KR102259798B1 - 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 - Google Patents

Abstract

레날리도마이드의 구강붕해정을 개시한다.

Description

붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 {ORAL TABLET FORMULATION OF LENALIDOMIDE WITH IMPROVED DISINTEGRATION}

본 발명은 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물에 관한 것이다. 특별히 물 없이 복용할 수 있는 구강붕해정에 관한 것이다.

레날리도마이드(화학식:3-(4'-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온)는 대한민국 등록특허공보 제 534498호에 개시된 화합물로서, 다발성골수종의 치료제로 사용되고 있다. 레날리도마이드는 새로운 면역조절제 그룹에 속하는 IMiDs (Immnunomodulatory imide drugs) 화합물로서, 구조는 탈리도마이드와 유사하지만 생물학적 활성도가 더 강력해 효과가 보다 우수하다. 게다가 탈리도마이드보다 부작용도 더 낮췄다는 평가를 받는다.

종래의 레날리도마이드는 캡슐제로 등장했다. 상용화된 제품으로는 Celgene사의 레블리미드캡슐로서, 경질캡슐제이며, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 의 용량으로 허가 받았다.

경질캡슐제는 과립 등을 캡슐 안에 충진하여 제조한다. 특히 레블리미드캡슐은 약물과 부형제가 혼합된 고형의 혼합물을 경질캡슐제에 충진하여 구현된 제제이다.

레블리미드 캡슐은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 용량의 제제의 경우 모두 0 호 캡슐에 충진하는데, 이는 장축이 약 2.17 cm 에 달할 정도로 길이가 상당히 길고, 부피가 크다. 때문에 고령의 환자들의 경우 복용하는데 불편하다는 단점이 있다. 또한 캡슐은 물과 함께 복용할 때 삼키는 과정에서 목이나 식도에 캡슐이 달라붙어서 걸리는 문제도 있다.

하지만 구강붕해정은 0호 등 정해진 크기의 캡슐을 사용할 필요가 없어서 부피를 더 줄일 수 있으며, 무엇보다 물 없이도 입안에서 신속히 붕해되는 투여 제형이기 때문에 캡슐처럼 물과 함께 복용할 때 목이나 식도에 제제가 달라붙는 경향이 없다.

본 발명자는 주로 고령의 환자들에게 처방되는 레날리도마이드의 복약편의성을 개선하고자, 물이 없이 구강 내에서 속붕해가 가능한 레날리도마이드의 구강붕해정을 개발하고자 하였다.

대한민국 등록특허공보 제 534498호

본 발명은 복용편의성을 증진시킨 레날리도마이드 함유 구강붕해정을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 유효성분으로서 레날리도마이드를 포함하는 구강붕해정에 관한 것이다.

본 발명의 구강 붕해정은 희석제로서 만니톨을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 구강 붕해정은 경도가 1.2 내지 25 Kp 인 것이 바람직하다.

본 발명의 구강 붕해정은 구강내 붕해시간이 60초 이내일 수 있다.

본 발명의 구강 붕해정은 1-1) 레날리도마이드와 희석제를 포함하는 조성물을 혼합한 후 이를 과립화한 다음, 당해 과립물을 붕해제 및 활택제를 포함하는 조성물과 혼합하거나,

1-2) 레날리도마이드를 희석제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 조성물과 혼합하는 단계; 및

2) 단계 1-1) 또는 1-2)에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계:

를 포함한다.

본 발명에 따른 상기 제조방법에서, 희석제로서 만니톨을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명은 구강내 붕해시간이 60초 이내로서 속붕해가 가능한 구강붕해정이므로, 주로 고령의 환자들에게 처방되는 레날리도마이드 제제의 복용편리성을 극대화한 것이다.

또한 본 발명은 구강붕해정으로 구현했기 때문에, 경질캡슐제가 갖는 단점인 부피가 크다는 점과, 물과 함께 복용시 목이나 식도에 달라붙는 경향이 있다는 점을 극복했다.

또한, 본 발명은 종래 시판 중인 경질캡슐제와 대비했을 때 생물학적 동등성을 갖는다. 구체적으로 본 발명은 대조약인 레블리미드 캡슐과 용출결과가 동등하며, 이로 인해 생물학적 동등성 시험에서 AUC 와 Cmax 의 수치가 종래의 캡슐제에 비해서 80 내지 125 % 이내이고, 바람직하게는 90 내지 110 % 이내이며, 가장 바람직하게는 95 내지 105 % 를 만족한다.

먼저, 명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어 내지 표현들은 다음과 같이 정의될 수 있다.

