KR101080001B1 - 졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 구강 속붕해정 - Google Patents

졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 구강 속붕해정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 구강 속붕해정을 제공한다. 본 발명의 구강 속붕해정은 경도 및 마손도가 우수하고 쓴 맛을 효과적으로 차폐하며, 구강 내 붕해속도가 우수하고 구강 내 잔류감이 적다.
졸피뎀, 구강 속붕해정, 고미차폐

Description

졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 구강 속붕해정{Fast-disintegrating tablet comprising zolpidem or pharmaceutically acceptable salt thereof}
본 발명은 졸피뎀(zolpidem) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 구강 속붕해정에 관한 것이다.
졸피뎀(zolpidem)은 이미다조피리딘계에 속하는 수면제로서, 속효성이고 반감기가 짧아 수면 유도 목적으로 널리 사용된다. 졸피뎀은 스틸녹스(Stilnox), 스틸녹트(Stilnoct), 암비엔(Ambien), 로렉스(Lorex), 니오탈(Niotal), 마이스리(MySlee) 및 이바달(Ivadal) 등의 상품명으로 시판 중이며 이들의 제형은 모두 졸피뎀타르타르산염으로서 1정당 5 또는 10밀리그램을 포함하는 일반 코팅정제이거나 1정당 동일성분 12.5밀리그램을 포함하는 서방정제이다.
대표적 구강 속붕해정 제조기술로는 동결건조, 정제 몰딩 등의 방식이 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,631,023호, 제5,729,958호 및 제5,976,577호 (Zydis, R.P.Scherer Co.)는 활성성분과 부형제를 용매에 녹이거나 분산시킨 뒤 동결 및 감 압건조하여 구강 속붕해정을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 미국특허 제5,466,464호 (Wowtab, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.), 제5,298,261호 (Oregon Freeze dry, Inc.)는 활성성분, 부형제가 녹아있는 용액을 주형(mold plate)에 담고 주형에 열을 가해 건조시키거나 감압 없이 동결건조시키는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법으로 제조된 정제는 다공성이며 넓은 표면적을 갖기 때문에 붕해속도가 빠른 반면 별도의 장비가 필요하여 생산비가 고가인 단점이 있다. 또한 동결건조 방식은 정제의 경도가 낮아 보관 및 포장에 새로운 기술이 추가로 요구된다.
미국특허 제5,178,878호, 제6,024,981호 및 제6,221,392호 (Orasolv / Durasolv, Cima Labs)는 활성성분, 발포제 및 부형제의 혼합물을 직접 타정하여 구강 속붕해정을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 상대적으로 간편하면서 비용이 적게 드는 장점이 있으나, 활성성분 고유의 맛을 차폐하는 데 한계가 있어 모든 활성성분에 적용하기 어려우며, 발포를 이용하는 기술은 제5,807,577호, 제5,807,578호 (L.A.B. Pharmaceutical Research)에도 개시되어 있다.
이외에 구강 속붕해정 관련 특허로서 미국특허 제5,587,180호, 제5,595,761호, 제5,635,210호 및 제5,807,576호(Quicksolv, Janssen Pharmaceutica Co.), 제5,576,014호, 제5,587,172호, 제5,622,719호, 제6,048,541호 (Flashdose, Fuisz Technologies), 제5,501,861호, 제5,616,344호, 제5,622,719호, 제5,683,720호, 제 5,720,974호, 제5,807,577호, 제5,837,285호, 제5,939,091호, 제6,036,974호 및 제6,316,026호, 대한민국특허 제10-0457458호, 제10-0826819호, 제10-0855189호 등이 있다. 상기 특허는 특정 폴리펩티드 또는 당류의 조합, 분무건조, 압축 이전이나 이후에 가해진 수분을 건조시켜 다공성을 구축하는 방식 등을 포함하고 있다. 이들 기술은 대부분 별도의 장비 구축 또는 원료의 전처리로 인해 생산단가가 높아지거나, 수득한 정제의 경도가 약해 관리가 어려운 단점을 갖고 있다.
