CN101347618A - 一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的药物组合物。所述的组合物作为活性成分的一种或几种白三烯受体拮抗剂(LTRAs)和一种或几种适用于可吸入的气雾剂、粉雾剂及非吸入的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂的药用辅料组成。

Description

一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物

技术领域

本发明提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的药物组合物。

背景技术

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。

哮喘等呼吸道疾病的致病机理现在还没有完全清楚，但是早在二十世纪三十年代就被发现的过敏性慢反应物质(SRS-A)，现已被确认是一种重要的脂质前炎症介质，在哮喘的发病中起到了重要的作用，它是一种二十碳不饱和脂肪酸。由于其最初来源于白细胞，并且碳链中含有三个不饱和双键，故称为白三烯(LTs)。它主要分为两类，一类是具有强烈化学趋化活性的LTB4；一类是半胱氨酰白三烯(cys-LTs)，包括LTC4，LTD4，LTE4，其受体分为cys-LTR1和cys-LTR2。随着LTs在许多炎性疾病发病机制中的重要作用逐渐被认识，开发抗白三烯药物就成了一个治疗哮喘等呼吸道疾病的研究热点。白三烯受体拮抗剂(LTRAs)就是近年来研制开发出的一种非常有应用价值的抗白三烯药物。目前研究较深并且取得肯定临床效果的主要有扎鲁司特(zafirlukast)、普仑司特(pranlukast)、孟鲁司特(montelukast)，它们均为白三烯受体拮抗剂(LTRAs)，对轻中度哮喘的临床效果已被大量试验肯定。中国文献，武玉清等，白三烯受体拮抗剂的抗炎作用机制，国外医学呼吸系统分册2004.2，24(1)；40～43，介绍了白三烯受体拮抗剂能够起到抑制炎症细胞的黏附、聚集和增殖，诱导炎症细胞的凋亡，抑制致炎因子及炎性介质的释放，降低气道高反应性，降低毛细血管通透性和减少腺体黏液分泌，并且还有抑制气道重塑和抗肺纤维化的作用。

根据流行病学统计，变应性鼻炎和哮喘联合发病，约80％的哮喘合并变应性鼻炎，40％的变应性鼻炎合并哮喘。此外，很多变应性鼻炎患者往往伴有特异性的支气管高反应。而现有技术研究表明。两者往往具有相同的致病因子，存在共同的免疫病理途径。二者发病机理的联系已经研究广泛证实。白三烯受体拮抗剂也被广泛用于治疗变应性鼻炎。

慢性阻塞性肺病(COPD)可由多种原因引起，而长期持续存在、反复发作的哮喘是引起COPD的重要原因，在治疗上，用于治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂也可以用于治疗因反复发作的哮喘引起的慢性阻塞性肺病。

在现有技术中，属于白三烯受体拮抗剂的药物主要为上述三种，已有的市售制剂见表1

从表1可以看出，常用的白三烯受体拮抗剂均为口服常释剂型，服药剂量较大，使用不方便、起效慢。且有少量的全身作用，对胃肠道有刺激性。中国文献，孟鲁司特的不良反应与安全应用，刘光耀等，《药物不良反应杂志》2005年7卷2期；116～117公开了在临床研究中孟鲁司特出现的不良反应，常见的有1％左右患者出现与用药有关的头痛、头晕、腹痛。而外国文献WHO Pharmaceuticals Newsletter N0.1 2001公开了扎鲁司特的不良反应主要为诱发肝功能障碍和增加老年患者的感染率。

发明内容：

通过大量的实验，我们惊奇的发现采用白三烯拮抗剂可以吸入治疗包括哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)在内的呼吸道疾病。与口服治疗相比，吸入方式能够降低药物的使用剂量，而产生的治疗效果与口服相当甚至更好，本发明提供了一种用于制备治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的以白三烯拮抗剂为活性成分的药物组合物。

本发明提供了一种用于制备治疗呼吸道疾病的吸入药物组合物，所述的组合物作为活性成分的一种或几种白三烯受体拮抗剂(LTRAs)和一种或几种适用于可吸入的气雾剂、粉雾剂及非吸入的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂的药用辅料组成。

