CN102048717B - 一种稳定的雷沙吉兰组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的雷沙吉兰组合物，含有有效量的雷沙吉兰或其药物上可接受的盐和作为稳定剂的抗氧剂，其制剂形式为透皮及粘膜用药制剂，如可以为贴片、凝胶、软膏、乳膏、巴布剂、膜剂、喷雾剂、溶液剂等药剂学上常用的经皮及粘膜给药剂型。该组合物用于治疗或预防精神系统疾病。

Description

一种稳定的雷沙吉兰组合物
【技术领域】
本发明属药物制剂领域，具体涉及一种稳定的雷沙吉兰组合物，含有有效量的雷沙吉兰或其药物上可接受的盐和作为稳定剂的抗氧剂，其制剂形式为透皮及粘膜用药制剂，如可以为贴片、凝胶、软膏、乳膏、巴布剂、膜剂、喷雾剂、溶液剂等药剂学上常用的经皮及粘膜给药剂型。该组合物用于治疗或预防精神系统疾病。
【背景技术】
雷沙吉兰是不可逆的选择性单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，可用来治疗或是预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征。雷沙吉兰的分子式如下图所示：
Figure G2009101912526D00011
由于雷沙吉兰药效很强，而且口服给药时，进食会使血药峰浓度下降60％，再加上帕金森病患者行动不便，所以把雷沙吉兰制成经皮及粘膜施药可以避开肝脏首过效应，并使吸收更加平稳。
经皮及粘膜给药的剂型包括贴片、巴布剂、凝胶、软膏、乳膏、膜剂、喷雾剂和溶液剂等。这些剂型用于透皮及粘膜给药，各有特点：贴片和巴布剂能较牢固的贴附于皮肤上，使药物缓慢持久的释放吸收，而且用药方便、不污染衣服。凝胶、软膏、乳膏、喷雾剂、溶液剂制备简便。膜剂一般用于口腔粘膜吸收，吸收较快、较完全，亦可避开肝脏首过效应。
在CN101032474中公开了一种用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮药物贴片，该贴片包含一个不会和基质成分起化学作用的惰性支持层，一个含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的基质层及一个使用前须撕去的保护层，基质层是一个包含有机高分子聚合物材料和以无机或有机物材料为调节剂的载药储库，该储存库包含雷沙吉兰；基质中还含有一种或多种促进雷沙吉兰经皮吸收的物质。其实施例中贴片的pH值保持在碱性范围(大于7.0)，虽然可以获得良好的透皮渗透效果，但研究发现在高温稳定性试验条件下，药物稳定性不好，可能不利于长期储存。
在CN200810068850中公开了一种稳定的可控释释放的雷沙吉兰透皮贴片，包括：a有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐，b至少一种亲水性的聚合物基质，c该贴片的pH值在不不大于7.0。优选的pH值在不小于3.0到不大于6.5之间。该贴片虽然能保持雷沙吉兰的稳定性和良好的透皮效果，适合长期存放，且对皮肤的刺激性较小，但由于含有较多的亲水性的聚合物基质，贴在皮肤上不耐汗，易脱落，若采用与非亲水性聚合物组合基质制备贴片，制备步骤较烦琐，基质材料选择较苛刻，生产成本高。因此，寻求一种既稳定，对基质材料的要求不高，同时保持良好的粘附性，又能保持良好渗透效果的透皮组合物是有必要的。
【发明内容】
本发明的目的提供了一种稳定的雷沙吉兰组合物，该组合物在高温稳定实验条件下(60℃，放置10天)，稳定性良好，若为贴片，基质选择条件不苛刻，易得，且贴用于皮肤上牢固，不宜脱落。
为实现本发明的目的，本发明提供了以下的实施方案。
在一具体实施方案中，本发明所说的一种稳定的雷沙吉兰组合物，含有重量百分比为0.1％～40％的雷沙吉兰或其药物上可接受的盐和重量百分比为0.01％～1％的抗氧剂。
本发明上述的组合物，所说的雷沙吉兰药物上可接受的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐或硫酸盐。本发明上述的组合物，优选雷沙吉兰游离碱形式。
本发明上述的组合物，所述的抗氧剂选自以下物质中的至少一种：生育酚或其酯、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基羟甲苯、丁基羟基苯甲醚或没食子酸丙酯、枸橼酸或其盐；优选榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基羟甲苯、丁基羟基苯甲醚或丁基羟基没食子酸丙酯或它们的任意混合物。
本发明上述的组合物，其制剂形式为透皮制剂或粘膜给药制剂，优选透皮制剂；所说的透皮制剂包括透皮贴片、巴布剂、乳剂、膏剂、喷雾剂或凝胶剂，优选透皮贴片；所说的粘膜给药制剂包括膜剂或喷雾剂。
本发明上述的组合物，还包括以下辅料(载体)中的至少一种：