한편, 활성성분의 고미(쓴맛) 차폐를 위한 다양한 방법이 알려져 있다. 대한민국특허 제10-0415857호는 저분자 덱스트린으로 고체분산체를 형성하여 활성성분의 쓴맛을 차폐하는 방법을 개시하고 있으며, 대한민국특허 제10-0551510호는 활성성분과 시클로덱스트린의 포접복합체를 형성하여 쓴맛을 차폐하는 방법을 제시하고 있다. 그러나 상기 방법들은 제조공정이 번거롭고, 쓴맛을 효과적으로 은폐하기 위해서는 많은 양의 부형제가 필요하기 때문에 구강 속붕해정에 적용하기 어렵다는 문제점이 있다.
또한, 대한민국특허 제10-0540715호는 활성성분을 셀룰로스, 고분자, 지질 성분 등으로 2중 코팅하여 씹어도 활성성분이 내부 코팅층으로부터 새어나오지 않도록 고안한 츄어블 정제를 제시하고 있다. 그러나 이 방법 역시 제조공정이 복잡할 뿐 아니라 약물의 용출양상을 조절하기 위한 추가적 기술이 요구된다는 단점이 있으며, 대한민국특허 제10-0503949호에는 높은 pH에서 낮은 용해도를 나타내는 활성성분에 대하여 알칼리화제를 첨가함으로써 일시적으로 구강 내 활성성분의 용해를 지연시키는 기술이 개시되어 있다. 그러나 이 방법은 적용 가능한 활성성분의 범위가 제한적이고, 알칼리화제의 사용량에 따라 오히려 구강 내에 자극을 줄 수 있는 단점이 있다.
본 발명은 높은 경도와 낮은 마손도를 확보하여 포장 재질 및 방법에 관계없이 품질이 유지될 수 있으며, 구강 내 붕해시 쓴맛이 차폐되고 구강 내 잔류감이 적으며, 제조단가가 저렴한 졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 우수한 구강 속붕해정을 제공하고자 한다.
본 발명은 a) 치료학적 유효량의 졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; b) 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 알칼리화제; c) 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 전분 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 붕해제; d) 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 코포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 알긴산나트륨 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 결합제 및 부형제를 포함하며 습식과립공정에 의해 제조된 구강 속붕해정을 제공한다.
본 발명에서 “졸피뎀”은 별도의 표현이 없을 시 졸피뎀 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 구강 속붕해정은 구강 속붕해정 총중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%의 졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 1 내지 20중량%의 알칼리화제, 4 내지 30중량%의 붕해제, 0.5 내지 10중량%의 결합제 및 30 내지 94중량%의 부형제를 포함하는 것이 바람직하며, 구강 속붕해정의 총중량에 대하여 2 내지 8 중량%의 졸피뎀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 2 내지 10중량%의 알칼리화제, 4 내지 20중량%의 붕해제, 0.5 내지 10중량%의 결합제 및 52 내지 75중량%의 부형제를 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 알칼리화제는 활성성분인 졸피뎀의 쓴 맛을 은폐하는 데 기여함과 동시에 기포를 발생시켜 정제의 붕해를 가속화하고 청량감을 더해주는 발포제로서의 역할을 하며, 탄산수소나트륨이 보다 더 바람직하다. 또한, 앞서 언급한 바와 같이, 알칼리화제는 구강 속붕해정의 총 중량에 대하여 1 내지 20중량%가 사용될 수 있으며, 알칼리화제 자체의 자극적인 맛을 고려할 때 2 내지 10중량%가 보다 바람직하다. 20중량% 이상 함유시에는 구강내 자극을 일으킬 수 있다. 또한, 알칼리화제는 입자가 너무 작으면 다른 성분과의 분리가 일어날 수 있고, 입자가 너무 크면 구강 내에 이물감을 줄 수 있기 때문에 평균 입자크기는 10 내지 250μm가 바람직하며, 10 내지 150μm인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 붕해제(disintegrant)로서는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈)이 보다 바람직하다.
본 발명에서 결합제(binder)는 폴리비닐피롤리돈(포비돈)이 보다 더 바람직하다.
본 발명에서, 부형제(filler)는 구강 속붕해정의 신속한 붕해를 돕고, 청량감을 더해주기 위해 당 알코올류, 당류 또는 이들의 조합, 만니톨(D-만니톨, L-만니톨, D·L-만니톨), 에리스리톨, 소르비톨, 자일리톨, 백당, 유당 등을 사용할 수 있다. 상기 부형제는 원료를 분무건조하여 사용하거나 상업적으로 제조되어 시판 중인 분무건조 제품을 사용할 수 있다. D-만니톨이 보다 바람직하다.