所述的白三烯受体拮抗剂(LTRAs)可选自孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特或其可药用的盐的一种或几种，优选孟鲁司特及其可药用的盐的一种或几种，特别优选孟鲁司特钠。

所述的白三烯受体拮抗剂的每次使用剂量为0.2μg/kg至100μg/kg，每日1次到4次，当采用优选的孟鲁司特及其可药用的盐时，优选的每次使用剂量为2μg/kg到10μg/kg。优选每日使用一次到两次。

当所述的药物组合物制成气雾剂时，所述的药用辅料为抛射剂和一种或几种低挥发性组分。

所述的抛射剂可以包括但不仅限于氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压缩气体、醚类中的一种或几种，包括1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲烷(CCl₃F)，氯二氟甲烷(CCl₂F₂)，二氯四氟乙烷(CClF₂-CClF₂)，丙烷(C₃H₈、)，异丁烷(iso-C₄H₁₀)，正丁烷(n-C₄H₁₀)，二氧化碳，一氧化二氮，氮气，优选为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。

所述的低挥发性组分可以包括但不仅限于，溶剂、潜溶剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂、防腐剂中的一种或几种。并也可应用于非吸入的气雾剂或喷雾剂。

所述的适合的潜溶剂可以是但不仅限于乙醇或油酸，优选的使用乙醇，适合的溶剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇，优选的使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。

所述低挥发组分还可以是但不仅限于以下组分，包括其他醇和二醇、例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇，包括植物油、有机酸如十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等饱和羧酸，山梨酸、油酸等不饱和羧酸。公知的应用于气雾剂、喷雾剂的稳定剂、助悬剂、矫味剂的药用辅料如：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量，。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。

本发明的技术方案使用的活性成分可以制成粉雾剂，所述的粉雾剂由干燥粉末组成，得到干燥粉末的方法为以公知的粉碎方法如机械粉碎或喷雾干燥的方式对本发明的活性成分和药用辅料进行粉碎，优选为中间直径小于10μm的微粒化的干燥粉末，粉末物质的，更优选的中间直径为从0.1至5μm。作为一种替换，细碎的活性成分可以与一个或多个可药用的非活性成分，如添加剂，稀释剂或载体等形成指定的混合物形式。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。利用喷雾干燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂以增加流动性，优选的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。活性成分：泊洛沙姆重量比为1∶(0.01～5)。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。

本发明技术方案所得组合物可以用于制备治疗呼吸系统疾病，特别是哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病，尤其是制备治疗哮喘的药物。

本发明的组合物可以通过口或鼻内吸入给药。该组合物适合于从干燥粉末吸入器，一种加压的计量吸入器或喷雾器给药，也适合于进行气雾给药。当组合物的活性成分适合于从加压的吸入器给药时，所述活性成分为中间直径小于10μm，优选从0.1至5μm的微粒化的形式。将它们悬浮或，优选地，溶解于液体抛射剂混合物中。可使用的抛射剂包括或氢氟烷(优选HFA227和/或HFA134a)、二氧化碳，一氧化二氮，氮气，三氯一氟甲烷(CCl₃F)，二氯二氟甲烷(CCl₂F₂)，二氯四氟乙烷(CClF₂-CClF₂)，丙烷(C₃H₈)，异丁烷(iso-C₄H₁₀)，正丁烷(n-C₄H10)。尤其优选的抛射剂是HFA143a和/HFA227，其中每种抛射剂可单独或与其他抛射剂混合地在组合物中使用，尤其优选HFA143a与HFA227的混合物，优选的HFA143a与HFA227混合物的密度与组合物中悬浮的颗粒密度相同或相近。

