 저습윤 과립을 포함하는 타정용 후혼합물을 형성하는 단계, 상기 타정용 후혼합물을 압축하여 정제를 얻는 단계, 및 상기 정제를 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 속붕정 제조방법은 제약분야에서 일반적으로 활용하는 타정기 혹은 성형기를 사용하여 수행될 수 있다. 또한 타정은 저압 압축 방식으로 수행될 수 있으며, 정제의 건조는 온화한 조건 하에서 이루어질 수 있다.

저습윤 과립을 포함하는 타정용 후혼합물을 압축하여 정제로 만들기 위해 이용되는 압축 압력은 일반적으로 약 150 MPa 이하(예컨대, 1 Pa~150 MPa), 바람직하게는 약 35 MPa 이하, 보다 바람직하게는 약 10 MPa 이하의 저압이다.

정제가 입 속에서 신속하게 붕해되기 위하여 정제는 물을 그 내부 코어로 신속하게 흡수해야 하며, 성분들이 신속하게 용해되어야 한다. 따라서, 압축된 정제가 고-다공성을 유지하는 것이 중요하다. 압축 후에 고-다공성을 유지하기 위해서는 통상 저압 타정이 필요하나, 정제가 저압에서 제조되면 이들의 경도와 마손도 등은 불량해질 수밖에 없었다. 그러나 본 발명에 따른 저습윤 과립을 이용하면 이러한 타정 장애 없이 저압타정으로도 정제의 생산이 가능하며, 건조 단계를 거쳐 높은 경도와 낮은 마손도의 좋은 물성과 아울러 빠른 붕해성을 갖는 정제를 얻을 수 있다,

정제를 건조하는 온화한 조건은, 심하게 습하지 않은 상온의 조건일 수 있으며, 예컨대 20~30℃의 온도 및 40%RH 이하의 습도 조건일 수 있다. 보다 빠르고 확실한 건조를 위해서는 20~50℃의 저온의 대류 오븐을 활용할 수 있으며, 건조한 공기를 공급하는 방식이나, 제습기를 이용하는 방법, 제습제를 이용하는 방법 등을 사용할 수도 있다.

활성성분

본 발명에서 활성성분은 저습윤과립의 제조 단계에서 고형분에 혼합될 수 있고, 백당 결합제 용액의 제조시에 부가될 수도 있으며, 후혼합물 형성 단계에서 도입될 수도 있다. 이러한 활성성분은 용액상태, 페이스트 상태, 분말상태, 결정상태, 과립상태, 미세분말상태, 나노입자 상태, 미각차폐 혹은 서방성 방출제어용 코팅이 된 미립자 상태 등일 수 있다.

또한 한 가지 활성 성분 단독으로 사용될 수도 있으나, 두 가지 이상의 활성 성분을 포함한 복합제제로 제조할 수도 있다.

본 발명이 적용가능한 활성성분은 본 명세서에서 이루 다 언급할 수 없을 정도로 다양하다. 예컨대 본 발명의 속붕정으로 제형화될 수 있는 약물의 대표적인 종류는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 결코 아니다:

알모트립탄, 에르고타민 타르트레이트, 프로바트립탄, 메티세르자이드 말레에이트, 수마트립탄 숙시네이트, 졸미트립탄 등과 같은 항편두통 약물;

메칠페니데이트, 아토목세틴 등과 같은 ADHD (주의력 결핍 과잉행동 장애) 약물;

실데나필, 바데나필, 알프로스타딜, 타다라필, 미로데나필, 우데나필 등과 같은 발기 부전 약물;

아우라노핀, 아자티오프린, 시클로스포린, 히드록시클로로퀸 술페이트, 레푸노마이드, 메토트렉세이트, 페니실라민, 술파살라진 등과 같은 항류마티스성 약물;

아세타미노펜, 아스피린, 디클로로페낙, 에토돌락, 페노프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 인돌메타신, 케토롤락, 술린닥, 톨메틴, 메클로판나메이트, 메펜나믹산, 나부메톤, 멜록시캄, 피록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브 등과 같은 비-스테로이드성 항염증성 약물;

부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 라보르파놀, 메페리딘, 모르핀, 옥시코돈, 펜타조신, 프로폭시펜, 트라마돌 등과 같은 오피오이드;

아미노살리실산 염, 클로파지민, 시클로세린, 에티오나미드, 리파부틴 등과 같은 항-마이코박테륨 약물;

