CN102451164B - 一种镇痛药口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
一种镇痛药口腔崩解片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种镇痛药口腔崩解片及其制备方法，本发明涉及一种镇痛药口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备镇痛药口腔崩解片的处方和工艺。本发明一种镇痛药口腔崩解片由主药和药用辅料制备而成。服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；具有服用方便、吸收快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔，并且本发明的镇痛药口腔崩解片能够明显降低镇痛药物的副作用。另外，本发明还涉及一种镇痛药口腔崩解片的制备方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种镇痛药口腔崩解片及其制备方法，特别涉及一种采用冷冻干燥法制备的镇痛药口腔崩解片。
背景技术：
镇痛药主要作用于中枢神经系统，选择性抑制和缓解各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧张和不安的情绪，镇痛同时不影响其它感觉如知觉、听觉，并且能保持意识清醒。目前随着社会人口老龄化，各种慢性疼痛患者数不断增加；另外，随着我国制造业大国地位的不断提升，产业工人数量急剧膨胀，长期的劳作容易导致各种机体劳损和关节疼痛；由于电脑等工具的引入，人们的工作和生活方式已经发生了根本的改变，长期的静坐催生了这一人群各种疼痛的出现；据我国卫生部统计数据显示，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人，近年来我国每年新增肿瘤患者160～170万人，死于恶性肿瘤人数达140万人，肿瘤患者总数估计在450万人左右，肿瘤患者中至少有1/3存在着不同程度的疼痛，其中晚期患者占60％～90％，对于癌痛的治疗，也催生了镇痛药市场。据预测，该市场2010年将达330亿美元，2012年增至406亿美元。
目前国内已获批的镇痛药的剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、糖浆剂、栓剂、贴剂、注射液等。静注给药对于患者来说极不方便，依从性较差；栓剂、贴剂对于患者来说顺应性也不理想；片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、糖浆剂等普通口服制剂，患者服用时必须用水送服或本身就为液体制剂，则不适合老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难的患者服用。口腔崩解片是近年来发展起来的一种新剂型，服用时无需用水，在口内遇到唾液迅速溶解，为老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难患者的服药提供了极大的便利，同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药，并可以减少一些住院病人和家庭病人护理工作的负担；由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小；此外，在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了对胃肠道的局部刺激；可见，口腔崩解片比其他剂型更具有优势。
在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚，目前大多采用直接压片法来制备口腔崩解片，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的口感和顺应性；而且制剂的崩解也会很慢。而采用冷冻干燥法制备的时，一般不需要加入崩解剂，所采用的辅料都是水溶性的，使得制剂在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点。
此外，通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的镇痛药口腔崩解片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片相比，本发明所制备的镇痛药口腔崩解片的生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点，提供一种能改进现有技术存在的缺陷的司琼类药物口腔崩解片的处方和制备方法。
本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验、生物等效性试验以及临床试验发现采用本发明的辅料和工艺制备的镇痛药口腔崩解片存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且惊奇的发现与普通片相比，本发明制备的镇痛药口腔崩解片的生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
本发明涉及的镇痛药口腔崩解片，包含主药，骨架支持剂，粘合剂，以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。
本发明的镇痛药口腔崩解片各组分的重量百分比如下：
组分重量百分比
主药5-90％
骨架支持剂3-60％
粘合剂5-65％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
优选的各组份的重量百分比如下：
组分重量百分比
主药10.20-81.70％
骨架支持剂6.54％-40.82％
粘合剂9.80-42.37％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁兰、右旋糖酐、海藻酸钠、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物，特别优选的是普鲁兰、右旋糖酐、海藻酸钠或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或右旋糖酐或其混合物；所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种；所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
