CN101209249A - 间苯三酚口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种间苯三酚口腔崩解片，它是由间苯三酚为活性成分，加入崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂、粘合剂、泡腾剂制备而成。本发明还提供了该间苯三酚口腔崩解片的制备方法。本发明间苯三酚口腔崩解片，不仅具有崩解迅速、口感好、无沙砾感、可以在无水条件下服用并快速起效，服用更方便，从而改善患者依从性，提高药物的疗效等口腔崩解片的特性外；同时具有片重轻，体积少，不掉粉，脆碎度好，溶出效果比冻干口腔崩解片更好。生产成本低，溶出更快，更有利于吸收，能够更快起到止疼效果。无需特殊的生产设备及条件，采用普通的压制设备及简单的工艺即可制备的优点。

Description

间苯三酚口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种间苯三酚口腔崩解片，属药物领域。

背景技术

间苯三酚属于一种新型的解痉止痛药，它能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道痉挛的平滑肌，是亲肌性、非阿托品、非罂粟碱类平滑肌解痉药。与其它平滑肌解痉药相比，其特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响。动物药理试验显示，它只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响很小。研究表明，间苯三酚对各种上述腹痛具有良好的效果，对腹痛缓解的程度、腹痛缓解的时间及有效率与氢溴酸山莨菪碱相当，但对血压和心率无明显影响，显著优于氢溴酸山莨菪碱。

间苯三酚适用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛。

间苯三酚在减轻产妇自然分娩痛苦方面具有广泛的应用前景。研究结果表明，间苯三酚注射液能显著缩短分娩时间，加速宫口扩张，缩短分娩时间，从而减轻产妇痛苦。

间苯三酚以无水物或二水合物的形式存在，其结构式分别为：

间苯三酚无水物                         间苯三酚二水合物

口腔速崩片是近十几年来国外研究开发的新型固体速释制剂。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中1分钟内迅速崩解成细颗粒或溶化，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。这给幼儿、老年人、某些精神疾病患者、特殊环境下用水不便及卧床体位难变动的病人提供了极大的方便。

目前国内外市场上已有间苯三酚的剂型有注射液及冻干口腔崩解片。其注射液已有国内厂家生产；间苯三酚冻干口腔崩解片(又名间苯三酚口服冻干片)已有进口，由法国Laboratoire L.Lafon生产，商品名为斯帕丰(Spasfon-Lyoc)，但其片的重量极大(约700毫克/片)，体积大(直径约为16毫米，高约6毫米)，易掉粉的、生产成本高。冻干口崩解片的辅料为右旋糖酐70、甘露醇，其工艺为冷冻干燥工艺。溶出效果较差。

目前无国内外采用粉末压片法或湿法制粒压片法制得间苯三酚口腔崩解片的相关文献报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供一种间苯三酚口腔崩解片，本发明还提供了该口腔崩解片的制备方法。

本发明提供了一种间苯三酚口腔崩解片，它是由间苯三酚为活性成分，加入辅料制备而成，其重量百分比为：

间苯三酚按无水物计30％～70％、崩解剂20％～50％、填充剂5％～50％、润滑剂0.2％～5％、矫味剂0％～10％、粘合剂0％～5％、泡腾剂0％～10％。

其中，所述的间苯三酚活性成分为无水间苯三酚和间苯三酚二水合物中的一种；所述的填充剂为甘露醇或赤藓糖；所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)、微晶纤维素、硅化微晶纤维素中的一种或几种；所述的矫味剂选自糖精钠、乳糖、甜菊甙、阿司巴甜、三氯蔗糖、AK糖、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、巧克力香精、苹果香精、人参香精、柠檬酸中的一种或几种；所述的润滑剂为单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、硬脂酸酸镁、硬脂酸酸钙、硬脂酸酸锌、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、水合硅铝酸钠中的一种或几种；所述的粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、糖浆、淀粉浆、聚维酮、海藻酸或海藻酸盐、黄原胶及各种纤维素类中的一种或几种；所述的泡腾剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、碳酸氢钠、甘氨酸钠、碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐中的两种或几种。

进一步地，它是由下述百分含量的原料及辅料制备而成的片剂：

间苯三酚二水合物40％～60％、甘露醇10％～20％、交联聚乙烯吡咯烷酮10％～30％、微晶纤维素10％～20％、硬脂酸镁0.5％～1％。

更进一步地，是由下述百分含量的原料及辅料制备而成的片剂：

间苯三酚二水合物53％、甘露醇13.2％、交联聚乙烯吡咯烷酮20％、微晶纤维13.3％、硬脂酸镁0.5％。

本发明还提供了该间苯三酚口腔崩解片的制备方法，它是由下述步骤制备而成：

a、称取原料及辅料；

b、采用直接压片技术或湿法制粒压片。

其中，它包括如下步骤：

第一步：主药和辅料分别过100目筛，按量称取并混合均匀，备用，

第二步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

另外，它还可由下述方法制备，包括如下步骤：

第一步：主药和辅料分别过100目筛，按量称取。

第二步：取主药、填充剂、矫味剂和部分崩解剂，混合均匀，加水或乙醇水溶液或粘合剂进行湿法制粒、烘干，整粒。

第三步：加入剩余的崩解剂和润滑剂，混合均匀，备用。

第四步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

本发明药物片重量约160毫克/片，体积(直径约为8毫米，高约4毫米)。

本发明口腔崩解片能够在少量的水中迅速崩解和均匀分散，吸收快、生物利用度高。不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需用水吞咽服药。尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便。而口腔崩解冻干片肠道残留少，副作用低在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。此外由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。

本发明生产间苯三酚口腔崩解片，不仅具有崩解迅速、口感好、无沙砾感、可以在无水条件下服用并快速起效，服用更方便，从而改善患者依从性，提高药物的疗效等口腔崩解片的特性外；同时具有片重轻，体积少，不掉粉，脆碎度好，溶出效果比冻干口腔崩解片更好。生产成本低，溶出更快，更有利于吸收，能够更快起到止疼效果。无需特殊的生产设备及条件，采用普通的压制设备及简单的工艺即可制备的优点。

附图说明

图1溶出结果比较图

具体实施方式

实施例一本发明口腔崩解片的制备

一、处方

1.原料——间苯三酚二水合物80.0g

2.填充剂——甘露醇20.0g

3.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)30.0g

微晶纤维素20.0g

4.润滑剂——硬脂酸镁0.75g

共制得1000片，规格：80.0mg(以间苯三酚二水合物计)

二、制备方法

第一步：间苯三酚二水合物和辅料分别过100目筛，按量称取。

第二步：取间苯三酚二水合物、甘露醇、微晶纤维素和2/3处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，混合均匀，加50％乙醇(V/V)水溶液制软材，过20目筛制粒、50℃烘干4小时，整粒。

第三步：加入硬脂酸镁和剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，混合均匀，备用。

第四步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实验结果：

溶散时限：8至12秒；溶散粒度：合格

口内崩解时限及口感：约30秒崩解，无沙砾感和甜度微甜，无异物感。

实施例二本发明口腔崩解片的制备

一、处方

1.原料——间苯三酚二水合物80.0g

2.填充剂——甘露醇14.0g

3.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)25.0g

微晶纤维素14.0g

4.润滑剂——微粉硅胶2.0g

滑石粉2.0g

5.矫味剂——三氯蔗糖1.0g

共制得1000片，规格：80.0mg(以间苯三酚二水合物计)

二、制备方法

第一步：间苯三酚二水合物和辅料分别过100目筛，按量称取。

第二步：取间苯三酚二水合物、甘露醇、三氯蔗糖和60％处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和60％处方量的微晶纤维素，混合均匀，加50％乙醇水溶液(V/V)制软材，过40目筛制粒、50℃烘干4小时，整粒。

第三步：加入微粉硅胶、滑石粉和剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP、微晶纤维素，混合均匀，备用。

第四步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实验结果：

溶散时限：8至12秒；溶散粒度：合格

口内崩解时限及口感：约30秒崩解，无沙砾感和甜度适中，无异物感。

实施例三本发明口腔崩解片的制备

一、处方

1.原料——间苯三酚二水合物80.0g

2.填充剂——甘露醇20.0g

3.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)20.0g

微晶纤维素15.0g

4.润滑剂——微粉硅胶2.0g

滑石粉2.0g

5.矫味剂——三氯蔗糖1.0g

共制得1000片，规格：80.0mg(以间苯三酚二水合物计)

二、制备方法

第一步：间苯三酚二水合物和辅料分别过100目筛，按量称取。

第二步：取间苯三酚二水合物、甘露醇、三氯蔗糖和60％处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和60％处方量的微晶纤维素，混合均匀，加50％乙醇水溶液(V/V)制软材，过40目筛制粒、50℃烘干4小时，整粒。

第三步：加入微粉硅胶、滑石粉和剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素，混合均匀，备用。

第四步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实验结果：

溶散时限：15至20秒；溶散粒度：合格

口内崩解时限及口感：约40秒崩解，无沙砾感和甜度适中，无异物感。

实施例四本发明口腔崩解片的制备

一、处方

1.原料——间苯三酚二水合物80.0g

2.填充剂——赤藓糖50.0g

3.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)20.0g

微晶纤维素40.0g

4.润滑剂——微粉硅胶3.0g

滑石粉3.0g

5.矫味剂——三氯蔗糖1.0g

6.粘合剂——聚维酮2.0g

7.泡腾剂——柠檬酸2.5g

碳酸氢钠2.8g

8.矫味剂——三氯蔗糖1.0g

共制得1000片，规格：80.0mg(以间苯三酚二水合物计)

二、制备方法

第一步：间苯三酚二水合物和辅料分别过100目筛，按量称取。

第二步：取间苯三酚二水合物、甘露醇、三氯蔗糖和60％处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和60％处方量的微晶纤维素，混合均匀，用聚维酮制粒、烘干，整粒，备用。

第三步：加入微粉硅胶、滑石粉、柠檬酸、碳酸氢钠和剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素，混合均匀，备用。

第四步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实验结果：

溶散时限：20至25秒；溶散粒度：合格

口内崩解时限及口感：约40秒崩解，无沙砾感和甜度适中，无异物感。

实施例五本发明口腔崩解片的制备

一、处方

1.原料——间苯三酚二水合物80.0g

2.填充剂——甘露醇35.0g

3.崩解剂——低取代羟丙纤维素(L-HPC)16.0g

微晶纤维素35.0g

4.润滑剂——微粉硅胶2.0g

滑石粉2.0g

5.矫味剂——三氯蔗糖1.0g

共制得1000片，规格：80.0mg(以间苯三酚二水合物计)

二、制备方法

第一步：间苯三酚二水合物和辅料分别过100目筛，按量称取，混合均匀，备用。

第二步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实验结果：

溶散时限：35至40秒；溶散粒度：合格

口内崩解时限及口感：50秒崩解，无沙砾感和不适味道，无异物感。

实施例六本发明药物与冻干口腔崩解片的对比试验

对于本发明药物口腔崩解片崩解的特殊性，发明人制定了相关的检测方法来测定溶散时限和溶散粒度：

静置试管法取两端开口的玻璃试管，一端包封20目筛网，投入药片，放入25ml的量筒中，加入37℃水2ml，静置，本品应在60秒内崩散，1分钟后把筛网提到液面以上，加入3ml水冲洗，应无残留颗粒。

试验证明，本发明药物的溶出效果比市售的间苯三酚口服冻干片(即冻干口腔崩解片)要好，具体试验如下：

取本品6片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于2、5、10、20、30分钟时，取溶液10ml，同时在溶出杯中补充10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在265nm的波长处测定吸光度；另取本品10片，研细，精密称取适量(约相当于平均片重)，按标示量用溶出介质定量稀释并制成每1ml中含160ug的溶液，滤过，取续滤液，同法测定，计算每个取样时间点的溶出量。

以下是以市售的间苯三酚口服冻干片为阳性药物的对比实验数据：分析结果见图1(溶出结果比较图)

以上实验结果表明：采用本发明药物(工艺制备)的间苯三酚口腔崩解片，5分钟可全部溶出，而市售的间苯三酚口服冻干片在相同的实验条件，10分钟才能全部溶出。

综上，本发明间苯三酚口腔崩解片更有利于吸收，更快起到止疼效果。

实施例七本发明药物原料中甘露醇使用试验

经发明人试验发明，选择甘露醇为填充剂，达到的效果对本领域技术人员来说，是意想不到的，是非显而易见的。

处方	1.原料-间苯三酚二水合物80.0g2.填充剂-甘露醇20.0g3.崩解剂-交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)30.0g、微晶纤维素20.0g4.润滑剂-硬脂酸镁0.75g共制得1000片，规格：80.0mg(以间苯三酚二水合物计)	1.原料-间苯三酚二水合物80.0g2.填充剂-可溶性糊精20.0g3.崩解剂-交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)30.0g、微晶纤维素20.0g4.润滑剂-硬脂酸镁0.75g共制得1000片，规格：80.0mg(以间苯三酚二水合物计)
			溶散时限	8至12秒	40至50秒
溶散粒度	合格	合格
			口内崩解时限	约30秒崩解	约80秒崩解
口感	无沙砾感和清凉微甜，无异物感	无沙砾感和微甜，无异物感
			溶出度	2分钟溶出约90％，5分钟全部溶出	2分钟溶出约50％，15分钟全部溶出