본 명세서에서 레날리도마이드라 함은 활성성분이 레날리도마이드인 주성분 원료를 의미하고, 레날리도마이드 유리 염기 (별도의 염이 없는 베이스 약물), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 각각의 경우에 다양한 수화물, 또 각각의 경우에 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, 레날리도마이드 무수물, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등 다양한 수화물 또는 다양한 용매화물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

본 명세서에서 부형제라 함은 pharmaceutical excipients 와 같이 공지의 약제학적으로 첨가 가능한 비활성 성분을 뜻한다. 희석제, 붕해제, 활택제의 경우도 마찬가지며, 이들은 모두 사용 가능한 성분이 공지되어 있으며, 본 명세서에서 별도의 설명이 없으면 통상의 기술자가 적의 채택 가능한 성분 중 어느 하나로 이해한다.

본 명세서에서 언급된 “건조 감량”이란 시료에 포함된 수분, 용매, 휘발성 물질 등이 가온 조건에서 건조되어 날아간 양을 건조전 중량 대비 백분율(%)로 나타낸 값이다. 그 예시적 측정 방법은 다음과 같다. 약 2g 이상의 시료를 취해서 알루미늄 접시에 골고루 펴서 넣고 Sartorius사의 MA100 LOD meter를 이용하여 105℃에서 수 내지 수십분 동안, 더 이상 수치의 변화가 없을 때까지 시료의 중량(이를 “건조후 중량”이라 한다)을 측정한다. 건조전 중량에서 건조후 중량을 뺀 후, 이를 건조전 중량으로 나눈 값에 100을 곱하면 건조 감량(%)이 얻어진다. 예를 들어, 2.0000 g의 시료를 측정하여 용매 혹은 수분이 건조되어 날아가고 1.9500g이 남았을 때의 건조감량은 2.50%가 된다. 이때 정확성을 기하기 위하여 1회 측정 후에 시료 투입부의 온도가 35℃ 이하로 냉각된 후에 다음 측정을 시작하며, 3회 측정하여 얻어진 평균값을 건조 감량으로 정한다.

본 명세서에서 언급된 “건조 과립”이란, 습식과립 제조방식으로 제조된 후 건조하여 얻어진 과립으로서 추가적인 건조를 하여도 동일한 수치의 건조 감량을 나타내는 상태에 있는 과립을 말한다. 이때 “동일한 수치의 건조감량”이라 함은 측정 오차를 고려하여 건조감량의 수치가 ±0.3% 이내, 바람직하게는 ±0.2% 이내의 차이를 갖는 것을 말한다. 이러한 건조 과립의 건조 감량은 예컨대 통상적으로는 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내, 또는 0.5% 이내의 값을 나타낼 수 있다.

본 명세서에서 언급된 “저습윤 과립”이란, 습식 과립 제조방식으로 얻어진 과립의 건조감량을 측정하였을 때 “건조 과립”의 1.05 배 이상에서 5배 이하, 바람직하게는 1.1 배 이상에서 3배 이하, 가장 바람직하게는 1.2 배 이상에서 2.5배 이하의 건조 감량을 갖는 과립을 말한다.

상기 저습윤 과립은 정제의 타정에 통상적으로 활용되는 활택제를 통상적으로 사용하는 분량으로 사용하여, 일반적인 정제 생산 공정으로 정제를 제조하는 데에 전혀 문제가 없는 특성을 갖는다.

“일반적인 정제 생산 공정”이란, 제약에서 활용하는 일반적인 타정기 혹은 성형기를 활용하고, 일반적인 타정실 내부의 온습도 조건을 채택한 공정을 말한다.

“일반적인 타정기 혹은 성형기”란, 단발 혹은 다연발 타정기일 수 있으며, 특수한 필름을 이용하여 정제의 타정시 펀치에 일부분이 달라붙는 현상을 막거나, 활택제를 몰드 내로 분무하거나 하는 등의 특수한 개조를 하지 않은 타정기 혹은 성형기를 말한다.

“일반적인 타정실 내부의 온습도”란, 타정기나 성형기가 위치한 공간의 내부 공기의 조건이 통상적으로 관리되는 온도와 습도의 범위 내에 있는 것으로, 예를 들면, 20~30℃의 온도 및 40%RH 이하의 습도 조건을 말한다.

“정제를 제조하는 데에 전혀 문제가 없다”는 것은, 펀치나 몰드에 정제의 일부분 혹은 전체가 달라 붙거나 타정이나 성형시 정제의 일부분 혹은 전체가 부서지거나, 생산되어 나오는 정제를 용기에 받거나 다른 용기에 옮겨 담는 중에 일부분 혹은 전체가 부서지거나 하는 등의 타정 장애가 없는 것을 말하며, 또한 생산되는 정제 간의 중량편차가 발생하지 않도록 타정을 위한 혼합물의 흐름성에 아무런 문제가 없다는 것을 말한다.