本发明的镇痛药口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现，预冻温度对口腔崩解片的外观影响较大，当温度过高时，制得的口腔崩解片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成口腔崩解片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费；在冻干过程对口腔崩解片影响的研究中发现，冻干过程对于口腔崩解片的含水量、成型性、微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备镇痛药口腔崩解片时的预冻温度、时间以及冻干过程的温度、时间，其中镇痛药口腔崩解片的制备方法中，预冻温度为-40℃～-170℃，预冻时间为1～60min，优选的预冻温度为-60℃～-150℃，预冻时间为2～30min，更优选的是预冻温度为-100℃～-130℃，预冻时间为3～6min；冷冻干燥温度为-30℃～30℃，优选的-20℃～20℃；冷冻干燥时间为1～10h，优选的为2～8h，更优选的为3～6h；冷冻干燥过程中的真空度为0.01mbar～10mbar，优选的为0.01mbar～1mbar，更优选的为0.01mbar～0.1mbar。
本发明所述的镇痛药口腔崩解片的制备方法为：
(a)将5-90％主药、3-60％骨架支持剂、5-65％粘合剂以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂混合，向其中加入适量纯化水使充分溶解，形成均一溶液；
(b)将溶液进行脱气；
(c)将脱气后的溶液注入模具中；
(d)在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min。
(e)将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的镇痛药口腔崩解片。
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即预冻后的固体药液，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
本发明优选的镇痛药口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：
主药1.25-25.00％
甘氨酸或甘露醇或其混合物1-10.00％
普鲁兰或右旋糖酐或其混合物1.5-10.00％
甜味剂0-1.00％
芳香剂0-1.00％
纯化水53-96.25％
其中各组分重量百分比之和为100％。
其制备方法为：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或右旋糖酐或其混合物以及甜味剂、芳香剂溶解于纯化水中，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；经液氮-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的镇痛药口腔崩解片。上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
其优选的制备方法为：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或右旋糖酐或其混合物以及甜味剂、芳香剂溶解于纯化水中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-60℃～-150℃的条件下预冻2～30min后，转入冻干机中，在0.01mbar～1mbar压力、-20℃至20℃的条件下冷冻干燥2～8h，即得到本发明的镇痛药口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-10℃～-20℃的低温环境中，时间为4～12h。
本发明提供的镇痛药口腔崩解片，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂，所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法和其他冻干法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。
本发明的镇痛药口腔崩解片具有如下优点：
1、口感良好，服用方便：本发明的镇痛药口腔崩解片用料简单，口感良好，无沙砾感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药。
2、吸收快，避免肝脏的首过效应：本发明制备的镇痛药口腔崩解片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。
3、胃肠道刺激小：本发明制备的镇痛药口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。
4、副作用小，疗效提高：经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的镇痛药口腔崩解片与普通片相比，副作用显著降低，疗效有所增加。
本发明提供的镇痛药口腔崩解片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、起效快、副作用小、疗效高、适合工业化大生产。
附图说明
图1给予R1和T1后的血药浓度-时间曲线
图2给予R1和T2后的血药浓度-时间曲线
图3给予R1和T3后的血药浓度-时间曲线
图4给予R1和T4后的血药浓度-时间曲线
图5给予R1和T5后的血药浓度-时间曲线
图6给予R2和T6后的血药浓度-时间曲线
图7给予R2和T7后的血药浓度-时间曲线
图8给予R2和T8后的血药浓度-时间曲线
图9给予R2和T9后的血药浓度-时间曲线
图10给予R2和T10后的血药浓度-时间曲线
图11给予R3和T11后的血药浓度-时间曲线
图12给予R3和T12后的血药浓度-时间曲线
图13给予R3和T13后的血药浓度-时间曲线
图14给予R3和T14后的血药浓度-时间曲线
图15给予R3和T15后的血药浓度-时间曲线
图16给予R4和T16后的血药浓度-时间曲线
图17给予R4和T17后的血药浓度-时间曲线
图18给予R4和T18后的血药浓度-时间曲线
图19给予R4和T19后的血药浓度-时间曲线
图20给予R4和T20后的血药浓度-时间曲线
具体实施方式：
下面通过实施例详细的说明本发明，但本发明不应该被解释为仅限于此。
实施例1
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸吗啡10.00g
甘氨酸4.60g
普鲁兰5.00g
三氯蔗糖0.40g
薄荷香精0.60g
纯化水179.40g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸吗啡、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-110℃～-120℃冷冻3min后，转入冻干机中，在0.1mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干4h，即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例2
