CN101756917A - 盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法，具体来说，涉及一种以盐酸多奈哌齐作为主药的口腔崩解片及其制备方法。所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片可用于治疗阿尔茨海默症。

Description

盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法，具体来说，涉及一种以盐酸多奈哌齐作为主药的口腔崩解片及其制备方法。所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片可用于治疗阿尔茨海默症。

背景技术

盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride)是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，对神经元乙酰胆碱酯酶选择性强，它通过抑制乙酰胆碱脂酶增加动物大脑乙酰胆碱含量，使直接参与神经传递的突触间中的乙酰胆碱含量增加，产生治疗效果，可以改善学习障碍.对心脏和肠的乙酰胆碱酯酶几乎没有抑制作用，因此选择性强，作用时间长，副作用小，无肝脏毒性等特点.是治疗早老型痴呆较为理想的药物。

口腔崩解片即在口腔内可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，患者不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药，该剂型与普通片剂相比，可提供一种新的服用方法。

对于较苦涩的药物，在开发口崩片时，矫味是处方筛选的重点项目之一。从目前申报资料中可以看出，一般采用甜味剂或香精进行矫味。但对于有些臭味较大的药物，单纯加入大量的甜味剂有时也难以达到满意的效果。采用药物一离子交换树脂形成的复合物是较成功的矫味技术，该复合物通过药物与离子交换树脂在一定的pH条件下进行喷雾干燥而得到。在唾液近中性的pH环境下，药物不易从交换树脂置换，但在胃酸中，通过氢离子的交换作用而使药物脱离交换树脂游离出来，从而较好的解决药物苦涩的问题。此外粉末包衣技术的应用也能较好的解决药物的不良臭味。所以科学合理的设计矫味技术在开发口崩片中显得格外重要。

目前国内外制备口腔崩解片的技术有：冷冻干燥压片技术及在国内广泛使用的一般粉末制颗粒压片技术。从制备的口崩片的标准看，冷冻干燥压片制得的口崩片质地疏松，崩解时限一般在15秒内，但该技术属专利技术，难以广泛使用。采用湿法制粒压片技术制备的口崩片，为获得快速崩解的效果，通常在处方中添加大量的崩解剂(一般采用内外加法)，此种制备方法制得的崩解片虽然在崩解时限可以达到要求，但由于压片力较大，片剂较硬，崩解时限一般时间较长，而且口感较差，崩解剂在吸水膨胀后粘附在口腔里，不可避免需要借助喝水吞服药物。这样就失去了崩解剂的最大的优点，同时也可能由于药物的苦涩，造成服药的顺应性较差。

作为一种适应特殊人群用药的新剂型，口腔崩解片的研究与应用已成为医药领域的热点之一。

盐酸多奈哌齐口腔崩解片采用粉末直接压片技术，将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后直接压制成片。由于其制作过程不需制粒、干燥，所以节能省时，同时减少了药物在制备过程中质量不稳定性因素，有利于提高工业自动化程度等。

在盐酸多奈哌齐口腔崩解片研究过程中发现，片剂崩解性能的优化可用崩解剂的临界浓度来确定，低于临界浓度时，崩解时间与崩解剂浓度成反比；高于临界浓度后，崩解时间基本保持不变。L-HPC有不同粒径、不同取代度等许多级别，不同级别的崩解特性也不同。其中L H-11为中等取代度，粒径最大，主要用于防止片剂顶裂和直接压片的崩解剂；L H-21主要用于湿法制粒片剂的黏合剂和崩解剂；L H-31为颗粒度较小的级别，较易通过网筛，主要用于挤出制粒。

由于口腔崩解片存在片剂硬度较小、脆碎度较高的缺点，因此在其制备工艺中选择合适崩解剂及赋形剂显得尤其重要。我公司将D-甘露醇和PVPP制成复合崩解剂，通过直接压片法制备口腔崩解片，结果具有良好的崩解特性，并且片剂硬度较大。其中，经碾磨的D-甘露醇比普通甘露醇颗粒小，圆形度和表面积增大，从而单位面积内镶嵌点增多，使片剂硬度增大。

目前，国外上市的口腔崩解片，通常采用冷冻干燥法(Zydis法)和Orasolv法。其中Zydis法与普通的冻干方法，例如粉针冻干工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。该法为英国R.P.Scherer公司专利，各制药公司采取委托加工的方式由Scherer公司进行口腔崩解片制备；而Orasolv法亦是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。Cim公司拥有该项专利工艺，各制药公司也是采用委托加工的方式由Cima公司进行加工。目前以上两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，但因其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高，专利侵权问题，增加了口腔崩解片的开发难度，限制了口腔崩解片在我国的发展进程。

本发明采用直接压片法制备的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，以无定形蔗糖和甘露醇为赋形剂，关键因素是添加溶胀(或崩解)性能强的崩解剂和溶胀性弱的溶胀剂(如淀粉、纤维素和直接压片用糖)。所制备的口腔崩解片具有渗透性好、机械强度高的特点，崩解时限为10～20s。而且，利用无定形蔗糖的转晶法更适用于易溶性药物。

本发明采用直接压片法制备的盐酸多奈哌齐口腔崩解片，突破了欧美企业专利技术对我国制药企业技术上的限制。与传统的片剂生产工艺湿法制粒相比，粉末直接压片工艺有着工艺简单，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)，节能省时，生产成本低，产品质量稳定，工业自动化程度高等优点，是加速我国现代片剂制备技术发展的重要途径之一。同时降低了设备和运作的成本；减少了相应的设备厂房投资以及检验成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，尤其适合GMP要求的生产管理。

发明内容

本发明公开了一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法。由盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂、包衣材料中的一种或一种以上组成，经特定的方法制备而成，其特征在于其处方组成如下：盐酸多奈哌齐(2-50)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，粘合剂(0-10)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％，包衣材料(0-40)％。

本发明所述的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下：

粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。

填充剂——包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、微晶纤维素、聚合糖

葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。

崩解剂——包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖

等，可单独使用，也可组合使用。

矫味剂——包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

助流剂——包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂——包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。

包衣材料——包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。

本发明所述的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

(1)将交联聚乙烯吡洛烷酮与低取代羟丙基纤维素混合均匀，再加入处方量盐酸多奈哌齐与阿司帕坦混合均匀，再按等量递增法加入除硬脂酸镁外其它辅料混合均匀，加入润滑剂混匀备用；

(2)所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

本发明所述的制备方法，其特征在于：可以预先对盐酸多奈哌齐进行处理。

本发明所述及的制备方法，其特征在于：可以对盐酸多奈哌齐进行掩味包衣，用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，

系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。

本发明所述及的任何一种制备方法，其特征在于：根据情况还可加入辅料泡腾剂。

本发明所述及的泡腾剂，其特征在于：该辅料是苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

本发明所述及的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于获得的片剂的硬度在10至45牛顿之间，崩解时间在1-60秒内。

本发明所述及的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于其采用直接压片法制备工艺。

具体实施例

实施例1

处方：

盐酸多奈哌齐	5g
		甘露醇	100g
PVPP	5g
		L-HPC	2g
阿司帕坦	4g
		微晶纤维素	10g
硬脂酸镁	1g
		制成	1000片

制备工艺：

将微晶纤维素、甘露醇、盐酸多奈哌齐混合，以水制软材，用30目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入除硬脂酸镁外的其他辅料，均匀混合后加入硬脂酸镁混匀压片。

实施例2

处方：

盐酸多奈哌齐	5g
		甘露醇	100g
PVPP	5g
		L-HPC	4g
阿司帕坦	4g
		微粉硅胶	15g
硬脂酸镁	1g

盐酸多奈哌齐	5g
		制成	1000片

制备工艺：

将盐酸多奈哌齐、微粉硅胶混合过80目筛3次，加入甘露醇，用水制软材，30目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒后加入PVPP、L-HPC、阿司帕坦混匀，加入硬脂酸镁混合压片。