组合物的活性成分作为粉雾剂使用时，任选地与其它的赋形剂、润滑剂和/或抗氧化剂组合中的一种或几种使用。赋型剂、润滑剂统称为粉雾剂载体。

所述的适用于粉雾剂载体的辅料为乳糖、阿拉伯胶、葡聚糖、葡萄糖、甘露醇或可用于作为粉雾剂载体的氨基酸中的一种或几种。优选为乳糖。所述的氨基酸优选为甘氨酸。

当本发明的组合物的活性成分适合于通过喷雾给药(即非吸入的喷雾剂)时，它们可以以喷雾水悬浮液或溶液形式，可用单位剂量或多重剂量形式给药。

通过具体实施例中的研究与使用上述活性成分口服常释剂型相比，在治疗呼吸系统疾病特别是哮喘时，应用本发明的组合物可以达到与使用口服常释剂型相当的效果，并且活性成分的用量仅为口服的很少的一部分。相应的，在使用本发明制得的药用组合物时，也可以降低背景技术中所述的所述活性成分的副作用的发生率。大量已有的研究证明吸入疗法治疗哮喘等呼吸道疾病既有效，而且全身不良反应少，因此是首选的用药途径。

下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，实施例中的方案是为了用于进一步解释和理解本发明，不能认为是本发明的实施仅限于实施例中所述的技术方案。

具体实施方式

通过以下实例进一步来说明本发明，但它并无意图于限制申请的范围。在实例中微粒化以常规方式进行，如机械研磨法或喷雾干燥法，以使每个组分的颗粒大小范围适合于吸入给药(符合中国药典2005版的规定)；或者是溶液形式，也以常规方式进行配制，使成普通溶液型或混悬液型，以便制成气雾剂或喷雾剂。

实施例1

孟鲁司特 20g

乙醇 750g

丙二醇 150g

二氯二氟甲烷 1500g

制备工艺：将处方量的孟鲁司特加入搅拌均匀乙醇和丙二醇内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入二氯二氟甲烷，即得，理论灌装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含孟鲁司特400μg。

实施例2

孟鲁司特钠 12.5g

乙醇 200g

丙三醇 19.5g

HFA227 750g

HFA134a 750g

维生素C 7.5g

制备工艺：将处方量的孟鲁司特加入搅拌均匀的维生素C、乙醇和丙三醇内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压HFA134a和HFA227，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含孟鲁司特钠250μg

实施例3

孟鲁司特 5g

乙醇 750g

甘油 150g

二氯四氟乙烷 1500g

焦亚硫酸钠 7.5g

制备工艺：将处方量的孟鲁司特加入搅拌均匀的焦亚硫酸钠、乙醇和甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压二氯四氟乙烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含孟鲁司特100μg。

实施例4

普伦司特 12.5g

乙醇 200g

丙三醇 25g

二氯四氟乙烷 1500g

维生素C 7.5g

制备工艺：将处方量的普伦司特加入搅拌均匀的维生素C、乙醇和丙三醇内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，再加压二氯四氟乙烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含普伦司特250μg。

实施例5

孟鲁司特钠 10g

乙醇 750g

甘油 150g

三氯一氟甲烷 1500g

制备工艺：将处方量的孟鲁司特加入搅拌均匀的乙醇和甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压三氯一氟甲烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含孟鲁司特钠200μg。

实施例6

孟鲁司特钠 500mg

乳糖 25000mg

制备工艺：将处方量孟鲁司特钠和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的孟鲁司特500μg，乳糖25mg。

实施例7

孟鲁司特钠 50mg

乳糖 25000mg

制备工艺：将处方量孟鲁司特钠和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的孟鲁司特50μg，甘露醇25mg。

实施例8

扎鲁司特 2g

乳糖 18.8g，

泊洛沙姆 0.2g

制备工艺：将处方量的上述物料配制成含固量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装入胶囊中。理论灌囊数1000粒，每粒胶囊内含微粉化的孟鲁司特钠2000μg乳糖18.8mg。

实施例9

孟鲁司特钠 500mg

甘氨酸 25000mg

制备工艺：将处方量孟鲁司特钠和甘露醇混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊，成品率85％以上。每粒胶囊内含微粉化的孟鲁司特钠500μg，甘露醇25mg，。

实施例10

孟鲁司特钠 10mg

甘露醇 25000mg

制备工艺：将处方量孟鲁司特钠和甘露醇混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊，成品率85％以上。每粒胶囊内含微粉化的孟鲁司特钠10μg，甘露醇25mg。

