CN102451170B - 盐酸格拉司琼冻干片及其制备方法 - Google Patents
盐酸格拉司琼冻干片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种盐酸格拉司琼冻干片及其制备方法，本发明涉及盐酸格拉司琼冻干片及采用冷冻干燥法制备盐酸格拉司琼冻干片的处方和工艺。本发明盐酸格拉司琼冻干片由主药盐酸格拉司琼和药用辅料制备而成。服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；具有服用方便、吸收快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔；而且由于服用时无需用水，所以不会加剧恶心、呕吐的症状，对因化疗、放疗或手术引起的恶心和呕吐较其他剂型具有更好的顺应性和治疗效果，并且本发明的冻干片能够明显降低盐酸格拉司琼的副作用。另外，本发明还涉及一种盐酸格拉司琼冻干片的制备方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种盐酸格拉司琼冻干片及其制备方法，特别涉及一种采用冷冻干燥法制备的盐酸格拉司琼冻干片。
背景技术：
化疗、放疗是肿瘤治疗的重要方法和有效手段，但是有20％～30％的患者在接受化疗、放疗的同时会出现恶心和呕吐的现象，患者常因不能耐受而减少甚至中止治疗。20世纪90年代发展起来的高度选择性5-HT3受体拈抗剂在肿瘤化疗、放疗过程中用于止吐，作用确切可靠，毒副作用低，临床日趋普及，被公认为是止吐疗法上的突破性进步。
盐酸格拉司琼是一种强效高选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拈抗剂，它对外周和中枢神经系统5-HT3受体具有高度选择性，它的抗呕吐机理是高度选择地阻断腹部迷走神经末神经元，以及第四脑室化学催吐感受区和肠粘膜嗜铬细胞上的5-HT3受体，从而抑制化疗和放疗引起的恶心和呕吐，还用于治疗手术麻醉后的恶心和呕吐。它无普通止吐药常见的锥体外系不良反应，对大部分病人在治疗前给予单一剂量即预防恶心或呕吐，既方便又经济，并能提高病人依从性。
目前国内已获批的盐酸格拉司琼的剂型有片剂、胶囊、分散片、口腔崩解片、注射液。静注给药对于长期用于肿瘤化疗、放疗引起呕吐的治疗极不方便，患者的依从性极差，从方便和可接受性的角度考虑，口服治疗是需要的，口服更易通过近端肠粘膜吸收，更接近外周5-HT3受体的位置，进而在受体部位产生一个比静脉注射更高的药物浓度，对顺铂所致的呕吐，有趋势表明口服给药比静脉更有效；片剂、胶囊、分散片则不适合老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难的患者，尤其不适合恶心、呕吐患者的服用；口腔崩解片是近年来发展起来的一种新剂型，服用时无需用水，在口内遇到唾液迅速溶解，为老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难患者的服药提供了极大的便利，尤其对于肿瘤化疗、放疗引起的呕吐的长期治疗，提高了患者的用药依从性，可以更充分的发挥药物的治疗作用。在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚，目前大多采用直接压片法来制备口腔崩解片，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的口感和顺应性；而且制剂的崩解也会很慢。而采用冷冻干燥法制备的时，一般不需要加入崩解剂，所采用的辅料都是水溶性的，使得制剂在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点。
此外，通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的盐酸格拉司琼冻干片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片相比，本发明制备有特定辅料以及辅料与盐酸格拉司琼特定用量比例的的盐酸格拉司琼冻干片的生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
中国专利CN1621040A公开了一种止吐药盐酸格拉司琼片剂及其制备方法，以甘露醇、蔗糖、明胶、羟乙基纤维素为辅料，采用冷冻干燥法来制备盐酸格拉司琼口腔崩解片。但以明胶作为辅料存在许多弊端：明胶多来源于动物胶原组织的蛋白水解物，由于近年来，疯牛病、口蹄疫和羊骚病等动物源性疾病的出现，使明胶的安全性受到了越来越多的质疑，来源于动物的明胶制品也是素食主义者所难以接受的，而来源于猪的明胶替代品在穆斯林和其他一些宗教信仰人群中也很难得到认同；由于明胶需要加热才能充分溶解，使得使用明胶为辅料的生产工艺中必须有加热工序，从而延长了制备时间，而且也增加了生产成本；明胶在升华干燥过程中，易在未完全干燥的制剂表面形成一层致密的薄膜，阻碍水份从制剂内部进一步升华干燥，从而使得产品的后续干燥较为困难，延长了生产周期，增加了生产成本。而且其每个制剂单位的辅料用量很大，会影响其崩解和口感，并也会使得成本增加。
中国专利CN100479809C中公开了采用冷冻干燥法制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片的一种配方，但该配方存在很多不足。采用本发明的配方所制备的盐酸格拉司琼冻干片与已公开的配方制得的制剂相比，生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高，具有显著的临床优势。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是盐酸格拉司琼生物利用度低，副作用明显的缺点，以及采用明胶作为粘合剂时生产工序复杂、干燥困难等不足。为了制备生物利用度高，副作用小，疗效增强的盐酸格拉司琼的制剂，本申请提供了一种能改进现有技术存在的缺陷的盐酸格拉司琼冻干片的处方和制备方法，通过采用适宜的辅料以及辅料与盐酸格拉司琼的特定用量配比，制备得到了生物利用度较高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高的盐酸格拉司琼冻干片，且生产过程中无加热工序，产品易于干燥，生产周期短，生产成本低，整个生产简单易控，易于工业化稳定生产。
