CN105287413A - 一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的孟鲁司特钠的咀嚼片及其制备方法。该咀嚼片包含孟鲁司特钠和药学上可接受的辅料。其特征在于将孟鲁司特钠原料微粉化后，与甘露醇形成甘露醇-药物复合物，并优选微晶纤维素来源，从而不仅减少杂质亚砜和总杂的含量，而且该制剂具有良好的体外溶出一致性、均匀性，质量稳定性得以大大提高。

Description

一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，该制剂适用于2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩，减轻过敏性鼻炎引起的症状。

背景技术

哮喘是当今世界最常见的疾患之一，也是世界公认的医学难题，被WHO列为疾病中四大顽症之一。随着大气污染的加剧，哮喘的发病率逐年上升，其困扰着发达国家近10％的人口，造成的社会经济损失达数百亿美元。近几十年来，国内外哮喘的发病率，尤其是小儿哮喘的发病率呈逐年上升趋势。

哮喘是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症和气道高反应性为特征的疾病。临床上表现为反复发作并伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、胸闷或咳嗽。

孟鲁司特是由默克公司研制的一种高选择性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，1998年以来已陆续在多个国家和地区上市，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。最早它是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并在临床上得到肯定。随着对白三烯及其受体拮抗剂的认识更加深入，新近一项研究表明，孟鲁司特钠能够改善2～14岁哮喘儿童的肺功能和气道高反应性，从而改善哮喘症状，控制哮喘发作和加重。同时人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。在儿童患者中的安全性研究表明，孟鲁司特钠安全性较好。孟鲁司特钠是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物，现有的剂型有薄膜衣片、颗粒剂、咀嚼片、口崩片。

公开号为CN101773481的专利，公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片，该咀嚼片包含孟鲁司特钠和如下非活性成分：微晶纤维素、甘露醇、4%PVPK₃₀乙醇溶液，同时通过在辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂，避光剂为氧化铁红、氧化铁黄或二氧化钛，其可以提高咀嚼片的稳定性、降低有关物质含量，同时在实施例中公开了不同处方制剂稳定性的实验数据。

公开号为CN103494781的专利，公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片直接压片工艺及其制备方法，其配方组成为孟鲁司特钠、微晶纤维素、甘露醇、聚乳酸、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、红氧化铁、阿斯巴甜，通过采用粉末直接压片方法，并加入了聚乳酸，从而提高了溶出速度，改善了稳定性。

公开号为CN104146975的专利，公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片、制备方法及其溶出度方法。该孟鲁司特钠咀嚼片的原辅料包括孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、红氧化铁、硬脂酸镁、樱桃香精，本发明中羟丙基纤维素采用水为溶剂配制成质量百分含量为6-8％的溶液，崩解剂采用内外加法的湿法制备。该发明孟鲁司特钠咀嚼片的崩解速度和体外溶出度得到显著提高。

公开号为CN101732268的专利，公开了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法，它由孟鲁司特钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、氧化铁红、润滑剂、助流剂和粘合剂组成。该发明采用氧化铁红着色剂与干法粘合剂聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物来解决制备过程中孟鲁司特钠见光不稳定的问题，采用干法制粒后直接压片。虽然该法采用干法制粒，避免了干燥过程以及湿对主药孟鲁司特钠的影响，但这一制粒工艺的要求较高，并增加制剂的工序。

公开号为CN103494785的专利,公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，它由孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素硬脂酸镁、红氧化铁、阿司帕坦、草莓香精组成；该发明用无水乙醇作为溶剂配制粘合剂，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒；该工艺方法制备出的孟鲁司特钠咀嚼片外观色泽均匀鲜亮，稳定性较好，崩解速度快、生物利用度高

通过对孟鲁司特钠咀嚼片相关专利的分析，发现现有技术主要是通过遮光剂、粉末直接压片或干法制粒直接压片、薄膜包衣、增加附加剂等技术方案来解决杂质亚砜和稳定性方面的问题；同时，现有技术也大多通过加入附加剂如聚乳酸或改变粘合剂等方法来改善溶出度；而未见有专利从原辅材料的处理和优选来对制剂溶出度、杂质及稳定性进行控制；并且，现有技术中溶出均一性较差，有关物质含量水平较高，质量稳定性还有待提高；另外，现有技术对辅料质量要求较高，国内常用辅料难以达到其制剂要求，导致生产成本升高，迅速产业化困难。