实施例3

处方：

盐酸多奈哌齐	5g
		甘露醇	140g
PVPP	6.7g
		L-HPC	6.7g
阿司帕坦	3.35g
		硬脂酸镁	0.85g
制成	1000片

制备工艺：

通过对乙醇、水的实验，发现盐酸多奈哌齐在热水中溶解度有很大提高，且冷却后不复析出，所以采用热水溶解。

先将盐酸多奈哌齐溶解在5ml水中，60℃水浴，搅拌，使之全溶，将此溶液与甘露醇制软材，30目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒后加入PVPP、L-HPC、阿司帕坦混匀，加入硬脂酸镁混合压片。

实施例4

处方：

盐酸多奈哌齐	5g
		甘露醇	100g
PVPP	3.8g
		L-HPC	3.8g

盐酸多奈哌齐	5g
		微晶纤维素	35g
阿司帕坦	1.9g
		硬脂酸镁	2.5g
制成	1000片

制备工艺：

将交联聚乙烯吡洛烷酮与低取代羟丙基纤维素混合均匀，再加入处方量盐酸多奈哌齐与阿司帕坦混合均匀，再按等量递增法加入除硬脂酸镁外其它辅料混合均匀，加入处方量硬脂酸镁混合均匀后压片。

对实施例1～4的口腔崩解片的基本性能进行考察。结果见表1。

其中崩解时限测定法为：

方法1：小烧杯法：取1只5ml小烧杯，加2ml水，将片置于其中，记录片剂的崩解时间。

方法2：仪器测试法：为了解决中国药典现行的崩解时限测定方法中使用的崩解仪的升降频率是固定的这一缺点，同时参考国外口崩片专利中提及的一些崩解时限测定方法，本发明利用现有的中国药典2000版二部溶出度测定仪及升降式崩解仪的吊篮。前者是可以调节转速的。

检查：将溶出仪随机配备的烧杯置于溶出度测定仪的37摄氏度恒温水浴中，注入750毫升水，将吊篮通过篮轴安装于溶出度测定仪上，将吊篮浸入水中，使吊篮底距离烧杯底5厘米，取本品，置于吊篮的玻璃管中。启动转轴同时计时，转速为每分钟50或80转，片剂颗粒全部通过筛网的时间为崩解时间，记录崩解时间。结果见下表。

盐酸多奈哌口腔崩解片处方基本性能考察结果

测定结果表明，本发明盐酸多奈哌口腔崩解片，用低取代羟丙基纤维素为崩解剂，微晶纤维素和甘露醇作为稀释剂，制成的口崩片具有优异的制剂学效果。

本发明的口腔崩解片(取实施例4样品)，按照药物稳定性试验指导原则，分别在强光照射(45001x±5001x)、高温(60摄氏度)、高湿(相对湿度为90％±5％)条件下考察10，考察其稳定性。试验结果表明产品稳定性良好，有关物质及含量均符合要求。

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.本发明涉及一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法，是由盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂、包衣材料中的一种或一种以上组成，经特定的方法制备而成，其特征在于其处方组成如下：盐酸多奈哌齐(2-50)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，粘合剂(0-10)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％，包衣材料(0-40)％。

2.上述权利要求中所述及的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下：

粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。

填充剂——包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、微晶纤维素、聚合糖

葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。

崩解剂——包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖

等，可单独使用，也可组合使用。

矫味剂——包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

助流剂——包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂——包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。

包衣材料——包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，

系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。

3.上述权利要求中所述及的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

(1)将交联聚乙烯吡洛烷酮与低取代羟丙基纤维素混合均匀，再加入处方量盐酸多奈哌齐与阿司帕坦混合均匀，再按等量递增法加入除硬脂酸镁外其它辅料混合均匀，加入润滑剂混匀备用；

(2)所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

4.上述权利要求中所述及的制备方法，其特征在于：可以预先对盐酸多奈哌齐进行处理。

5.上述权利要求中所述及的制备方法，其特征在于：可以对盐酸多奈哌齐进行掩味包衣，用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，

系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。

6.上述权利要求中所述及的任何一种制备方法，其特征在于：根据情况还可加入辅料泡腾剂。

7.上述权利要求中所述及的泡腾剂，其特征在于：该辅料是苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

8.上述权利要求中所述及的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于获得的片剂的硬度在10至45牛顿之间，崩解时间在1-60秒内。

9.上述权利要求中所述及的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的制备方法，其特征在于其采用直接压片法制备工艺。