本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料及其与盐酸格拉司琼的用量比例和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验、生物等效性试验以及临床试验发现采用本发明的辅料及其与盐酸格拉司琼的用量比例和工艺制备的盐酸格拉司琼冻干片存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且惊奇的发现与普通片、采用压制法制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片和采用已公开配方所制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片相比，本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片的生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
本发明涉及的盐酸格拉司琼冻干片，包含盐酸格拉司琼，骨架支持剂，粘合剂，以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。
本发明的盐酸格拉司琼冻干片各组分的重量百分比如下：
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
优选的各组份的重量百分比如下：
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
最优选的各组份的重量百分比如下：
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物，特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种；所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
本发明的盐酸格拉司琼冻干片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对冻干片影响的研究中发现，预冻温度对冻干片的外观影响较大，当温度过高时，制得的冻干片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对冻干片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成冻干片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费；在冷冻干燥过程对冻干片影响的研究中发现，冷冻干燥过程对于冻干片的含水量、成型性、微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备盐酸格拉司琼冻干片时的预冻温度、时间以及冷冻干燥过程的温度、时间，其中盐酸格拉司琼冻干片的制备方法中，预冻温度为-40℃～-170℃，预冻时间为1～60min；冷冻干燥温度为-30℃～30℃；冷冻干燥时间为1～10h；冷冻干燥过程中的真空度为0.01mbar～10mbar。
本发明所述的盐酸格拉司琼冻干片的制备方法包括如下步骤：
(a)基质液的配制：将盐酸格拉司琼、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料溶解于纯化水中，形成基质液；
(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；
(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；
(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；
(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
本发明优选的所述的盐酸格拉司琼冻干片的制备方法为：
(a)基质液的配制：将0.3-60％盐酸格拉司琼、3-90％骨架支持剂、4-95％粘合剂及其它辅料溶解于纯化水中，形成基质液；
(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；
(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；
(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；
(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
本发明的盐酸格拉司琼冻干片各组分的重量百分比如下：
盐酸格拉司琼 0.3-60％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 3-90％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 4-95％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
优选本发明的盐酸格拉司琼冻干片，由以下重量百分比的组分组成：
盐酸格拉司琼 0.63-47.26％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 6.56-85.91％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 9.53-89.77％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
最优选本发明的盐酸格拉司琼冻干片，由以下重量百分比的组分组成：
盐酸格拉司琼 3.15-19.75％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 26.13-41.84％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 42.33-56.87％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明制剂特别优选的配方由以下重量百分比的组分组成：
盐酸格拉司琼 7.51％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 29.49％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 56.30％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明所述的盐酸格拉司琼冻干片的制备方法为：
(a)基质液的配制：将盐酸格拉司琼、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂混合，向其中加入适量纯化水使充分溶解，形成均一溶液；
