CN102846555B - 一种以吡非尼酮为活性成分的固体制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种吡非尼酮的口服固体制剂及其用法。它是以吡非尼酮与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服固体制剂。本发明吡非尼酮固体制剂质量稳定、可控、安全有效。此制剂在临床上主要应用为特发性肺纤维化的治疗药，减轻疾病的症状，降低死亡率。

Description

一种以吡非尼酮为活性成分的固体制剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种吡非尼酮的口服固体制剂。它是吡非尼酮与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、冻干速溶片、薄膜衣片、肠溶片、硬胶囊和颗粒剂。本发明吡非尼酮固体制剂及其应用质量稳定、可控、安全有效，属于医药技术领域。 

背景技术

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。本病多为散发，估计发病率3～5/10万，占所有间质性肺病的65％左右。见于各年龄组，而作出诊断常在50～70岁之间，男女比例1.5～2∶1。 

IPF为持续发展的疾病，预后不佳，早期病例即使对激素治疗有反应，生存期一般也仅有5年。其病程长短依赖于病情发展的快慢，急性型最短2周内死亡。最长的慢性型可长达15年。多数死于呼吸衰竭，只有少数患者经治疗后病情稳定或长期缓解。 

一般采用对症治疗，或使用糖皮质激素治疗，激素无效或不能接受者，可应用免疫抑制剂如小剂量硫唑嘌呤。效果较差。 

吡非尼酮(pirfenidone)，是在70年代发明的具有药理作用的化合物，已在美国进行治疗特发性肺纤维化(IPF)临床III试验。最初的研究发现其具有一定的抗炎作用，近年来发现它对于组织的纤维化有抑制作用，能够抑制胶原蛋白合成，减少炎性细胞因子的分泌，阻止成纤维细胞增生，具体药物作用靶点基因尚不清楚。在各种动物模型的研究中已证实，吡非尼酮显示对特发性肺的纤维化具有抑制作用，能有效缓解症状，减少并发症，延长患者生命，提高生命质量。 

发明内容

本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时改善口味、服用方便、副作用少的吡非尼酮固体制剂。 

本发明提供的吡非尼酮固体制剂，含有吡非尼酮活性成份和适合制成固体制剂的药物辅料，其中吡非尼酮的重量百分比为10-70％，辅料的重量百分比为30-90％。所述的吡非尼酮固体制剂每片优选含有吡非尼酮100-500mg。 

所述的口服固体用制剂是以吡非尼酮与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、冻干速溶片、薄膜衣片、肠溶片、硬胶囊、颗粒剂、口腔崩解片、泡腾片。 

吡非尼酮的规格为每单位剂量100-500mg；药学上可接受的辅料可以是填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂(必要的话)和包衣剂。其中填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或者微晶纤维素；粘合剂包括但不限于淀粉、明胶糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa·S以下羟丙纤维素；崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳豆胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或者交联羧甲基纤维素钠；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁；矫味剂包括但不限于甜菊素、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精。 

本发明的药物制剂还包括润湿剂，为纯化水或者乙醇等。本发明所用的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。 

具体实施方式：

以下实施案例用于解释本发明，但并不局限于此。 

实施例1 

以如下重量配比的原料制成1000粒吡非尼酮片。 

制备工艺： 

1.吡非尼酮原料药粉碎过80目筛，备用。 

2.乳糖过60目筛，备用。 

3.取吡非尼酮与预胶化淀粉、乳糖、内加交联羧甲基纤维素钠充分混合均匀。 

4.以5％PVPK30溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥，24目筛整粒。 

5.加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。 

实施例2 

1.配制6％欧巴代肠溶包衣剂乙醇溶液； 

2.取实施例1所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂布于片芯上，即得吡非尼酮肠溶片。 

实施例3： 

以如下重量比的原料制成1000片吡非尼酮片。 

制备方法： 

1.将吡菲尼同原料药粉碎过80目筛，备用。 

2.乳糖过60目筛，备用。 

3.取吡非尼酮与预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素充分混合均匀。 

4.以水制软材，20目制粒，60℃烘干，24目整粒。 

5.加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。 

实施例4： 

1.配制欧巴代普通胃溶包衣液 

2.取实施例3所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂 布于片芯上，即得吡非尼酮普通薄膜衣片。 