알벤다졸, 이베르메신, 메벤다졸, 프라지쿠안텔 등과 같은 항기생충 약물;

발라시클로비르, 디다노신, 팜시클로비르, 발간시클로비르, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, 리토나비르, 스타부딘, 오셀타미비르 포스페이트 등과 같은 항바이러스성 약물;

아목시실린, 아목시실린 및 칼륨 클라부라네이트, 암피실린, 세푸록심 나트륨, 세푸록심 아세틸, 페니실린 G 및 Y 염, 세프디토렌, 세피심, 클록사실린 나트륨, 디클록사실린 나트륨 등과 같은 베타-락탐;

에리쓰로마이신 에스톨레이트, 에리쓰로마이신 에틸숙시네이트, 에리쓰로마이신 스테아레이트 등과 같은 마크롤라이드 항생물질;

시프로플록사신, 에녹사신 등과 같은 플루오로퀴놀론;

데메클로시클린 히드로클로라이드, 독시시클린 칼슘, 테트라시클린, 테트라시클린 히드로클로라이드 등과 같은 테트라시클린;

알트레타민, 부술판, 클로람부실, 멜팔란, 시클로포스파미드, 프로카르바진 히드로클로라이드, 테모졸로미드 등과 같은 알킬화제;

메토트렉세이트, 머캅토퓨린, 티오구아닌 등과 같은 항대사물질;

비칼루타미드, 플루타미드, 니루타미드, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 등과 같은 호르몬성 약물 및 길항물질;

에토포시드 포스페이트 등과 같은 유사분열 억제제;

아자티오프린, 시클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 타크롤리무스 등과 같은 면역억제제;

아미오다론 히드로클로라이드, 디곡신, 디소피라미드 포스페이트, 도페틸리드, 플레카이니드 아세테이트, 메실레틴 히드로클로라이드, 모리시자인 히드로클로라이드, 프로카이나미드 히드로클로라이드, 프로파페논 히드로클로라이드, 퀴니딘 술페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 소탈롤 히드로클로라이드, 토카이니드 등과 같은 부정맥치료 약물;

독사조신 메실레이트, 프라조신 히드로클로라이드, 테라조신 히드로클로라이드, 베나제프릴, 카프토프릴, 클로니딘 히드로클로라이드, 에나라프릴, 히드로라진 히드로클로라이드, 라베탈롤 히드로클로라이드, 로사르탄 칼륨, 메틸도페이트 히드로클로라이드, 미녹시딜, 모엑시프릴, 트란돌라프릴, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 구아나벤즈 아세테이트, 구아나드렐 술페이트, 구안파신 히드로클로라이드, 레세르핀 등과 같은 항고혈압 약물;

아세부톨올, 아테놀올, 베타솔올, 비소프롤올, 카르테올올, 카르베딜올, 라베탈올, 메토프롤올, 나돌올, 펜부톨올, 핀돌올, 프로프라놀올, 솔탈올, 티몰올 등과 같은 베타-아드레날린 차단 약물;

암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 베라파밀 등과 같은 칼슘-채널 차단제;

페노피브레이트, 젬피브로질, 니아신, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 등과 같은 지질저하 약물;

이소소르바이드 디니트레이트, 니트로글리세린, 니트로프루시드 나트륨 등과 같은 니트레이트;

카르바마제핀, 클로나제팜, 에톡수시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라모트리긴, 레베티라세탐, 옥사카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 디발프로엑스 나트륨, 조니사미드 등과 같은 항경련제;

미르타자핀, 부프로피온, 아목사핀, 페넬진, 트라닐시프로민, 시탈오프람, 플루오세틴, 플루보사민, 파로세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 마프로티린, 트라조돈, 네파조돈, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 데세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트롭틸린, 트리미프라민 등과 같은 항우울제;

클로르프로마진, 티오리다진, 록사핀, 몰린돈, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 플루페나진, 할로페리돌, 페르페나진, 트리플루오페라진, 티오티센, 팔리페리돈 등과 같은 항정신병 약물;

알프라졸람, 로라제팜, 옥사제팜, 클로르디아즈에폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 미다졸람, 트리아졸람, 잘레프론, 졸피뎀, 에스타졸람, 테마제팜, 플루라제팜, 쿠아제팜, 메프로바메이트, 페노바르비탈, 클로랄 수화물, 에트클로르비놀, 글루테티미드, 펜토바르비탈, 세코바르비탈 등과 같은 항불안약, 진정제 및 수면제;