본 발명은 종래 시판 중인 경질캡슐제를 대체할 수 있는 구강붕해정을 제공한다.

시판 중인 레날리도마이드 경질캡슐제는 정해진 규격의 캡슐을 사용해야 하는데, 그 크기가 복약편의성을 저해할 정도로 큰 것들이 있다. 또한 경질캡슐제는 물과 함께 복용할 때 젤라틴의 캡슐 표면에 접착력이 생겨, 목이나 식도에 제제가 달라붙는 불편함이 동반되는데, 고령의 환자들이 주된 대상임을 고려할 때 상당한 복용불편이 있을 수 있다.

본 발명자는 위 불편함을 제거하기 위해 구강붕해정의 개발에 착수했다.

구강붕해정은 소량의 물 또는 물 없이 복용해도 구강 내에서 신속하게 붕해되는 제제로서, 물 없이 복용해도 구강에서 신속하게 붕해되기 때문에 연하능력이 저하된 고령자도 복용하기 쉬운 제제다.

그러나, 취급의 어려움 등을 이유로 항암제에 대해서는 아직까지 구강붕해정으로 만들려는 시도가 거의 존재하지 않았다. 레날리도마이드는 심각한 최기형성의 부작용 때문에 오남용이 금기시되는 약물이다. 따라서 이러한 약물의 경우에는 경질캡슐로 보호되어 있어야 안전하다는 인식이 있어서 일반적으로 정제로 제형 변경을 하려 하지 않을 뿐 아니라, 더군다나 구강붕해정으로 제공하려는 의도를 가지기는 상당히 쉽지 않다. 왜냐하면 통상적인 구강붕해정은 경도가 낮으며 쉽게 부서지기 때문에 약물이 환자 외에도 보호자, 동료, 가족, 의료인, 복약을 돕는 자 등에게 노출될 확률이 크기 때문이다.

아울러 통상적인 구강붕해정은 정제의 경도가 낮기 때문에 가습 조건하에 노출되면 정제의 경도가 저하되어 정제가 파손됨으로써 약물이 유실될 가능성이 있으며, 약물의 안정성도 저하될 우려가 있다. 또한 구강붕해정은 가습 조건하에서 노출되어 정제의 경도가 저하되면 붕해시간도 지연될 가능성이 있다. 때문에 레날리도마이드를 구강붕해정으로 개발할 때는 가습 조건하에서 보관해도 정제의 경도 저하가 작고 붕해성이 유지될 수 있는 것을 고려해야 했다.

한편 구강붕해정은 만니톨과 같은 당 알코올을 희석제로 사용하면 다른 부형제 성분과 반응하여 불순물을 생성시킬 수 있어, 구강붕해정을 구현할 때는 당 알코올 보다는 미결정 셀룰로오스나 무수 인산 수소 칼슘 등을 희석제로 사용하는 것이 보편적이다. 예컨대 국제공개공보 제 2005/123040호에는 주성분, 미결정 셀룰로스, 무수인산수소칼슘을 포함하고, 붕해제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 구강붕해정이 개시되어 있다. 대한민국 공개특허공보 제 2010-0096179호 또한 미결정 셀룰로스, 인산수소칼슘을 희석제로서 채택한다.

그러나 본 발명자는 놀랍게도 희석제로서 만니톨을 포함하는 성분을 채택함으로써 붕해속도도 만족스럽고, 정제의 경도도 우수할 뿐 아니라, 뛰어난 보관 안정성을 가지는 구강붕해정을 얻을 수 있음을 발견했다. 레날리도마이드는 만니톨과의 배합적합성 시험에서도 매우 우수한 안정성을 갖는 것을 확인할 수 있었다.

일 구현예는 희석제로서 만니톨을 포함할 수 있다. 일 구현예는 분무건조 만니톨, 파마버스트, F-Melt 또는 이들의 조합을 희석제로서 채택한다. 파마버스트나 F-Melt 는 만니톨을 포함하는 희석제의 제품명이다. F-Melt 는 D-Mannitol, Xylitol, MCC, Crospovidone 및 무기 성분을 포함하는 제품이다. 파마버스트는 mannitol, pregelatinised starch, crospovidone, croscarmellose sodium, colloidal anhydrous silica 및 colloidal hydrated silica을 포함하는 제품이다.

본 발명의 일 구현예는 레날리도마이드, 만니톨, 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합한 후 이를 과립화한 다음, 당해 과립물을 붕해제, 활택제, 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여, 이를 타정함으로써 제조할 수 있다. 상기 제조 방법에 따른 구강붕해정은 레날리도마이드 및 희석제를 포함하는 과립; 및 상기 과립의 외부에 붕해제 및 활택제를 포함하는 형태를 가질 수 있다. 이 경우, 속붕정을 갖는 구강붕해정의 외부 환경에 대한 안정성을 높일 수 있고, 다공성 물질과 같은 특수 부형제가 첨가될 가능성이 있는 구강붕해정에서 약물의 높은 함량 균일성을 달성할 수 있도록 한다.