为解决现有技术的不足，本发明将孟鲁司特钠原料经微粉化技术处理，且通过吸附分散，与甘露醇形成甘露醇-药物复合物，从而提高溶出度；并优选微晶纤维素来源，减少杂质亚砜的产生，提高稳定性。本发明内容如下：

发明内容

孟鲁司特钠在水中溶解，但是研究中发现溶液稀释后转变成游离酸，溶解度显著下降。孟鲁司特钠PKa为6.5±0.8，为保证在4个溶介中溶出速率与参比一致。本发明人通过大量实验发现将孟鲁司特钠微粉化，与甘露醇先混合能形成甘露醇-药物复合物，微粉化后的孟鲁司特钠原料比表面积大，具有较强的吸附性能，与甘露醇混合后，形成甘露醇-药物复合物，改善药物的溶解速率，从而增强了片剂的溶出速率，使其在4种溶出介质中溶出行为均能与原研制剂顺尔宁保持一致。

通过大量试验研究，本研究人员发现孟鲁司特钠主要降解杂质为：亚砜、顺式异构体，亚砜主要为孟鲁司特钠氧化降解杂质，顺式异构体主要为孟鲁司特钠光照降解杂质。可在制备过程中采取避光操作，同时在处方组成中加入一定量的遮光剂来避免杂质顺式异构体的产生，保证病人在服用过程的稳定性，增加临床顺应性；对于杂质亚砜的控制策略，本研究人惊奇的发现国产微晶纤维素可能含有过氧化物，导致杂质亚砜含量增加，而优选微晶纤维素来源后，可根本解决杂质亚砜的产生，大大提高本品的稳定性；优选的微晶纤维素具有一定的稳定作用，避免孟鲁司特钠被氧化降解。

因此，本发明提供的一种质量稳定的孟鲁司特钠咀嚼片，其根本上克服了现有技术稳定性、体外溶出一致性问题。

本发明生产工艺采用常规湿法制粒，能显著改善咀嚼片的口感，入口即化，口感香甜，外观色彩艳丽，更适合儿童服用，大大提高儿童用药顺应性；且湿法制粒技术不需要特别的压片设备，便于工业生产，对原辅料性能无特殊要求，辅料价格相对于粉末直压辅料价格较为低廉，从而大大降低了企业生产成本。本发明根据剂型及临床应用特点，通过口感、均匀度、溶出一致性、有关物质等质量指标综合评价，发明了临床顺应性好、质量均一稳定、体外溶出与原研药一致的孟鲁司特钠咀嚼片。

本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片，其配方组成为：孟鲁司特钠、水溶性辅料填充剂、非水溶性辅料填充剂、崩解剂、矫味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、粘合剂。

所述水溶性填充剂选自其选自乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖的一种或几种，其中优选甘露醇，其用量优选为60%-80%

所述非水溶性填充剂选自微晶纤维素、淀粉中的一种或几种，其中优选微晶纤维素，其用量优选为15%-30%；

所述微晶纤维素为非水溶性填充剂，其选自FMC、ISP、日本旭化成，其中优选FMC。同时，优选FMC公司Aviel?系列产品中的Aviel?PH-101。

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，其中优选交联羧甲基纤维素钠，其量优选为1.0%-3.0%。

