CN103315983B - 一种雷沙吉兰制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种雷沙吉兰制剂及其制备方法。本发明的雷沙吉兰制剂含有雷沙吉兰药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料，所述的辅料包括稳定剂和填充剂。本发明提高了雷沙吉兰制剂的溶出度和稳定性，保证了制剂的含量均匀度，避免了粉碎和过筛等处理，减少了损耗和污染，且制备方法操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于工业化生产。

Description

一种雷沙吉兰制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及雷沙吉兰制剂及其制备方法。

背景技术

帕金森病(PD)又称震颤麻痹，是继阿尔茨海默病后的第二大神经退行性疾病。它的两大特征性病理标志——中脑黑质致密部大量多巴胺能神经元选择性死亡和残存神经元内Lewy小体的存在，是临床症状的根源所在。虽然帕金森病的病因不清，但其重要生理基础是由于多巴胺减少和乙酰胆碱相对增多导致的中枢神经递质间失衡。帕金森病的病因可能涉及年龄老化、基因和环境因素等。

雷沙吉兰的化学名：(1R)-2，3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺，能单独有效治疗早期帕金森病，耐受性好，维持时间长，在帕金森病早期阶段用药可减缓本病的进展。雷沙吉兰与左旋多巴合用时，显著缩短“关”状态的时间，并表现出良好的耐受性。

甲磺酸雷沙吉兰片剂上市后在治疗帕金森病方面发挥了重要的作用。但该制剂的质量还是存在问题，制药界一直在开展提高制剂质量的研究和开发雷沙吉兰新制剂。

WO 9712583公开了一种雷沙吉兰组合物的制备方法，涉及含有雷沙吉兰或者其可接受的盐和至少占重量60％的五元或六元醇，还包括在处方中加入0.5％～2％重量份枸橼酸以及0.1％～0.5％重量份的硬脂酸镁。

CA2754089公开了一种雷沙吉兰组合物的制备方法，其主要成分为雷沙吉兰甲磺酸盐和小于50％重量的六元糖醇的药用组合物。

CN101152153公开了一种口服固体药用组合物，含有0.5％～3％重量份的雷沙吉兰及其盐、低于60％重量份的五元醇和/或六元醇和0.5～3％重量份的有机酸。

CN 102048717A公开了一种雷沙吉兰透皮及粘膜用药的外用制剂，用于治疗或预防精神系统疾病，该组合物中含有抗氧剂。

CN101123946公开了通过研磨来控制雷沙吉兰甲磺酸盐的粒径少于250微米占90％以上，以提高制剂中药物的含量均匀度。

WO2010085354公开了通过混合雷沙吉兰碱、柠檬酸和/或苹果酸，与至少一种药学可接受辅料的芯，以及一种耐酸的药学可接受的包衣。制剂缓慢释放雷沙吉兰，而同时又保持特定的药物动力学性质。另外还公开了雷沙吉兰柠檬酸盐的制造方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的雷沙吉兰制剂稳定性不够理想的缺陷，提供一种具有优异的稳定性、更低的有关物质含量的雷沙吉兰制剂及其制备方法。

本发明人在进行雷沙吉兰制剂对比研究中，惊奇地发现在制剂配方中加入少量稳定剂，能提高雷沙吉兰的稳定性；另外，将雷沙吉兰药学上可接受的盐直接溶解在适宜的溶液中，然后进行湿法制粒，不但避免了粉碎、过筛、逐步稀释、混和过筛的繁琐操作，减少了损耗和污染，而且能更好地发挥稳定剂的作用和减少稳定剂的用量；进一步的研究又有新的惊奇发现：在配制的含有稳定剂的雷沙吉兰药学上可接受的盐溶液中加入水溶性载体，能进一步提高雷沙吉兰制剂的溶出速率和稳定性，还能获得雷沙吉兰制剂更好的含量均匀度。本发明的雷沙吉兰制剂有关物质也更低。

本发明的雷沙吉兰制剂中含有雷沙吉兰药学上可接受的盐，其他为药学上可接受的辅料，所述的辅料包括稳定剂和填充剂。

其中，所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐可为本领域中各种常规的雷沙吉兰盐，如甲磺酸雷沙吉兰、枸橼酸雷沙吉兰、苹果酸雷沙吉兰、酒石酸雷沙吉兰等等。