본 발명의 구강 속붕해정은 교미제(sweetening agent)를 추가로 포함할 수 있으며, 이에는 약제학적으로 허용되는 공지의 교미제가 모두 사용가능하다. 예를 들어, 사카린, 아스파탐, 스테비아엑기스, 스테비오사이드, 글리시리진산, 수크랄로스, 소마틴, 아세설팜칼륨, 5-이노신산나트륨, 네오헤스페리딘디히드로칼콘, 감차 분말, 요구르트 플레이버, 바닐라 플레이버, 후루츠 플레이버, 스트로베리 플레이버, 초콜릿 플레이버, 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 오렌지 에센스, 오렌지 엑기스, 오렌지미크론, 페퍼민트미크론, 체리미크론, 엘-멘톨 및 엘-캠퍼 등을 하나 이상 포함할 수 있다. 교미제는 1종 또는 2종 이상의 조합 형태로서 구강 속붕해정의 총 중량에 대하여 0.1 내지 5%인 것이 바람직하다.
상기 이외에 본 발명에 적용 가능한 첨가제로는, 예를 들어, 활택제, 착색제, 은폐제, 정전기 방지제, 유동화제, 습윤제, 용출 보조제, 정유, 분산 보조제, 발포제 등을 들 수 있으며, 이들에서 선택되는 1 종을 사용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 사용할 수 있다.
활택제로는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당지방산 에스테르, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 수소화피마자유, 폴리에틸렌글리콜, 경질무수규산 등이 사용될 수 있으며, 상기 활택제는 구강 속붕해정의 총 중량에 대하여 0.1 내지 5중량%가 사용될 수 있다.
본 발명에서, 습식과립공정(wet granulation)은 제약업계에서 공지된 정제 제조 방법 중 하나인 습식과립공정을 의미한다. 즉, 적절하게 선택된 결합제와 용매의 혼합액을 원료 혼합물에 가하여 연화기등으로 혼화하고 제립, 건조, 정립 등의 공정으로 이루어진 것을 의미한다.
본 발명에서, 습식과립공정 중에 사용되는 결합제는 앞서 언급한바와 같다.
본 발명에서, 습식과립공정 중에 사용되는 결합용매는 약제학적으로 허용가능한 용매인 정제수 및 휘발성 유기용매면 모두 가능하며, 유기용매는 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 염화메틸렌 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것이 있다. 바람직한 결합 용매는 에탄올이다.
본 발명의 구강 속붕해정에 있어서 사람의 구강 내 붕해시간은 약 5 내지 약 60초가 바람직하고, 약 5 내지 약 50초일 때 보다 바람직하다.
본 발명의 구강 속붕해정에 있어서 속붕해정의 경도는 3 내지 7kp가 바람직하고, 3.5 내지 5.5kp일 때 보다 바람직하다.
본 발명의 구강 속붕해정에 있어서 속붕해정의 마손도는 25rpm으로 100회 회전시 바람직하게는 0.01 내지 1.0%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5% 이다.
본 발명에 따른 졸피뎀 함유 구강 속붕해정은 경도 및 내구성이 우수하고, 졸피뎀의 쓴 맛을 효과적으로 차폐할 뿐만 아니라, 구강내 붕해속도가 우수하고 잔류감이 적다.
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예를 통하여 더욱 구체적으로 설명하나, 이들에 의해 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1> 본 발명의 구강속붕해정 제조
하기 표1에 기재된 실시예 1 내지 4에서 졸피뎀타르타르산염, 디-만니톨, 크로스포비돈을 조혼합하여 60호체 망으로 사과(sieving)한 후, 폴리비닐피롤리돈을 결합용매인 에탄올에 용해시켜 제조한 결합용액을 이에 가하여 하이스피드믹서(모 델명: Super Mixer/Granulator YC-SMG-200, 제조사: Yenchen, Taiwan)에서 제립하였다. 상기 과립을 50℃에서 건조시킨 후 30호체 망에서 사과하였다. 별도로 디-만니톨, 크로스포비돈, 경질무수규산, 오렌지미크론, 아스파탐을 조혼합하여 60호체 망으로 사과하고, 알칼리화제(탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산칼륨)을 100호체 망에 사과시킨후, 상기 과립물과 혼합하였다. 이후 스테아르산마그네슘을 60호체 망에 사과하여 이들 혼합물과 혼합시켰다. 상기 혼합물을 1정당 250밀리그램, 경도는 3.5 ~ 5.5kp의 범위를 나타내도록 정제를 압축하여 제조하였다.