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸吗啡5.00g
甘氨酸5.00g
普鲁兰5.60g
三氯蔗糖0.30g
薄荷香精0.40g
纯化水183.70g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸吗啡、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-100℃～-110℃冷冻5min后，-20℃孵化8h，转入冻干机中，在0.05mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干5h，即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例3
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸吗啡10.00g
甘氨酸12.00g
甘露醇8.00g
右旋糖酐-7020.00g
蔗糖2.00g
甜橙香精2.00g
纯化水146.00g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸吗啡、甘氨酸、甘露醇、右旋糖酐-70混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，机械搅拌下使成为均一溶液；将溶液在线脱气后，精确注入模具中；经液氮在-80℃～-100℃冷冻15min后，-5℃孵化15h，转入冻干机中，在1mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干8h，即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例4
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸吗啡10.00g
甘露醇8.00g
普鲁兰4.00g
右旋糖酐5.00g
安赛蜜1.60g
纯化水171.40g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸吗啡、甘露醇、普鲁兰、右旋糖酐、安赛蜜混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经氟利昂在-130℃～-150℃冷冻8min后，-40℃孵化2h，转入冻干机中，在5mbar压力、-30℃至30℃的条件下冻干10h，即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例5
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸吗啡5.00g
甘露醇2.00g
普鲁兰3.00g
三氯蔗糖0.20g
纯化水189.80g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸吗啡、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经透平膨胀机在-60℃～-80℃冷冻30min后，-60℃孵化0.5h，转入冻干机中，在0.5mbar压力、-30℃至30℃的条件下冻干10h，即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例6
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸曲马多50.00g
甘氨酸7.60g
普鲁兰9.00g
三氯蔗糖0.80g
薄荷香精0.80g
纯化水131.80g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸曲马多、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-100℃～-110℃冷冻6min后，-10℃孵化4h，转入冻干机中，在0.01mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干5h，即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解片。
实施例7
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸曲马多50.00g
甘露醇12.00g
右旋糖酐16.00g
安赛蜜1.20g
草莓香精0.70g
纯化水120.10g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸曲马多、甘露醇、右旋糖酐、安赛蜜、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，磁力搅拌下混合使成为均一溶液；将溶液进行离心脱气后，精确注入模具中；经液氮在-150℃～-170℃冷冻1min后，转入冻干机中，在10mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻6h，即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解片。
实施例8
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸曲马多25.00g
甘露醇6.00g
普鲁兰7.00g
三氯蔗糖0.50g
甜橙香精0.60g
纯化水160.90g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸曲马多、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经氟利昂在-60℃～-80℃冷冻4min后，-40℃孵化10h，转入冻干机中，在0.1mbar压力、-25℃至25℃的条件下冻干9h，即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解片。
实施例9
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸曲马多50.00g
甘氨酸8.00g
甘露醇12.00g
普鲁兰12.00g
右旋糖酐8.00g
阿司帕坦2.00g
菠萝香精2.00g
纯化水106.00g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸曲马多、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、右旋糖酐、阿司帕坦、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液用惰性气体鼓泡吹扫脱气法脱气后，精确注入模具中；经液氮在-40℃～-60℃冷冻60min后，-10℃孵化12h，转入冻干机中，在0.2mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻5.5h，即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解片。