其中，所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐的含量一般为所述雷沙吉兰制剂质量的0.5％～10％，较佳地为0.7％～5％，更佳地为0.7％～2.5％。

所述的稳定剂包括药学上可接受的酸化剂，酸化剂适当降低和稳定了制剂的pH微环境。所述的酸化剂较佳地选自有机弱酸与其共轭碱组成的缓冲对、有机弱酸与强碱弱酸盐组成的缓冲对。所述酸化剂以无水物计的质量一般占固体制剂质量的0.05～1.8％，较佳的为0.1％～1％，更佳的为0.1％～0.8％。

所述有机弱酸与其共轭碱组成的缓冲对较佳地选自：枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对、酒石酸-酒石酸钠缓冲对、苹果酸-苹果酸钠缓冲对和醋酸-醋酸钠缓冲对等等。

所述有机弱酸与强碱弱酸盐组成的缓冲对较佳地选自：枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、枸橼酸-磷酸二氢钠缓冲对、酒石酸-磷酸氢二钠缓冲对、酒石酸-磷酸二氢钠缓冲对等等。优选枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对和枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液。

在应用有机弱酸-有机弱酸共轭碱缓冲对时，有机弱酸∶有机弱酸共轭碱的质量(均以无水物计)比一般为3∶1～36∶1，较佳的为3∶1～30∶1，更佳的为5∶1～15∶1。在应用有机弱酸-强碱弱酸盐缓冲对时，有机弱酸∶强碱弱酸盐的质量(均以无水物计)比一般为1.5∶1～40∶1，较佳的为5∶1～30∶1，更佳为7∶1～14∶1。

上述作为酸化剂的缓冲对在水中形成一定的pH值，由于缓冲对在乙醇水溶液中的pH值受乙醇浓度的影响，故只测定缓冲对在水溶液中的pH值。缓冲对水溶液浓度以缓冲对(均以无水物计)的质量占该缓冲对水溶液质量的百分比计。作为酸化剂的缓冲对(均以无水物计)的质量占该缓冲对水溶液质量0.5％～20％时pH值为1.8～4.6，上述作为酸化剂的缓冲对(均以无水物计)的质量占该缓冲对水溶液质量0.5％～20％时pH值较佳的为2～3.5。

其中，所述的稳定剂除了上述的缓冲对外，可选择的，还可同时加入药学上可接受的抗氧剂一起作为稳定剂。所述的抗氧剂包括L-半胱氨酸、维生素C钠、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种，优选BHT、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯。所述的抗氧剂的含量一般为所述制剂质量的0.0005～0.15％，较佳的为0.03～0.15％。

稳定剂的质量占固体制剂质量的0.05％～1.5％，较佳的为0.1％～1％，更佳的为0.1％～0.8％。较佳的，稳定剂在水中的pH值为2～3.5。

其中，所述的填充剂为制剂领域中常规使用的填充剂，包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。较佳的，所述填充剂为甘露醇、淀粉、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种。较佳的，所述填充剂至少包括一种水溶性填充剂。所述水溶性填充剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇和乳糖。所述的填充剂的含量一般为所述制剂质量的60～98％，较佳地为87～98％。

进一步的，所述辅料还包括润滑剂。

所述的润滑剂为制剂领域中常规使用的润滑剂，包括硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶(胶态二氧化硅)、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种，较佳的为硬脂酸、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。所述的润滑剂的含量一般为所述制剂质量的0.5～5％，较佳地为0.5～3％，更佳地为1.7～3％。

进一步的，所述辅料还包括崩解剂和/或粘合剂。

其中，所述的崩解剂为制剂领域中常规使用的崩解剂，包括羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种，较佳的为羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种。所述的崩解剂的含量一般为所述制剂质量的0.5～10％，较佳地为0.9～8％，更佳地为0.9～4％。

其中，所述粘合剂为制剂领域中常规使用的粘合剂，包括聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和淀粉浆中的一种或多种。所述粘合剂的含量一般为所述制剂质量的5％以下，较佳地为0.3～2.5％。

