CN102525970A - 一种抗痴呆药物口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种抗痴呆药物口腔崩解片及其制备方法，本发明涉及一种抗痴呆药物口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备抗痴呆药物口腔崩解片的处方和工艺。本发明抗痴呆药物口腔崩解片由主药和药用辅料制备而成，服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；具有服用方便、吸收快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔；并且本发明的抗痴呆药物口腔崩解片能够明显降低抗痴呆药物的副作用。另外，本发明还涉及一种抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法。

Description

一种抗痴呆药物口腔崩解片及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种抗痴呆药物口腔崩解片及其制备方法，特别涉及一种采用冷冻干燥法制备的抗痴呆药物口腔崩解片。

背景技术：

痴呆是指精神原性(如早发性痴呆)的或由损坏脑物质的疾病(如神经梅毒或动脉硬化)引起的智力恶化，是一种病程缓慢的进行性大脑疾病所致的综合征。随着国际范围内老龄社会的加速到来，脑功能衰退的神经退化性疾病、早老痴呆症和痴呆症成为仅次于心脑血管病、癌症和脑卒中的第四大死亡杀手。目前，全世界近六十亿人口中，约有四亿人已进入老年，到2025年全世界65岁以上老年人口达到8亿，我国也将进入老龄化国家。阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)是最常见的一种老年痴呆病，其多发于60岁以上老年人，临床以进行性记忆力减退、认知功能障碍和行异常为特征的神经系统退行性疾病。随着世界人口的老龄化，AD患病人显著增多，由此带来的社会、经济、家庭和社会公共卫生问题也日益突出。早老性痴呆流行病学研究表明，患有阿尔茨海默型老年痴呆(AD)的人数在65岁以上的人群中占10％，而在85岁以上的人群中占有50％，AD的患者每年呈递增趋势。在美国，阿尔茨海默病成为仅次于心血管病、癌症和脑卒中的第四大死亡杀手。据WHO(世界卫生组织)最新估计，目前全世界阿尔茨海默病发病人数高达2000多万。据推测，目前中国有该病患者500万人之多，患早老性痴呆者则远远超过这个数字。国内外学者已从细胞和分子水平对AD的病因、病理及病理生理学改变进行了广泛、深入地研究，认识到AD是由遗传、雌激素减少、自由基损伤、脑内自身免疫性反应、退黑素缺乏等多因素相互交织、共同作用引起，针对上述病因与病生改变，探索了改善胆碱能神经、雌激素替代、抗自由基、抗淀粉样蛋白等多方面治疗AD的药物，其中胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体阻断剂、胆碱能受体激动剂是目前应用与研究较多的药物。

胆碱酯酶抑制剂，又称抗胆碱酯酶药，一般为酯类，与胆碱酯酶的亲和力比胆碱能神经递质(Ach)大，结合物分解慢或不易分解，从而使酶失去水解Ach的功能。目前用于治疗阿尔茨海默型老年痴呆病的胆碱酯酶抑制剂主要包括石杉碱甲、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀等药物。石杉碱甲是一种纯天然药物，是从生长在中国南方的植物蛇足石杉中提取的高纯度的新型生物碱单体，是中国首创的一种真性、高选择性、可逆性的胆碱酯酶抑制剂。国内大量的基础研究和多次临床验证均证实其有改善记忆、认知和情绪行为的作用，随着临床应用与研究的扩大和深入，发现石杉碱甲对血管性痴呆及其他病因造成的记忆障碍等疾病也具有一定的改善作用；多奈哌齐是一种具有高度选择性、可逆性的胆碱酯酶抑制剂，大量研究显示，其对中枢胆碱酯酶的抑制作用具有高度选择性；氢溴酸加兰他敏又叫雪花莲胺碱，是从石蒜科植物石蒜的鳞茎中提取得到的胆碱酯酶抑制剂。临床研究表明，氢溴酸加兰他敏对提高AD病人的认知能力效果明显，且病人耐受力较好，是一种很有前景的治疗药物；重酒石酸卡巴拉汀是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。实验结果表明，重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应，可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。盐酸美金刚是一种谷氨酸受体阻断剂，其主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统，可以增加脑源性神经营养因子的含量，增强其作用，对神经细胞提供保护作用，改善记忆。