实施例10
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸曲马多25.00g
甘氨酸1.00g
甘露醇1.00g
普鲁兰3.00g
三氯蔗糖0.60g
纯化水169.40g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸曲马多、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，机械搅拌下使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经透平膨胀机在-130℃～-150℃冷冻2min后，-30℃孵化3h，转入冻干机中，在8mbar压力、-30℃至30℃的条件下冻干7h，即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解片。
实施例11
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸羟考酮5.00g
甘氨酸4.80g
普鲁兰5.60g
三氯蔗糖0.15g
薄荷香精0.20g
纯化水184.25g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸羟考酮、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-110℃～-120℃冷冻6min后，-15℃孵化4h，转入冻干机中，在0.05mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干2h，即得到本发明的盐酸羟考酮口腔崩解片。
实施例12
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸羟考酮5.00g
甘氨酸20.00g
普鲁兰10.00g
右旋糖酐10.00g
蔗糖2.00g
甜橙香精2.00g
纯化水151.00g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸羟考酮、甘氨酸、普鲁兰、右旋糖酐、蔗糖、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，磁力搅拌下使成为均一溶液；将溶液超声波震荡脱气后，精确注入模具中；经透平膨胀机在-40℃～-60℃冷冻25min后，-5℃孵化4h，转入冻干机中，在10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冻干8.5h，即得到本发明的盐酸羟考酮口腔崩解片。
实施例13
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸羟考酮2.50g
甘氨酸2.80g
甘露醇2.80g
右旋糖酐6.00g
菠萝香精0.50g
纯化水185.40g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸羟考酮、甘氨酸、甘露醇、右旋糖酐、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-120℃～-130℃冷冻2min后，转入冻干机中，在0.1mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干3.5h，即得到本发明的盐酸羟考酮口腔崩解片。
实施例14
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸羟考酮5.00g
甘氨酸4.40g
甘露醇4.00g
普鲁兰4.00g
右旋糖酐6.00g
三氯蔗糖0.20g
纯化水176.40g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸羟考酮、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、右旋糖酐、三氯蔗糖混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，机械搅拌下使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经透平膨胀机在-150℃～-170℃冷冻10min后，-60℃孵化12h，转入冻干机中，在0.01mbar压力、-30℃至30℃的条件下冻干1h，即得到本发明的盐酸羟考酮口腔崩解片。
实施例15
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸羟考酮2.50g
甘露醇2.00g
普鲁兰1.80g
右旋糖酐1.20g
纯化水192.50g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将盐酸羟考酮、甘露醇、普鲁兰、右旋糖酐混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-80℃～-100℃冷冻20min后，-50℃孵化1.5h，转入冻干机中，在5mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干4h，即得到本发明的盐酸羟考酮口腔崩解片。
实施例16
本发明制剂配方由以下组分组成：
磷酸可待因30.00g
甘氨酸6.40g
普鲁兰7.00g
三氯蔗糖0.20g
薄荷香精0.15g
纯化水156.25g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将磷酸可待因、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-110℃～-120℃冷冻6min后，-10℃孵化5h，转入冻干机中，在0.05mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干6h，即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解片。
实施例17
本发明制剂配方由以下组分组成：
磷酸可待因15.00g
甘露醇5.60g
普鲁兰3.20g
右旋糖酐2.80g
草莓香精0.30g
纯化水173.10g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将磷酸可待因、甘露醇、普鲁兰、右旋糖酐、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-100℃～-110℃冷冻5min后，-15℃孵化8h，转入冻干机中，在0.01mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干5.5h，即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解片。