아만타딘, 벤즈트로핀 메실레이트, 카르비도파 및 레보도파, 도네페질, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미페솔, 로피니롤 등과 같은 퇴행성신경질환 약물;

아세타졸라미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드 등과 같은 녹내장용 안약 약물;

탄산알루미늄, 수산화알루미늄, 수산화 마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 마갈드레이트 등과 같은 산-펩신 치료용 약물;

비스무트염, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘, 미소프로스톨, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 수크랄페이트 등;

부클리진, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 메클리진, 드로나비놀, 클로르프로마진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 티에틸페라진, 트리플루프로마진, 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 덱사메타손, 라라제팜, 그라니세트론, 라모세트론, 아프레피탄트 등과 같은 진토제;

비사코딜, 디페녹실레이트 히드로클로라이드 및 아트로핀 술페이트, 도쿠세이트 염, 로페라미드, 마그네슘 염, 메토클로프라미드, 우소디올 등과 같은 위장관 운동성 약물;

클로피도그렐 비술페이트, 피토나디온, 티클로피딘, 와르파린 나트륨 등과 같은 응고제 및 항응고제;

철염 등과 같은 조혈 약물;

코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리아미시놀론, 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손 등과 같은 아드레날 호르몬;

아카르보스, 메트포르민, 나테글리니드, 레파글리니드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리메프리드, 글리피지드, 글루부리드, 피오글리타존, 로시글리타존 등과 같은 항당뇨병 약물;

노레틴드론, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐 등과 같은 피임약;

에스트라디올 및 그의 에스테르, 에스트로겐, 에스트로피페이트, 메드록시프로게스테론, 미페프리스톤, 노레틴드론 아세테이트, 프로게스테론, 랄옥시펜 등과 같은 여성 성 호르몬;

요오다이드, 레보티록신 나트륨, 리오티로닌 나트륨, 리오트릭스, 메티마졸, 프로필티오우라실 등과 같은 갑상선 및 항갑상선 약물;

아밀로리드 히드로클로라이드, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 토르세미드, 히드로클로로티아지드, 클로르티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메토라존, 폴리티아지드, 퀸타존, 트리코메티아지드, 스피로노락톤, 트리암테렌 등과 같은 이뇨제;

킬레이트화된 마그네슘, 염화 마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 칼륨염 등과 같은 전해물질;

알로푸리놀, 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존 등과 같은 통풍 치료 약물;

알부테롤 술페이트, 몬텔루카스트 나트륨, 테오필린, 지레우톤 등과 같은 천식치료제;

아크리바스틴, 아자타딘, 브로모페니라민 말레에이트, 카르비녹사민 말레에이트, 세티리진 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클레마스틴 푸마레이트, 시프로헤파딘 히드로클로라이드, 펙소페나딘, 히드록시진, 로라타딘, 데스로라타딘 등과 같은 항히스타민제;

덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 구아이펜신, 슈도에페드린 히드로클로라이드 등과 같은 기침 및 감기 약물;

및 건강 기능성 식품.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.

[실시예]

먼저, 하기 실시예 및 비교예에서 수행한 특성 분석 방법은 다음과 같다.

경도 측정

정제의 경도는 경도계 8 M(Hardness tester 8M, Dr. Schleuniger, 스위스)을 사용하여 측정하였고, 적어도 6개의 검체를 측정하여 평균치를 기재하였다.

마손도 측정

USP(US Pharmacopoeia) 25의 일반적 시험과 분석에 대한 Tablet Friability of the General chapters에 기재된 정제 마손도 측정 방법에 따라 시험하였다.

수중 붕해 시험

대한약전 제8개정판의 일반 시험법 중 붕해시험법 정제항에 따라 시험하였다. 시험액으로는 물을 사용하였으며, 37℃에서 6개의 검체를 이용하여 시험하고, 평균치를 기재하였다.

구강내 붕해 시험

속붕해성 정제인 경우, 구강 내에서 속붕해성 정제의 붕해 시험을 지원자에게 실시하였다. 지원자들을 무작위로 선정하여 물로 입을 세정하도록 한 후, 정제를 지원자들의 혀에 놓고 즉시 스톱워치를 작동시켜 붕해시간을 측정하였다. 지원자들은 자신의 혀를 이용해서 속붕해성 정제를 입 천정으로 이동시키는 것과 정제를 깨물지 않고 부드럽게 굴리는 작용이나 좌우로 굴리는 것이 허용되었다. 정제가 붕괴되어 침과 함께 삼킬 수 있는 상태가 된 즉시 스톱워치를 중지시키고 시간을 기록하였다.