目前国内抗痴呆药物已开发的制剂有片剂、胶囊剂、滴丸剂和注射剂等。注射给药对于患者来说极不方便，依从性较差；片剂、胶囊剂等普通口服制剂，患者服用时必须用水送服或本身就为液体制剂，不仅服用不方便，不易吞咽，而且吸收较慢，不适合老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难的患者服用。口腔崩解片是近年来发展起来的一种新剂型，服用时无需用水，在口内遇到唾液迅速溶解，为老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难患者的服药提供了极大的便利，同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药，并可以减少一些住院病人和家庭病人护理工作的负担；由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小；由于抗痴呆药物适用的群体主要为患有记忆障碍和痴呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，将其制成口腔崩解片，药物一经放入口中不需水或仅需少量水即可崩解或溶解，这将大大方便老年患者的用药，提高患者的顺应性和依从性。可见，抗痴呆药物口腔崩解片比其他剂型更具有优势。

通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的抗痴呆药物口腔崩解片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的抗痴呆药物口腔崩解片相比，本发明所制备的抗痴呆药物口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点，提供一种能改进现有技术存在的缺陷的胆碱酯酶抑制剂口腔崩解片的处方和制备方法。

本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验发现采用本发明的辅料和工艺制备的抗痴呆药物口腔崩解片均存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且惊奇的发现与普通片相比，本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。

本发明涉及的抗痴呆药物口腔崩解片，包含主药，骨架支持剂，粘合剂以及其它辅料。其中其它辅料为矫味剂。

本发明的抗痴呆药物口腔崩解片各组分的重量百分比如下：

组分            重量百分比

主药            0.03-55％

骨架支持剂      4-92％

粘合剂          5-96％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

优选的各组份的重量百分比如下：

组分            重量百分比

主药            0.06-43.67％

骨架支持剂      7.60-86.86％

粘合剂          10.99-90.81％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

最优选的各组份的重量百分比如下：

组分            重量百分比

主药            0.16-43.67％

骨架支持剂      25.00-49.30％

粘合剂          27.91-51.15％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物，特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的矫味剂可以是本领域技术人员所知的可以用于矫味的辅料，优选甜蜜素、安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖、糖精钠、蛋白糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊苷、甘草甜素、索马甜、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、薄荷香精、甜橙香精、菠萝香精、草莓香精、柠檬香精、水蜜桃香精、香草香精、樱桃香精、葡萄香精、巧克力香精中的一种或几种。

本发明的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现，预冻温度对口腔崩解片的外观影响较大，当温度过高时，制得的口腔崩解片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成口腔崩解片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费；在冻干过程对口腔崩解片影响的研究中发现，冻干过程对于口腔崩解片的含水量、成型性、微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备抗痴呆药物口腔崩解片时的预冻温度、时间以及冻干过程的温度、时间，其中抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法中，预冻温度为-40℃～-170℃；预冻时间为1～60min；冷冻干燥温度为-30℃～30℃；冷冻干燥时间为1～10h；冷冻干燥过程中的真空度为0.01mbar～10mbar。

本发明所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法包括如下步骤：

(a)基质液的配制：将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料溶解于纯化水中，形成基质液；

(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；

(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；

(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；

(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。

本发明优选的所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法为：

(a)基质液的配制：将0.03-55％主药、4-92％骨架支持剂、5-96％粘合剂及其它辅料溶解于纯化水中，形成基质液；

(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；

(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；

(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；

(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。

本发明的抗痴呆药物口腔崩解片各组分的重量百分比如下：

主药                        0.03-55％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    4-92％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  5-96％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

优选本发明的抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

主药                        0.06-43.67％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    7.60-86.86％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  10.99-90.81％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

最优选本发明的抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

主药                        0.16-43.67％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    25.00-49.30％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  27.91-51.15％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

本发明制剂特别优选的配方由以下重量百分比的组分组成：

石杉碱甲                    0.35％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    48.58％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  49.97％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

本发明所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法为：

(a)基质液的配制：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及矫味剂混合，向其中加入适量纯化水使充分溶解，形成均一溶液；

(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；

(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；

(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；

(e)然后将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的抗痴呆药物口腔崩解片，

上述方法中(d)步骤之后(e)步骤之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。

本发明的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：

主药                        0.00625-6.46％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    0.53-10.59％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  0.68-10.57％

矫味剂                      0-2.05％

纯化水                      70.33-98.78％

其中各组分重量百分比之和为100％。

本发明优选的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：

主药                        0.0125-5.13％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    1-10.00％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  1.5-10.00％