(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；
(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；
(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；
(e)然后将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的盐酸格拉司琼冻干片，
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
本发明的盐酸格拉司琼冻干片由下述重量百分比的组分制成：
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明优选的盐酸格拉司琼冻干片由下述重量百分比的组分制成：
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明最优选的盐酸格拉司琼冻干片由下述重量百分比的组分制成：
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明的盐酸格拉司琼冻干片由下述重量份的组分制成：
本发明优选的盐酸格拉司琼冻干片由下述重量份的组分制成：
本发明最优选的盐酸格拉司琼冻干片由下述重量份的组分制成：
本发明优选的配方由下述重量份的组分制成：
本发明最优选的配方由下述重量的组分制成：
共制成1000片。
其制备方法为：将盐酸格拉司琼、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、芳香剂溶解于纯化水中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的盐酸格拉司琼冻干片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为5～15h。
本发明提供的盐酸格拉司琼冻干片，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂，所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。
本发明的盐酸格拉司琼冻干片具有如下优点：
1、口感良好，服用方便：本发明的盐酸格拉司琼冻干片用料简单，口感良好，无沙砾感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药。
2、辅料不具动物源性，生产简单易控：本发明的盐酸格拉司琼冻干片所用辅料不具动物源性，提高了素食主义者和部分宗教信仰者服药的适从性；生产过程中无加热工序，产品易于干燥，生产周期短，生产成本低。
3、吸收快，避免肝脏的首过效应：本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。
4、生物利用度提高：从动物体内生物等效性试验结果来看，本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片与普通片、采用压制法制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片和采用已公开配方所制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片相比，Cmax和AUC0-t均显著增大，生物利用度提高。
5、胃肠道刺激小：本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。
6、副作用小，疗效提高：经临床试验令人惊奇的发现证明本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片与普通片、采用压制法制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片和采用已公开配方所制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片相比，副作用显著降低，疗效有所增加。
本发明提供的盐酸格拉司琼冻干片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、起效快、副作用小、疗效高、适合工业化大生产。
附图说明
图1给予R6和R1后的血药浓度-时间曲线
图2给予R6和R2后的血药浓度-时间曲线
图3给予R6和R3后的血药浓度-时间曲线
图4给予R6和R4后的血药浓度-时间曲线
图5给予R6和R5后的血药浓度-时间曲线
图6给予R6和T1后的血药浓度-时间曲线
图7给予R6和T2后的血药浓度-时间曲线
图8给予R6和T3后的血药浓度-时间曲线
图9给予R6和T4后的血药浓度-时间曲线
图10给予R6和T5后的血药浓度-时间曲线
图11给予R6和T6后的血药浓度-时间曲线
图12给予R6和T7后的血药浓度-时间曲线
图13给予R6和T8后的血药浓度-时间曲线
图14给予R6和T9后的血药浓度-时间曲线
图15给予R6和T10后的血药浓度-时间曲线
图16给予R6和T11后的血药浓度-时间曲线
图17给予R6和T12后的血药浓度-时间曲线
图18给予R6和T13后的血药浓度-时间曲线
图19给予R6和T14后的血药浓度-时间曲线
图20给予R6和T15后的血药浓度-时间曲线
图21给予R6和T16后的血药浓度-时间曲线
图22给予R6和T17后的血药浓度-时间曲线
图23给予R6和T18后的血药浓度-时间曲线
图24给予R6和T19后的血药浓度-时间曲线
图25给予R6和T20后的血药浓度-时间曲线
图26给予R6和T21后的血药浓度-时间曲线
图27给予R6和T22后的血药浓度-时间曲线
具体实施方式：
下面通过实施例详细的说明本发明，但本发明不应该被解释为仅限于此。
实施例1
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的盐酸格拉司琼冻干片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
实施例2
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例3
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、海藻酸钠、三氯蔗糖混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例4
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例5