聚丙烯酸类聚合物、硅酮类聚合物、聚乙烯醇类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮类聚合物、乙烯醋酸乙烯类共聚物、纤维素类聚合物、聚乙二醇类聚合物、卡波姆类聚合物、聚氧乙烯类聚合物、明胶、海藻酸或其盐、西黄芪胶、阿拉伯胶、硅油、水、乙醇、丙酮、丙醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、羊毛脂类化合物、硅酸铝镁、高岭土、二氧化钛、氧化锌、氢氧化铝、氯化铝、枸橼酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)。
上述辅料的选择可根据本发明的组合物的不同制剂形式依据本领域的相应的制剂的常规技术和知识选择合适的辅料(载体)。如透皮贴片，可选择上述辅料中的聚丙烯酸类聚合物、硅酮类聚合物等聚合物或高分子材料作为基质、再选择适合的溶剂如乙酸乙酯等，这些辅料的选择组合都是本领域的技术人员用常规的知识所能理解的，或者引入CN101032474作参考。
在另一具体实施例中，本发明的透皮制剂，除上述的抗氧剂和辅料(载体)外，还进一步包括透皮促进剂。所说透皮促进剂优选氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸或薄荷醇。
本发明的稳定的雷沙吉兰组合物，雷沙吉兰可存在于本领域已知的任何类型的载体中。载体的用途之一就是使药物形成贴片、巴布剂、乳膏、凝胶等给药形式，雷沙吉兰在载体中可以盐、游离碱、微晶、无定型、微乳等任何一种或多种形态存在，优选的是雷沙吉兰以游离碱的形式存在。
在本发明的组合物中，所述的载体中可含有一种或多种聚合物，对于贴片，优选聚丙烯酸类聚合物、硅酮类聚合物；对于凝胶剂、软膏、乳膏、膜剂、巴布剂、溶液剂，优选聚丙烯酸类聚合物、聚乙烯醇类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮类聚合物、乙烯醋酸乙烯类共聚物、纤维素类聚合物、聚乙二醇类聚合物、卡波姆类聚合物、聚氧乙烯类聚合物、明胶、海藻酸及其盐类、西黄芪胶、阿拉伯胶、硅油等。
在本发明的组合物中，所述的载体中可含有一种或多种小分子化合物，如水、乙醇、丙酮、丙醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、中链及长链脂肪族(C4～24)如十六/十八醇、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、羊毛脂类化合物、硅酸铝镁、高岭土、二氧化钛、氧化锌、氢氧化铝、氯化铝、枸橼酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)等。
本发明的组合物还可含有皮肤促渗透剂，如氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、薄荷醇。
本发明的组合物涉及的各种制剂的制造方法可以采用本领域相关制剂的常规的制造技术来完成，或引入CN101032474作参考，本发明不再赘述。
本发明的组合物在加入抗氧剂后，显示出奇的稳定性，尤其当组合物为透皮贴片时，不但雷沙吉兰非常稳定，而且粘在皮肤上不易脱落，透皮效果好，基质选材易得，操作简便，适于工业化生产。
本发明的稳定的雷沙吉兰药物组合物用于治疗或预防神精系统治疗，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征等。其用量为保证透过的血药浓度达到有效治疗量(有效血药浓度)为准，可为一日一次或2-3天一次，或一周一次等。
【具体实施例方式】
本发明的实施例用于进一步说明或理解本发明，但不限制本发明的范围。
实施例中的百分比浓度均为重量百分比(W/W)
施例1：含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮贴片
处方：
Figure G2009101912526D00041
制备方法：
将上表中的雷沙吉兰(游离碱)、聚合物和/或抗氧剂加入到乙酸乙酯中并混合，得到黏稠的基质，将该基质涂布在75uμm的透明PET薄层(保护层)上形成0.2mm厚的膜，在60℃烘干5分钟后，覆上聚乙烯背衬层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。
在应用于皮肤之前，去掉保护层。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，将实施例1的4组(I-IV)组合物贴片置于在60℃环境中存放10天后，测得有关物质结果见下表。结果显示加有抗氧剂的贴片的有关物质低于5％，而不加抗氧剂的贴片有关物质大于5％。
  I有关物质   II有关物质   III有关物质   IV有关物质
        0天   0.16％   0.15％   0.15％   0.17％
  60℃  5天   0.88％   0.72％   0.23％   3.56％
  60℃  10天   2.84％   1.94％   1.28％   12.27％
该贴片10cm2贴用于人体胸前皮肤，连续3天仍然保持有足够的粘附性，不脱落亦不移位。而按CN200810068850的实施例3、4、5、6制备的贴片，贴用人体胸前皮肤3天后，均有部分脱落或是移位现象。
