CN101797237A - 甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片按质量百分比计由以下组分组成：甲磺酸倍他司汀3％～10％、填充剂40％～85％、崩解剂4％～40％、润滑剂1％～5％和矫味剂0.5％～5％；表面光洁、美观，硬度适宜，在口腔内不需水即能迅速崩解，吸收快，起效快，肝脏首过效应小，生物利用度高，对胃肠道的刺激性小，口感好，服用方便，特别适合于老人、吞咽困难、饮水不便或昏迷的患者；该口腔崩解片采用粉末直接压片法制备，生产工艺简单，制剂质量稳定易控，成本低廉，适合工业化大规模生产。

Description

甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，还涉及该口腔崩解片的制备方法。

背景技术

甲磺酸倍他司汀(Betahistine Mesilate)，化学名为N-甲基-2-吡啶乙胺二甲磺酸盐，是一种口服有效的血管扩张药，主要用于治疗美尼尔氏病、美尼尔氏综合症、眩晕症等疾病伴发的眩晕、头晕感。

目前，甲磺酸倍他司汀在国内上市的制剂仅为卫材(中国)药业有限公司生产的甲磺酸倍他司汀片(商品名为敏使朗)。该片剂为普通压制片，虽然具有质量稳定、剂量准确、生产成本低等优点，但存在崩解较慢、吸收较慢、肝脏首过效应较大、生物利用度较低等不足，而且美尼尔氏病、美尼尔氏综合症、眩晕症等疾病引发的眩晕、头晕多为突然发作，患者很可能因饮水不便而导致服用困难。

口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能快速崩解或溶解的新型片剂，具有吸收快、起效快、肝脏首过效应小、生物利用度高、对胃肠道刺激小等优点，特别适合于老人、儿童、吞咽困难、饮水不便或昏迷的患者。

因此，将甲磺酸倍他司汀制成口腔崩解片，可以很好地解决现有技术存在的上述问题，具有重要的临床意义和良好的市场前景。经检索，目前尚未见甲磺酸倍他司汀口腔崩解片的相关研究报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，目的之二在于提供一种所述甲磺酸倍他司汀口腔崩解片的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

1、甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，按质量百分比计由以下组分组成：甲磺酸倍他司汀3％～10％、填充剂40％～85％、崩解剂4％～40％、润滑剂1％～5％和矫味剂0.5％～5％。

进一步，按质量百分比计由以下组分组成：甲磺酸倍他司汀3％～6％、填充剂60％～85％、崩解剂4％～30％、润滑剂1％～3％和矫味剂0.5％～3％；

进一步，按质量百分比计由以下组分组成：甲磺酸倍他司汀6％、填充剂65％～85％、崩解剂5％～25％、润滑剂2％和矫味剂2％；

进一步，所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，泡腾崩解剂由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷、柠檬香精、苹果香精、桔子香精和草莓香精中的一种或多种；

进一步，所述填充剂为甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷和柠檬香精中的一种或多种；

进一步，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的任一种或者上述任一种和泡腾崩解剂，泡腾崩解剂由柠檬酸与碳酸氢钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶或者十二烷基硫酸镁和微粉硅胶；所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷或柠檬香精。

2、所述甲磺酸倍他司汀口腔崩解片的制备方法，采用粉末直接压片法，包括以下步骤：

a、粉碎：将甲磺酸倍他司汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在80目以上的细粉；

b、压片：将步骤a粉碎后的甲磺酸倍他司汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂混合均匀，压片，即得甲磺酸倍他司汀口腔崩解片。

本发明的有益效果在于：本发明的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片表面光洁、美观，硬度适宜；不必用水送服，唾液即可使其在口腔内迅速崩解，服用方便，特别适合于老人、吞咽困难、饮水不便或昏迷的患者；口感酸甜可口、无沙砾感，患者易于接受，服药依从性佳；崩解后的药物除部分随吞饮动作进入胃肠道外，有相当部分直接经口腔吸收，起效快，肝脏首过效应小，生物利用度高；进入胃肠道的药物为均匀分散的细微颗粒，在胃肠道中呈大面积分布，吸收点增多，对胃肠道的局部刺激减小。本发明采用粉末直接压片法制备甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，生产工艺简单，制剂质量稳定易控，成本低廉，适合工业化大规模生产。