상기 과립은 건조감량이 3% 이하일 수 있다. 바람직하게는 상기 건조감량은 2% 이하, 1.5% 이하, 또는 1.2% 이하일 수 있다. 구강붕해정을 이루는 과립의 건조감량은 구강붕해정의 붕해 또는 용출속도가 크게 변할 수 있으므로, 상기 범위를 벗어나는 경우 부작용 또는 약효 감소의 우려가 있다. 또한 고농도의 백당 용액을 사용하여 습식 과립화 한 후에 건조감량을 조절하여 저습윤 과립을 형성하면 낮은 타정압에서 타정하여도 시간이 지남에 따라 경도가 올라가게 되어 높은 경도와 좋은 마손도를 가지면서도 빠른 붕해를 보이는 정제를 얻을 수 있다.

이하, 보다 구체적으로 설명한다.

저습윤 과립

일 구체예에서, 구강붕해정에 포함되는 과립은 저습윤 과립일 수 있다.

저습윤 과립은 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함할 수 있다. 상기 저습윤 과립은 레날리도마이드, 및/또는 과립의 제조의 효율성, 레날리도마이드의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 목적을 위하여 다양한 부가적인 성분들을 추가로 함유할 수 있다.

만니톨은 물에 잘 용해되며(20℃에서 물 5.5부당 1부), 화학적으로 안정하고, 비흡습성이며, 아미노 그룹과 메일라드 반응(Maillard reaction)을 하지 않으며, 구강내에서 붕해시 좋은 맛을 낸다.

분무 건조 만니톨은, 상기한 만니톨의 특성에 더하여, 다공성이어서 물에 신속하게 용해되며, 유동성이 좋고, 압축성이 좋으므로 희석제로서 바람직할 수 있다. 이러한 분무 건조 만니톨의 예로는 시판품인 MannogemTM EZ(SPI Pharma), Pearlitol®SD(Roquette) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분무 건조 만니톨은 직접 타정하는 방식에서 특히 바람직할 수 있다. 본 발명에서는 이러한 종래의 활용방식과 달리 습식과립의 제조시에 분무 건조 만니톨을 활용함으로써, 가루 형태의 만니톨(만니톨 파우더)을 습식제립하는 것보다 더 많은 미세 공극을 함유하도록 하며, 더 좋은 압축성 및 흐름성을 가지도록 하여 정제로 제조될 때 보다 빠른 붕해를 보이며, 보다 좋은 경도와 마손도를 갖도록 한다.

본 발명의 저습윤 과립은, 상기 분무건조 만니톨을 상기 과립 100중량%에 대하여 바람직하게는 20~98중량%, 보다 바람직하게는 30~95중량%, 보다 더 바람직하게는 50~90중량%로 포함한다. 분무건조 만니톨의 함량이 저습윤 과립 100중량%에 대하여 20중량% 미만이거나 98중량%를 초과하면 경도가 낮거나 붕해시간이 지연되는 문제가 있을 수 있다.

백당 결합제는 바람직하게는 물, 비수성 용매 또는 이들의 혼합용매에 용해시켜 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 물 또는 물과 에탄올의 혼합 용매에 녹여 사용할 수 있다. 이러한 용매에 대한 백당의 농도는 1 내지 60%(무게/무게)(w/w)일 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 50%의 농도로 제조하여 사용할 수 있다.

본 발명의 저습윤 과립은 백당 결합제를, 상기 분무 건조 만니톨 100중량부에 대한 건조된 백당의 양으로 바람직하게는 1 내지 50중량부, 보다 바람직하게는 2 내지 30중량부, 보다 더 바람직하게는 3 내지 15중량부로 포함한다. 건조된 백당 결합제의 함량이 분무 건조 만니톨 100중량부에 대하여 1중량부 미만이면 정제의 경도가 낮아지는 문제점이 있을 수 있고, 50중량부를 초과하면 붕해시간이 늦어지는 문제가 있을 수 있다.

본 발명의 저습윤 과립은 레날리도마이드를 포함할 수도 있고, 포함하지 않을 수도 있다. 저습윤 과립이 레날리도마이드를 포함하는 경우에는 습식과립의 제조를 위해 결합액을 가하기 전에 분무 건조 만니톨과 같이 고체 상태에서 혼합하여 포함되도록 할 수 있으며, 이때 레날리도마이드의 성상은 분말상태, 결정상태, 과립상태, 미세분말상태일 수 있다. 다르게는, 백당 결합액의 제조시에 함께 용해 혹은 분산시켜 포함되도록 할 수도 있다.

본 발명의 과립에는 상기 과립 제조를 위한 부가적인 성분이 추가로 포함될 수 있다. 과립 제조를 위한 부가적인 성분으로는 건조 결합제, 착색제, 착향제, 감미제, 안정화제, 산화방지제 등을 들 수 있으며, 이들은 분무 건조 만니톨과 함께 고체 상태로 부가될 수 있다.

상기 과립 제조를 위한 부가적인 성분 중 건조 결합제는, 상기 분무 건조 만니톨 100중량부에 대하여 바람직하게는 50중량부 이하(예컨대 0.1 내지 50중량부)로, 보다 바람직하게는 30중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 15중량부 이하의 양으로 본 발명의 저습윤 과립에 포함될 수 있다.

상기 건조 결합제로는 당류, 당알코올류, 녹말, 다당류, 셀룰로오스 유도체, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적인 예로는 프럭토오스(과당), 락티톨, 락토오스(유당), 말티톨, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 에리트리톨, 크실리톨, 말토덱스트린, 이소말트, 덱스트린, 덱스트로오스, 덱스트레이트, 녹말, 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, STARLAC®(15% 옥수수 녹말 및 85% 알파-락토오스 일수염을 함유하는 분무 건조된 고형분, Roquette American, Inc. 제조), MICROCELAC®(75% 알파-락토오스 일수염 및 25% 미세결정성 셀룰로오스를 함유하는 분무 건조된 고형분, Meggle excipients & technology 제조) 및 CELLACTOSE®(75% 알파-락토오스 일수염 및 25% 셀룰로오스 분말로 구성된 분무 건조된 화합물, Meggle excipients & technology 제조) 등에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

과립 제조를 위한 부가적인 성분 중에서 상기 건조 결합제를 제외한 나머지 성분들, 즉 착색제, 착향제, 감미제, 안정화제, 산화방지제 등은 백당 결합액의 제조시에 함께 용해 혹은 분산시켜 사용할 수 있다.

저습윤 과립의 제조 방법

상기한 바와 같은 본 발명의 저습윤 과립은, 바람직하게는, 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 과립을 형성하는 단계, 및 상기 과립을, 건조 과립의 건조감량의 1.05배 이상에서 5배 이하의 건조감량 값을 갖는 저습윤 과립이 되도록 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

바람직하게는, 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 과립 형성을 위한 혼합물 제조시에 백당 결합제가 물, 비수성 용매 또는 이들의 혼합용매에 용해된 형태로 사용된다.

상기 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하는 과립에는 레날리도마이드 및/또는 과립 제조를 위한 부가적인 성분이 추가로 포함될 수 있으며, 이들을 상기 혼합물에 도입하는 방식에 대해서는 앞서 설명한 바 있다.

본 발명의 저습윤 과립 제조방법은, 통상적으로 제약 분야에서 사용하는 습식 과립의 제조 방식을 활용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 과립기, 믹서, U형 혼합기, 고속 믹서(high speed mixer), 유동층 과립기, 수작업 등의 방식을 사용하여, 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제, 및 임의로 레날리도마이드 및/또는 과립 제조를 위한 부가적인 성분을 포함하는 혼합물을 응집 입자 덩어리 형태로 제조할 수 있다. 제조된 응집 입자 덩어리는 그대로 건조 단계에 들어갈 수도 있으며, 체질(sieving)을 거친 후에 건조 단계에 들어갈 수도 있다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 응집 입자 덩어리는 30 mesh의 체를 통과하여 제립시킬 수 있다.

저습윤 과립의 제조를 위한 건조는 일반적인 과립의 건조를 위한 방식을 활용하여 수행될 수 있다. 예컨대, 대류 오븐, 진공 오븐, 유동층 건조기, 건조기, 상온에서의 자연 건조 등의 방식으로 건조작업이 수행될 수 있다.

건조 중 혹은 건조가 완료된 상태에서 다시 한번 체질을 통하여 원하는 크기의 저습윤 과립을 수득할 수도 있다.

속붕정

본 발명의 속붕정은 상기 본 발명의 저습윤 과립을 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 속붕정에 포함되는 저습윤 과립의 양은 정제 100중량%에 대해 바람직하게는 50 내지 99중량%, 더 바람직하게는 60 내지 98중량%, 더욱 더 바람직하게는 70 내지 97중량%이다. 저습윤 과립의 함량이 정제 100중량%에 대하여 50중량% 미만이면 높은 경도와 빠른 붕해의 속붕정의 특성을 나타내지 못하는 문제점이 있을 수 있고, 99중량%를 초과하면 타정 장애 혹은 수붕해 지연의 문제가 있을 수 있다.