实施例18
本发明制剂配方由以下组分组成：
磷酸可待因30.00g
甘氨酸20.00g
右旋糖酐20.00g
安赛蜜2.00g
草莓香精2.00g
纯化水126.00g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将磷酸可待因、甘氨酸、右旋糖酐、安赛蜜、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，机械搅拌下使成为均一溶液；将溶液进行离心脱气后，精确注入模具中；经氟利昂在-60℃～-80℃冷冻5min后，转入冻干机中，在1mbar压力、-25℃至30℃的条件下冻干6h，即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解片。
实施例19
本发明制剂配方由以下组分组成：
磷酸可待因15.00g
甘氨酸0.60g
甘露醇1.40g
普鲁兰2.00g
右旋糖酐1.00g
纯化水180.00g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将磷酸可待因、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、右旋糖酐混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-80℃～-100℃冷冻5min后，-20℃孵化4h，转入冻干机中，在0.5mbar压力、-30℃至30℃的条件下冻干9h，即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解片。
实施例20
本发明制剂配方由以下组分组成：
磷酸可待因30.00g
甘氨酸5.00g
甘露醇4.60g
普鲁兰10.40g
阿司帕坦0.80g
纯化水149.20g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：将磷酸可待因、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，磁力搅拌下使成为均一溶液；将溶液进行真空脱气后，精确注入模具中；经液氮在-40℃～-60℃冷冻6min后，转入冻干机中，在0.01mbar压力、-20℃至20℃的条件下冻干5h，即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解片。
为了更好的理解本发明，下面用制备的镇痛药口腔崩解片的崩解时限、口感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜渗透试验、生物等效性试验以及临床试验，来说明本发明制备的镇痛药口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其与普通片相比，生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
1、崩解时限：
取盐酸吗啡片(R1组)、盐酸曲马多片(R2组)、盐酸羟考酮片(R3组)、磷酸可待因片(R4组)以及实施例1-20所制备的镇痛药口腔崩解片(T组)(T1-T20分别表示实施例1-实施例20制备的口腔崩解片)，按照下述方法测定：取每个样品1片，分别置加有2ml水(37℃±1℃)的试管中，用秒表开始计时，直到药片完全崩解并能通过2号筛，必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查6片。
按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表1。
表1各样品崩解时限测定结果
从崩解时限的测定结果可以看出，本发明所制备的镇痛药口腔崩解片的崩解时限要远小于普通片，提示本发明所制备的镇痛药口腔崩解片可以在口腔中迅速崩解，进而达到快速起效的作用效果。
2、口感实验：
分别取实施例1-20所制备的镇痛药口腔崩解片，经90名健康志愿者口尝后，各制剂口感良好：置于舌上后崩解迅速，甜度、芳香度适中，无苦，无沙砾感。
3、志愿者口腔粘膜渗透试验
实验方法：
取盐酸吗啡片(R1组)、盐酸曲马多片(R2组)、盐酸羟考酮片(R3组)、磷酸可待因片(R4组)以及以及本发明所制备的镇痛药口腔崩解片(T组)(T1-T20分别表示实施例1-实施例20制备的口腔崩解片)，分别放在舌上含1min，在达到时间后吐出药物并漱洗口腔，测定吐出药物含量，从而计算出口腔粘膜渗透率。
按照上述方法对实施例1-20进行试验，各组的粘膜渗透率结果见表2。
表2各组粘膜渗透率结果
表2续各组粘膜渗透率结果
表2续各组粘膜渗透率结果
从表2可知，在人口腔中，本发明所制备的镇痛药口腔崩解片的粘膜渗透率明显高于普通片的粘膜渗透率，从而说明本发明所制备的镇痛药口腔崩解片可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。
4、生物等效性试验
实验方案：
将24只比格犬随机分为8组，每组3只。禁食12h后，分别给予盐酸吗啡片(R1组)、盐酸曲马多片(R2组)、盐酸羟考酮片(R3组)、磷酸可待因片(R4组)以及本发明所制备的镇痛药口腔崩解片(T组)(T1-T20分别表示实施例1-实施例20制备的口腔崩解片)。
给药方案及血样采集过程分别为：
1)给予盐酸吗啡片及本发明所制备的盐酸吗啡口腔崩解片30mg，分别于给药前及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和10h腿静脉取血5ml，离心分离血清，膜封后置-20℃冰箱保存待处理分析。
2)给予盐酸曲马多片及本发明所制备的盐酸曲马多口腔崩解片200mg，分别于给药前及给药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、8、12和16h腿静脉取血3ml，肝素抗凝，离心分离血浆，膜封后置-20℃冰箱保存待处理分析。
3)给予盐酸羟考酮片及本发明所制备的盐酸羟考酮口腔崩解片5mg，分别于给药前及给药后0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、4、8和12h腿静脉取血5ml，离心分离血清，膜封后置-20℃冰箱保存待处理分析。
4)给予磷酸可待因片及本发明所制备的磷酸可待因口腔崩解片90mg。分别于给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、8和12h腿静脉取血5ml，肝素抗凝，离心分离血浆，膜封后置-20℃冰箱保存待处理分析。
取上述血浆经去蛋白预处理后，采用高效液相色谱法(其中1)采用GC/MS法、3)采用HPLC/MS法)测定各药物的血药浓度，用DAS软件处理，计算出主要药代动力学参数tmax、Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)，根据各组AUC0-t计算出相对生物利用度。