건조 감량

분말이나 과립 등의 건조감량의 경우 약 2g의 시료를 취해서 알루미늄 접시에 골고루 펴서 넣고, Sartorius사의 MA100 LOD meter를 이용하여 105℃에서 수 내지 십수분 동안 측정하였으며, 수치의 변화가 없을 때 자동 설정으로 시험이 종료되도록 하였다.

정제의 건조감량의 경우에는 약 2g에 해당하는 시료를 취해서 알루미늄 접시에 넣고 분말이나 과립의 건조감량 측정과 동일한 방식으로 측정하였다.

분쇄된 정제의 건조감량의 경우에는 약 2g에 해당하는 정제를 취하여 막자 사발에서 갈아서 분쇄된 상태로 만든 후, 분말이나 과립의 건조 감량 측정과 동일한 방식으로 측정하였다.

실시예 1: 분무 건조 만니톨 및 백당 50% 용액 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 318.4g을 3L 용량의 고속 믹서(high speed mixer)에 넣고, 임펠러(impeller) 속도 150rpm, 쵸퍼(chopper) 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 50%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 0.96%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 2.1Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 4.6Kp이었고, 마손도는 0.34%, 수중 붕해시간은 26.5초, 구강내 붕해시간은 12초, 정제의 건조감량은 0.42%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.68%이었다.

실시예 2: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(스타락) 및 백당 50% 용액 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 302.5 g과 건조 결합제로서 15% 옥수수 녹말 및 85% 알파-락토오스 일수염의 분무 건조 고형분(스타락(StarLac), Roquette) 15.9g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 50%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.12%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 2.1Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 4.0Kp이었고, 마손도는 0.45%, 수중 붕해시간은 30초, 구강내 붕해시간은 15초, 정제의 건조감량은 0.47%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.8%이었다.

실시예 3: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(유당) 및 백당 50% 용액 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 302.5 g과 건조 결합제로서 유당(Pharmatose 200M, DMV) 15.9g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 50%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 0.86%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 2.0Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 4.7Kp이었고, 마손도는 0.4%, 수중 붕해시간은 17초, 구강내 붕해시간은 10초, 정제의 건조감량은 0.33%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.61%이었다.

실시예 4: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(유당) 및 백당 40% 용액 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 311g과 건조 결합제로서 유당(Pharmatose 200M, DMV) 16.3g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 40%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 0.98%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 2.0Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 5.7Kp이었고, 마손도는 0.3%, 수중 붕해시간은 25초, 구강내 붕해시간은 14초, 정제의 건조감량은 0.37%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.49%이었다.

실시예 5: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(유당) 및 백당 30% 용액 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 311g과 건조 결합제로서 유당(Pharmatose 200M, DMV) 16.3g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 30%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.08%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.1Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 5.2Kp이었고, 마손도는 0.48%, 수중 붕해시간은 14초, 구강내 붕해시간은 7초, 정제의 건조감량은 0.43%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.49%이었다.

실시예 6: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(유당) 및 백당 20% 용액 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 311g과 건조 결합제로서 유당(Pharmatose 200M, DMV) 16.3g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 20%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.06%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.1Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 4.3Kp이었고, 마손도는 0.12%, 수중 붕해시간은 14초, 구강내 붕해시간은 7초, 정제의 건조감량은 0.72%, 정제 분쇄물의 건조감량은 1.16%이었다.

실시예 7: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(유당) 및 백당 10% 용액 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 311g과 건조 결합제로서 유당(Pharmatose 200M, DMV) 16.3g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 10%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 0.91%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.7Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 5.8Kp이었고, 마손도는 0.06%, 수중 붕해시간은 13초, 구강내 붕해시간은 7초, 정제의 건조감량은 0.61%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.72%이었다.

실시예 8: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(과당) 및 백당 30% 용액 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 302.5g과 건조 결합제로서 과당(Fructofin, Danisco) 15.9g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 30%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.5%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.49%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.2Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 10.4Kp이었고, 마손도는 0.14%, 수중 붕해시간은 28초, 구강내 붕해시간은 30초, 정제의 건조감량은 0.75%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.82%이었다.

