CN1911211B - 雷沙吉兰口服固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗帕金森疾病的雷沙吉兰口服各种固体制剂。它包含有效量的雷沙吉兰或其可药用盐以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述药剂学上的辅料中填充剂为30～90％，崩解剂为0～30％，均以重量百分比计。本发明提供的雷沙吉兰口服固体制剂，具有服用方便、起效迅速、生物利用度高的特点，特别适合静态性震颤、行动不便的帕金森病患者。采用本发明所选用的药用辅料制得的雷沙吉兰口服固体制剂具有遇唾液快速崩解、口感良好的特性，同时也具有较好的硬度、可以满足生产、存储及运输的要求。

Description

雷沙吉兰口服固体制剂

技术领域

本发明涉及一种雷沙吉兰药剂，具体涉及一种治疗帕金森疾病的雷沙吉兰口服各种固体制剂。

背景技术

帕金森病(Parkinsonism′disease，以下称PD)是一种常见的进行性中枢神经变性疾病，好发于中老年人。随着老龄化社会的到来，PD患病人数有增加趋势。有资料显示，目前德国约有30万人正在遭受PD带来的痛苦，而美国患病人数则高达100万人。目前我国患PD的总人数已达170万人，55岁以上人群中PD患病率近1％。PD属于运动障碍性疾病，临床主要症状是静态性震颤、僵硬、行动迟缓、走路困难等。

雷沙吉兰(rasagiline)化学名称为：(1R)-2，3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺，是一种不可逆单胺氧化酶-B抑制剂(以下称MAo-B抑制剂)，目前作为左旋多巴的辅助药，合并用于帕金森病的治疗，已上市销售，EP436492也公开其制备方法。帕金森病的病理变化主要特征之一是多巴胺能神经元退化，临床上使用的左旋多巴是多巴胺的前体，而MAo-B抑制剂则能增强多巴胺的传递信号，故同样可以用于帕金森病的治疗。临床研究也显示雷沙吉兰治疗帕金森病效果显著。目前雷沙吉兰上市的剂型只有普通片剂，普通片剂服用时需要饮水，对震颤和行动不便的帕金森患者来说，是很不方便的，故需要一种无需用水即可方便服用并迅速起效的制剂。可见，咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片无疑是非常适合帕金森患者服用，特别是口腔崩解片，它是一种不需要饮水的情况下即可在唾液中崩解和(或)快速溶解的新兴的药物制剂。口腔崩解技术的发展对吞咽片剂或其他固体制剂有困难的病人能给予方便。譬如，儿童、老年人、卧床不起者和严重伤残者。

WO9626720公开了一种在口腔快速释放活性物质的雷沙吉兰固体分散剂型，它可提高单胺氧化酶B抑制剂的胃前吸收，使药物能在口腔粘膜、咽部和食道吸收，避免肝首过效应。但因采用溶剂升华技术(冷冻干燥)制备，不仅能耗高，操作难度大，而且机械强度低，易碎，容易在生产、存储及运输的过程中损坏。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种成本较低、口服方便、具有较好硬度，可以满足生产、存储及运输要求的雷沙吉兰口服固体制剂。该类制剂可在口腔内快速崩解或溶解，或借助口腔运动使其崩解。

本发明的目的是这样实现的：一种雷沙吉兰口服固体制剂，它包含有效量的雷沙吉兰或其可药用盐以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述药剂学上的辅料中填充剂为30～90％，崩解剂为0～30％，均以重量百分比计。本发明的口服固体制剂为在口腔内崩解或溶解，然后再吞服。

上述雷沙吉兰于口腔内崩解或溶解的口服固体制剂，其剂型形式或为口腔崩解片或为泡腾片或为咀嚼片或为颗粒剂。

上述固体制剂为口腔崩解片时，上述填充剂选用以下原料中的一种或多种：微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇；所述崩解剂选用以下原料中的一种或多种：微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(以下称L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(以下称PPVP)、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，其量为0.1～30％，以重量百分比计。

作为本发明中的口腔崩解片，上述填充剂优选甘露醇或/和微晶纤维素；所述崩解剂优选量为3～20％，以重量百分比计。以下辅料的用量均以制剂总重量的重量百分比计，所述的制剂主要是片剂。