按CN200810068850的实施例1、2制备的贴片，由于雷沙吉兰加了甲磺酸成甲磺酸盐，在非亲水性材料中，溶解度小，载药量较小，和本发明所提供的系统相比，累积渗透量明显降低。
实施例2：含有雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟甲苯的透皮贴片
处方：
  I   II   III   IV
  主药   雷沙吉兰10％   雷沙吉兰10％   雷沙吉兰        10％   雷沙吉兰       10％
  溶剂   乙酸乙酯49.95％   乙酸乙酯49.5％   乙酸乙酯        49％   乙酸乙酯       50％
聚合物 聚丙烯酸聚合物40％ 硅酮聚合物40％   聚丙烯酸聚合物  20％硅酮聚合物      20％   聚丙烯酸聚合物 20％硅酮聚合物     20％
  抗氧剂   丁基羟甲苯0.05％   丁基羟甲苯0.5％   丁基羟甲苯      1％   ------
制备方法：
将处方中的主药和聚合物和/抗氧剂加入到溶剂乙酸乙酯中并混合，得到黏稠的基质，将该基质涂布在75um的透明PET薄层(保护层)上形成0.2mm厚的膜，在60℃烘干5分钟后，覆上聚乙烯背衬层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。
在应用于皮肤之前，去掉保护层。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的释药系统(贴片)。在60℃环境中存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于2％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
  I有关物质   II有关物质   III有关物质   IV有关物质
        0天   0.15％   0.14％   0.13％   0.17％
  60℃  5天   0.82％   0.39％   0.25％   3.56％
  60℃  10天   1.77％   1.01％   0.79％   12.27％
该贴片10cm2贴用于人体胸前皮肤，连续3天仍然保持有足够的粘附性，不脱落亦不移位。而按CN200810068850的实施例3、4、5、6制备的贴片，贴用人体胸前皮肤3天后，均有部分脱落或是移位现象。
按CN200810068850的实施例1、2制备的贴片，由于雷沙吉兰加了甲磺酸成甲磺酸盐、载药量较小，和本发明所提供的系统相比，累积渗透量明显降低。
实施例3：含有雷沙吉兰和抗氧剂棕榈酸抗坏血酸酯的透皮贴片
处方：
  I   II   III   IV
  雷沙吉 10％ 10％ 10％ 10％
  乙酸乙酯 49.95％ 49.5％ 49％ 50％
聚合物 聚丙烯酸聚合物40％ 硅酮聚合物40％   聚丙烯酸聚合物20％硅酮聚合物20％   聚丙烯酸聚合物20％硅酮聚合物20％
抗氧剂   棕榈酸抗坏血酸酯0.05％   棕榈酸抗坏血酸酯0.5％   棕榈酸抗坏血酸酯1％    ------
制备方法：
将雷沙吉兰(游离碱)和聚合物和/或抗氧剂加入到乙酸乙酯中并混合，得到黏稠的基质，将该基质涂布在75um的透明PET薄层(保护层)上形成0.2mm厚的膜，在60℃烘干5分钟后，覆上聚乙烯背衬层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。
在应用于皮肤之前，去掉保护层。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的释药系统。在60℃环境中存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于5％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，测得有关物质低于5％，而不加抗氧剂的系统有关物质大于5％，结果见下表：
  I有关物质   II有关物质  III有关物质   IV有关物质
        0天   0.12％   0.14％  0.12％   0.17％
  60℃  5天   1.54％   0.99％  0.42％   3.56％
  60℃  10天   3.40％   1.91％  0.88％   12.27％
该贴片10cm2贴用于人体胸前皮肤，连续3天仍然保持有足够的粘附性，不脱落亦不移位。而按CN200810068850的实施例3、4、5、6制备的贴片，贴用人体胸前皮肤3天后，均有部分脱落或是移位现象。
按CN200810068850的实施例1、2制备的贴片，由于雷沙吉兰加了甲磺酸成甲磺酸盐、载药量较小，和本发明所提供的系统相比，累积渗透量明显降低。
实施例4：含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮凝胶
处方：
 I   II  III  IV
  雷沙吉兰  10％   10％  10％  10％
  乙醇  30％   30％  30％  30％
  水  58.95％   51.5％  58％  59％
  聚合物  卡波姆940 1％   聚乙烯醇8％  羧甲基纤维素钠1％  羧甲基纤维素钠1％
  抗氧剂  生育酚0.05％   生育酚0.5％  生育酚1％  ——
制备方法：
将雷沙吉兰和聚合物和/或抗氧剂加入到乙醇和水中，搅拌，等到聚合物溶胀完全后即得到凝胶，灌装于软膏管中，密封即可。凝胶和贴片相比制备工艺更简单，使用时从软膏管中挤出适量凝胶，涂抹于皮肤上即可。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃环境中存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于5％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
  I有关物质   II有关物质   III有关物质   IV有关物质
       0天   0.04％   0.04％   0.03％   0.05％
  60℃ 5天   2.04％   1.03％   0.77％   6.75％
  60℃ 10天   4.48％   2.71％   1.79％   18.93％
实施例5：含有雷沙吉兰和丁基羟甲苯的透皮凝胶
处方：
  I   II   III   IV
  雷沙吉兰   10％   10％   10％   10％
  乙醇   30％   30％   30％   30％
  水   58.95％   51.5％   58％   58％
聚合物 卡波姆940 1％ 聚乙烯醇8％   羧甲基纤维素钠1％   羧甲基纤维素钠1％
  抗氧剂   丁基羟甲苯0.05％   丁基羟甲苯0.5％   丁基羟甲苯1％   ------
制备方法：
将将雷沙吉兰和聚合物和/或抗氧剂加入到乙醇和水中，搅拌，等到聚合物溶胀完全后即得到凝胶，灌装于软膏管中，密封即可。凝胶和贴片相比制备工艺更简单，使用时从软膏管中挤出适量凝胶，涂抹于皮肤上即可。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于4％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
 I有关物质   II有关物质  III有关物质   IV有关物质
       0天  0.04％   0.04％  0.04％   0.05％
  60℃ 5天  1.52％   0.73％  0.35％   6.75％
  60℃ 10天 3.18％ 2.09％ 1.00％ 18.93％
实施例6：含有雷沙吉兰和抗氧剂的透皮软膏
处方：
  I   II  III   IV
  雷沙吉兰   10％   10％  10％   10％
  羊毛脂   10％   10％  10％   10％
  液体石蜡   10％   10％  10％   10％
  凡士林   69.5％   69.5％  69.5％   69.5％
  抗氧剂   生育酚0.5％   丁基羟甲苯0.05％  棕榈酸抗坏血酸酯1％   ——
制备方法：
将雷沙吉兰和抗氧剂各成分加入到羊毛脂、液体石蜡和凡士林混合物中，碾磨至细糊状后过100目筛，，灌装于软膏管中，密封即可。使用时从软膏管中挤出适量软膏，涂抹于皮肤上即可。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃环境中存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于3％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，测得有关物质低于5％，而不加抗氧剂的系统有关物质大于5％，，结果见下表
  I有关物质   II有关物质   III有关物质   IV有关物质
        0天   0.02％   0.02％   0.02％   0.03％
  60℃  5天   1.06％   1.0％   0.78％   4.69％
  60℃  10天   2.34％   2.12％   1.56％   11.37％
实施例7：含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮乳膏
处方：
 I   II   III   IV
  主药  雷沙吉兰       10％   雷沙吉兰      10％   雷沙吉兰  10％   雷沙吉兰    10％
油相  硬脂酸         15％液体石蜡       6％羊毛脂         10％单硬脂酸甘油酯 10％凡士林         1％ 硬脂醇        22％凡士林        25％ 十六/十八醇15％蜂蜡       5％羊毛脂     10％凡士林     5％ 十六/十八醇 15％蜂蜡        5％羊毛脂      10％凡士林      5％
  乳化剂  三乙醇胺       4％   十二烷基硫酸钠1.5％   吐温80     5％   吐温80      5％
  抗氧剂  生育酚         0.05％   生育酚        0.5％   生育酚     1％   ——
水相 水加至         100％   丙二醇        12％水加至        100％   硅酸铝镁   5％水加至     100％   硅酸铝镁    5％水加至      100％
制备方法：
将抗氧剂生育酚和主药雷沙吉兰加入到油相中，加热到80℃成液态，加入水相、乳化剂和雷沙吉兰，搅拌、均质，放冷后既成乳膏。灌装于软膏管中，密封即可。使用时从软膏管中挤出适量乳膏，涂抹于皮肤上即可。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于5％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
 I有关物质   II有关物质  III有关物质   IV有关物质
        0天  0.53％   0.31％  0.19％   0.78％
  60℃  5天  2.98％   1.80％  0.93％   6.71％
  60℃  10天  4.58％   3.04％  2.76％   19.52％
实施例8：含有雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟甲苯的透皮乳膏
处方：
 I   II   III   IV
  主药  雷沙吉兰       10％   雷沙吉兰      10％   雷沙吉兰   10％   雷沙吉兰   10％
油相  硬脂酸         15％液体石蜡       6％羊毛脂         10％单硬脂酸甘油酯 10％凡士林         1％ 硬脂醇        22％凡士林        25％ 十六/十八醇15％蜂蜡       5％羊毛脂     10％凡士林     5％ 十六/十八醇15％蜂蜡       5％羊毛脂     10％凡士林     5％
  乳化剂  三乙醇胺       4％   十二烷基硫酸钠1.5％   吐温80     5％   吐温80     5％
  抗氧剂  丁基羟甲苯     0.05％   丁基羟甲苯    0.5％   丁基羟甲苯 1％   ——
水相 水加至         100％   丙二醇        12％水加至        100％   硅酸铝镁   5％水加至     100％   硅酸铝镁   5％水加至     100％
制备方法：
将生育酚和雷沙吉兰加入到油相中，加热到80℃成液态，加入水相、乳化剂，搅拌、均质，放冷后既成乳膏。灌装于软膏管中，密封即可。使用时从软膏管中挤出适量乳膏，涂抹于皮肤上即可。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于5％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
  I有关物质   II有关物质   III有关物质   IV有关物质
        0天   0.34％   0.23％   0.11％   0.78％
  60℃  5天   2.03％   0.79％   0.48％   6.71％
  60℃  10天   4.08％   1.85％   1.24％   19.52％
实施例9：含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮巴布剂
处方：
 I  II  III  IV
  主药  雷沙吉兰    2％  雷沙吉兰      2％  雷沙吉兰  2％  雷沙吉兰    2％
载体  明胶        3％西黄芪胶    3％聚乙二醇400 15％聚丙烯酸    5％甘油        15％氧化锌      1.5％酒石酸      0.5％氮酮        2％水          52.92％ 聚丙烯酸钠    5％聚乙烯吡咯烷酮2％羧甲基纤维素钠3％甘油          30％枸橼酸        0.5％二氧化钛      7％氮酮          2％水         47.42％  阿拉伯胶  5％西黄芪胶  5％甘油      30％高岭土    5％聚丙烯酸钠6％氮酮      2％水        42.95％枸橼酸    0.5％EDTA      0.05％  明胶        3％西黄芪胶    3％聚乙二醇400 15％聚丙烯酸    5％甘油        15％氧化锌      1.5％酒石酸      0.5％氮酮        2％水          52.97％
  交联剂  氢氧化铝    0.03％  氢氧化铝    0.03％  氯化铝    0.5％   氢氧化铝   0.03％
  抗氧剂  生育酚      0.05％  生育酚       0.5％  生育酚    1％   ——
制备方法：
将雷沙吉兰用氮酮溶解后和抗氧剂、交联剂和甘油混合，碾磨成细糊状备用(A)。高分子载体材料在部分水中溶胀后加入氧化锌(处方I)或是二氧化钛(处方II)；或是高岭土和EDTA(处方III)，碾磨成膏体状备用(B)。将A和B混合、碾磨，加入用剩余的水溶解了的酒石酸(处方I)和用剩余的水溶解了的枸橼(处方II、III)，碾磨成膏体状，在无纺布(背衬层)上涂布1mm厚，覆上硅化表面处理的纸(保护层)，在室温下静置2周交联固化，即得巴布剂，将巴布剂冲切或剪切成最后的薄片。