试验例八本发明药物辅料的配伍试验

试验例七中已证明本发明选择甘露醇为填充剂，达到的效果是意想不到的。同时甘露醇味佳，在口腔中溶化时有清凉感；微晶纤维素具有良好的流动性和可压性，作填充剂时还兼有润滑和崩解作用。

以间苯三酚、甘露醇和微晶纤维素的混合物，用50％乙醇制粒，考察颗粒的流动性、可压性和口感。以颗粒的休止角来评价其流动性，通过测定相同片重、相同片厚条件下片的硬度来考察其可压性，以不同志愿者品尝后的评价来考察其口感，试验结果如下：

综合考虑颗粒的流动性、可压性和口感，可得甘露醇、微晶纤维素和间苯三酚的最佳比例为1∶1∶4。

在甘露醇∶微晶纤维素∶间苯三酚＝1∶1∶4的混合粉末中加入崩解剂，用50％乙醇制粒后压制成硬度相近(约5kg)的口崩片，考察三种常用崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、羧甲基淀粉钠(CMSNa)不同用量时片的崩解时限。

崩解剂的选择(规格80mg，按100片计)

由表可知，崩解剂PVPP崩解效果比其它两种崩解剂好。随着PPVP用量增加，片的崩解时限不断缩短，在其用量为20％时崩解时限为11s，符合要求；当用量超过20％时，崩解时限缩短量并不明显，故确定以20％PVPP为崩解剂。

以硬脂酸镁为润滑剂，用量为干颗粒重的0.5％。

上述试验证明，本发明口腔崩解片中辅料填充剂选择甘露醇，产生的效果是意想不到的。同时通过将甘露醇与微晶纤维素和崩解剂配伍使用，达到较好的流动性、可压性和口感，且具有片重轻，体积少，不掉粉，脆碎度好，生产成本低，溶出更快，更有利于吸收，能够更快起到止疼效果。无需特殊的生产设备及条件，采用普通的压制设备及简单的工艺即可制备的优点。

Claims (7)

1.一种间苯三酚口腔崩解片，其特征在于：它是由间苯三酚为活性成分，加入辅料制备而成，其重量百分比为：

间苯三酚按无水物计30％～70％、崩解剂20％～50％、填充剂5％～50％、润滑剂0.2％～5％、矫味剂0％～10％、粘合剂0％～5％、泡腾剂0％～10％。

2.根据权利要求1所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于：所述的间苯三酚活性成分为无水间苯三酚和间苯三酚二水合物中的一种；所述的填充剂为甘露醇或赤藓糖；所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP、交联羧甲基纤维素钠CCNa、低取代羟丙纤维素L-HPC、交联羧甲淀粉钠CCMS-Na、微晶纤维素、硅化微晶纤维素中的一种或几种；所述的矫味剂选自糖精钠、乳糖、甜菊甙、阿司巴甜、三氯蔗糖、AK糖、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、巧克力香精、苹果香精、人参香精、柠檬酸中的一种或几种；所述的润滑剂为单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、硬脂酸酸镁、硬脂酸酸钙、硬脂酸酸锌、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、水合硅铝酸钠中的一种或几种；所述的粘合剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、糖浆、淀粉浆、聚维酮、海藻酸或海藻酸盐、黄原胶及各种纤维素类中的一种或几种；所述的泡腾剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、碳酸氢钠、甘氨酸钠、碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐中的两种或几种。

3.根据权利要求1所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于：它是由下述百分含量的原料及辅料制备而成的片剂：

间苯三酚二水合物40％～60％、甘露醇10％～20％、交联聚乙烯吡咯烷酮10％～30％、微晶纤维素10％～20％、硬脂酸镁0.5％～1％。

4.根据权利要求3所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于：它是由下述百分含量的原料及辅料制备而成的片剂：

间苯三酚二水合物53％、甘露醇13.2％、交联聚乙烯吡咯烷酮20％、微晶纤维13.3％、硬脂酸镁0.5％。

5.一种制备权利要求1所述的间苯三酚口腔崩解片的方法，其特征在于：它是由下述步骤制备而成：

a、称取原料及辅料；

b、采用直接压片技术或湿法制粒压片。

6.根据权利要求5所述的间苯三酚口腔崩解片的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

第一步：主药和辅料分别过100目筛，按量称取并混合均匀，备用；

第二步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

7.根据权利要求5所述的间苯三酚口腔崩解片的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

第一步：主药和辅料分别过100目筛，按量称取；

第二步：取主药、填充剂、矫味剂和部分崩解剂，混合均匀，加水或乙醇水溶液或粘合剂进行湿法制粒、烘干，整粒；

第三步：加入剩余的崩解剂和润滑剂，混合均匀，备用；

第四步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

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