비교예 1: 만니톨 파우더, 건조 결합제(유당) 및 백당 30% 용액 사용

분무 건조 만니톨 대신 만니톨 파우더(Mannitol powder, Merck) 311.01g과 건조 결합제로서 유당(Pharmatose 200M, DMV) 16.31g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 30%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 50분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 과립의 최종 건조감량은 0.96%이었다.

상기 제조된 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.2Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 1.2Kp이었고, 마손도는 2.5%, 수중 붕해시간은 33초, 구강내 붕해시간은 15초, 정제의 건조감량은 0.37%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.42%이었다.

비교예 2: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(과당) 및 백당 30% 용액 사용하되 건조 과립 사용

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 302.5 g과 건조 결합제로서 과당(Fructofin, Danisco) 15.9g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 30%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 2시간 동안 건조하고 다시 체과한 후에 다시 2시간 동안 건조하여 건조 과립을 얻었다. 건조 과립의 건조감량은 0.87%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.2Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 1.2Kp이었고, 마손도는 4.5%, 수중 붕해시간은 50초, 구강내 붕해시간은 47초, 정제의 건조감량은 0.75%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.79%이었다.

비교예 3: 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(과당) 및 백당 30% 용액 사용하되 높은 건조 감량

분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 302.5 g과 건조 결합제로서 과당(Fructofin, Danisco) 15.9g을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 30%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 58.1g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 35분 가량 비교적 짧게 건조하였다. 최종 과립의 건조감량이 대략 5.5%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 5.42%이었다. (해당 조성의 건조 과립 대비 약 6.2배의 건조 감량 수치)

상기 제조된 저습윤 과립 324.7g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정시 스티킹(sticking) 현상이 두드러지게 발생하여 정상적인 타정이 불가능하였다.

이상의 실시예 및 비교예 결과로부터 알 수 있듯이, 본원 실시예의 속붕정들은 모두 속붕해성과 함께 우수한 경도 및 낮은 마손도를 나타내었던 반면, 분무 건조 만니톨 대신 만니톨 파우더를 이용하여 제조된 비교예 1의 경우 붕해 시간은 우수하였지만, 정제의 경도가 낮고, 잘 부서져서 마손도가 높았다.비교예 2의 경우에는 저습윤 과립 대신 건조 과립을 사용한 것인데, 정제의 경도가 낮고, 잘 부서져서 마손도가 높을 뿐 아니라 붕해시간도 길었다. 비교예 3 의 경우 과도하게 높은 건조 감량으로 인하여 스티킹(sticking) 현상이 발생하여 정상적인 정제의 생산이 불가능하였다.

실시예 9: 로라타딘, 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(과당) 및 백당 50% 용액 사용

로라타딘(Loratadine) 10g과 분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 152.1 g과 건조 결합제로서 과당(Fructofin, Danisco) 8.6g, 감미제로서 염화나트륨 0.3g을 1L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 130rpm, 쵸퍼 속도 2400rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 50%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 35g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 45분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.8%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.82%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 188.5g을 취하고, 전분글리콜산 나트륨 8.0g, 스테아릴푸마르산 나트륨 1.5g, 스테아린산 1.5g을 혼합한 후, 직경 9.5mm, 무게 200mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.3Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 4.6Kp이었고, 마손도는 0.16%, 수중 붕해시간은 30초, 구강내 붕해시간은 25초, 정제의 건조감량은 1.20%, 정제 분쇄물의 건조감량은 1.32%이었다.

실시예 10: 온단세트론, 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(유당) 및 백당 50% 용액 사용

온단세트론(Ondansetron) 8g과 분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 152.1 g과 건조 결합제로서 유당(Pharmatose 200M, DMV) 8.6g, 감미제로서 염화나트륨 0.3g을 1L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 140rpm, 쵸퍼 속도 1800rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 50%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 35g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 45분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.8%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.78%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 117.0g을 취하고, 전분글리콜산 나트륨 8.0g, 스테아릴푸마르산 나트륨 1.5g, 스테아린산 1.5g을 혼합한 후, 직경 9.5mm, 무게 200mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.2Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 4.0Kp이었고, 마손도는 0.3%, 수중 붕해시간은 31초, 구강내 붕해시간은 27초, 정제의 건조감량은 0.53%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.57%이었다.