按照上述方法分别对实施例1-20的镇痛类药物口腔崩解片进行了生物等效性试验，主要药代动力学参数及相对生物利用度结果见表3，血药浓度-时间曲线见图1～20。
表3各组主要药代动力学参数及相对生物利用度(n＝3，Mean±SD)
*相对生物利用度是本发明所制备的各组口腔崩解片与其含有相同药物活性成分的普通片剂相比较计算出来的结果
从动物体内生物等效性试验结果来看，本发明制备的镇痛药口腔崩解片与普通片相比，Tmax提前，Cmax和AUC0-t均显著增大，生物利用度提高。
5、临床试验
实验方案：
选取癌痛患者240例，随机分为8组，每组各30人。所有患者均经病理确诊为癌症伴有中重度疼痛，1周内未使用吗啡类镇痛药物，未合并应用其他镇痛药或辅助药物。每天给予10组患者分别服用盐酸吗啡片50mg(R1组)、盐酸曲马多片100mg(R2组)、盐酸羟考酮片10mg(R3组)、磷酸可待因30mg(R4组)或本发明制备的镇痛药口腔崩解片(T组)(T1-T20分别表示实施例1-实施例20制备的口腔崩解片，各组口腔崩解片的给药剂量与其含有相同药物活性成分的普通片相一致)，每6h给药1次，所有患者均连续用药2周后评定疗效。用VAS法记录用药前后疼痛程度的变化情况，并观察用药后副反应的发生情况并作比较。
疗效评定标准：(1)完全缓解(CR)：治疗后完全无痛；(2)部分缓解(PR)：疼痛较给药前明显缓解，睡眠基本不受干扰，能正常生活；(3)轻度缓解(MR)：较给药前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰；(4)无效(NR)：与给药前比较无减轻。有效率(％)＝(CR例数+PR例数)/本组总例数×100％。
按照上述方法分别对实施例1-20所制备的镇痛药口腔崩解片进行了临床试验，结果见表4-表5。
表4各组临床疗效比较(n＝30，例数)
| 组别 | 完全缓解 | 部分缓解 | 轻度缓解 | 无效 | 有效率(％) |
| R1组 | 5 | 14 | 6 | 5 | 63.3 |
| R2组 | 6 | 14 | 4 | 6 | 66.7 |
| R3组 | 7 | 14 | 5 | 4 | 70.0 |
| R4组 | 5 | 13 | 6 | 6 | 60.0 |
| T1 | 18 | 9 | 3 | 0 | 90.0 |
| T2 | 18 | 9 | 3 | 0 | 90.0 |
| T3 | 17 | 9 | 4 | 0 | 86.7 |
| T4 | 16 | 11 | 3 | 0 | 90.0 |
| T5 | 17 | 10 | 3 | 0 | 90.0 |
| T6 | 19 | 9 | 2 | 0 | 93.3 |
| T7 | 18 | 10 | 2 | 0 | 93.3 |
| T8 | 19 | 9 | 2 | 0 | 93.3 |
| T9 | 17 | 10 | 2 | 0 | 90.0 |
| T10 | 18 | 10 | 2 | 0 | 93.3 |
| T11 | 20 | 9 | 1 | 0 | 96.7 |
| T12 | 18 | 10 | 2 | 0 | 93.3 |
| T13 | 20 | 9 | 1 | 0 | 96.7 |
| T14 | 19 | 10 | 1 | 0 | 96.7 |
| T15 | 19 | 10 | 1 | 0 | 96.7 |
| T16 | 17 | 9 | 4 | 0 | 86.7 |
| T17 | 17 | 9 | 4 | 0 | 86.7 |
| T18 | 16 | 9 | 5 | 0 | 83.3 |
| T19 | 16 | 10 | 4 | 0 | 86.7 |
| T20 | 16 | 10 | 4 | 0 | 86.7 |
表5各组不良反应发生的比较(n＝30)
| 组别 | 恶心 | 呕吐 | 便秘 | 嗜睡 | 尿滞留 |
| R1组 | 33.33％(10人) | 23.33％(7人) | 33.33％(10人) | 6.67％(2人) | 6.67％(2人) |
| R2组 | 43.33％(13人) | 23.33％(7人) | 10％(3人) | 10％(3人) | 3.33％(1人) |
| R3组 | 30％(9人) | 33.33％(10人) | 33.33％(10人) | 6.67％(2人) | 6.67％(2人) |
| R4组 | 26.67％(8人) | 23.33％(7人) | 20％(6人) | 6.67％(2人) | 3.33％(1人) |
| T1 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T2 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T3 | 6.67％(2人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T4 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T5 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T6 | 6.67％(2人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T7 | 6.67％(2人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T8 | 6.67％(2人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T9 | 6.67％(2人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T10 | 6.67％(2人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T11 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T12 | 3.33％(1人) | 6.67％(2人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T13 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T14 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T15 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T16 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T17 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T18 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T19 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