实施例5： 

以如下重量配比的原料制成1000粒吡非尼酮胶囊。 

制备工艺： 

1.将吡非尼酮原料与辅料分别粉碎，过80目筛。 

2.取吡非尼酮用5％淀粉浆制软材，24目制粒，干燥后整粒。 

3.加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。 

实施例6： 

以如下重量配比的原料制成1000粒吡非尼酮胶囊。 

制备工艺： 

1.吡非尼酮原料药粉碎过80目筛，备用。 

2.乳糖过60目筛，备用。 

3.取吡非尼酮与预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠充分混合均匀。 

4.以5％PVPK30溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥，24目筛整粒。 

5.加入硬脂酸镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。 

实施例7 

以如下重量配比的原料制成1000袋吡非尼酮颗粒剂， 

制备工艺： 

取吡非尼酮及其它各辅料，分别粉碎，过80目筛，充分混匀，用纯化水制软材，14目筛制粒，干燥，整粒，分装，即得。 

实施例8 

以如下重量配比的原料制成1000片吡非尼酮冻干速溶片 

制备工艺： 

取500ml纯化水，加入处方量吡非尼酮，加入甘露醇、香精、三氯蔗搅拌使溶解，用柠檬酸钠溶液调PH值到5.0-7.5，定量分装于模具中，置冷冻干燥机中冻干，得冻干速溶片。 

冷冻干燥条件为：-40℃预冻4小时，第一阶段升温至-10℃，时间2小时，真空干燥12小时，第二阶段升温在1小时内从-10℃～30℃，并保温4个小时。 

冻干曲线见附件1 

以如下重量配比的原料制成1000袋吡非尼酮颗粒剂，

制备工艺：

取吡非尼酮及其它各辅料，分别粉碎，过80目筛，充分混匀，用纯化水制软材，14目筛制粒，干燥，整粒，分装，即得。

实施例8

以如下重量配比的原料制成1000片吡非尼酮冻干速溶片

制备工艺：

取500ml纯化水，加入处方量吡非尼酮，加入甘露醇、香精、三氯蔗搅拌使溶解，用柠檬酸钠溶液调PH值到5.0-7.5，定量分装于模具中，置冷冻干燥机中冻干，得冻干速溶片。

冷冻干燥条件为：-40℃预冻4小时，第一阶段升温至-10℃，时间2小时，真空干燥12小时，第二阶段升温在1小时内从-10℃～30℃，并保温4个小时。

实施例9 

实施例9 

以如下重量配比的原料制成1000片吡非尼酮口腔崩解片 

制备工艺： 

1.将吡非尼酮原料与辅料分别粉碎，过80目筛。 

2.取吡非尼酮与预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合均匀，以水为粘合剂制软材，20目筛制粒，干燥后，24目筛整粒。 

3.加入交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、柠檬香精和硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。 

实施例10 

以如下重量配比的原料制成1000片吡非尼酮泡腾片 

制备工艺： 

将各原辅料分别过60目筛，并在烘箱中烘干，水份控制在2％，将各辅料充分混合均匀，测定中间体含量，计算片重，压片。 

Claims (1)

1.一种用于治疗特发性肺纤维化的吡非尼酮固体制剂，其特征在于，按重量算，1000片吡非尼酮口腔崩解片由以下原料制成：吡非尼酮100g，羧甲基淀粉钠15g，交联羧甲基纤维素钠15g，微晶纤维素30g，预胶化淀粉34g，三氯蔗糖4g，柠檬香精1g，硬脂酸镁1g；所述吡非尼酮固体制剂的制备方法为：

a)将吡非尼酮原料与辅料分别粉碎，过80目筛；

b)取吡非尼酮与预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合均匀，以水为粘合剂制软材，20目筛制粒，干燥后，24目筛整粒；

c)加入交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、柠檬香精和硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。