所述着色剂选自诱惑红铝色锭、红氧化铁、棕氧化铁中一种或几种，其量优选为0.1%-0.2%。

所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种，其中优选羟丙纤维素。

所述粘合剂溶剂选自乙醇溶液，优选80%-95%乙醇溶液。

以上所述百分比均为重量比。

本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片，其优选配方重量百分比如下：

孟鲁司特钠1.2%-3.5%

微晶纤维素15%-30%

甘露醇60%-80%

交联羧甲基纤维素钠1.0%-3.0%

硬脂酸镁0.5%-2.0%

诱惑红铝色锭0.05%-0.2%

阿斯巴甜0.1%-0.3%

樱桃香精0.2%-0.5%

羟丙基纤维素适量

无水乙醇适量

本发明提供了孟鲁司特钠咀嚼片制备方法，其采用湿法制粒工艺，具体方法如下：孟鲁司特钠原料经过微粉化技术处理后，首先将孟鲁司特钠原料加入水溶性辅料中，使孟鲁司特钠原料均匀吸附分散其中，并形成一种辅料-药物复合物，然后加入微晶纤维素、樱桃香精、阿斯巴甜、诱惑红铝色锭，混合均匀，制软材，24目筛网制粒，并在40℃-60℃温度下干燥，24目筛网整粒，加入崩解剂混合，加入润滑剂总混，压片。

具体实施方式

为了更好的实现本发明的目标效果，我们做了大量的实验研究，分别考察不同粒径的孟鲁司特钠原料、是否形成甘露醇-药物复合物对溶出速率的影响；优选微晶纤维素来源对稳定性的影响，尤其是杂质亚砜含量的影响。

一、辅料-药物复合物对制剂特性的影响

在大量试验研究中，我们发现将孟鲁司特钠原料预先与水溶性辅料或非

水溶性辅料混合会产生不同的效果，原料预先与水溶性辅料混合可显著提高制剂溶出度及其溶出均匀性，而原料预先与非水溶性辅料混合，制剂溶出度和溶出均匀性均难以符合制剂要求。实验结果如表1，溶出曲线图如图1。

表1.辅料-药物复合物对制剂特性的影响

原料^a为粉碎过80目筛

二、孟鲁司特钠粒度的考察

粒度分布对制剂溶出行为具有较大的影响，故我们分别考察孟鲁司特钠原料未处理、原料粉碎过80目筛及微粉化（微粉化粒径D90分别为5～15μm和15-30μm）对有关物质的影响及不同粒径原料压制成片剂对溶出速率的影响，结果见表2。

1）孟鲁司特钠原料处理对杂质含量的影响

表2.不同粒径原料有关物质检测结果

注：原料微粉化①：孟鲁司特钠粒径分布为15-30μm-D90

原料微粉化②：孟鲁司特钠粒径分布为5-15μm-D90

由以上研究数据可知，孟鲁司特钠原料经粉碎和微粉化处理后，对有关物质无显著性影响，此工艺可用，且可操作性强，技术成熟、稳定，便于工业化。

2）不同粒径原料对片剂溶出速率的影响

原料粒度分布对制剂溶出速率具有较大影响，原料粒径分布控制在D90为5-30μm时，溶出度可进一步提高，使自制制剂与原研药高度相似的溶出行为。结果如表3，溶出曲线图如图2。

表3.原料粒径分布对制剂特性的影响

本发明首先使药物分散于水溶性辅料（甘露醇）中，原料微粉化后，粒度分布D90为5～15μm（原料微粉化②），原料微粒比表面积大，可吸附于水溶性辅料表面，形成复合物，从而一方面能提高溶出度，增加其溶出曲线与原研药的相似度，另一方面可以大大改善溶出均匀性，避免不良反应的发生。

3）优选辅料（微晶纤维素）来源对有关物质的影响

分别考察日本旭化成、国产（某企业）、FMC(富曼实)微晶纤维素对片剂有关物质的影响，结果见表4。

表4.优选辅料（微晶纤维素）来源对制剂特性的影响

结论：我们通过实验研究发现，选自FMC的微晶纤维素PH101，可以降低氧化杂质亚砜、最大单杂及总杂的含量；另外，微晶纤维素对制剂稳定性起到很大的作用，根本克服了孟鲁司特钠稳定性差的问题。

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1孟鲁司特钠咀嚼片

孟鲁司特钠5.19mg

微晶纤维素PH101（FMC）65mg

甘露醇215mg

交联羧甲基纤维素钠6.0mg

硬脂酸镁3.0mg

诱惑红铝色锭0.4mg

阿斯巴甜0.6mg

樱桃香精1.2mg

羟丙基纤维素适量

无水乙醇适量

制备工艺（工艺过程避光）：

孟鲁司特钠原料经微粉化处理后，将孟鲁司特钠原料加入甘露醇中，使孟鲁司特钠原料均匀吸附分散于甘露醇中，形成甘露醇复合物，再分别加入微晶纤维素PH101（FMC）、樱桃香精、阿斯巴甜、诱惑红铝色锭，混合均匀。制软材，用24目筛网制粒，并在40℃-60℃温度下干燥，24目筛网整粒后，加入交联羧甲基纤维素钠混合，加硬脂酸镁总混，压片。不同溶出介质中自制药物与原研药物的溶出结果如表5，溶出曲线图如图3-6（0.5%SDS水溶液中原研药-自制制剂溶出曲线如图3；0.5%SDSpH4.5醋酸盐缓冲液中原研药-自制制剂溶出曲线如图4；0.5%SDSpH5.5醋酸盐缓冲液中原研药-自制制剂溶出曲线如图5；0.5%SDSpH6.8醋酸盐缓冲液中原研药-自制制剂溶出曲线如图6）

表5.原研药-自制制剂溶出曲线

实施例2孟鲁司特钠咀嚼片

孟鲁司特钠4.15mg

微晶纤维素PH101（FMC）80mg

甘露醇200mg

交联羧甲基纤维素钠6.0mg

硬脂酸镁3.0mg

诱惑红铝色锭0.4mg

阿斯巴甜0.6mg

樱桃香精1.2mg

羟丙基纤维素适量

无水乙醇适量

制备工艺（工艺过程避光）：

孟鲁司特钠原料经微粉化处理后，将孟鲁司特钠原料加入甘露醇中，使孟鲁司特钠原料均匀吸附分散于甘露醇中，形成甘露醇复合物，再分别加入微晶纤维素PH101（FMC）、樱桃香精、阿斯巴甜、诱惑红铝色锭，混合均匀。制软材，用24目筛网制粒，并在40℃-60℃温度下干燥，24目筛网整粒后，加入交联羧甲基纤维素钠混合，加硬脂酸镁总混，压片。

实施例3孟鲁司特钠咀嚼片

孟鲁司特钠5.19mg

微晶纤维素PH101（FMC）77mg

甘露醇200mg

交联羧甲基纤维素钠8.0mg

硬脂酸镁3.5mg

诱惑红铝色锭0.5mg

阿斯巴甜0.9mg

樱桃香精1.2mg

羟丙基纤维素适量

无水乙醇适量

制备工艺（工艺过程避光）：

孟鲁司特钠原料经微粉化处理后，将孟鲁司特钠原料加入甘露醇中，使孟鲁司特钠原料均匀吸附分散于甘露醇中，形成甘露醇-药物复合物，再分别加入微晶纤维素PH101（FMC）、樱桃香精、阿斯巴甜、诱惑红铝色锭，混合均匀。制软材，用24目筛网制粒，并在40℃-60℃温度下干燥，24目筛网整粒后，加入交联羧甲基纤维素钠混合，加硬脂酸镁总混，压片。

参照例1孟鲁司特钠咀嚼片

参照发明专利CN103494785B实施例4-处方1

孟鲁司特钠4g

甘露醇50g

微晶纤维素30g

交联羧甲基纤维素钠10g

羟丙基纤维素溶液2g

硬脂酸镁1g

红氧化铁0.5g

阿司帕坦0.1g

草莓香精0.1g

制备工艺如下：（制备过程应避光操作）

取羟丙基纤维素，加入药用无水乙醇，搅拌溶解，配制成5%黏合剂溶液。

取孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红氧化铁及阿司帕坦，粉碎过筛并混合均匀。加入已配制的5%黏合剂乙醇溶液湿法制粒，用20目筛整粒。湿颗粒放入热风烘箱，40℃下干燥0.5-1小时。干燥颗粒用20目筛整粒，加入草莓香精、硬脂酸镁总混10min。用旋转式压片机压成片剂。不同溶出介质中自制药物与原研药物的溶出结果如表6，溶解曲线图如图7-10。（0.5%SDS水溶液中原研药-自制制剂溶出曲线如图7；0.5%SDSpH4.5醋酸盐缓冲液中原研药-自制制剂溶出曲线如图8；0.5%SDSpH5.5醋酸盐缓冲液中原研药-自制制剂溶出曲线如图9；0.5%SDSpH6.8醋酸盐缓冲液中原研药-自制制剂溶出曲线如图10）