본 발명의 속붕정은 저습윤 과립에 포함된 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제 이외에, 레날리도마이드 및/또는 정제 제조를 위한 부가적인 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이들 레날리도마이드 및/또는 정제 제조를 위한 부가적인 성분은, 저습윤 과립에 도입될 수도 있으며, 다르게는 타정을 위한 후혼합물 형성 시에 도입될 수도 있다. 후혼합물 형성 단계에서 도입되는 레날리도마이드는 분말상태, 결정상태, 과립상태, 미세분말상태, 미각차폐 혹은 서방성 방출제어용 코팅이 된 미립자 상태 등일 수 있다. 정제 제조를 위한 부가적인 성분은 타정의 효율성, 붕해의 촉진, 레날리도마이드의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 도입될 수 있다. 정제 제조를 위한 부가적인 성분의 예로는 붕해제, 활택제, 계면활성제, 건조 결합제, 착색제, 착향제, 감미제, 안정화제, 산화방지제, 신맛제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 부가적인 성분의 구체적 종류, 사용법 그리고 이러한 물질들을 본 발명의 정제에 도입시키는 방법 등은 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있으며, 또한 다양한 범주에서 변형될 수 있다.

구체적으로, 상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 녹말 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 붕해제는 정제 100중량% 내에 적절하게는 7중량% 이내, 바람직하게는 5중량% 이내, 더욱 바람직하게는 3중량% 이내로 함유될 수 있다.

구체적으로, 상기 활택제는 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소, 탈크, 슈가에스터, 스테아릴 퓨마레이트 나트륨 및 마그네슘 실리케이트, 스테아르산나트륨, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체, 콜로이드성 이산화실리콘, 자당 지방산 에스테르 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 활택제는 정제 100중량% 내에 적절하게는 3중량% 이내, 바람직하게는 2중량% 이내, 더욱 바람직하게는 1.5중량% 이내로 함유될 수 있다.

속붕정의 제조방법

상기한 바와 같은 본 발명의 속붕정은, 상기 저습윤 과립을 포함하는 타정용 후혼합물을 형성하는 단계, 상기 타정용 후혼합물을 압축하여 정제를 얻는 단계, 및 상기 정제를 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 속붕정 제조방법은 제약분야에서 일반적으로 활용하는 타정기 혹은 성형기를 사용하여 수행될 수 있다. 또한 타정은 저압 압축 방식으로 수행될 수 있으며, 정제의 건조는 온화한 조건 하에서 이루어질 수 있다.

저습윤 과립을 포함하는 타정용 후혼합물을 압축하여 정제로 만들기 위해 이용되는 압축 압력은 일반적으로 약 150 MPa 이하(예컨대, 1 Pa~150 MPa), 바람직하게는 약 35 MPa 이하, 보다 바람직하게는 약 10 MPa 이하의 저압이다.

정제가 입 속에서 신속하게 붕해되기 위하여 정제는 물을 그 내부 코어로 신속하게 흡수해야 하며, 성분들이 신속하게 용해되어야 한다. 따라서, 압축된 정제가 고-다공성을 유지하는 것이 중요하다. 압축 후에 고-다공성을 유지하기 위해서는 통상 저압 타정이 필요하나, 정제가 저압에서 제조되면 이들의 경도와 마손도 등은 불량해질 수밖에 없었다. 그러나 본 발명에 따른 저습윤 과립을 이용하면 이러한 타정 장애 없이 저압타정으로도 정제의 생산이 가능하며, 건조 단계를 거쳐 높은 경도와 낮은 마손도의 좋은 물성과 아울러 빠른 붕해성을 갖는 정제를 얻을 수 있다,

정제를 건조하는 온화한 조건은, 심하게 습하지 않은 상온의 조건일 수 있으며, 예컨대 20 내지 30℃의 온도 및 40%RH 이하의 습도 조건일 수 있다. 보다 빠르고 확실한 건조를 위해서는 20 내지 50℃의 저온의 대류 오븐을 활용할 수 있으며, 건조한 공기를 공급하는 방식이나, 제습기를 이용하는 방법, 제습제를 이용하는 방법 등을 사용할 수도 있다.

또는 본 발명의 일 구현예는 레날리도마이드, 만니톨, 붕해제, 활택제, 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합한 후, 이를 타정함으로써 제조할 수 있다. 여기에서 상기 만니톨은 정제의 총 중량에 대하여 20~98중량%, 바람직하게는 50~95중량%로 포함한다.

기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제로서 입안에서 고미를 중화시키기 위해 산성화제나 감미제 등을 붕해시간을 지연시키지 않고, 정제의 경도를 저하시키지 않는 성분 중에서 추가로 배합할 수 있다.