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例6
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例7
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例8
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰、蔗糖、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例9
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例10
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例11
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例12
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例13
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例14
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘露醇、海藻酸钠混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例15
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例16
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例17
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例18
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例19
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例20
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例21
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
实施例22
本发明制剂配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的盐酸格拉司琼、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、蔗糖、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。
对比实施例1
对比实施例1配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将主药盐酸格拉司琼10mg混悬于羟乙基纤维素7.5g水溶液中，形成溶液A，然后把2.5g明胶、0.5g香料、64.5g甘露醇和25g蔗糖混合溶解，形成溶液B，把溶液A和溶液B混合，并加适量水稀释，充分混匀，加入到模具中低温冻结，放入冻干机中抽真空，冰升华至物料完全干燥，即得到盐酸格拉司琼口腔崩解片。
对比实施例2
对比实施例2配方由以下组分组成：
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将上述用量的各组分重复对比实施例1的方法，制备出盐酸格拉司琼口腔崩解片。
对比实施例3
对比实施例3配方由以下组分组成：
具体的制备方法如下所述：将上述重量的丝氨酸和普鲁兰以及盐酸格拉司琼混匀，加入上述量的纯化水，制得药液；精确注入到1毫升模具中，经液氮喷淋制冷在-90℃冷冻10分钟后，转入冻干机中，在0.05毫巴压力、-20℃至10℃的条件下冻干7小时，即得到盐酸格拉司琼口腔崩解片。
对比实施例4
对比实施例4配方由以下组分组成：
具体的制备方法如下所述：将上述用量的各组分重复对比实施例3的方法，制备出盐酸格拉司琼口腔崩解片。
对比实施例5
对比实施例5的制剂为压制法制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片，生产厂家为兴安药业有限公司。
对比实施例6
对比实施例6的制剂为盐酸格拉司琼普通片，生产厂家为宁波市天衡制药有限公司。
为了更好的理解本发明，下面用制备的盐酸格拉司琼冻干片的口感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜渗透试验、生物等效性试验以及临床试验，来说明本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其与普通片、采用压制法制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片以及采用已公开的配方所制备的盐酸格拉司琼口腔崩解片相比，生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
1、崩解时限：
取对比实施例1-6所制备的制剂(R1-R6组)以及实施例1-22所制备的盐酸格拉司琼冻干片(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的冻干片)，按照下述方法测定：取每个样品1片，分别置加有2ml水(37℃±1℃)的试管中，用秒表开始计时，直到药片完全崩解并能通过2号筛，必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查6片。
按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表1。
表1各样品崩解时限测定结果
从崩解时限的测定结果可以看出，本发明所制备的盐酸格拉司琼冻干片的崩解时限要小于对比实施例1-6所制备的制剂的崩解时限，提示本发明所制备的盐酸格拉司琼冻干片可以在口腔中迅速崩解，进而达到快速起效的作用效果。
2、口感实验：
分别取实施例1-22所制备的盐酸格拉司琼冻干片，经90名健康志愿者口尝后，此制剂口感良好：置于舌上后崩解迅速，甜度、芳香度适中，无苦，无沙砾感。
3、志愿者口腔粘膜渗透试验
实验方法：
取对比实施例1-6所制备的制剂(R1-R6组)以及实施例1-22所制备的盐酸格拉司琼冻干片(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的冻干片)，分别放在舌上含1min，在达到时间后吐出药物并漱洗口腔，测定吐出药物含量，从而计算出口腔粘膜渗透率。
按照上述方法检查，各组的粘膜渗透率结果见表2。
表2各组粘膜渗透率结果
表2续各组粘膜渗透率结果
表2续各组粘膜渗透率结果
从表2可知，在人口腔中，本发明所制备的盐酸格拉司琼冻干片的粘膜渗透率要明显高于对比实施例1-6所制备的制剂的粘膜渗透率，从而说明本发明所制备的盐酸格拉司琼冻干片可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。
4、生物等效性试验
实验方案：
以盐酸格拉司琼片(R6组)作为参比制剂，分别对对比实施例1-5所制备的制剂(R1-R5组)以及本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的冻干片)进行了生物等效性试验。
将108只比格犬随机分为27组，每组4只。每组均采用随机自身交叉给药方法进行试验，每组的4只比格犬随机分成两组，禁食12h后，2只给予盐酸格拉司琼片2mg(R6组)，2只给予对比实施例1-5所制备的制剂2mg(R1-R5组)或本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片2mg(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的冻干片)，4只比格犬在给药1周后自身交叉给药。分别于给药前及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、5、8和12h腿静脉取血3ml，肝素抗凝，离心分离血浆1ml，膜封后置-20℃冰箱保存待处理分析。取血浆经去蛋白预处理后，采用高效液相色谱法测定盐酸格拉司琼的血药浓度，用DAS软件处理，计算出主要药代动力学参数tmax、Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)，根据各组AUC0-t计算出相对生物利用度。
主要药代动力学参数及相对生物利用度结果见表3，血药浓度-时间曲线见图1～27。
表3各组主要药代动力学参数及相对生物利用度(n＝4，Mean±SD)
*相对生物利用度是各组与盐酸格拉司琼片剂相比较计算出来的结果
从动物体内生物等效性试验结果来看，本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片与对比实施例1-6所制备的制剂相比，Cmax和AUC0-t均显著增大，生物利用度提高。
5、临床试验
实验方案：
选取已确诊为恶性肿瘤，需要行化疗；且化疗前24h没有呕吐并未服用过止吐药；无肠梗阻等呕吐性疾病的患者1120例。根据随机双盲原则分为28组，每组40人，于每日化疗前1小时分别给28组患者服用对比实施例1-6制备的制剂1mg(R1-R6组)或本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片1mg(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的冻干片)，第二次于第一次服药后12小时服用，治疗时限为1～5d。观察用药后恶心、呕吐及副反应的发生情况并作比较。
根据WHO止吐药对恶心、呕吐控制程度的评价分级标准分为：1)完全控制：无恶心、呕吐或稍感恶心；2)基本控制：呕吐1～2次/d，或无呕吐，但有中、重度恶心；3)稍有控制：呕吐3～5次/d；4)无效：呕吐5次/d以上。总有效率(％)＝(完全控制例数+基本控制例数)/本组总例数×100％。
按照上述方法分别对各组制剂进行了临床试验，结果见表4-表5。
表4各组患者1～5d恶心、呕吐的控制效果(n＝40，例数)
表5各组患者不良反应比较(n＝40)
从临床试验的结果可以看出，本发明制备的盐酸格拉司琼冻干片与对比实施例1-6所制备的制剂相比，副作用明显降低，疗效有所提高。从而更有利的证明了本发明的盐酸格拉司琼冻干片的几大优势和特点：1)可以通过口腔粘膜进行吸收；2)减少了对胃肠道的刺激作用；3)较少肝脏代谢。
Claims (2)
1.一种盐酸格拉司琼冻干片，其特征在于冻干片由以下组分制成：
盐酸格拉司琼 1.12g
甘氨酸 4.40g
普鲁兰 8.40g
安赛蜜 0.50g
菠萝香精 0.50g
纯化水 185.08g
共制成1000片，
所述盐酸格拉司琼冻干片的制备方法如下所述：将盐酸格拉司琼、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到所述的盐酸格拉司琼冻干片。
2.如权利要求1所述的盐酸格拉司琼冻干片，其在所述预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
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| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 102200 Changping District Road, Beijing, No. 8, No. 11 building Applicant after: Quantum Hi-Tech Research Institute (Beijing) Co., Ltd. Address before: 065201 Langfang Yanjiao economic and Technological Development Zone Hebei Yingbin North Road quantum hi tech (Beijing) Research Institute Co., Ltd. Applicant before: Quantum Hi-Tech Research Institute (Beijing) Co., Ltd. |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190917 Address after: Room 503, Building 11, 8 Hoying Road, Industrial Base, Changping District, Beijing 102200 (Changping Demonstration Zone) Patentee after: BEIJING QUANTUM HI-TECH PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 102200, No. 11, building 8, Ho Ying Road, Beijing, Changping District Patentee before: Quantum Hi-tech (Beijing) Research Institute |