矫味剂                      0-2.05％

纯化水                      77.85-97.49％

其中各组分重量百分比之和为100％。

本发明最优选的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：

主药                        0.0125-5.13％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    2.80-3.80％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  3.00-4.00％

矫味剂                      0-1.80％

纯化水                      85.67-94.14％

其中各组分重量百分比之和为100％。

本发明的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成：

主药                        1.25-1292份

甘氨酸或甘露醇或其混合物    106-2118份

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  136-2114份

矫味剂                      0-410份

纯化水                      14066-19756份。

本发明优选的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成：

主药                        2.5-1026份

甘氨酸或甘露醇或其混合物    200-2000份

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  300-2000份

矫味剂                      0-410份

纯化水                      15570-19498份。

本发明最优选的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成：

主药                        2.5-1026份

甘氨酸或甘露醇或其混合物    560-760份

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  600-800份

矫味剂                      0-360份

纯化水                      17134-18827份

本发明优选的配方由下述重量份的组分制成：

石杉碱甲    5份

甘露醇      700份

普鲁兰      720份

矫味剂      16份

纯化水      18559份

本发明最优选的配方由下述重量的组分制成：

石杉碱甲    0.05g

甘露醇      7.00g

普鲁兰      7.20g

枸橼酸      0.06g

安赛蜜      0.10g

纯化水      185.59g

共制成1000片。

其制备方法为：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及矫味剂溶解于纯化水中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的抗痴呆药物口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。

本发明提供的抗痴呆药物口腔崩解片剂，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂，所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法和其他冻干法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。

本发明的抗痴呆药物口腔崩解片具有如下优点：

1、口感良好，服用方便：本发明的抗痴呆药物口腔崩解片用料简单，口感良好，无沙砾感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药。

2、吸收快，避免肝脏的首过效应：本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。

3、胃肠道刺激小：本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。

4、副作用小，疗效提高：经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片与普通片和采用压制法制备的抗痴呆药物口腔崩解片相比，副作用显著降低，疗效有所增加。

本发明提供的抗痴呆药物口腔崩解片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、起效快、副作用小、疗效高、适合工业化大生产。

具体实施方式：

下面通过实施例详细的说明本发明，但本发明不应该被解释为仅限于此。

实施例1

石杉碱甲    50mg

甘露醇      7.00g

普鲁兰      7.20g

枸橼酸      0.06g

安赛蜜      0.10g

纯化水      185.59g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、安赛蜜混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的石杉碱甲口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。

实施例2

石杉碱甲    50mg

甘氨酸      7.00g

普鲁兰      7.20g

枸橼酸      0.06g

安赛蜜      0.10g

纯化水      185.59g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、普鲁兰、枸橼酸、安赛蜜混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例3

石杉碱甲    50mg

甘氨酸      3.60g

甘露醇      3.00g

普鲁兰      4.00g

海藻酸钠    3.00g

枸橼酸      0.06g

阿司帕坦    0.08g

纯化水      186.21g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、阿司帕坦混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例4

石杉碱甲    50mg

甘露醇      8.00g

右旋糖酐    2.00g

海藻酸钠    12.00g

菠萝香精    0.70g

纯化水      177.25g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、右旋糖酐、海藻酸钠、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例5

石杉碱甲            50mg

甘氨酸              4.00g

羟丙基甲基纤维素    6.00g

枸橼酸              0.10g

纯化水              189.85g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、羟丙基甲基纤维素、枸橼酸混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例6

石杉碱甲    200mg

甘露醇      20.00g

普鲁兰      3.00g

枸橼酸      0.10g

蔗糖        2.00g

薄荷香精    2.00g

纯化水      172.70g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例7

石杉碱甲    50mg

甘露醇      7.20g

普鲁兰      7.60g

枸橼酸      0.05g

蔗糖        0.60g

纯化水      184.50g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、蔗糖混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例8

石杉碱甲    50mg

甘氨酸      5.60g

海藻酸钠    6.00g

枸橼酸      0.06g

三氯蔗糖    0.02g

纯化水      188.27g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、海藻酸钠、枸橼酸、三氯蔗糖混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例9

石杉碱甲    50mg

甘氨酸      4.00g

右旋糖酐    4.00g

普鲁兰      9.00g

酒石酸      0.02g

草莓香精    0.10g

纯化水      182.83g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、酒石酸、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例10

石杉碱甲    25mg

甘氨酸      10.00g

甘露醇      10.00g

普鲁兰      20.00g

酒石酸      0.04g

蔗糖        2.00g

甜橙香精    2.00g

纯化水      155.935g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、酒石酸、蔗糖、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例11

石杉碱甲    50mg

甘氨酸      9.00g

普鲁兰      6.00g

海藻酸钠    3.00g

安赛蜜      1.00g

纯化水      180.95g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例12

石杉碱甲    50mg

甘氨酸      3.50g

甘露醇      3.50g

普鲁兰      7.00g

枸橼酸      0.07g

安赛蜜      0.08g

纯化水      185.80g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、安赛蜜混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例13

石杉碱甲    25mg

甘露醇      2.00g

普鲁兰      2.50g

海藻酸钠    0.50g

纯化水      194.975g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例14

石杉碱甲    50mg

甘露醇      7.00g

普鲁兰      4.20g

海藻酸钠    3.00g

枸橼酸      0.06g

安赛蜜      0.10g

纯化水      185.59g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、安赛蜜混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例15

石杉碱甲    200mg

甘氨酸      20.00g

普鲁兰      16.00g

海藻酸钠    4.00g

枸橼酸      0.10g

阿司帕坦    2.00g

菠萝香精    2.00g

纯化水      155.70g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、阿司帕坦、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例16

石杉碱甲    25mg

甘露醇      7.60g

普鲁兰      8.00g

枸橼酸      0.04g

阿司帕坦    0.06g

纯化水      184.275g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、阿司帕坦混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例17

石杉碱甲    25mg

甘氨酸      20.00g

海藻酸钠    3.00g

纯化水      176.975g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、海藻酸钠混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例18

石杉碱甲    200mg

甘氨酸      1.00g

甘露醇      1.00g

普鲁兰      3.00g

纯化水      194.80g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例19

石杉碱甲    200mg

甘露醇      2.00g

海藻酸钠    20.00g

枸橼酸      0.10g

安赛蜜      2.00g

草莓香精    2.00g

纯化水      173.70g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、海藻酸钠、枸橼酸、安赛蜜、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例20

石杉碱甲    100mg

甘露醇      6.40g

普鲁兰      6.80g

枸橼酸      0.08g

三氯蔗糖    0.20g

纯化水      186.42g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、三氯蔗糖混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例21

石杉碱甲    200mg

甘氨酸      3.00g

甘露醇      3.00g

普鲁兰      4.00g

海藻酸钠    2.40g

枸橼酸      0.10g

甜蜜素      0.60g

纯化水      187.00g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、甜蜜素混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例22

石杉碱甲    25mg

甘氨酸      2.00g

普鲁兰      14.00g

海藻酸钠    6.00g

纯化水      177.975g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将石杉碱甲、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例23

盐酸多奈哌齐    5.00g

甘露醇          6.00g

普鲁兰          7.00g

三氯蔗糖        1.00g

薄荷香精        1.00g

纯化水          180.00g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将盐酸多奈哌齐、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例24

盐酸多奈哌齐    10.00g

甘氨酸          7.00g

海藻酸钠        8.00g

安赛蜜          2.00g

草莓香精        1.00g

纯化水          172.00g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将盐酸多奈哌齐、甘氨酸、海藻酸钠、安赛蜜、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例25

盐酸多奈哌齐    5.00g

甘氨酸          3.60g

甘露醇          3.00g

普鲁兰          5.00g

海藻酸钠        2.60g

阿司帕坦        1.60g

菠萝香精        2.00g

纯化水          177.20g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将盐酸多奈哌齐、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例26

盐酸美金刚    10.00g

甘露醇        7.00g

普鲁兰        5.00g

海藻酸钠      3.00g

纯化水        175.00g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将盐酸美金刚、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例27

盐酸美金刚    5.00g

甘氨酸        6.40g

普鲁兰        7.60g

三氯蔗糖      0.02g

纯化水        180.98g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将盐酸美金刚、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例28

盐酸美金刚    10.00g

甘氨酸        3.00g

甘露醇        3.00g

海藻酸钠      6.80g

甜橙香精      0.10g

纯化水        177.10g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将盐酸美金刚、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例29

氢溴酸加兰他敏    5.13g

甘氨酸            6.20g

普鲁兰            4.40g

海藻酸钠          2.40g

枸橼酸            0.10g

阿司帕坦          1.00g

薄荷香精          1.00g

纯化水            179.77g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将氢溴酸加兰他敏、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、阿司帕坦、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例30