除上述列举辅料外，本发明的雷沙吉兰制剂中还可含有其他辅料。

较佳的，所述雷沙吉兰制剂中还包括下列水溶性载体中的一种或多种：聚乙二醇、聚维酮、环糊精和蔗糖，优选聚乙二醇(如聚乙二醇6000)和蔗糖。上述的水溶性载体加入量一般为雷沙吉兰药学上可接受盐质量的0.1～15倍，更佳的为1.9～6.4倍。

本发明中，所述的制剂可为本领域中各种常规的制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明还进一步公开了所述雷沙吉兰制剂的制备方法，为将所述雷沙吉兰药学上可接受的盐与所述辅料先按湿法制粒后，再进一步加工成所述制剂。

所述湿法制粒时，可使用药学上可接受的溶剂。

所述的药学上可接受的溶剂选自水、乙醇、水和乙醇混合液，优选水、水和乙醇混合液。所述水和乙醇混合液的浓度可任意选择，优选20wt％～75wt％乙醇水溶液。湿法制粒时，溶剂的用量以能够进行各种湿法制粒为准。

所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(摇摆机挤压制粒等)、快速搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等等。

较佳的，在湿法制粒时，可将雷沙吉兰药学上可接受的盐和稳定剂预先溶解于制粒液中，再加入水溶性载体和/或部分水溶性填充剂，再进一步加入余下的填充剂等其他一些辅料制粒。所述部分水溶性填充剂优选为所选水溶性填充剂总质量的2-40％。加入水溶性载体和/或部分水溶性填充剂的步骤能进一步提高雷沙吉兰制剂的溶出速率和稳定性，还能保证雷沙吉兰制剂的含量均匀度。

在加入水溶性载体前，可以通过热水浴等常规加热方法，适当升高制粒液的温度，以利于水溶性载体的溶解。以水为溶剂时，较佳的升高至30～60℃。以水和乙醇的混合溶液为溶剂时，较佳的升高为30～55℃。以乙醇为溶剂时，较佳的升高为30～50℃。

用上述方法制得的颗粒可进一步用本领域公知的技术制备颗粒剂、胶囊剂和片剂。

用本发明所述的方法、条件，并结合本领域公知的制备技术，可以制得稳定性优异的雷沙吉兰制剂。

本发明中，上述各优选条件可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。

本发明所用原料可以自行制备或市售得到，辅料市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

1、本发明提高了雷沙吉兰制剂的溶出度和稳定性，保证了制剂的含量均匀度。

2、本发明避免了甲磺酸雷沙吉兰盐的粉碎和过筛等处理，减少了损耗和污染。

3、本发明的制备方法操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于工业化生产。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

制剂规格按雷沙吉兰计，1.56mg甲磺酸雷沙吉兰约相当于1mg雷沙吉兰。

实施例中“缓冲对水溶液浓度”的说明：是指所述缓冲对(均以无水物计)的质量占该缓冲对水溶液质量的百分比，而不计乙醇的质量。

对比实施例1和2甲磺酸雷沙吉兰片(1mg/片)(单位：克)

实施例1和2甲磺酸雷沙吉兰片(1mg/片)(单位：克)

实施例1缓冲对水溶液浓度3.1％，pH值约为3.1。

实施例2缓冲对水溶液浓度3.1％，pH值约为3.1。

实施例3和4甲磺酸雷沙吉兰片(1mg/片)(单位：克)

实施例3缓冲对水溶液浓度1.9％，pH值约为1.9。

实施例4缓冲对水溶液浓度3.9％，pH值约为2.9。

实施例5和6甲磺酸雷沙吉兰片(1mg/片)(单位：克)

实施例5缓冲对水溶液浓度4.0％，pH值约为2.0。

实施例6缓冲对水溶液浓度2.2％，pH值约为2.9。

实施例7甲磺酸雷沙吉兰胶囊(1mg/粒)(单位：克)

取实施例6压片前的颗粒过30目筛，装入硬胶囊。

实施例8甲磺酸雷沙吉兰胶囊(0.5mg/粒)(单位：克)

取实施例6压片前的颗粒(1重量份)过30目筛，加入无水乳糖(1重量份)混合均匀，装入硬胶囊。

实施例9和10甲磺酸雷沙吉兰片(0.5mg/片)(单位：克)

实施例9缓冲对水溶液浓度1.1％，pH值约为3.2。

实施例10缓冲对水溶液浓度19.1％，pH值约为3.3。

实施例11和12甲磺酸雷沙吉兰片(1mg/片)(单位：克)