본 발명의 일 구현예는 경도가 1.2-25 Kp, 바람직하게는 1.5-12 Kp, 바람직하게는 2-10 Kp 인 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는 3-10Kp 일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 4내지 10 Kp 일 수 있다. 위 경도보다 높으면 붕해 지연으로 인해 약물의 방출 지연이 있을 수 있으며, 낮으면 정제가 약하여 코팅, 운반, 보관, 포장, 복용시 부서지는 경우가 있을 수 있다. 그러나 경도는 정제의 크기와 무게 등에 따라 달라질 수 있다. 작은 정제의 경우에는 보다 낮은 경도에서도 높은 경도 및 마손도 등 좋은 물리적 물성을 갖는다. 일 구현예에서 레날리도마이드의 25mg의 용량을 갖는 경우에는 5 내지 10 Kp가 바람직하다.

본 발명의 일 구현예는 마손도가 2% 이하인 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는 1% 이하 일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 0.6% 이하일 수 있다. 위 마손도보다 높으면 코팅, 운반, 보관, 포장, 복용시 가루가 발생하는 경우가 있을 수 있다.

본 발명의 일 구현예는 구강내 붕해시간이 60초 이내인 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는 50초 이내, 보다 더 바람직하게는 40초 이내, 가장 바람직하게는 30초 이내에 붕해되는 것을 특징으로 한다. 위 시간 보다 길면 구강 내에 약물을 머금고 있는 시간이 길어지게 되어 환자에게 불편을 초래할 수 있다.

일 양상은, 1-1) 레날리도마이드와 희석제를 포함하는 조성물을 혼합한 후 이를 과립화한 다음, 상기 과립물을 붕해제 및, 활택제를 포함하는 조성물과 혼합하거나,

1-2) 레날리도마이드를 희석제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 조성물과 혼합하는 단계; 및,

2) 단계 1-1) 또는 1-2)에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계:

를 포함하는, 구강붕해정의 제조방법을 제공한다.

일 구체예에서, 상기 제조방법은 과립을 건조시켜 건조감량을 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 건조감량은 3% 이하일 수 있다.

이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호범위가 이에 의해 한정되는 것은 아님에 유의한다.

먼저, 하기 실시예 및 비교예에서 수행한 특성 분석 방법은 다음과 같다.

경도 측정

정제의 경도는 경도계 8 M(Hardness tester 8M, Dr. Schleuniger, 스위스)을 사용하여 측정하였고, 적어도 6개의 검체를 측정하여 평균치를 기재하였다.

마손도 측정

USP(US Pharmacopoeia) 25의 일반적 시험과 분석에 대한 Tablet Friability of the General chapters에 기재된 정제 마손도 측정 방법에 따라 시험하였다.

구강내 붕해 시험

속붕해성 정제인 경우, 구강 내에서 속붕해성 정제의 붕해 시험을 지원자에게 실시하였다. 지원자(건강한 성인 남성)들을 무작위로 선정하여 물로 입을 세정하도록 한 후, 정제를 지원자들의 혀에 놓고 즉시 스톱워치를 작동시켜 붕해시간을 측정하였다. 지원자들은 자신의 혀를 이용해서 속붕해성 정제를 입 천정으로 이동시키는 것과 정제를 깨물지 않고 부드럽게 굴리는 작용이나 좌우로 굴리는 것이 허용되었다. 정제가 붕괴되어 침과 함께 삼킬 수 있는 상태가 된 즉시 스톱워치를 중지시키고 시간을 기록하였다.

건조 감량

분말이나 과립 등의 건조감량의 경우 약 2g의 시료를 취해서 알루미늄 접시에 골고루 펴서 넣고, Sartorius사의 MA100 LOD meter를 이용하여 105℃에서 수 내지 십수분 동안 측정하였으며, 수치의 변화가 없을 때 자동 설정으로 시험이 종료되도록 하였다. 정제의 건조감량의 경우에는 약 2g에 해당하는 시료를 취해서 알루미늄 접시에 넣고 분말이나 과립의 건조감량 측정과 동일한 방식으로 측정하였다. 분쇄된 정제의 건조감량의 경우에는 약 2g에 해당하는 정제를 취하여 막자 사발에서 갈아서 분쇄된 상태로 만든 후, 분말이나 과립의 건조 감량 측정과 동일한 방식으로 측정하였다.

실시예 1

레날리도마이드 12.5g 및 하기의 표 1의 함량비로 분무 건조 만니톨(Mannogem^TM EZ, SPI)과 유당(Pharmatose 200M), 아세설팜 칼륨을 3L 용량의 고속 믹서에 넣고, 임펠러 150rpm, 쵸퍼 1700rpm의 조건으로 회전시켜 혼합하면서, 백당(sucrose, Samyang) 50%(w:w) 용액(에탄올:물=4:6(w:w)) 7.8g을 투입하여 반죽하고, 꺼낸 후 30 mesh (체눈 크기: 600㎛) 체를 통과시켜 제립하고, 50℃ 오븐에서 1시간 가량 건조하되, 최종 저습윤 과립의 건조감량이 대략 1.0%가 되도록 하기 위하여 건조 시간을 적절히 조절하였다. 건조된 저습윤 과립의 최종 건조감량은 1.08%이었다.