在应用于皮肤之前，去掉保护层。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于4％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
  I有关物质   II有关物质   III有关物质   IV有关物质
        0天   0.12％   0.10％   0.10％   0.18％
  60℃  5天   1.51％   0.46％   0.35％   4.32％
  60℃  10天   3.28％   1.39％   1.01％   17.68％
实施例10：含有雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟甲苯的透皮巴布剂
处方：
  I  II   III   IV
  主药   雷沙吉兰    2％  雷沙吉兰      2％   雷沙吉兰     2％   雷沙吉兰    2％
载体   明胶        3％西黄芪胶    3％聚乙二醇400 15％聚丙烯酸    5％甘油        15％氧化锌      1.5％酒石酸      0.5％氮酮        2％水         52.92％ 聚丙烯酸钠    5％聚乙烯吡咯烷酮2％羧甲基纤维素钠3％甘油         30％枸橼酸      0.5％二氧化钛      7％氮酮          2％水        47.42％   阿拉伯胶     5％西黄芪胶     5％甘油        30％高岭土      5％聚丙烯酸钠  6％氮酮        2％水      42.95％枸橼酸    0.5％EDTA      0.05％   明胶        3％西黄芪胶    3％聚乙二醇400 15％聚丙烯酸    5％甘油        15％氧化锌      1.5％酒石酸      0.5％氮酮        2％水        52.97％
  交联剂   氢氧化铝    0.03％  氢氧化铝   0.03％   氯化铝    0.5％   氢氧化铝   0.03％
  抗氧剂   丁基羟甲苯  0.05％  丁基羟甲苯  0.5％   丁基羟甲苯1％   ——
制备方法：
将雷沙吉兰用氮酮溶解后和抗氧剂、交联剂和甘油混合，碾磨成细糊状备用(A)。高分子载体材料在部分水中溶胀后加入氧化锌(处方I)或是二氧化钛(处方II)；或是高岭土和EDTA(处方III)，碾磨成膏体状备用(B)。将A和B混合、碾磨，加入用剩余的水溶解了的酒石酸(处方I)和用剩余的水溶解了的枸橼(处方II、III)，碾磨成膏体状，在无纺布(背衬层)上涂布1mm厚，覆上硅化表面处理的纸(保护层)，在室温下静置2周交联固化，即得巴布剂，将巴布剂冲切或剪切成最后的薄片。
在应用于皮肤之前，去掉保护层。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于4％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
  I有关物质   II有关物质   III有关物质   IV有关物质
       0天   0.13％   0.11％   0.11％   0.18％
  60℃ 5天   1.35％   0.39％   0.36％   4.32％
  60℃ 10天   3.01％   1.07％   1.12％   17.68％
实施例11：含有雷沙吉兰和抗氧剂的粘膜用药膜剂
处方：
  I   II   III   IV
  主药   雷沙吉兰 1％   雷沙吉兰   1％   雷沙吉兰   1％   雷沙吉兰 1％
载体   聚乙烯醇30％甘油     3％二氧化钛 1％吐温80   5％水    59.5％   聚乙烯醇   30％甘油       3％二氧化钛   1％吐温80     5％水     59.95％   聚乙烯醇  30％甘油       3％二氧化钛   1％吐温80     5％水      59.5％   聚乙烯醇 30％甘油     3％二氧化钛 1％吐温80   5％水       60％
  抗氧剂   生育酚 0.5％   丁基羟甲苯0.05％   棕榈酸抗坏血酸酯0.5％   ——
制备方法：
取聚乙烯醇加适量水溶胀，然后水浴加热溶解，制得聚乙烯醇胶浆，取雷沙吉兰、抗氧剂、甘油、吐温80溶于适量水中，加入到聚乙烯醇胶浆中，混匀。加蒸馏水至规定量，混匀，除气泡，制膜，干燥即得。
使用时，将一定大小的膜片贴于口腔粘膜处即可。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于4％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
 I有关物质   II有关物质  III有关物质   IV有关物质