[표1]
조성 비율(중량%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
졸피뎀타르타르산염 4.0 4.0 4.0 4.0
디-만니톨 (전혼합) 33.4 33.4 33.4 33.4
디-만니톨 (후혼합) 33.4 33.4 33.4 33.4
크로스포비돈 (전혼합) 8.0 8.0 8.0 8.0
크로스포비돈 (후혼합) 8.0 8.0 8.0 8.0
경질무수규산 2.0 2.0 2.0 2.0
폴리비닐피롤리돈 0.8 0.8 0.8 0.8
탄산수소나트륨 4.0 - - -
탄산나트륨 - 4.0 - -
탄산수소칼륨 - - 4.0 -
탄산칼륨 - - - 4.0
오렌지미크론 2.0 2.0 2.0 2.0
아스파탐 2.4 2.4 2.4 2.4
스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0 2.0
< 비교예 1 내지 3> 직접타정공정을 이용한 구강속붕해정 제조
하기 표2에 기재된 비교예1 내지 3에서, 탄산수소나트륨을 100호체망으로 사과하고, 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분을 40호체 망으로 사과하여 균일하 게 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다. 상기 혼합물로 비교예 1과 2는 1정당 중량이 230밀리그램, 비교예 3은 1정당 중량이 250밀리그램 되게 하고, 경도는 실시예 1 내지 3이 공통적으로 3.5 ~ 5.5kp의 범위를 나타내도록 정제를 압축하여 제조하였다.
[표2]
조성 비율(중량%)
비교예 1 비교예2 비교예3
졸피뎀타르타르산염 4.4 4.4 4.0
디-만니톨 67.4 71.7 67.6
경질무수규산 - - 2.0
탄산수소나트륨 8.7 4.4 4.0
크로스포비돈 13.0 13.0 16.0
오렌지미크론 2.2 2.2 2.0
아스파탐 2.6 2.6 2.4
스테아르산마그네슘 1.7 1.7 2.0
<비교예 4 내지 8> 직접타정공정 및 다른 알칼리화제를 이용한 구강 속붕해정 제조
비교예1에서 탄산수소나트륨 대신에 다른 알칼리화제를 사용한 것을 제외하고는 비교예1과 동일한 방법으로 구강 속붕해정을 하기 표3과 같은 조성을 제조하였다.
[표3]
조성 비율(중량%)
비교예4 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
졸피뎀타르타르산염 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4
디-만니톨 76.1 67.4 67.4 67.4 67.4
메타규산알루민산마그네슘 - 8.7 - - -
산화마그네슘 - - 8.7 - -
건조수산화알루미늄겔 - - - 8.7 -
탄산마그네슘 - - - - 8.7
크로스포비돈 13.0 13.0 13.0 13.0 13.0
오렌지미크론 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2
아스파탐 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6
스테아르산마그네슘 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
<시험예1> 경도, 마손도 및 붕해시간 측정
실시예1 내지 4 및 비교예1 내지 8의 구강 속붕정에 대하여 하기의 방법으로 경도, 마손도 및 붕해시간을 측정하였다.
경도 측정은 유럽약전 (European Pharmacopoeia, 5th ed.) 경도측정법에 기재된 방법으로 Hardness tester(Varian USA, VK 200 tablet hardness tester)로 측정하였으며, 마손도 측정은 마손도측정기(HanYoung Electronic, KOREA, HY-T57A)로 25 rpm, 100회전하여 측정하였다. 붕해시간은 붕해도시험기(Fine Scientific Instruments, DIT-200)를 이용하여 대한약전(8개정) 붕해시험법에 따라 정제수에서 측정하였다.
그 결과는 하기 표4와 같으며, 하기 표4에서 RSD(Reference standard deviation)는 상대표준편차를 나타낸다.
[표4]
Figure 112009003357270-pat00001
상기 표4와 같이 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 8에서 제조된 정제들은 4 내지 5kp의 일정한 경도를 갖도록 제조되었다. 습식과립공정을 이용한 본 발명의 구강 속붕해정은 마손도가 0.18 내지 0.24%로서, 직접타정법을 사용한 비교예들이 나타낸 0.26 내지 0.41%보다 낮게 나타났다. 이와 같은 차이는 대량 생산 시 더욱 뚜렷해지므로, 습식과립공정을 이용한 본 발명은 우수한 재현성 및 낮은 마손도 효과가 있다.