实施例11

孟鲁司特 50mg

乳糖 25000mg

泊洛沙姆 50mg

制备工艺：：将处方量的上述物料配制成含固量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装入胶囊中。理论灌囊数1000粒。每粒胶囊内含微粉化的孟鲁司特钠50μg，乳糖25mg，泊洛沙姆50μg

实施例12

扎鲁司特 5g

甘露醇 25000mg

泊洛沙姆 100mg

制备工艺：将处方量的上述物料配制成含固量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装入胶囊中。理论灌囊数1000粒。每粒胶囊内含微粉化的扎鲁司特5000μg，甘露醇25mg，泊洛沙姆1000μg。

应用实施例1

比较孟鲁司特吸入与口服对组织胺诱导大鼠哮喘发作的影响

1.实验动物：选取健康幼年大鼠，体重180～220g，雌雄不限。

2实验仪器：空气压缩机、气雾喷头、水银检压计、底座、4L的玻璃钟罩

3实验药品：2％氯化乙酰胆碱、0.1％磷酸组织胺、孟鲁司特钠气雾剂：自制(按实例2质量比配制)。孟鲁司特钠咀嚼片，5mg/片(杭州默沙东生产，商品名：顺尔宁)

4数据处理：采用SAS系统的成组t检验。

三、实验方法

选取幼年大鼠，雌雄均可，体重为180-220g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期大于120秒的大鼠不予选用。取经测定引喘潜伏期合格的大鼠30只，按引喘潜伏期随机分为三组，也就是孟鲁司特钠口服1组(MON-oral1)、孟鲁司特钠口服2组(MON-oral2)、孟鲁司特吸入组(MON-inhal)。次日给予受试药物，给药剂量MON-inhal组25μg/kg；MON-oral1组和MON-oral2组均为200μg/kg。MON-inhal组给药30min后，MON-oral1组给药30min后，MON-oral2组给药60min后，分别喷雾给予0.25％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360s计)

四、实验结果：几组动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间都有不同，见表2：

表2对磷酸组织胺喷雾吸入诱导哮喘发作的影响(n＝10，mean±SD)

从表2可见，在MON-inhal组的实验中，通过喷雾吸入孟鲁司特可以明显延长磷酸组织胺诱导的豚鼠哮喘发作潜伏期，减少其抽搐发生率，与给药前比较差异显著，与MON-oral1相比，MON-inhal组给药后的引喘潜伏期相比也具有显著性。

五、结论：口服孟鲁司特相比，吸入孟鲁司特治疗不仅在达到相当效果时所需要的剂量更小，而且本实验还表明，吸入孟鲁司特的的起效时间较快，能够克服原来口服药起效时间慢的效果。从而既能通过减少药物剂量的克服药物本身的副作用，又能够通过吸入的给药方式提高药物的起效时间，从而达到更好的治疗效果。

Claims (10)

1、一种用于制备治疗呼吸系统疾病的药物的组合物，其特征在于所述的组合物有作为活性成分的一种或几种白三烯受体拮抗剂与一种或几种可药用的适用于可吸入的气雾剂、粉雾剂和非吸入的气雾剂、粉雾剂、喷雾剂的非活性成分构成。

2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的白三烯受体拮抗剂可选自孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特或其可药用的盐的一种或几种。

3、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的活性成分的每次使用剂量为0.2μg/kg至100μg/kg，每日1次到4次。

4、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的作为活性成分的白三烯受体拮抗剂优选自孟鲁司特或其可药用的盐中的一种或几种。

5、如权利要求4所述的药物组合物，其特征是所述的活性成分每次使用剂量为2μg/kg到10μg/kg，每日使用一次到两次。

6、如权利要求1至5任一所述的药物组合物其特征在于，所述的粉雾剂可药用的辅料含有乳糖、甘露醇或可用于作为粉雾剂载体的氨基酸中的一种或几种。

7、如权利要求1至5任一所述的药物组合物其特征在于，所述适于气雾剂的可药用的辅料含有抛射剂。

8、如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的抛射剂为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。

9、如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的组合物为可吸入的气雾剂、粉雾剂，非吸入的喷雾剂、粉雾剂。

10、如权利要求1至9中任一所述的药物组合物其特征在于，所述的呼吸道疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎。