WO2010045788A1

WO2010045788A1 - 盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法

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Publication number: WO2010045788A1
Application number: PCT/CN2009/001179
Authority: WO
Inventors: 蒋海松; 王锦刚
Original assignee: 北京科信必成医药科技发展有限公司
Priority date: 2008-10-24
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2010-04-29
Also published as: CN101756917A

Description

盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法技术领域

本发明涉及一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法，具体来说，涉及一种含有盐酸多奈哌齐的口腔崩解片及其制备方法。所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片可用于治疗阿尔茨海默症。背景技术

盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride)是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂（ AChEI) , 对神经元乙酰胆碱酯酶选择性强，它通过抑制乙酰胆碱脂酶增加动物大脑乙酰胆碱含量，使直接参与神经传递的突触间中的乙酰胆碱含量增加，产生治疗效果, 可以改善学习障碍.对心脏和肠的乙酰胆减酯酶几乎没有抑制作用，因此选择性强，作用时间长,副作用小，无肝脏毒性等特点. 是治疗早老型痴呆较为理想的药物。

口腔崩解片即在口腔内可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，患者不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药，该剂型与普通片剂相比，可提供一种新的服用方法。

对于较苦涩的药物，在开发口崩片时，矫味是处方筛选的重点项目之一。现有技术中，一般采用甜味剂或香精进行矫味。但对于有些臭味较大的药物，单纯加入大量的甜味剂有时也难以达到满意的效果。采用药物 - 离子交换树脂形成的复合物是较成功的矫味技术，该复合物通过药物与离子交换树脂在一定的 pH条件下进行喷雾干燥而得到。在唾液近中性的 pH环境下，药物不易从交换树脂置换，但在胃酸中，通过氢离子的交换作用而使药物脱离交换树脂游离出来，从而较好的解决药物苦涩的问题。此外粉末包衣技术的应用也能较好的解决药物的不良臭味。所以科学合理的设计矫味技术在开发口崩片中显得格外重要。

目前国内外制备口腔崩解片的技术有：冷冻干燥压片技术及在国内广泛使用的一般粉末制颗粒压片技术。从制备的口崩片的标准看，冷冻干燥压片制得的口崩片质地疏松，崩解时限一般在 15 秒内，但该技术属专利技术，难以广泛使用。采用湿法制粒压片技术制备的口崩片，为获得快速崩解的效果，通常在处方中添加大量的崩解剂（一般采用内外加法），此种制备方法制得的崩解片虽然在崩解时限可以达到要求，但由于压片力较大，片剂较硬，崩解时限一般时间较长，而且口感较差，崩解剂在吸水膨胀后粘附在口腔里，不可避免需要借助喝水吞服药物。这样就失去了崩解剂的最大的优点，同时也可能由于药物的苦涩，造成服药的顺应性较差。

作为一种适应特殊人群用药的新剂型，口腔崩解片的研究与应用已成为医药领域的热点之一。

在盐酸多奈哌齐口腔崩解片研究过程中发现，片剂崩解性能的优化可用崩解剂的临界浓度来确定，低于临界浓度时，崩解时间与崩解剂浓度成反比；高于临界浓度后，崩解时间基本保持不变。低取代羟丙基纤维素（ L-HPC )有不同粒径、不同取代度等许多级别，不同级别的崩解特性也不同。其中 L-HPC-1 1 为中等取代度，粒径最大，主要用于防止片剂顶裂和直接压片的崩解剂； L-HPC-21 主要用于湿法制粒片剂的黏合剂和崩解剂； L-HPC-31 为颗粒度较小的级别，较易通过网筛，主要用于挤出制粒。

由于口腔崩解片存在片剂硬度较小、脆碎度较高的缺点，因此在其制备工艺中选择合适崩解剂及赋形剂显得尤其重要。发明人将 D-甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP ) 制成复合崩解剂，通过直接压片法制备口腔崩解片，结果具有良好的崩解特性，但是片剂硬度较大。其中，经碾磨的 D-甘露醇比普通甘露醇颗粒小，圆形度和表面积增大，从而单位面积内镶嵌点增多，使片剂硬度增大。

目前，通常采用冷冻干燥法（ Zydis 法）和 Orasolv 法。其中 Zydis法与普通的冻干方法，例如粉针冻干工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。而 Orasolv法亦是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。发明内容

本发明的发明人通过努力研究发现，将盐酸多奈哌齐与崩解剂混合均勾，任选地加入辅料，将混合物直接粉末压片得到的口腔崩解片，由于其制作过程不需制粒、干燥，所以节能省时，同时减少了药物在制备过程中质量不稳定性因素，产品质量稳定，有利于提高工业自动化程度等。

更具体地，本发明提供：

1. 一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其包含盐酸多奈哌齐和崩解剂，其特征在于：将盐酸多奈哌齐和崩解剂的混合物直接粉末压片获得。

2. 根据上述 1 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于：还包含选自填充剂、矫味剂、粘合剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂或包衣材料中的至少一种，以重量比计，盐酸多奈哌齐 2— 50%，填充剂 10— 80%,崩解剂 2— 35%,矫味剂 1一 40%,粘合剂 0— 10%, 泡腾剂 0— 30%, 助流剂 0.01— 5% , 润滑剂 0.3— 3%, 包衣材料 0—40%, 总量为 100%。

3. 根据上述 1所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮（ PVPP) 、羧曱基淀粉钠

( CMS-Na) 、低取代羟丙基纤维素（L-HPC) 、交联羧曱基纤维素钠（CCNa) 和大豆多糖中的一种或多种。

4. 根据上述 3所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于：所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的混合物。

5. 根据上述 4 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于获得的片剂的硬度在 10至 45牛顿，崩解时间在 1 - 60秒。

6. 根据上述 2所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于：所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮（ PVP) 、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基曱基纤维素（ HPMC) 中的一种或多种，所述填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、微晶纤维素、聚合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉中的一种或多种，所述矫味剂选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿司帕坦、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精和柠檬酸中的一种或多种，

所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉和水合硅铝酸钠中的一种或多种，

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸辞、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉中的一种或多种，

所述包衣材料选自明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、曱基纤维素、羟丙曱纤维素、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇、聚乙浠吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种。

7. 一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于，采用直接压片法，包含以下步骤：

( 1 ) 将崩解剂与盐酸多奈哌齐混合均勾，任选地加入选自填充剂、粘合剂、泡腾剂、矫味剂、助流剂、包衣材料和润滑剂中的至少一种并混合均勾，得到混合物；

(2) 将上述（ 1 ) 所得混合物送入压片机压片即得。

8. 根据上述 7 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片制备方法，其特征在于：对盐酸多奈哌齐进行掩味包衣，用于掩味处理的包衣材料选自明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧曱基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、曱基纤维素、羟丙曱纤维素、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇任意一种或两种以上的混合物。

9. 根据上迷 7 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片制备方法，其中，泡腾剂选自苹果酸或拧檬酸、与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

10. 由上述 7所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片制备方法得到的盐酸多奈哌齐口腔崩解片。盐酸多奈哌齐口腔崩解片采用粉末直接压片技术，将药物的粉末与特定的崩解剂混合后直接压制成片。由于其制作过程不需制粒、干燥，所以节能省时，同时减少了药物在制备过程中质量不稳定性因素，有利于提高工业自动化程度等。

本发明采用直接压片法制备的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，在研发过程中，在一种优选的实施方式中，意外发现将低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯基吡咯烷酮此两种崩解剂一同用于制备盐酸多奈哌齐口腔崩解片，具有协同作用，使得该药物实现很好的崩解效果，并且产品质量稳定。

本发明采用直接压片法制备的盐酸多奈哌齐口腔崩解片与传统的片剂生产工艺湿法制粒相比，粉末直接压片工艺有着工艺简单，不经过制颗粒（湿颗粒或干颗粒），节能省时，生产成本低，另一方面，具有产品质量稳定，工业自动化程度高等优点，是加速我国现代片剂制备技术发展的重要途径之一。同时降低了设备和运作的成本；减少了相应的设备厂房投资以及检验成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，尤其适合 GMP 要求的生产管理。具体实施方式

本发明的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其包含盐酸多奈哌齐和崩解剂，其特征在于：将盐酸多奈哌齐和崩解剂的混合物直接粉末压片获得。

本发明所用的崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮 ( PVPP ) 、羧曱基淀粉钠（ CMS-Na ) 、低取代羟丙基纤维素 ( L-HPC ) 、交联羧曱基纤维素钠（ CCNa ) 和大豆多糖（例如， EMCOSOY® ) 等，可单独使用，也可组合使用。优选交联聚乙烯吡咯烷酮与低取代羟丙基纤维素的混合物。

交联聚乙烯基吡咯烷酮（PVPP ) 是白色或近白色的具有吸湿性易流动的粉末，无臭或微臭，不溶于水、碱、酸及常用有机溶剂，具有很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力。由于 PVPP的高分子量和交联结构，不溶于水但遇水能迅速将水引入，促使其网络结构膨胀产生崩解作用，所以 PVPP 是医药上广泛应用于片剂、颗粒剂及胶嚢剂的崩解剂、填充剂。

低取代羟丙基纤维素（L-HPC) 为白色或类白色结晶性粉末，在水中不溶但可以吸水溶胀。 L-HPC 粉末具有^ [艮大比表面积和孔隙率，从而具有较大的吸湿速度和吸水量。

进一步地，本发明公开了一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法。由盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂、包衣材料中的一种或一种以上组成，经特定的方法制备而成，其特征在于其处方组成如下：以重量比计，盐酸多奈哌齐 2— 50%, 优选 2-20%，更优选 3-15% , 进一步优选 3-12%，再进一步优选 5-7%；填充剂 10 - 90%，优选 10— 80%，更优选 70 - 80% ; 崩解剂 2— 35%，优选 3-30%，更优选 5-18%; 矫味剂 1一 40%, 优选 2-4% ; 粘合剂 0— 10%, 泡腾剂 0— 30%, 助流剂 0.01— 5% , 润滑剂 0.3— 3%，包衣材料 0— 40%。

本发明的优选实施方式中，使用交联聚乙烯吡咯烷酮与低取代羟丙基纤维素的混合物作为崩解剂时，交联聚乙烯吡咯烷酮与低取代羟丙基纤维素的混合比例以重量比计为 0.1: 1 - 1: 0.1，优选为 1: 1.5- 1: 1。

本发明的优选实施方式中，所制备的口腔崩解片具有渗透性好、机械强度高的特点，崩解时间为 1 ~60秒，优选 10~20 秒。

本发明的优选实施方式中，本发明所述的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下：

粘合剂包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、曱基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP) 、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基甲基纤维素（HPMC) , 可单独使用，也可组合使用。预胶化淀粉是淀粉经过物理方法破坏淀粉构造使部分胶化得到的产品，为白色干燥粉末性质稳定。

填充剂包括但不仅限于甘露醇（粒状或粉状）、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、微晶纤维素、聚合糖（例如， EMDEX®) 、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为（ 10— 80) %。崩解剂——包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP ) 、羧曱基淀粉钠（CMS-Na ) 、低取代羟丙基纤维素（ L-HPC ) 、交联羧甲基纤维素钠（ CCNa )和大豆多糖（例如， EMCOSOY® )等，可单独使用，也可组合使用。

矫味剂——包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿司帕坦、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

助流剂——包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、 Cab-0-sil、

ArosiK 水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂——包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。

包衣材料——包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧曱基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙曱纤维素、丙烯酸树脂类（国产丙烯酸树脂 I、 II、 III、 IV , Eudragit®系列）、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。

本发明的盐酸多奈哌齐口腔崩解片是将盐酸多奈哌齐与崩解剂混合均勾，将混合物直接粉末压片得到的。

本发明的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于，采用直接压片法，包含以下步骤：（1 ) 将崩解剂与盐酸多奈哌齐混合均匀，任选地加入选自填充剂、粘合剂、泡腾剂、矫味剂、助流剂、包衣材料和润滑剂中的至少一种并混合均匀，得到混合物； (2) 对上述（ 1 ) 所得混合物送入压片机压片即得。

本发明的优选实施方式中，本发明所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

( 1 ) 将交联聚乙烯吡咯烷酮与低取代羟丙基纤维素混合均匀，再加入适量的盐酸多奈哌齐与阿司帕坦混合均勾，再按等量递增法加入除硬脂酸镁外其它辅料混合均匀，加入润滑剂混匀备用； (2) 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即付。

本发明的优选实施方式中，本发明所述的制备方法，其特征在于：可以预先对盐酸多奈哌齐进行处理。

本发明的优选实施方式中，本发明所述及的制备方法，其特征在于：可以对盐酸多奈哌齐进行掩味包衣，用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、曱基纤维素、羟丙曱纤维素、丙烯酸树脂类（国产丙烯酸树脂 I、 II、 III、 IV, Eudragit®系列）、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。

本发明的优选实施方式中，本发明所述及的任何一种制备方法，其特征在于：根据情况还可加入辅料泡腾剂。

本发明的优选实施方式中，本发明所述及的泡腾剂，其特征在于：该辅料是苹果酸或柠檬酸、与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

本发明的优选实施方式中，本发明所述及的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于获得的片剂的硬度在 10 至 45 牛顿之间，崩解时间在 1 - 60秒内。

本发明所述及的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于其采用直接压片法制备工艺。实施例

实施例 1

处方：表 1 盐酸多奈哌齐 5g

甘露醇 100g

PVPP-XL 3.8g

L-HPC- 1 1 3.8g

微晶纤维素 101 35g

阿司帕坦 1.9g

硬脂酸镁 2- 5g 制备工艺：

将交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP-XL , 上海运宏药用辅料公司）与低取代羟丙基纤维素（L-HPC-1 1 , 湖州药用辅料厂）混合均匀，再加入上述处方量盐酸多奈哌齐（重庆桑田药业有限公司）与阿司帕坦（江苏牛塘化工二厂）混合均勾，再按等量递增法加入除硬脂酸镁外其它辅料（甘露醇，上海辅力膜敷料有限公司；微晶纤维素 101 , 美国诺誉化工）混合均匀，加入上述处方量硬脂酸镁 (上海运宏药用辅料公司）混合均勾后压片。实施例 2

处方：表 2

制备工艺：

按照表 2所示处方，与实施例 1 同样地得到盐酸多奈哌齐口腔崩解片。实施例 3

处方：

制备工艺：

按照表 3所示处方，与实施例 1 同样地得到盐酸多奈哌齐口腔崩解片。实施例 4

处方：表 4

制备工艺：

按照表 4所示处方，与实施例 1 同样地得到盐酸多奈哌齐口腔崩解片。实施例 5 表 5 盐酸多奈哌齐 10g

乳糖 Granulac200 40g

PVPP-XL-10 7 g

L-HPC-11 5g

阿司帕坦 4g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片制备工艺：

按照表 5所示处方，与实施例 1 同样地得到盐酸多奈哌齐口腔崩解片。其中，交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP-XL-10, 上海运宏药用辅料公司），乳糖使用乳糖 Granulac200 (上海辅力膜敷料有限公司）。实施例 6

处方：表 6

制备工艺：

按照表 6所示处方，与实施例 1 同样地得到盐酸多奈哌齐口腔崩解片。比较例 1

处方：

制备工艺：

将微晶纤维素、甘露醇、盐酸多奈哌齐混合，以水制软材，用

30 目筛制粒， 60 °C烘干， 20 目筛整粒，加入除硬脂酸镁外的其他辅料，均勾混合后加入硬脂酸镁混勾压片。比较例 2

处方：表 8

制备工艺：将盐酸多奈哌齐、微粉硅胶（上海运宏药用辅料公司）混合过

80 目筛 3次，加入甘露醇，用水制软材， 30 目筛制粒， 60 °C供干， 20 目筛整粒后加入 PVPP、 L-HPC、阿司帕坦混匀，加入硬脂酸镇混合压片。比较例 3

处方：表 9

制备工艺：

通过对乙醇、水的实验，发现盐酸多奈哌齐在热水中溶解度有很大提高，且冷却后不复析出，所以采用热水溶解。

先将盐酸多奈哌齐溶解在 5ml水中， 60 °C水浴，搅拌，使之全溶，将此溶液与甘露醇制软材， 30 目筛制粒， 60 °C烘干， 20 目筛整粒后加入 PVPP、 L-HPC、阿司帕坦混匀，加入硬脂酸镁混合压片。

对实施例 1 -3 和比较例 1 -3 的口腔崩解片的基本性能进行考察。

其中崩解时限测定法为：

方法 1 : 小烧杯法：取 1 只 5ml小烧杯，力。 2ml 7j , 将片置于其中，记录片剂的崩解时间。

方法 2 : 仪器测试法：为了解决中国药典现行的崩解时限测定方法中使用的崩解仪的升降频率是固定的这一缺点，同时参考国外口崩片专利中提及的一些崩解时限测定方法，本发明利用现有的中国药典 2000版二部溶出度测定仪及升降式崩解仪的吊篮。前者是可以调节转速的。

测定：将溶出仪随机配备的烧杯置于溶出度测定仪的 37摄氏度恒温水浴中，注入 750 毫升水，将吊篮通过篮轴安装于溶出度测定仪上，将吊篮浸入水中，使^篮底距离烧杯底 5 厘米，取本品，置于吊篮的玻璃管中。启动转轴同时计时，转速为每分钟 50 或 80转，片剂颗粒全部通过筛网的时间为崩解时间，记录崩解时间。表 10 盐酸多奈哌口腔崩解片处方基本性能考察结果实施例崩解时间（秒）

硬度片重差异仪器法仪器法

( N ) ( RSD/% ) ( 50rpm ) ( 80rpm ) 比较例 1 26 26 24 23 1.91 比较例 2 28 34 26 22 1.31 比较例 3 27 20 21 25 2.26 实施例 1 32 23 30 24 2. 14 实施例 2 22 20 19 24 1.90 实施例 3 23 21 22 23 1.30 测定结果表明，本发明盐酸多奈哌口腔崩解片具有优异的制剂学效果。

本发明的口腔崩解片（分别取比较例 2、实施例 1 -3样品），按照药物稳定性试验指导原则，分别用①高温试验：供试品置密封洁净容器中，在 60 °C条件下放置 10天，于第 5天和第 10天取样检测。 ②高湿试验：供试品置恒湿密闭容器中，于 25 °C、 RH90 % ± 5 %条件下放置 10天，在第 5天和第 10天取样检测。 ③光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度 4500Lx ± 500Lx条件下放置 10天，在第 5天和第 10天取样检测。

崩解时限测定方法取 50ml的烧杯 6只，置 37 °C的水浴中，各加水 2ml ,放置 10 分钟，使温度平衡，分别取比较例 2、实施例 1 -3样品各 6片分别加入每只烧杯中，计时，静态放置， 60 秒后，将分散悬浊液倾倒入 24 目筛（二号筛），颗粒应完全通过。

溶出度测定方法

分别取比较例 2、实施例 1 -3样品，照溶出度测定法（中国药典 2005年版二部附录 X C第二法），以水 100ml为溶出介质，转速为每分钟 50 转，依法操作，经 30 分钟时，取溶液适量，滤过，作为供试品溶液；另取盐酸多奈哌齐对照品适量,加溶出介质溶解,使浓度约为 0.05mg/ml,作为对照品溶液。分别精密量取上述两种溶液各 20μ1,照含量测定项下的方法测定，检测波长为 271 nm，计算每片的溶出量，得到溶出度（％；) 。

有关物质测定方法（参照国家药品标准 WS 1-(X-140)-2004Z ) 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：醋酸钠（0.05mol/L ) - 2.25 %醋酸 - 乙腈（ 33 : 33 : 34三乙胺调 PH = 7.0 ) , 检测波长： 271 nm。

取约盐酸多奈哌齐 10mg精密称定，置 10ml容量瓶中，流动相溶解，摇匀过滤，续滤液作供试液；精密量取供试液 1 ml置 100ml 量瓶中，流动相至刻度。摇勾作为对照溶液。取供试液、对照液各 20μ1 , 分别进样，采集时间大于主峰保留时间两倍，记录色谱图。以对照溶液所得的主成分峰面积的 5%作为最小积分峰面积，按外标法以峰面积计算杂质含量，任一杂质峰面积不得超过对照溶液主峰面积的 50% , 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积。

盐酸多奈哌齐含量测定方法

照高效液相色谱法（中国药典 2005年版附录 V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 0.05mol/L 乙酸钠： 2.25 %的乙酸：乙腈（ 33 : 33 : 34 ) (用三乙胺调 PH值 7.0 ) 为流动相；检测波长为 271nm。理论板数按盐酸多奈哌齐峰计算应不低于 3000。

分别取比较例 2、实施例 1 -3样品各 20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸多奈哌齐 10mg )，置 100ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，后定容至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液，量取 20μ1注入液相色 "i普仪，记录色语图；另取盐酸多奈哌齐对照品适量，制成浓度为 O. lmg/ml的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中盐酸多奈哌齐的含量。表 1 1 高温试验

表 12 高湿试验实施例盐酸多奈崩解时限溶出度有关物质

时间外观哌齐含量

(s) ( % ) ( % )

( % )

0天白色片 20.2 97.51 8.59 103.6 实施例 1 5天白色片 18.3 100.07 10.15 103.95

10天白色片 18.5 98.89 10.36 99.45

0天白色片 21.3 98.75 9.23 102.7 实施例 2 5天白色片 20.3 100.01 10.06 99.87

10天白色片 19.2 100.05 9.87 98.23

0天白色片 20.8 97.56 9.95 99.85 实施例 3 5天白色片 18.2 99.84 10.05 103.01

10天白色片 17.9 100.4 10.24 99.24

0天白色片 25.23 93.23 15.20 97.86 比较例 2 5天白色片 22.41 89.45 19.35 95.01

10天白色片 22.08 88.56 18.78 93.21 表 13 光照试验实施例盐酸多奈崩解时限溶出度有关物质

时间外观哌齐含量

(s) ( % ) ( % )

( % )

0天白色片 20.2 97.51 8.59 103.6 实施例 1 5天白色片 20.1 98.44 10.02 100.75

10天白色片 20.5 100.06 11.13 97.9

0天白色片 21.3 98.75 9.23 102.7 实施例 2 5天白色片 20.3 98.25 10.58 98.76

10天白色片 19.9 97.35 10.97 97.23

0天白色片 20.8 97.56 9.95 99.85 实施例 3 5天白色片 21.1 96.42 11.08 98.87

10天白色片 21.9 95.97 11.34 96.42

0天白色片 25.23 93.23 15.20 97.86 比较例 2 5天白色片 23.1 90.44 17.21 93.24

10天微黄色片 25.5 89.06 20.02 92.13 高温试验、高湿试验和光照试验的结果表明，与比较例相比，本发明的产品外观良好，崩解时间、溶出度均优异，盐酸多奈哌齐的含量没有降低，稳定性良好，。

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。产业实用性

盐酸多奈哌齐口腔崩解片采用粉末直接压片技术，将药物的粉末与特定的崩解剂混合后直接压制成片。本发明采用直接压片法制备的盐酸多奈哌齐口腔崩解片与传统的片剂生产工艺湿法制粒相比，由于其制作过程不需制粒、干燥，所以节能省时，生产成本低，另一方面，具有产品质量稳定，工业自动化程度高等优点。

Claims

权利要求

2. 根据权利要求 1 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于：还包含选自填充剂、矫味剂、粘合剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂或包衣材料中的至少一种，以重量比计，盐酸多奈哌齐 2—50% , 填充剂 10— 80% , 崩解剂 2— 35%，矫味剂 1一 40% , 粘合剂 0— 10%，泡腾剂 0— 30% ,助流剂 0.01— 5 %，润滑剂 0.3—3%，包衣材料 0— 40%，总量为 100 %。

3. 根据权利要求 1 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧曱基纤维素钠和大豆多糖中的一种或多种。

4. 根据权利要求 3 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于：所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的混合物。

5. 根据权利要求 4 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于获得的片剂的硬度在 10至 45牛顿，崩解时间在 1 - 60秒。

6. 根据权利要求 2 所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，其特征在于：

所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基曱基纤维素中的一种或多种，

所述填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、微晶纤维素、聚合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉中的一种或多种，所述矫味剂选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿司帕坦、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精和柠檬酸中的一种或多种，所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉和水合硅铝酸钠中的一种或多种，

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉中的一种或多种，

所述包衣材料选自明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、曱基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种。

(1 ) 将崩解剂与盐酸多奈哌齐混合均勾，任选地加入选自填充剂、粘合剂、泡腾剂、矫味剂、助流剂包衣材料和润滑剂中的至少一种并混合均勾，得到混合物；

(2) 将上述（ 1 ) 所得混合物送入压片机压片即得。

8. 根据权利要求 7所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片制备方法，其特征在于：对盐酸多奈哌齐进行掩味包衣，用于掩味处理的包衣材料选自明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧曱基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙曱纤维素、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇任意一种或两种以上的混合物。

9. 根据权利要求 7所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片制备方法，其中，泡腾剂选自苹果酸或柠檬酸、与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

10. 由权利要求 7所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片制备方法得到的盐酸多奈哌齐口腔崩解片。