氢溴酸加兰他敏    10.26g

甘露醇            7.20g

普鲁兰            8.00g

枸橼酸            0.20g

三氯蔗糖          2.00g

草莓香精          1.00g

纯化水            171.34g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将氢溴酸加兰他敏、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、三氯蔗糖、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例31

氢溴酸加兰他敏    5.13g

甘氨酸            2.00g

甘露醇            4.00g

海藻酸钠          7.00g

枸橼酸            0.10g

安赛蜜            1.40g

菠萝香精          1.60g

纯化水            178.77g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将氢溴酸加兰他敏、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、枸橼酸、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例32

重酒石酸卡巴拉汀    1.50g

甘露醇              5.60g

普鲁兰              6.40g

三氯蔗糖            0.10g

薄荷香精            0.10g

纯化水              186.30g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例33

重酒石酸卡巴拉汀    3.00g

甘氨酸              6.00g

普鲁兰              7.00g

三氯蔗糖            0.20g

菠萝香精            0.15g

纯化水              183.65g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将重酒石酸卡巴拉汀、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例34

重酒石酸卡巴拉汀    4.50g

甘氨酸              4.00g

甘露醇              2.40g

普鲁兰              4.00g

海藻酸钠            3.00g

阿司帕坦            0.30g

草莓香精            0.20g

纯化水              181.60g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将重酒石酸卡巴拉汀、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

实施例35

重酒石酸卡巴拉汀    6.00g

甘露醇              7.00g

海藻酸钠            7.00g

安赛蜜              0.40g

薄荷香精            0.30g

纯化水              179.30g

共制成1000片。

具体的制备方法如下所述：将重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。

为了更好的理解本发明，下面用制备的抗痴呆药物口腔崩解片的崩解时限、口感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验，来说明本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其与普通片和采用压制法制备的抗痴呆药物口腔崩解片相比，副作用明显降低、在疗效上也有所提高。

1、崩解时限：

取石杉碱甲片(R1组)、压制法制备的石杉碱甲口腔崩解片(R2组)以及实施例1-22所制备的石杉碱甲口腔崩解片(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的口腔崩解片)，按照下述方法测定：取每个样品1片，分别置加有2ml水(37℃±1℃)的试管中，用秒表开始计时，直到药片完全崩解并能通过2号筛，必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查6片。

按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表1。

表1 各样品崩解时限测定结果

T16	3	3	3	4	3	3	3.2
								T17	4	4	3	4	3	3	3.5
T18	3	4	4	3	4	3	3.5
								T19	3	4	3	4	4	4	3.7
T20	4	3	3	3	3	3	3.2
								T21	3	4	3	3	3	3	3.2
T22	3	4	4	4	4	3	3.7

从崩解时限的测定结果可以看出，本发明所制备的抗痴呆药物口腔崩解片的崩解时限要远小于压制法制备的抗痴呆药物口腔崩解片和抗痴呆药物普通片，提示本发明所制备的抗痴呆药物口腔崩解片可以在口腔中迅速崩解，进而达到快速起效的作用效果。

2、口感实验：

分别取实施例1-35所制备的抗痴呆药物口腔崩解片，经90名健康志愿者口尝后，此制剂口感良好：置于舌上后崩解迅速，甜度、芳香度适中，无苦，无沙砾感。

3、志愿者口腔粘膜渗透试验

实验方法：

取石杉碱甲片(R1组)、压制法制备的石杉碱甲口腔崩解片(R2组)以及实施例1-22所制备的石杉碱甲口腔崩解片(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的口腔崩解片)，分别放在舌上含1min，在达到时间后吐出药物并漱洗口腔，测定吐出药物含量，从而计算出口腔粘膜渗透率。

按照上述方法检查，各组的粘膜渗透率结果见表2。

表2 各组粘膜渗透率结果

表2续 各组粘膜渗透率结果

表2续 各组粘膜渗透率结果

从表2可知，在人口腔中，本发明所制备的抗痴呆药物口腔崩解片的粘膜渗透率(约在12.5％～14％左右)明显高于采用压制法所制备的抗痴呆药物口腔崩解片的粘膜渗透率(约为0.39％)和抗痴呆药物普通片(约为0.013％)，从而说明本发明所制备的抗痴呆药物口腔崩解片可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。