实施例11缓冲对水溶液浓度8.1％，pH值约为3.0。

实施例12缓冲对水溶液浓度8.1％，pH值约为3.0。

实施例13和14甲磺酸雷沙吉兰片(0.5mg/片)(单位：克)

实施例13缓冲对水溶液浓度4.8％，pH值约为2.8。

实施例14缓冲对水溶液浓度4.9％，pH值约为1.8。

实施例15和16甲磺酸雷沙吉兰片(1mg/片)(单位：克)

实施例15缓冲对水溶液浓度4.7％，pH值约为2.4。

实施例16缓冲对水溶液浓度5.7％，pH值约为4.0。

实施例17和18甲磺酸雷沙吉兰片(1mg/片)(单位：克)

实施例17缓冲对水溶液浓度14.1％，pH值约为4.6。

实施例18缓冲对水溶液浓度3.8％，pH值约为2.2。

实施例19和20甲磺酸雷沙吉兰片(0.5mg、1mg/片)(单位：克)

实施例19缓冲对水溶液浓度1.6％，pH值约为2.7。

实施例20缓冲对水溶液浓度6.0％，pH值约为3.5。

效果实施例1稳定性比较实验(1)

1、样品加速条件：将样品置高密度聚乙烯瓶包装后，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，于加速试验3月后取样进行检查性状、溶出度、含量和有关物质。

2、测定方法：

1)溶出度方法照溶出度测定法(中国药典2010二部附录X C第三法)，以水100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，30分钟时抽样，取续滤液作为供试品溶液；用对照品配制每ml约含雷沙吉兰10μg的溶液作为对照品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算溶出量。

2)含量和有关物质都采用高效液相色谱法(中国药典2010二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷硅胶为填充剂，检测波长为210nm。理论塔板数按雷沙吉兰峰计算不低于3000。样品和雷沙吉兰对照品分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

3、稳定性数据比较：见表1。

表1稳定性数据比较表

效果实施例2稳定性比较实验(2)

1、样品加速条件：将样品置高密度聚乙烯瓶包装后，于温度60℃±2℃的条件下放置，于加速试验20日后取样进行检查性状、溶出度、含量和有关物质。

2、测定方法：同效果实施例1。

3、稳定性数据比较：见表2。

表2稳定性数据比较表

效果实施例3含量均匀度比较

照中国药典2010年版附录XE含量均匀度检查法，采用高效液相色谱法测定每片的含量，并计算含量均匀度(A+1.80S)。结果见表3。

表3含量均匀度数据表

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (26)

1.一种雷沙吉兰制剂，含有雷沙吉兰药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料，所述的辅料包括稳定剂和填充剂，所述的稳定剂包括药学上可接受的酸化剂，所述酸化剂以无水物计的质量占固体制剂质量的0.05～1.5％，所述的酸化剂为有机弱酸与其共轭碱组成的缓冲对，或者所述的酸化剂为有机弱酸与强碱弱酸盐组成的缓冲对，所述有机弱酸与其共轭碱组成的酸化剂选自：枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对、酒石酸-酒石酸钠缓冲对、苹果酸-苹果酸钠缓冲对和醋酸-醋酸钠缓冲对，在应用有机弱酸-有机弱酸共轭碱缓冲对时，有机弱酸：有机弱酸共轭碱的质量比均以无水物计为3：1～36：1；所述有机弱酸与强碱弱酸盐组成的酸化剂选自：枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、枸橼酸-磷酸二氢钠缓冲对、酒石酸-磷酸氢二钠缓冲对和酒石酸-磷酸二氢钠缓冲对，在应用有机弱酸-强碱弱酸盐缓冲对时，有机弱酸：强碱弱酸盐的质量比均以无水物计为1.5：1～40：1；所述作为酸化剂的缓冲对以无水物计的质量占该缓冲对水溶液质量0.5％～20％时，pH值为1.8～4.6；所述雷沙吉兰制剂是将所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐与所述辅料先按湿法制粒后，再进一步加工制得；所述雷沙吉兰制剂包括水溶性载体和/或水溶性填充剂，所述水溶性载体选自以下一种或多种：聚乙二醇、聚维酮、环糊精和蔗糖，所述水溶性填充剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇和乳糖，在湿法制粒时，将雷沙吉兰盐和稳定剂预先溶解于溶剂中，再加入水溶性载体和/或部分水溶性填充剂，再进一步加入余下的填充剂及其余辅料制粒。

