CN111265499B - 一种洛匹那韦吸入气雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种洛匹那韦吸入气雾剂及其制备方法。所述的洛匹那韦吸入气雾剂由活性成分洛匹那韦与一定比例的抛射剂、助溶剂、表面活性剂等组成，所述的气雾吸入剂经口腔给药，直接作用肺部，实现靶向给药。本发明的吸入制剂可靶向病灶，剂量准确，起效快，可以快速改善肺部感染情况，有利于改善感染者的适应力，同时避免经过胃肠道吸收，减小胃肠道副作用。

Description

一种洛匹那韦吸入气雾剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种洛匹那韦吸入气雾剂及其制备方法。
背景技术
针对2019-nCoV,全球目前尚无特异性抗病毒药物，主要是针对患者症状进行对症治疗，尚无有效的抗病毒药物，针对当前疫情情况，需要快速找到合适的抗病毒药物，以合理的用药时机，对治疗感染者、控制疫情的蔓延、降低病死率具有重要的意义。
2019-nCoV病毒与SARS冠状病毒的受体结合路径相似，通过S-蛋白与人ACE2受体结合互作的分子机制，而ACE2存在于肺泡及小肠上皮细胞，且在所有器官的动静脉上皮细胞及动脉平滑肌细胞表面均有表达，其中呼吸道上皮细胞分布最多，故呼吸道和肺部最易感染。
通过分析患者症状，上呼吸道症状如鼻塞，鼻涕和咽喉痛等症状不明显，同时大部分患者上呼吸道(包括鼻咽部和口咽部)的2019-nCoV病毒检测呈阴性，须采集肺泡灌洗液才能检测出2019-nCoV病毒，说明该病毒对肺亲和力极高，因此药物需要直接到达靶点--肺泡。
利托那韦(Ritonavir)口服吸收能有效抑制天冬氨酸蛋白酶，阻断该酶促使产生形态学上的成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，从而使HIV颗粒保持在未成熟的状态，能够抑制细胞色素P450酶CYP3A和CYP2D6。常见不良反应有疲乏，胃肠道症状、神经功能失调等。洛匹那韦是SARS-CoV主蛋白酶活性Mpro的一种抑制剂，也可在低微摩尔范围内抑制MERS-CoV活性。并且有临床研究显示洛匹那韦－利托那韦治疗降低了感染MERS-CoV狨猴的死亡率。在《新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎诊疗快速建议指南(标准版)》中提到：(1)目前尚无来自RCT的证据支持特异的抗新型冠状病毒治疗疑似或确诊病例的药物；(2)可考虑试用α-干扰素雾化吸入(成人每次500万U，加入灭菌注射用水，2次/d)；可考虑洛匹那韦/利托那韦口服，2片/次，2次/天。因此，洛匹那韦吸入剂有可能成为第一个治疗冠状病毒的小分子化合物吸入剂，直接靶向肺部给药，迅速起效，提高患者的救治率。
气雾剂是指将含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂组合的混合溶液，共同分装在具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力使内容物以细雾状喷出，患者主动吸入，发挥局部或全身治疗作用。
吸入气雾剂具有其他剂型所不能替代的优点，在临床治疗中占有一定地位。气雾剂的优点主要包括：①具有速效和定位作用，如治疗哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入2min既能显效；②药物密闭于容器内能保持药物清洁无菌，由于容器不透光，不与空气中的氧与水分直接接触，因此增加了药物的稳定性；③药物经肺部吸收可避免胃肠道的破坏和肝首关效应；④使用定量阀门可准确控制剂量；⑤使用方便。
虽然气雾剂具有上述优点，但处方中含有抛射剂，作为气雾剂中药物的驱动力。常用的抛射剂有氯氟烷烃类(CFC，氟利昂)和氢氟烷烃类(HFA)两类。由于CFC对臭氧层的破坏和对环境的影响，1997年的蒙特利尔公约要求各国在2003年禁止使用此类抛射剂和制冷剂。
新型抛射剂氢氟烷烃(HFA)的理化性质，如性状、沸点与低沸点CFC类似，因其不含氯，不破坏大气臭氧层，因此对环境无破坏作用的HFA逐步开始使用。目前国外常用的HFA类抛射剂有四氟乙烷(HFA-314a)和七氟丙烷(HFA-277)。
洛匹那韦(Lopinavir)易溶于甲醇和乙醇，可溶于异丙醇，几乎不溶于水，水溶性差，脂溶性较好，首过效应高，全身生物利用度极差，洛匹那韦的剂量大(推荐的日给药剂量为800mg)、自身溶解性低、副作用大等特性成为开发口服、注射等给药途径的技术瓶颈。但洛匹那韦对肺部亲和力高，灭活起效快，从临床上看适合开成肺部吸入制剂用于治疗肺部病毒感染。
本发明开发洛匹那韦的吸入气雾剂，采用无水乙醇作为助溶剂，同时加入表面活性剂，改善药物分散，解决了活性成分难溶性带来的制剂开发挑战，同时直接作用于肺泡，因肺部吸收表面积大、毛细血管网丰富，而且肺泡上皮细胞层薄，从而使得物质交换距离短、速度快，充分发挥主药脂溶性好的特点，达到迅速起效的效果。
发明内容
本发明针对上述存在问题，提供了一种新的给药方式洛匹那韦吸入气雾剂，其具有稳定性好，毒副作用小，使用携带方便的特点，可通过呼吸道直接肺部给药。
本发明的目的在于提供一种洛匹那韦的吸入雾剂及其制备方法。
具体地说，本发明提供了一种洛匹那韦吸入气雾剂，所述的气雾剂由下列成分组成：a)活性药物；b)抛射剂；c)助溶剂；d)表面活性剂。
所述的活性成分粒径(以体积为计算的粒径Dv)D10≤2μm，D50≤4μm，D90≤6μm。
所述的抛射剂包括但不限于四氟乙烷、五氟乙烷、六氟乙烷、七氟乙烷、七氟丙烷等HFA的一种或几种，优选为四氟乙烷和/或七氟丙烷。
加入少量的极性或挥发性的助溶剂以改善药物的溶解或混悬状态。所述的助溶剂包括但不限于乙醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮、丙二醇、聚乙二醇等有机溶媒的一种或几种，优选为乙醇、丙二醇，更优选为无水乙醇。
在处方中加入表面活性剂主要是使药物更好地混悬在溶剂中，同时具有润滑作用而改善阀门系统的工作性能。所述的表面活性剂为卵磷脂、大豆磷脂、油酸、司盘、吐温、月桂醇等其中的一种或它们的混合物。
本发明所述的洛匹那韦吸入气雾剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)将洛匹那韦通过研磨粉碎(能流磨、球磨机)、喷雾干燥等方式进行微粉化；
b)将表面活性剂加入无水乙醇，缓慢加入将微粉化的活性药物搅拌并持续直至形成澄清透明溶液，加入耐压容器中；
c)将耐压容器插阀、封阀、抛射剂灌装，既得。
本发明同现有技术相比具有以下优点：
(1)所述的洛匹那韦吸入气雾剂稳定性好，剂量准确，使用简单，携带方便，病人耐受性好。它喷射的液滴粒径约在1～5μm，具有很好的肺部沉积。通过肺部直接给药，可迅速到达患者肺部，避免了首过效应，减少了副作用，局部浓度高，使药物能够在体内更好的发挥作用。
(2)所述的洛匹那韦吸入气雾剂采用耐压容器铝罐，保证药物无菌，避光保存，不受光照、水分影响，使药物的稳定性大大提高。
(3)所述的洛匹那韦采用新型抛射剂HFA，不会破坏臭氧层，对环境造成影响。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明，但本发明不仅限于这些实施例。
实施例1洛匹那韦微粉化
将洛匹那韦在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.4～1.2Mpa，所得的产物粒径D50≤3μm，D90≤5μm。
实施例2：
洛匹那韦 8.0g
无水乙醇 160.0g
HFA-134a 补加至1000.0g
制备方法：无水乙醇中缓慢加入实施例1所得的微粉化的活性药物搅拌并持续直至形成澄清透明溶液，加入耐压容器中；将耐压容器插阀、封阀、抛射剂灌装，即得。
实施例3：