作为本发明中的咀嚼片，上述填充剂优选淀粉或/和蔗糖。

所述固体制剂为泡腾片时，本发明中所述药剂学上的辅料如填充剂选用以下原料中的一种或多种：微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇；所述崩解剂选用以下原料中的一种或多种：微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，其量为片剂总重量的0.1～30％(以重量百分比计)外，还包含有泡腾崩解剂(也称泡腾剂)，其量为片剂总重量的0.1～15％，以重量百分比计。

上述泡腾崩解剂中，酸源占片剂重量的百分比为0.05％～5％，且选用以下原料中的一种或多种：柠檬酸、酒石酸、苹果酸；碱源占片剂重量的百分比为0.05％～10％，且选用以下原料中的一种或多种：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾。

上述的雷沙吉兰于口腔内崩解的口服固体制剂，无论是口腔崩解片、泡腾片还是咀嚼片，其中的雷沙吉兰或其可药用盐在所述口服制剂中的有效量为0.01～5％，以雷沙吉兰游离碱的重量百分比计；所述雷沙吉兰可药用盐为甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐或马来酸盐。

上述的雷沙吉兰于口腔内崩解的口服固体制剂，无论是口腔崩解片、泡腾片还是咀嚼片，它还可含有粘合剂或/和润滑剂或/和助流剂或/和矫味剂等药用辅料。

上述粘合剂选自以下原料中的至少一种：聚维酮、羟丙甲纤维素(以下称HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和淀粉浆，其量为2～20％，以重量百分比计：所述润滑剂选自以下原料中的至少一种：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁，其量为0.1～5％，以重量百分比计；所述助流剂选自以下原料中的至少一种：微粉硅胶、水合硅酸钠，其量为0～5％，以重量百分比计；所述矫味剂选用以下原料中的至少一种：糖精钠、甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜、糖及其衍生物、多元醇及其衍生物，其量为0.1～10％，以重量百分比计。

上述的雷沙吉兰口服固体制剂中，雷沙吉兰或其盐的分散体的载体或为聚乙二醇(PEG4000，PEG6000)或/和聚乙稀吡咯烷酮(PVP)或/和糖醇(如甘露醇)；其中雷沙吉兰或其盐同载体的比例为1∶100～1∶1000；优选比例为1∶2～1∶5。作为固体分散体的载体的制备采用本技术领域内公知的熔融法制备。

本发明的雷沙吉兰口服固体制剂，还包括颗粒剂，所需填充剂选用以下原料中的一种或多种：淀粉、乳糖、蔗糖；崩解剂选用以下原料中的一种或多种：微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，其量为0～30％，以重量百分比计；所述粘合剂选自以下原料中的至少一种：聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和淀粉浆，其量为2～20％，以重量百分比计；所述润滑剂选自以下原料中的至少一种：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁，其量为0.1～5％，以重量百分比计；所述助流剂选自以下原料中的至少一种：微粉硅胶、水合硅酸钠，其量为0～5％，以重量百分比计；所述矫味剂选用以下原料中的至少一种：糖精钠、甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜、糖及其衍生物、多元醇及其衍生物，其量为0～10％，以重量百分比计。

本发明所述的口服固体制剂的口腔崩解片的制备工艺可以采用本技术领域内常规的制备工艺，即先将雷沙吉兰或甲磺酸雷沙吉兰、填充剂(如甘露醇和微晶纤维素等)和崩解剂(如L-HPC、PPVP和交联羧甲基淀粉钠等)和矫味剂(如甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜等)混匀后，干法制粒或用适量的粘合剂(如PVP和HPMC等)湿法制粒干燥后，再加入润滑剂(如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁等)或/和助流剂(如微粉硅胶等)，混匀后压片；也可采用将雷沙吉兰或甲磺酸雷沙吉兰、填充剂(如甘露醇和微晶纤维素等)、崩解剂(如L-HPC、PPVP和交联羧甲基淀粉钠等)和/或矫味剂(如甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜等)、润滑剂(如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁等)和/或助流剂(如微粉硅胶等)混匀后直接压片。本发明优选直接压片的工艺，片剂的硬度在1～6公斤左右，优选2～4公斤，这样可保证片剂在生产、存储及运输过程中保持完整性，同时又能保证在口腔中能迅速崩解，崩解时间小于或等于1分钟，优选小于50秒，并具有良好的味道及口感，无沙砾感。