本发明为“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。

本发明的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，按质量百分比计由以下组分组成：

甲磺酸倍他司汀：3％～10％，优选3～6％，更优选6％；

填充剂：40％～85％，优选55％～85％，更优选65％～85％；

崩解剂：4％～40％，优选4％～30％，更优选5％～25％；

润滑剂：1％～5％，优选1％～3％，更优选2％；

矫味剂：0.5％～5％，优选0.5％～3％，更优选2％。

所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和微晶纤维素中的一种或多种，优选甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种，更优选甘露醇和微晶纤维素。甘露醇易溶于水，性质稳定，无吸湿性，甜度约相当于蔗糖的70％，因溶解时吸热，故口腔中溶化有清凉感，但流动性稍差，可与流动性较好的乳糖或微晶纤维素配合使用。微晶纤维素不溶于水，具有良好的流动性和可压性，除作为填充剂外还兼有润滑和崩解作用，与溶胀性能强的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮联合应用时，可以提高片剂的孔隙率，增强毛细管作用，使片剂在少量水中即能快速崩解。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，更优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的任一种或者上述任一种和泡腾崩解剂。羧甲基淀粉钠吸水性极强，吸水后可膨胀至原体积的300倍，是优良的崩解剂，此外，其还具有良好的流动性和可压性，可改善片剂的成形性，增加片剂的硬度而不影响片剂的崩解性。低取代羟丙基纤维素具有较大的比表面积和孔隙率，有强吸水性和溶胀性，另外，其毛躁结构与药粉和其它颗粒之间有较大的镶嵌作用，使片剂粘结强度和硬度增加，可产生粘结和崩解双重作用。交联聚维酮具有很高的毛细管活性和水合能力，能迅速将水吸收到药片中，当内部压力即溶胀力超过药片的强度，药片即发生崩解，为高效片剂崩解剂。泡腾崩解剂由有机酸和弱碱组成，酸碱遇水反应生成二氧化碳气体从而使片剂快速崩解。在本发明中，泡腾崩解剂优选由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成，更优选由柠檬酸与碳酸氢钠组成。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶中的一种或多种，更优选硬脂酸镁和微粉硅胶或者十二烷基硫酸镁和微粉硅胶。

由于口腔崩解片在口腔内即崩解或溶解，故在制备口腔崩解片时应特别注意口感问题。本发明口腔崩解片中加入了矫味剂，所述矫味剂选自阿司帕坦、甜菊苷、柠檬香精、苹果香精、桔子香精和草莓香精中的一种或多种，优选阿司帕坦、甜菊苷和柠檬香精中的一种或多种，更优选阿司帕坦、甜菊苷或柠檬香精。

由于甲磺酸倍他司汀粉末具有较好的流动性和可压性，本发明选用有适当粘结性、流动性和可压性的辅料，采用粉末直接压片法制备甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，包括以下步骤：

a、粉碎：将甲磺酸倍他司汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在80目以上的细粉；

b、压片：将步骤a粉碎后的甲磺酸倍他司汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂混合均匀，压片，即得甲磺酸倍他司汀口腔崩解片。

与常用的湿法制粒压片法比较，粉末直接压片法的工艺过程比较简单，有利于片剂生产的连续化和自动化，其优点是省去了制粒、干燥等工序，节能、省时，片剂崩解或溶出较快。

研究发现，采用上述组分、配比和方法制备的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，表面光洁、美观，硬度适宜，在37±1℃水中40秒内即能完全崩解并通过30目筛，符合口腔崩解片的要求。

实施例1

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，再将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中31秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

实施例2

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉；将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中28秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

实施例3

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，再将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中29秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

实施例4

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，再将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中33秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

实施例5

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，再将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中26秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

实施例6

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，再将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中29秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

实施例7

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，再将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中34秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

实施例8

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，再将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中30秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

实施例9

处方

制法  将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，再将粉碎后的所有组分混合均匀，压片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。

质量  所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为15～25牛顿；在37±1℃水中35秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。

本发明的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片与市售的甲磺酸倍他司汀普通片的溶出度比较

方法：分别取本发明各实施例制备的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片和市售的甲磺酸倍他司汀普通片，以水100mL为溶出介质，转速为每分钟50转，照中国药典2005年版二部附录XC第三法操作，分别在1、2、5、10、15、30、45分钟时，取溶液5mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，在波长261nm处照中国药典2005年版二部附录VD高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算溶出度。结果见下表。由表可见，与市售的甲磺酸倍他司汀普通片相比，本发明的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片具有崩解快、溶出快、溶出度高等特点。

表  甲磺酸倍他司汀口腔崩解片和甲磺酸倍他司汀普通片的溶出度比较

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (7)

1.甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于：按质量百分比计由以下组分组成：甲磺酸倍他司汀3％～10％、填充剂40％～85％、崩解剂4％～40％、润滑剂1％～5％和矫味剂0.5％～5％。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于：按质量百分比计由以下组分组成：甲磺酸倍他司汀3％～6％、填充剂60％～85％、崩解剂4％～30％、润滑剂1％～3％和矫味剂0.5％～3％。

3.根据权利要求2所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于：按质量百分比计由以下组分组成：甲磺酸倍他司汀6％、填充剂65％～85％、崩解剂5％～25％、润滑剂2％和矫味剂2％。

4.根据权利要求1至3任一项所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于：所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，泡腾崩解剂由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷、柠檬香精、苹果香精、桔子香精和草莓香精中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于：所述填充剂为甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷和柠檬香精中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于：所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的任一种或者上述任一种和泡腾崩解剂，泡腾崩解剂由柠檬酸与碳酸氢钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶或者十二烷基硫酸镁和微粉硅胶；所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷或柠檬香精。

7.权利要求1所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片的制备方法，其特征在于：采用粉末直接压片法，包括以下步骤：

a、粉碎：将甲磺酸倍他司汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在80目以上的细粉；

b、压片：将步骤a粉碎后的甲磺酸倍他司汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂混合均匀，压片，即得甲磺酸倍他司汀口腔崩解片。