       0天  0.07％   0.04％  0.05％   0.07％
  60℃ 5天  1.63％   0.95％  1.72％   4.47％
  60℃ 10天  3.79％   2.61％  3.88％   15.33％
实施例12：含有雷沙吉兰和抗氧剂的透皮用药喷雾剂
处方：
  I   II   III   IV
  主药   雷沙吉兰   1％   雷沙吉兰  1％   雷沙吉兰     1％   雷沙吉兰 1％
载体   乙醇      20％吐温80     5％水     73.95％   乙醇     20％吐温80    5％水       73％   乙醇        20％吐温80       5％水        73.5％   乙醇    20％吐温80   5％水    73.5％
  抗氧剂   生育酚  0.05％   丁基羟甲苯1.0％   棕榈酸抗坏血酸酯0.5％   ——
制备方法：
取雷沙吉兰和抗氧剂加乙醇溶解，吐温80％在水中溶解，两者混合搅拌均匀，灌装即可。
使用时，将将药液喷于皮肤表面即可。
本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在60℃存放10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于5％，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于5％，结果见下表。
 I有关物质   II有关物质  III有关物质   IV有关物质
       0天  0.05％   0.05％  0.07％   0.05％
  60℃ 5天  2.11％   0.42％  1.49％   3.69％
  60℃ 10天 4.64％ 1.53％ 3.75％ 13.70％
从上面的实施例及有关物质的测定结果可以看出，在添加了抗氧剂后，含雷沙吉兰的贴片、凝胶、软膏、乳膏、巴布剂、膜剂、喷雾剂获得了出乎意料的热稳定性，这对组合的储存有着很大的益处。相对于CN101032474和CN200810068850中描述的体系而言，稳定性较好、制备更简便，而且对于CN200810068850，对皮肤的粘附性能更好。尤其是贴片，加入抗氧剂作为稳定剂后，对基质的选材不苛刻，材料易得，且对皮肤的粘性更好，不易脱落，且能保持较高的累积渗透量。本发明的药用组合物因选材不苛刻，材料易得，也可降低生产成本，工业操作简便。

Claims (10)

1.一种稳定的雷沙吉兰组合物，含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐和重量百分比为0.01％～1％的抗氧剂，所述抗氧剂选自以下物质中的至少一种：生育酚或其酯、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基羟甲苯和丁基羟基苯甲醚，其中，所述组合物的制剂形式为透皮制剂或粘膜给药制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，所说的雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的重量百分比为0.1％～40％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述的抗氧剂选自以下物质中的至少一种：棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基羟甲苯和丁基羟基苯甲醚。
4.根据权利要求1所述的组合物，所述制剂形式为透皮制剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，所说的透皮制剂包括透皮贴片、巴布剂、乳剂、膏剂、凝胶剂或喷雾剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，所说的透皮制剂为透皮贴片。
7.根据权利要求1所述的组合物，所说的粘膜给药制剂包括膜剂或喷雾剂。
8.根据权利要求1所述的组合物，还包括以下辅料中的至少一种：聚丙烯酸聚合物、硅酮聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、卡波姆、明胶、海藻酸或其盐、西黄芪胶、阿拉伯胶、硅油、水、乙醇、丙酮、丙醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、羊毛脂、硅酸铝镁、高岭土、二氧化钛、氧化锌、氢氧化铝、氯化铝、枸橼酸、酒石酸、乙二胺四乙酸。
9.根据权利要求1所述的组合物，还进一步包括透皮促进剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，所说的透皮促进剂为氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸或薄荷醇。
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