4、临床试验

实验方案

纳入标准：①初中及以上文化程度，并按简易精神状态检查表评分：12-17分为中度痴呆，18-24分为轻度痴呆；②Hachinski缺血指数量表评分≥7分；③汉密尔顿抑郁量表评分＜17分；④50岁以上，有血管病病史，脑部CT或MRI有脑梗死或出血病灶的证据。排除标准有意识障碍、澹妄、精神病、重度失语、明显感觉和运动损害、消化性溃疡活动期及活动性癫病等、严重的心血管或严重哮喘病，且排除其他能引起记忆、认知功能障碍的系统性疾病和其他脑部疾病。存在干扰药物评价的其他疾病，或使用其他促智药物者亦排除。受试者在用药前1周停用其他药物。根据随机双盲原则分为三组，每组35人，于临睡前分别给予三组患者服用石杉碱甲片50μg(R1组)、压制法制备的石杉碱甲口腔崩解片50μg(R2组)或本发明制备的石杉碱甲口腔崩解片50μg(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的口腔崩解片)，连续12周。治疗前后对患者进行MMSE(简易智能状态量表)、CDR(临床痴呆量表)、ADL(日常生活自理量表)3个量表的评定并记录用药期间的不良反应。

疗效判断标准：根据MMSE评分分值的改变评定疗效。(1)显效：MMSE评分提高≥4；(2)有效：MMSE评分提高1～3分；(3)无效：MMSE评分无提高。总有效率(％)＝(显效例数+有效例数)/本组总例数×100％。

按照上述方法分别对盐酸多奈哌齐各组制剂(给药剂量均为10mg，盐酸多奈哌齐片(R3组)、压制法制备的盐酸多奈哌齐口腔崩解片(R4组)或本发明所制备的盐酸多奈哌齐口腔崩解片(T组)(T23-T25分别表示实施例23-实施例25制备的口腔崩解片))；盐酸美金刚各组制剂(给药剂量均为20mg，盐酸美金刚片(R5组)、压制法制备的盐酸美金刚口腔崩解片(R6组)或本发明所制备的盐酸美金刚口腔崩解片(T组)(T26-T28分别表示实施例26-实施例28制备的口腔崩解片))；氢溴酸加兰他敏各组制剂(给药剂量均为8mg，氢溴酸加兰他敏片(R7组)、压制法制备的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片(R8组)或本发明所制备的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片(T组)(T29-T31分别表示实施例29-实施例31制备的口腔崩解片))；重酒石酸卡巴拉汀各组制剂(给药剂量均为3mg，重酒石酸卡巴拉汀片(R9组)、压制法制备的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片(R10组)或本发明所制备的重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片(T组)(T32-T35分别表示实施例32-实施例35制备的口腔崩解片))进行了临床试验，结果见表3-表6。

表3 石杉碱甲各组制剂临床疗效比较(n＝35，例数)

组别	显效	有效	无效	总有效率(％)
					R1组	7	16	12	65.7
R2组	9	17	9	74.3
					T1	13	18	4	88.6
T2	13	18	4	88.6
					T3	12	19	4	88.6
T4	12	18	5	85.7
					T5	12	18	5	85.7
T6	11	18	6	82.9
					T7	13	18	4	88.6
T8	13	18	4	88.6
					T9	12	18	5	85.7
T10	11	18	6	82.9
					T11	11	19	5	85.7
T12	13	18	4	88.6

T13	12	18	5	85.7
					T14	13	18	4	88.6
T15	11	18	6	82.9
					T16	13	18	4	88.6
T17	11	19	5	85.7
					T18	12	18	5	85.7
T19	11	18	6	82.9
					T20	13	18	4	88.6
T21	12	19	4	88.6
					T22	11	18	6	82.9

表4 石杉碱甲各组制剂不良反应发生的比较(n＝35，例数)

表5 其余各组制剂临床疗效比较(n＝35，例数)

组别	显效	有效	无效	总有效率(％)
					R3组	6	16	13	62.9
R4组	7	18	10	71.4
					T23	13	18	4	88.6
T24	13	18	4	88.6
					T25	13	18	4	88.6

R5组	6	15	14	60.0
					R6组	8	17	10	71.4
T26	12	18	5	85.7
					T27	12	18	5	85.7
T28	11	19	5	85.7
					R7组	7	16	12	65.7
R8组	8	17	10	71.4
					T29	13	18	4	88.6
T30	13	18	4	88.6
					T31	12	19	4	88.6
R9组	7	16	12	65.7
					R10组	8	18	9	74.3
T32	13	18	4	88.6
					T33	13	18	4	88.6
T34	12	19	4	88.6
					T35	13	18	4	88.6