表6.溶出曲线测定结果

参照例2孟鲁司特钠咀嚼片

参照发明专利CN101773481实施例1

孟鲁司特钠5.2g

微晶纤维素30g

甘露醇60.7g

氧化铁红1.5g

4％PVPK30乙醇溶液40g

硬脂酸锌1.0g

制备工艺：

将孟鲁司特钠、氧化铁红先过120目筛，微晶纤维素、甘露醇过100目筛，然后将氧化铁红与孟鲁司特钠按等量递加法混合均匀，混合后过100目筛2次，然后将上述的混合粉再与甘露醇按等量递加法混合均匀，每次混合后过80目筛，然后将所有内加的原辅料加入4％PVPK30乙醇溶液制粒，干燥后加入处方量的硬脂酸锌混合均匀，压片即得。

实施例4加速试验

分别取实施例1、参照例和原研制剂，模拟上市包装，在RH75%、40℃下进行加速试验，放置六个月，分别于1月、2月、3月、6月取样检测，考察项目为外观、溶出度、含量、有关物质，将实验结果进行比较，结果如表7：

表7.加速试验检测结果

由表7可知，经6个月加速试验后，实施例1杂质亚砜、最大单杂及总杂增加缓慢，质量稳定、可靠，说明本专利方案通过优选辅料（微晶纤维素）来源，稳定性提高，有关物质显著降低，尤其是杂质亚砜和总杂。

附图说明

图1为辅料-药物复合物对制剂溶出曲线的影响

图2为不同粒径原料对制剂溶出曲线的影响

图3为实施例1中自制制剂和原研药在0.5％SDS水溶液中的溶出曲线对比

图4为实施例1中自制制剂和原研药在0.5％SDSpH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比

图5为实施例1中自制制剂和原研药在0.5％SDSpH5.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比

图6为实施例1中自制制剂和原研药在0.5％SDSpH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比

图7为参照例1中自制制剂、原研药和参照例1制剂在0.5％SDS水溶液中的溶出曲线对比

图8为参照例1中自制制剂、原研药和参照例1制剂在0.5％SDSpH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比

图9为参照例1中自制制剂、原研药和参照例1制剂在0.5％SDSpH5.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比

图10为参照例1中自制制剂、原研药和参照例1制剂在0.5％SDSpH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比。

Claims (7)

1.本发明涉及一种稳定的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于：将孟鲁司特钠原料经微粉化技术处理，且通过吸附分散，与甘露醇形成甘露醇-药物复合物，并优选微晶纤维素来源。

2.权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，其孟鲁司特钠原料经微粉化技术处理，且首先加入甘露醇中，使其吸附分散在甘露醇表面，形成甘露醇-药物复合物。

3.权利要求1-2所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，孟鲁司特钠原料经过微粉化技术处理，其粒径选自5-30μm，优选5-15μm。

4.根据权利要求1-3所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，孟鲁司特钠原料首先均匀吸附分散在甘露醇中，形成一种甘露醇-药物复合物，再与其他辅料混合。

5.根据权利要求1-4所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述的微晶纤维素来源选自FMC（富曼实）、ISP（国际特品）、日本旭化成，其中优选FMC（富曼实）。

6.根据权利要求1、5所述的微晶纤维素，其特征在于，选自FMC公司Aviel?系列产品，优选Aviel?PH-101。

7.根据权利要求1-6所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，其采用湿法制粒工艺，具体制备方法如下：孟鲁司特钠原料经过微粉化技术处理后，首先将孟鲁司特钠原料加入甘露醇中，使孟鲁司特钠原料均匀吸附分散其中，并形成甘露醇-药物复合物，然后加入微晶纤维素、樱桃香精、阿斯巴甜、诱惑红铝色锭，混合均匀，制软材，制粒，在40℃-60℃温度下干燥，整粒，加入崩解剂混合，再加入润滑剂总混，压片(操作过程避光)。