<시험예2> 구강내 분해능, 고미차폐능 및 구강 내 잔류감 측정
실시예1 내지 4 및 비교예1 내지 8의 구강 속붕정에 대하여 구강 내에서의 기능을 평가하기 위하여 다음과 같은 관능 시험을 실시하였다.
실시예 1 내지 4 및 비교예1 내지 8에 따라 제조된 정제를 성인남성 6명의 입안에 넣고 정제가 구강의 타액에 의해 완전히 붕해되는 데 걸리는 시간을 측정하였으며, 이와 함께 고미 차폐능, 구강 내 잔류감 등의 관능시험을 실시하였다.
고미 차폐능의 평가는 느껴지는 고미(쓴맛 및 떫은 맛)에 따라 고미가 매우 강하게 느껴지는 경우 1점, 전혀 느껴지지 않는 경우를 5점으로 하여 해당하는 점수를 기입하도록 하였으며, 구강 내 잔류감의 평가는 붕해가 일어난 후 구강 내에 잔류한 입자가 매우 많을 경우 1점, 잔류감이 전혀 없는 경우를 5점으로 하여 해당하는 점수를 기입하도록 하였다. 상기실험은 각 구강 속붕해정에 대한 고미를 측정하기에 앞서, 레몬수로 1번 입안을 헹구고, 정제수로 3번 입안을 헹군 후 실시하였으며, 구강 내에서 붕해가 완료되면 타액과 함께 모두 뱉어내고 정제수로 입안을 다시 헹구게 하여 향정신성의약품인 졸피뎀이 체내에 흡수되지 않도록 하였다. 각 구강 속붕해정에 대한 시험결과는 표5와 같다.
[표5]
Figure 112009003357270-pat00002
상기 표5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 구강 속붕해정이 비교예에 기재된 구강속붕해정에 비하여 구강내 붕해시간, 고미 차폐능 및 구강 내 잔류감 등이 매우 우수한 것으로 확인되었다. 특히 탄산수소나트륨을 알칼리화제로 사용하고 습식과립공정을 이용한 실시예1의 구강 속붕해정이 매우 우수한 고미 차폐능과 구강 내 잔류감을 나타내었다.
탄산수소나트륨을 알칼리화제로서 사용하였으나 직접타정법으로 제조한 비교예 1 내지 3의 경우, 비교예 4 내지 8에 비하여 고미 차폐능과 구강 내 붕해시간은 개선되었으나 구강 내 잔류감이 여전히 좋지 않았다. 그러나 직접타정법을 습식과 립법으로 바꾼 결과, 고미 차폐효과가 더욱 좋아지고 구강 내 잔류감이 크게 개선되는 것으로 나타났다.
이상의 결과를 종합해 볼 때 본 발명의 구강 속붕해정은 비교예들의 구강 속붕해정에 비해 구강 내 붕해시간을 단축시키고 고미 차폐효과가 뛰어나며, 구강 내 잔류감이 적어 복용 시 거부감을 줄이는 기능이 있음이 확인되었다.

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  16. 졸피뎀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 포함하는 결합용액을 사용하여 제립함으로써 습식과립물을 제조하는 단계;
    상기 습식과립물에 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 평균입자크기가 10 내지 250㎛인 하나의 알칼리화제를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계를 포함하는 졸피뎀 구강 속붕해정의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨인 것인 졸피뎀 구강 속붕해정의 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 습식과립물을 제조하는 단계는,
    크로스포비돈 및 만니톨(D-만니톨, L-만니톨, DㆍL-만니톨)을 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 졸피뎀 구강 속붕해정의 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 혼합물을 제조하는 단계는,
    크로스포비돈 및 만니톨(D-만니톨, L-만니톨, DㆍL-만니톨)을 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 졸피뎀 구강 속붕해정의 제조방법.
  20. 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 포함하는 결합용액으로 졸피뎀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 크로스포비돈 및 만니톨(D-만니톨, L-만니톨, DㆍL-만니톨)을 제립하여 습식과립물을 제조하는 단계;
    상기 습식과립물에 크로스포비돈, 만니톨(D-만니톨, L-만니톨, DㆍL-만니톨), 및 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 평균입자크기가 10 내지 250㎛인 하나의 알칼리화제를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계를 포함하는 졸피뎀 구강 속붕해정의 제조방법.
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