2.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，在应用有机弱酸-有机弱酸共轭碱缓冲对时，有机弱酸：有机弱酸共轭碱的质量比均以无水物计为3：1～30：1；在应用有机弱酸-强碱弱酸盐缓冲对时，有机弱酸：强碱弱酸盐的质量比均以无水物计为5：1～30：1；所述作为酸化剂的缓冲对以无水物计的质量占该缓冲对水溶液质量0.5％～20％时，pH值为2～3.5。

3.如权利要求2所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，在应用有机弱酸-有机弱酸共轭碱缓冲对时，有机弱酸：有机弱酸共轭碱的质量比均以无水物计为5：1～15：1；在应用有机弱酸-强碱弱酸盐缓冲对时，有机弱酸：强碱弱酸盐的质量比均以无水物计为7:1～14:1。

4.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述酸化剂以无水物计的质量占固体制剂质量的0.1％～1％。

5.如权利要求4所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述酸化剂以无水物计的质量占固体制剂质量的0.1％～0.8％。

6.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的稳定剂还可包括药学上可接受的抗氧剂。

7.如权利要求6所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的抗氧剂选自L-半胱氨酸、维生素C钠、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种。

8.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。

9.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述稳定剂的质量占所述雷沙吉兰制剂质量的0.05％～1.5％。

10.如权利要求9所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述稳定剂的质量占所述雷沙吉兰制剂质量的0.1％～1％。

11.如权利要求9所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述稳定剂的质量占所述雷沙吉兰制剂质量的0.1％～0.8％。

12.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐的含量为所述雷沙吉兰制剂质量的0.5％～10％。

13.如权利要求12所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐的含量为所述雷沙吉兰制剂质量的0.7％～5％。

14.如权利要求12所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐的含量为所述雷沙吉兰制剂质量的0.7％～2.5％。

15.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的填充剂的含量为所述制剂质量的60～98％。

16.如权利要求15所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的填充剂的含量为所述制剂质量的87～98％。

17.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述辅料还包括润滑剂、崩解剂和粘合剂中的一种或多种。

18.如权利要求17所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和淀粉浆中的一种或多种。

19.如权利要求17所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的崩解剂的含量为所述制剂质量的0.5～10％；所述的润滑剂的含量为所述制剂质量的0.5～5％；所述粘合剂的含量为所述制剂质量的5％以下。

20.如权利要求19所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的崩解剂的含量为所述制剂质量的0.9～8％；所述的润滑剂的含量为所述制剂质量的0.5～3％；所述粘合剂的含量为所述制剂质量的0.3～2.5％。

21.如权利要求19所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的崩解剂的含量为所述制剂质量的0.9～4％；所述的润滑剂的含量为所述制剂质量的1.7～3％。

22.如权利要求14所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的水溶性载体加入量为雷沙吉兰药学上可接受的盐质量的0.1～15倍。

23.如权利要求22所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述的水溶性载体加入量为雷沙吉兰药学上可接受的盐质量的1.9～6.4倍。

24.如权利要求1所述雷沙吉兰制剂，其特征在于，所述雷沙吉兰制剂为颗粒剂、片剂或胶囊剂。

25.如权利要求1-24任一权利要求所述雷沙吉兰制剂的制备方法，是将所述的雷沙吉兰药学上可接受的盐与所述辅料先按湿法制粒后，再进一步加工成所述制剂，所述雷沙吉兰制剂包括水溶性载体和/或水溶性填充剂，所述水溶性载体选自以下一种或多种：聚乙二醇、聚维酮、环糊精和蔗糖，所述水溶性填充剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇和乳糖，在湿法制粒时，将雷沙吉兰盐和稳定剂预先溶解于溶剂中，再加入水溶性载体和/或部分水溶性填充剂，再进一步加入余下的填充剂及其余辅料制粒。

26.如权利要求25所述雷沙吉兰制剂的制备方法，其特征在于，所述湿法制粒时，使用的溶剂选自水、乙醇、或者为水和乙醇的混合液。