| T20 | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 3.33％(1人) | 0％ | 0％ |
从临床试验的结果可以看出，本发明制备的镇痛药口腔崩解片与普通片相比，副作用明显降低，疗效有所提高。从而更有利的证明了本发明所制备的镇痛药口腔崩解片的几大优势和特点：1)可以通过口腔粘膜进行吸收；2)减少了对胃肠道的刺激作用。
Claims (11)
1.镇痛药口腔崩解片在制备降低恶心、呕吐及便秘的不良反应的药物中的应用，所述的降低是指与普通片比较而言，所述的不良反应是指镇痛药口腔崩解片在镇痛应用中的不良反应，其特征在于所述口腔崩解片由以下重量百分比的组分组成：
主药5-90％
甘氨酸或甘露醇或其混合物3-60％
普鲁兰或右旋糖酐或其混合物5-65％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％，所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
2.镇痛药口腔崩解片在制备降低恶心、呕吐及便秘的不良反应的药物中的应用，所述的降低是指与普通片比较而言，所述的不良反应是指镇痛药口腔崩解片在镇痛应用中的不良反应，其特征在于所述口腔崩解片由以下重量百分比的组分组成：
主药10.20-81.70％
甘氨酸或甘露醇或其混合物6.54％-40.82％
普鲁兰或右旋糖酐或其混合物9.80-42.37％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％，所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
3.镇痛药口腔崩解片在制备降低恶心、呕吐及便秘的不良反应的药物中的应用，所述的降低是指与普通片比较而言，所述的不良反应是指镇痛药口腔崩解片在镇痛应用中的不良反应，其特征在于所述口腔崩解片由以下重量百分比的组分制成：
其中各组分重量百分比之和为100％，
所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
4.镇痛药口腔崩解片在制备降低恶心、呕吐及便秘的不良反应的药物中的应用，所述的降低是指与普通片比较而言，所述的不良反应是指镇痛药口腔崩解片在镇痛应用中的不良反应，其特征在于所述口腔崩解片由以下重量百分比的组分制成：
其中各组分重量百分比之和为100％，
所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
5.镇痛药口腔崩解片在制备降低恶心、呕吐及便秘的不良反应的药物中的应用，所述的降低是指与普通片比较而言，所述的不良反应是指镇痛药口腔崩解片在镇痛应用中的不良反应，其特征在于所述口腔崩解片由以下重量份的组分制成：
所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
6.镇痛药口腔崩解片在制备降低恶心、呕吐及便秘的不良反应的药物中的应用，所述的降低是指与普通片比较而言，所述的不良反应是指镇痛药口腔崩解片在镇痛应用中的不良反应，其特征在于所述口腔崩解片由以下重量份的组分制成：
所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
7.镇痛药口腔崩解片在制备降低恶心、呕吐及便秘的不良反应的药物中的应用，所述的降低是指与普通片比较而言，所述的不良反应是指镇痛药口腔崩解片在镇痛应用中的不良反应，其特征在于所述口腔崩解片由以下重量份的组分制成：
所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
8.如权利要求1-7中任一项所述的应用，其特征在于所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种。
9.如权利要求1-7中任一项所述的应用，其特征在于所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
10.如权利要求1-2中任意一项权利要求所述的应用，所述的镇痛药口腔崩解片是采用以下步骤制得：
(a)将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或右旋糖酐或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂混合，向其中加入适量纯化水使充分溶解，形成均一溶液；
(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；
(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；
(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；
(e)将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到镇痛药口腔崩解片，
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还具有加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h，所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
11.如权利要求3-7中任意一项权利要求所述的应用，所述的镇痛药口腔崩解片是采用以下步骤制得：
(a)将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或右旋糖酐或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂混合，向其中加入所述量的纯化水使充分溶解，形成均一溶液；
(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；
(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；
(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；
(e)将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到镇痛药口腔崩解片，
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还具有加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h，所述的主药选自吗啡、曲马多、羟考酮、可待因以及其可药用的盐、光学异构体中的一种。
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