상기 제조된 저습윤 과립과 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC), 칼슘스테아레이트, 스테아르산을 혼합한 후, 직경 11mm, 무게 500 mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 타정 직후 정제의 경도는 약 1.8Kp이었으며, 타정이 종료된 후 상온(대략 25℃, 10~30% RH)에서 2일간 방치한 후 포장하였다. 포장이 완료된 정제의 물성을 평가한 결과 경도는 6.7Kp이었고, 마손도는 0.16%, 수중 붕해시간은 20.5초, 구강내 붕해시간은 18초, 정제의 건조감량은 0.25%이었다.

성분명	1정당 분량 (mg)	함량 ( % )
레날리도마이드	25	5
분무건조 만니톨	422.95	84.59
유당수화물	21	4.2
정제백당	7.8	1.56
저지환도히드록시프로필셀룰로오스	15	3
스테아르산	2.5	0.5
스테아르산칼슘	5	1
아세설팜칼륨	0.75	0.15
Total	500	100

실시예 2

레날리도마이드 12.5g 및 하기의 표 2의 함량비로 파마버스트 (Pharmaburst 500, SPI), 칼슘스테아레이트, 스테아르산을 혼합한 후, 직경 11mm, 무게 500 mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 정제의 경도는 7.3Kp이었으며, 마손도는 0.08%, 구강내 붕해시간은 26초이었다.

품명	1정당 분량 (mg)	함량 ( % )
레날리도마이드	25	5
파마버스트	467.5	93.5
스테아르산	2.5	0.5
스테아르산칼슘	5	1
Total	500	100

실시예 3

레날리도마이드 12.5g 및 하기의 표 3의 함량비로 F-melt (C type, Fuji Chemical), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC), 칼슘스테아레이트, 스테아르산을 혼합한 후, 직경 11mm, 무게 500 mg의 속붕정이 되도록 단발타정기(EK-0, Korsch)로 타정하였다. 정제의 경도는 6.6Kp이었으며, 마손도는 0.53%, 구강내 붕해시간은 17초이었다.

품명	1정당 분량 (mg)	함량 ( % )
레날리도마이드	25	5
F-Melt	452.5	90.5
저지환도히드록시프로필셀룰로오스	15	3
스테아르산	2.5	0.5
스테아르산칼슘	5	1
Total	500	100

Claims (10)

1. 레날리도마이드의 구강붕해정으로서,
   유효성분으로서 레날리도마이드; 만니톨을 포함하는 첨가제; 및 백당을 포함하는 결합제;를 포함하는 과립을 포함하고, 그 외부에 붕해제 및 활택제를 포함하며,
   만니톨 함량이, 과립 100 중량부에 대하여 50 내지 90 중량부이고,
   백당 함량이, 만니톨 100 중량부에 대하여 3 내지 15 중량부이며,
   붕해제 함량이, 정제 100 중량부에 대하여 7중량부 이하이고,
   활택제 함량이, 정제 100 중량부에 대하여 2 중량부 이하인,
   구강붕해정.
2. 삭제
3. 삭제
4. 제 1 항에 있어서, 상기 과립은 건조감량이 3% 이하인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
5. 제 1 항에 있어서, 경도가 1.2-25 Kp 인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
6. 제 1 항에 있어서, 경도가 1.5-12 Kp 인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
7. 제 1 항에 있어서, 구강내 붕해시간이 60초 이내인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
8. 레날리도마이드의 구강붕해정의 제조방법으로서,
   1) 유효성분으로서 레날리도마이드, 만니톨을 포함하는 첨가제 및 백당을 포함하는 결합제를 포함하는 조성물을 혼합한 후 이를 과립화한 다음, 상기 과립물을 붕해제 및 활택제를 포함하는 조성물과 혼합하는 단계; 및,
   2) 단계 1)에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계;를 포함하며,
   제조된 구강붕해정에 있어서,
   만니톨 함량이, 과립 100 중량부에 대하여 50 내지 90 중량부이고,
   백당 함량이, 만니톨 100 중량부에 대하여 3 내지 15 중량부이며,
   붕해제 함량이, 정제 100 중량부에 대하여 7중량부 이하이고,
   활택제 함량이, 정제 100 중량부에 대하여 2 중량부 이하인,
   구강붕해정의 제조방법.
9. 삭제
10. 제8항에 있어서, 상기 과립물은 건조감량이 3 % 이하인 제조방법.