Figure GDA0003863643180000041
制备方法：将表明活性剂加入无水乙醇中，缓慢加入实施例1所得的微粉化的活性药物搅拌并持续直至形成澄清透明溶液，加入耐压容器中；将耐压容器插阀、封阀、抛射剂灌装，即得。
实施例4：
Figure GDA0003863643180000042
制备方法：同实施例3
实施例5：
Figure GDA0003863643180000043
制备方法：同实施例3
实施例6：
Figure GDA0003863643180000044
Figure GDA0003863643180000051
制备方法：同实施例3
使用Mastersizer3000(Malvern Instruments，Worcs，UK)通过激光衍射测定液滴粒度分布。通过Scirocco3000气雾剂进料器(Malvern Instruments，Worcs，UK)以4bar的压缩空气通过测量去分散粉末。所有的测量都进行三次循环。
表1实施例1微粉化活性药物粒径分布
D10 D50 D90
平均粒径(μm) 1.87 3.45 4.79
标准偏差(％) 0.03 0.05 0.05
表2实施例2～6雾化液滴粒度分布
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
实施例2 3.30 6.05 8.49
实施例3 1.78 4.05 5.92
实施例4 1.48 3.90 6.01
实施例5 2.19 5.38 6.80
实施例6 0.83 3.19 5.94
对比实施例2，加入表面活性剂有助于分散，降低雾滴的粒度分布。
考察实施例2～7样品的含量、有关物质和体外肺部沉积率
本发明所述的活性成分“肺部沉积率”，通过微细粒子剂量(FPF)反映，例如气体流量达到60L/min时，雾粒分布在2-7级的比率与活性成分的肺部沉积率相当，是评价吸入制剂质量的重要参数。微细粒子剂量(FPF)指吸入剂的微细药物粒子剂量占标示量的百分比，能通过体外装置进行测定(可参照《中华药典》2015年版第四部的“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”进行测定)。
使用新一代撞击器(NGI)，为购自英国COPLEY公司的设备，以60L/min的流速，每吸时间为4s，测定雾粒分布和发射剂量，统计第2-7级(空气动力学粒径范围：0.34～4.46μm)收集盘的量作为雾粒分布总量。
表2实施例2～7样品含量、有关物质、排空率和体外肺部沉积率检测结果
Figure GDA0003863643180000052
Figure GDA0003863643180000061
实施例3排空率和肺部沉积率最高，对比实施例2，加入了表面活性剂油酸，更助于分散，防止絮凝，使粒度分布更均匀，对比实施例3、5、6，无水乙醇为助溶剂溶解性优于丙二醇，使活性成分溶解更完全，且所得雾滴粒径分布更集中。

Claims (3)

1.一种洛匹那韦吸入气雾剂，其特征在于气雾剂由下列成分组成：
洛匹那韦 8.0g
无水乙醇 160.0g
油酸 6.4g
HFA-134a 补加至1000.0g；
所述洛匹那韦粒径以体积为计算的粒径Dv为D10≤2μm，D50≤4μm，D90≤6μm。
2.一种洛匹那韦吸入气雾剂，其特征在于气雾剂由下列成分组成：
洛匹那韦 8.0g
丙二醇 160.0g
油酸 6.4g
HFA-134a 补加至1000.0g；
所述洛匹那韦粒径以体积为计算的粒径Dv为D10≤2μm，D50≤4μm，D90≤6μm。
3.一种洛匹那韦吸入气雾剂，其特征在于气雾剂由下列成分组成：
Figure FDA0003863643170000011
HFA-134a 补加至1000.0g；
所述洛匹那韦粒径以体积为计算的粒径Dv为D10≤2μm，D50≤4μm，D90≤6μm。
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