本发明所述的口服固体制剂的泡腾片和口腔崩解片不同的是，泡腾片的泡腾剂是由有机酸对构成的混合物，遇水时有机酸对反应产生大量的二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。泡腾片的制备工艺通常采用粉末直接压片的工艺。即将甲磺酸雷沙吉兰、填充剂(如甘露醇和微晶纤维素等)、泡腾剂(酸源如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等；碱源如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等)和/或矫味剂(如甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜等)、润滑剂(如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁等)或/助流剂(如微粉硅胶等)混匀后直接压片。片剂的硬度在1～6公斤左右，优选2～4公斤。

本发明所述的口服固体制剂的咀嚼片可采用和上述口腔崩解片除崩解剂外的其它成分及其重量百分比，其减少的崩解剂部分可用填充剂代替。咀嚼片的制备工艺同样可以采用本技术领域内常规的制备工艺，即将甲磺酸雷沙吉兰、填充剂(如淀粉和蔗醣等)混匀后，干法制粒或用适当的粘合剂(如PVP和HPMC等)湿法制粒后干燥，再加入润滑剂(如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁等)或/和助流剂(如微粉硅胶等)，混匀后压片；也可采用将甲磺酸雷沙吉兰、填充剂(如淀粉和蔗醣等)、润滑剂(如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁等)或/助流剂(如微粉硅胶等)混匀后直接压片。它和口腔崩解片不同的是，片剂的硬度在6～12公斤范围内，优选8～10公斤。

本发明还提供一种雷沙吉兰或其盐的固体分散体的处方及工艺，即将雷沙吉兰或其盐与分散体的载体如聚乙二醇(PEG4000、PEG6000)或/和聚乙烯吡咯烷酮或/和糖醇(如甘露醇)热融后，快速冷却即得，制成固体分散体的雷沙吉兰或其盐具有更好的溶出特性。

本发明提供的雷沙吉兰口服固体制剂，具有服用方便、起效迅速、生物利用度高的特点，特别适合静态性震颤、行动不便的帕金森病患者。采用本发明所选用的药用辅料制得的雷沙吉兰口服固体制剂具有遇唾液快速崩解、口感良好的特性，同时也具有较好的硬度、可以满足生产、存储及运输的要求。

本发明提供的雷沙吉兰口服固体制剂与WO9626720公开的雷沙吉兰固体分散剂型相比成本低、硬度好，由于WO9626720公开的雷沙吉兰固体分散剂型采用冷冻干燥制备工艺，不仅冷冻干燥设备价格昂贵、冷冻干燥过程耗能大、产量低，而且冻干后产品的硬度低，给包装和运输带来很大的不便；而本发明提供的雷沙吉兰口服固体制剂使用的是常用制剂设备，不仅操作简单、成本低廉，产量高，而且产品的硬度在1～5公斤，优选2～4公斤，完全能够满足包装和运输的需要。本发明提供的雷沙吉兰口服固体制剂与普通片相比具有遇唾液快速崩解、口感良好的特性，对于静态性震颤、行动不便的帕金森病患者来说服用更加方便。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明并不局限于此。

实施例1：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂(口腔崩解片)

甲磺酸雷沙吉兰1.56g、甘露醇200g、微晶纤维素50g、低取代羟丙基纤维素17.5g、滑石粉7g、微粉硅胶1g、阿司巴甜1g、香料适量，将这些制成1000片本发明所述固体制剂。

制备工艺为：将上述量的甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿司巴甜及香料粉碎过100目筛，混匀，再和甲磺酸雷沙吉兰等量递加混匀，加入滑石粉和微粉硅胶混匀，使用旋转式压片机直接压片制得。

上述制得的口服固体制剂是一种口腔崩解片，按照中国药典2000版附录的有关要求测定结果为：硬度3.5公斤，脆碎度小于1％，崩解时间体外为30秒，体内为(采用自愿者测试)40秒，溶出度(浆法，50转)30分钟达到92％。

实施例2：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂(口腔崩解片)

甲磺酸雷沙吉兰1.56g、甘露醇76g、微晶纤维素2g、交联PVP6g、低取代羟丙基纤维素10g、滑石粉1g、阿司巴甜3g，将这些制成1000片本发明所述固体制剂。

制备工艺为：将上述量的甘露醇、微晶纤维素、交联PVP、低取代羟丙基纤维素、阿司巴甜粉碎过100目筛，混匀，再和甲磺酸雷沙吉兰等量递加混匀，加入滑石粉混匀，使用旋转式压片机直接压片。

本例制得的固体制剂为一种口腔崩解片，按照中国药典2000版附录的有关要求测定结果为：它的硬度4.0公斤，脆碎度小于1％，崩解时间体外为40秒，体内为(采用自愿者测试)45秒，溶出度(浆法，50转)30分钟达到95％。

实施例3：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂(口腔崩解片)

甲磺酸雷沙吉兰1.56g、乳糖20.4g、甘露醇16g、交联羧甲基淀粉钠2.5g、聚维酮3.5g、硬脂酸镁1g、阿司巴甜1.5g、薄荷香精3g、明胶1.1g，将这些制成1000片本发明所述固体制剂。

制备工艺：将上述量的甲磺酸雷沙吉兰加入明胶的水溶液中，搅拌1小时，于40℃干燥12小时，至完全干燥后，粉碎并过100目筛，所得粉末与乳糖、甘露醇混合均匀，以聚维酮的75％乙醇液为粘合剂制软材，过40目筛制粒，60℃干燥，至水分2％以下，整粒。加入交联羧甲基淀粉钠、阿司巴甜、薄荷香精，放入V型混合器里混合半小时，再加入硬脂酸镁继续混合5分钟，使用旋转式压片机直接压片制得本发明所述的固体制剂。

所得固体制剂为一种口腔崩解片，按照中国药典2000版规定，各项指标均符合要求，测定结果为：硬度3.0kg，脆碎度小于1％，崩解时间体外为35秒，体内为(采用自愿者测试)45秒，溶出度(浆法，50转)30分钟达到97％。置于口中，清凉爽口，沙砾感弱，香甜度适宜，无苦味。

实施例4：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂(泡腾片)

甲磺酸雷沙吉兰1.56g、甘露醇80g、交联聚维酮3g、柠檬酸1.7g、碳酸氢钠2.3g、滑石粉1g、微粉硅胶0.5g、甜菊糖3g、草莓香精2g、将这些制成1000片本发明所述固体制剂。

制备工艺：将上述量的甲磺酸雷沙吉兰、甘露醇、柠檬酸、碳酸氢钠、甜菊糖、草莓香精等分别粉碎并过100目筛，然后将甲磺酸雷沙吉兰、柠檬酸、碳酸氢钠、甜菊糖、草莓香精、色淀混合均匀，再与交联聚维酮、甘露醇等量递加混合，放入V型混合器里混合半小时，再加入滑石粉和微分硅胶继续混合5分钟，使用旋转式压片机直接压片制得本发明所述的固体制剂。

所得的制剂为一种泡腾片，按照中国药典2000版规定，各项指标均符合要求，测定结果为：硬度3.5kg，脆碎度小于1％，崩解时间体外为32秒，体内为(采用自愿者测试)41秒，溶出度(浆法，50转)30分钟达到94％。置于口中，无沙砾感，尝到草莓味，味香甜。

实施例5：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂

甲磺酸雷沙吉兰0.156g、甘露醇80g、柠檬酸1.7g、碳酸氢钠2.3g、滑石粉1g、微粉硅胶0.5g，将这些制成1000片本发明所述的口服固体制剂。

制备工艺：将甘露醇、柠檬酸、炭酸氢钠、滑石粉、微粉硅胶分别过100目筛，混匀，再将此混合物和甲磺酸雷沙吉兰等量递加混匀，使用旋转式压片机直接压片制得本发明所述的口服固体制剂。此制剂为泡腾片，片剂的硬度为4.5公斤。

实施例6：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂(咀嚼片)

甲磺酸雷沙吉兰0.156g、蔗糖粉50g、淀粉18g、滑石粉2g、微粉硅胶0.3g、香料适量，将这些制成100片本发明所述的口服固体制剂。

制备工艺：将上述量的甲磺酸雷沙吉兰、蔗糖粉和淀粉过100目筛，加入适量70％的乙醇制成软材，过20目筛制成颗粒，30～40℃条件下烘干，60目筛整粒，加入滑石粉、微粉硅胶和香料混匀，压片。制得的雷沙吉兰口服固体制剂为一种咀嚼片，此片剂硬度为8公斤。

实施例7：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂(咀嚼片)

甲磺酸雷沙吉兰0.156g、乳糖11g、蔗糖粉45g、淀粉10g、聚乙烯吡格烷酮适量、滑石粉2g、微粉硅胶0.5g，牛奶香精1g，将这些制成100片本发明所述的口服固体制剂。

制备工艺：将上述量的甲磺酸雷沙吉兰、乳糖、蔗糖粉和淀粉过100目筛，加入适量10％聚乙烯吡格烷酮液制成软材，过20目筛制成颗粒，50～60℃条件下烘干，60目筛整粒，加入滑石粉、微粉硅胶和牛奶香精混匀，压片。制得的雷沙吉兰口服固体制剂为一种咀嚼片，此片剂硬度为8.2公斤。

实施例8：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂

甲磺酸雷沙吉兰1.56g、蔗糖粉600g、淀粉200g、香料适量，将这些制成本发明所述固体制剂1000袋。

制备工艺：将上述量的组分分别称重后，混合均匀；采用50％乙醇制软材；再采用18目尼龙筛网制粒后在温度为35～40℃以下进行干燥处理；采用16目镀锌铁筛网整粒，再使用50目尼龙筛网除细粉；经化验合格，包装成袋。每袋含甲磺酸雷沙吉兰1.56mg。这样制得的雷沙吉兰口服固体制剂为颗粒剂，这种颗粒剂可溶于水中服用，也可以直接倒入口腔中嚼服而无需用水。

实例9：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂(颗粒剂)

甲磺酸雷沙吉兰1.56g、乳糖400g、淀粉200g、微晶纤维素100g、羟丙甲纤维素适量、草莓香精2g、滑石粉1g，将这些制成本发明所述固体制剂1000袋。

制备工艺：将处方量的乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，混合均匀；再和处方量的甲磺酸雷沙吉兰等量递加混匀，采用2％羟丙甲纤维素水溶液制软材；再采用18目尼龙筛网制粒后在温度为50～60℃条件下进行干燥处理；采用16目镀锌铁筛网整粒，再使用50目尼龙筛网除细粉；经化验合格，包装成袋。每袋含甲磺酸雷沙吉兰1.56mg。这样制得的雷沙吉兰口服固体制剂为颗粒剂，这种颗粒剂可溶于水中服用，也可以直接倒入口腔中嚼服而无需用水。

实例10：甲磺酸雷沙吉兰口服固体制剂

制备工艺：称取甲磺酸雷沙吉兰1.56g，聚乙二醇6000(PEG6000)30g，将PEG6000再水浴上加热至熔融，加入甲磺酸雷沙吉兰，剧烈搅拌至均匀，然后将熔融物倒入置于冰水浴中的不锈钢盘，使其迅速冷却固化，室温干燥后粉碎过筛即得甲磺酸雷沙吉兰固体分散剂。

上述的甲磺酸雷沙吉兰固体分散体可于本发明中所述的技术相结合，也可和其他常规的制剂技术结合应用。

Claims (5)

1.一种雷沙吉兰口服固体制剂，它包含有效量的雷沙吉兰或其可药用盐以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述制剂为口腔崩解片；所述药剂学上的辅料中填充剂是一种由甘露醇和微晶纤维素或由甘露醇和乳糖组成的填充剂，其重量百分比为30-90％；崩解剂是一种或多种选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠的崩解剂，其重量百分比为3-20％。

2.如权利要求1所述的雷沙吉兰口服固体制剂，其特征在于：它还含有粘合剂或/和润滑剂或/和助流剂或/和矫味剂。

3.如权利要求2所述的雷沙吉兰口服固体制剂，其特征在于：所述润滑剂包含滑石粉、硬脂酸镁或其混合物，重量百分比在0.1～5％；所述助流剂选自微粉硅胶、水合硅酸钠或其混合物，重量百分比在0～5％。

4.如权利要求2所述的雷沙吉兰口服固体制剂，其特征在于：所述矫味剂为甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜或它们的混合物，重量百分比在0.1～10％。

5.如权利要求1或2所述的雷沙吉兰口服固体制剂，其特征在于：所述雷沙吉兰或其可药用盐在所述口服制剂中的有效量为0.01～5％，以雷沙吉兰游离碱的重量百分比计。