表6 其余各组制剂不良反应发生的比较(n＝35，例数)

从临床试验的结果可以看出，本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片与其普通片和采用压制法制备的抗痴呆药物口腔崩解片相比，副作用明显降低，疗效有所提高。从而更有利的证明了本发明的抗痴呆药物口腔崩解片的几大优势和特点：1)可以通过口腔粘膜进行吸收；2)减少了对胃肠道的刺激作用。

Claims (22)

1.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

主药          0.03-55％

骨架支持剂    4-92％

粘合剂        5-96％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

2.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

主药          0.06-43.67％

骨架支持剂    7.60-86.86％

粘合剂        10.99-90.81％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

3.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

主药          0.16-43.67％

骨架支持剂    25.00-49.30％

粘合剂        27.91-51.15％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

4.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片，其特征在于所述的骨架支持剂选用以下原料中的一种或几种：甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝。

5.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片，其特征在于所述的粘合剂选用以下原料中的一种或几种：普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖。

6.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

主药                        0.03-55％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    4-92％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  5-96％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

7.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

主药                        0.06-43.67％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    7.60-86.86％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  10.99-90.81％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

8.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

主药                        0.16-43.67％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    25.00-49.30％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  27.91-51.15％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

9.一种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：

主药                        0.00625-6.46％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    0.53-10.59％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  0.68-10.57％

矫味剂                      0-2.05％

纯化水                      70.33-98.78％

其中各组分重量百分比之和为100％。

10.一种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：

主药                        0.0125-5.13％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    1-10.00％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  1.5-10.00％

矫味剂                      0-2.05％

纯化水                      77.85-97.49％

其中各组分重量百分比之和为100％。

11.一种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：

主药                        0.0125-5.13％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    2.80-3.80％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  3.00-4.00％

矫味剂                      0-1.80％

纯化水                      85.67-94.14％

其中各组分重量百分比之和为100％。

12.如权利要求1-3，6-11中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片，其特征在于所述的矫味剂选用以下原料中的一种或几种：甜蜜素、安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖、糖精钠、蛋白糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊苷、甘草甜素、索马甜、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、薄荷香精、甜橙香精、菠萝香精、草莓香精、柠檬香精、水蜜桃香精、香草香精、樱桃香精、葡萄香精、巧克力香精。

13.一种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：

主药                        1.25-1292份

甘氨酸或甘露醇或其混合物    106-2118份

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  136-2114份

矫味剂                      0-410份

纯化水                      14066-19756份。

14.一种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：

主药                        2.5-1026份

甘氨酸或甘露醇或其混合物    200-2000份

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  300-2000份

矫味剂                      0-410份

纯化水                      15570-19498份。

15.一种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：

主药                        2.5-1026份

甘氨酸或甘露醇或其混合物    560-760份

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  600-800份

矫味剂                      0-360份

纯化水                      17134-18827份。

16.一种石杉碱甲口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：

石杉碱甲                    0.35％

甘氨酸或甘露醇或其混合物    48.58％

普鲁兰或海藻酸钠或其混合物  49.97％

其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100％。

17.一种石杉碱甲口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：

石杉碱甲    5份

甘露醇      700份

普鲁兰      720份

矫味剂      16份

纯化水      18559份。

18.一种石杉碱甲口腔崩解片，其由以下组分制成：

石杉碱甲    0.05g

甘露醇      7.00g

普鲁兰      7.20g

枸橼酸      0.06g

安赛蜜      0.10g

纯化水      185.59g

共制成1000片。

19.如权利要求1-15中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物，包括石杉碱甲、多奈哌齐、美金刚、加兰他敏、卡巴拉汀等以及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、衍生物或光学异构体。

20.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)基质液的配制：将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料溶解于纯化水中，形成基质液；

(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；

(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；

(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；

(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。

21.如权利要求6-8、16中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得：

(a)基质液的配制：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及矫味剂混合，向其中加入适量纯化水使充分溶解，形成均一溶液；

(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；

(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；

(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；

(e)然后将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的抗痴呆药物口腔崩解片，

上述方法中(d)步骤之后(e)步骤之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。

22.如权利要求9-11、13-15、17、18中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得：

将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及矫味剂溶解于纯化水中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的抗痴呆药物口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。