실시예 11: 염산 라모세트론, 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(유당) 및 백당 50% 용액 사용

염산 라모세트론(Ramosetron HCl) 0.08g과 분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 104.4g과 건조 결합제로서 콘스타치 2.74g과 또 다른 건조 결합제로서 과당 (Fructose, Amresco) 2.74g, 감미제로서 아세설팜칼륨 0.22g, 산화방지제 TiO₂1.3g을 1L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 130rpm, 쵸퍼 속도 2000rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 50%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 30.6g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 45분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.03%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 188.5g을 취하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 10.2g, 칼슘스테아레이트 3.4g, 스테아린산 1.7g을 혼합한 후, 직경 8.5mm, 무게 170mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.4Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 3.8Kp이었고, 마손도는 0.35%, 수중 붕해시간은 28초, 구강내 붕해시간은 18초, 정제의 건조감량은 0.43%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.51%이었다.

실시예 12: 심바스타틴, 분무 건조 만니톨, 건조 결합제(과당) 및 백당 50% 용액 사용

심바스타틴(Simvastatine) 20g과 분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI) 136g과 건조 결합제로서 과당(Fructofin, Danisco) 6.23g, 건조 결합제로서 옥수수전분 2.08g, 감미제로서 염화나트륨 0.31g을 1L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 속도 150rpm, 쵸퍼 속도 2500rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(Sucrose, Samyang) 50%(w/w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 42.6g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh(체눈 크기 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 45분 가량 건조하였다. 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.8%가 되도록 하기 위하여 건조시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.81%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립 191.3g을 취하고, 전분글리콜산 나트륨 6.0g, 스테아릴푸마르산 나트륨 3.0g을 넣고 혼합한 후, 직경 12.0mm, 무게 400mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 2.3Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 5.6Kp이었고, 마손도는 0.46%, 수중 붕해시간은 33초, 구강내 붕해시간은 20초, 정제의 건조감량은 0.86%, 정제 분쇄물의 건조감량은 0.94%이었다.

Claims

분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하고, 건조 과립의 건조감량의 1.05배 이상에서 5배 이하의 건조감량 값을 갖는 저습윤 과립.
제1항에 있어서, 건조 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 저습윤 과립.
제2항에 있어서, 건조 결합제가 당류, 당알코올류, 녹말, 다당류, 셀룰로오스 유도체, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 저습윤 과립.
제1항에 있어서, 분무건조 만니톨을, 저습윤 과립 100중량%에 대하여 20~98중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 저습윤 과립.
제1항에 있어서, 백당 결합제를, 분무 건조 만니톨 100중량부에 대한 건조된 백당의 양으로 1~50중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 저습윤 과립.
제2항에 있어서, 건조 결합제를, 분무 건조 만니톨 100중량부에 대하여 50중량부 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 저습윤 과립.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서 활성성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 저습윤 과립.
분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 과립을 형성하는 단계, 및 상기 과립을, 건조 과립의 건조감량의 1.05배 이상에서 5배 이하의 건조감량 값을 갖는 저습윤 과립이 되도록 건조하는 단계를 포함하는 저습윤 과립의 제조 방법.
제8항에 있어서, 백당 결합제가 물, 비수성 용매 또는 이들의 혼합용매에 용해된 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 저습윤 과립의 제조 방법.
제9항에 있어서, 물, 비수성 용매 또는 이들의 혼합용매에 대한 백당의 농도가 1~60%(w/w)인 것을 특징으로 하는 저습윤 과립의 제조 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 저습윤 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕정.
제11항에 있어서, 정제 100중량%에 대해 상기 저습윤 과립을 50~99중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕정.
제11항에 있어서, 하기의 특성 (1)~(4) 중 하나 이상을 가지는 것을 특징으로 하는 속붕정:
(1) 정제의 경도: 2.5Kp 이상
(2) 정제의 마손도: 1.0% 이하
(3) 수중 붕해시간: 2분 이내
(4) 구강내 붕해시간: 40초 이내.
제11항에 있어서, 활성성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 저습윤 과립을 포함하는 타정용 후혼합물을 형성하는 단계, 상기 타정용 후혼합물을 압축하여 정제를 얻는 단계, 및 상기 정제를 건조하는 단계를 포함하는 속붕정의 제조 방법.
제15항에 있어서, 타정용 후혼합물을 150 MPa 이하의 압력 하에 압축하여 정제를 얻는 것을 특징으로 하는 속붕정의 제조 방법.
제15항에 있어서, 정제를 건조하는 단계가 20~30℃의 온도 및 40%RH 이하의 습도 조건 하에서 수행되거나, 20~50℃의 대류 오븐에서 수행되거나, 건조한 공기를 공급하여 수행되거나, 제습기 또는 제습제를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 속붕정의 제조 방법.