SA98190821B1 - تركيبة أيروسول aerosol صيدلانية جديدة - Google Patents

Abstract

الملخص: تركيبة للاستخدام في مستنشق أيروسول aerosol inhaler، تشتمل التركيبة على مادة فعالة active material، ومادة دافعة تحتوي على هيدرو فلورو ألكان hydrofluoroalkane و مذيب مشترك cosolvent . وتشتمل التركيبة أيضا على مكون منخفض التطاير نتم إضافته لزيادة القطر الديناميكي الهوائي طبقا لمتوسط الكتلة (MMAD) لجسيمات الأيروسول aerosol particles عند تشغيل المستنشق. مع إضافة المكون المنخفض التطاير، يمكن مقارنة .MMA الخاص بجسيمات الأيروسول aerosol particles مع MMAD الخاص بجسيمات الأيروسول aerosol particles بما في ذلك CFC كمادة دافعة. ويفضل أن تكون المادة ذات التطاير المنخفض هي الجليسرول glycerol أو بولي إيثيلين جليكول polyethylene glycol 400 أو بروبيلين جليكول propylene glycol.

Description

‎Y —‏ _ ‎Aus‏ أيروسول ‎aerosol‏ صيدلانية جديدة الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات أيروسول ‎aerosol compositions‏ للاستخدام الصيدلاتي ‎«pharmaceutical‏ وعلى وجه التحديد؛ يتعلق هذا ‎١‏ لاختراع بتركيبات أيروسول ‎aerosol compositions‏ للاستخدام في مستنشقات بجرعة مقدرة مضغوطة ‎(MDI)‏ كما يتعلق الاختراع باستخدام تركيبات معينة في التركيبات الأيروسول ‎aerosol compositions‏ ؛ وطريقة لتحضير ها و استخد امها للإعطاء مادة فعالة بالاستتنشاق . تعتبر المستنشقات وسائل معروفة جيد ا لإعطاء المنتجات الصيد لانية في الجهاز التنفسي ‎respiratory tract‏ بالاستتشاق ‎inhalation‏ . : تتضمن المواد الفعالة التي تعطى بشكل شائع بالاستتشاق موسعات الشعب الهوائية ‎inhalation include bronchodilators ٠‏ مثل العوامل المساعدة ‎B2‏ ومضادات لإفراز الكولين ‎anticholinergics‏ ¢ والكورتيكوسترويدات ‎lala ag ¢ corticosteroids‏ الليوكوترايين ‎anti-leukotrienes‏ ؛ ومضادات الحساسية ‎canti-allergics‏ والمواد الأخرى التي يمكن إعطاؤها بفعالية بالاستنتشاق؛ وبالتالي تزيد من المؤشر العلاجي وتقلل من الآثار الجانبية للمادة الفعالة ‎.active material‏ ‎vo‏ يوجد عدد من أنواع المستنشقات المتوفرة حاليا. ويعتبر النوع الأكثر استخداما على نطاق واسع هو المستنشق ذي الجرعة المحددة المضغوطة ‎(MDI)‏ الذي يستخدم ‎ale‏ دافعة لدفع القطيرات التي تحتوي على المنتج الصيدلاني إلى الجهاز التنتفسي في صورة أيروسول ‎aerosol‏ . بصفة

_ vv —

عامة تشتمل الصيغ المستخدمة في ‎MDIs‏ (صيغ أيروسول ‎aerosol‏ ( على مادة فعالة؛ ومادة واحدة أو أكثر من المواد الدافعة المسالة وخافض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ أو مذيب ‎solvent‏ ‏لسنوات عدة كانت المواد الدافعة المستخدمة في الأيروسولات ‎aerosols‏ المعدة للاستخدام الصيدلاني عبارة عن مجموعة من مركبات الكلوروفلوروكربون ‎chlorofluorocarbon‏ التي © يطلق عليها بشكل شائع فريونات ‎Freons‏ أو ‎CFCs‏ مثل ‎CCLF‏ « (فريون ‎١١ Freon‏ أو ‎CFC-‏ ‏1)» و 001272 (فريون ‎١١ Freon‏ أو ‎CCIF2-CCIF2 5 (CFC-12‏ (فريون ‎١١ Freon‏ أو ‎(CpC-1 14‏ . تتصف مركبات الكلوروفلوروكربون ‎chlorofluorocarbon‏ بخواص تكون مناسبة على نحو خاص للاستخدام في مركبات الأيروسول ‎aerosol‏ ؛ ‎Ley‏ فيها ضغط البخار العالي الذي

يولد سحب من قطيرات ذات حجم مناسب من المسنتشق.

‎٠‏ مؤخراء تم اعتبار المواد الدافعة من كلوروفلوروكربون ‎(CFC) chlorofluorocarbon‏ في صورة فريون ‎١١ Freon‏ و فريون ‎VY Freon‏ من أسباب تدمير طبقة الأوزون وتم حظر إنتاجها. في عام 19897 تم برعاية برنامج المحافظة على البيئة للأمم المتحدة؛ ‎al pd‏ بروتوكول مونتريال حول المواد التي تستنفد طبقة الأوزون والذي يدعو إلى التخفيض التدريجي في استخدام ‎CFC‏ حتى ينتهي استخدامها تماماً.

‎١‏ تم الاتفاق على أن منتجات الأيروسول ‎AV anal) aerosol‏ جوهرية لعلاج الربو وأمراض الانسداد الرئوي الشعبي ولذا فهي تتمتع باستثناء مؤقت من الحظر السابق. ومع ذلك؛ يعتقد أن الاستخدام الصيدلاني ‎CFCs‏ سيتم وقفه في المستقل القريب. وتتناسب احتمالية تدمير الأوزون المرتبطة ‎CFCs‏ طرديا مع محتوى الكلور ‎chlorine‏ في مركباته .

ا -- : لا تحتوي مركبات هيدرو فلورو ألكانات ‎(HF As) Hydrofluoroalkanes‏ التي تعرف أيضا باسم هيدرو فلورو-كربونات ‎(HFCs) hydro- fluoro-carbons‏ على أي كلور ‎chlorine‏ وتعتبر أقل تدميرا للأوزون ويقترح أن تكون مركبات بديلة ‎(CFCs‏ كانت مركبات ‎HFAs‏ وعلى وجه التحديد ‎1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a)‏ و ‎3-heptafluoropropane (HFA 227) ©‏ 3 تعرف بأنها أفضل مواد مرشحة لمواد دافعة من غير

Jie ‏الطبي باستخدام أنظمة المواد الدافعة‎ aerosol ‏وتم الكشف عدد من صيغ الأيروسول‎ CFC ‎HFA‏ في العديد من طلبات البراءات. ‏يقترح الكثير من هذه الطلبات؛ والتي تستخدم فيها 5م117 كمادة دافعة؛ إضافة واحد أو أكثر من ‏المواد المساعدة بما فيها مركبات تقوم بدور مذيبات مشتركة؛ وعوامل فعالة على السطح بما فيها ‎٠‏ خافضات التوتر السطحي التي بها فلور ‎surface active agents including fluorinated‏ و التي ليس بها فلور ‎fluorinated‏ -000؛ وعوامل مفتتة بما فيها مركبات ألكيل بولي إثوكسيلات ‎alkylpolyethoxylates‏ ومواد ‎stabilizers dif‏ . تتضمن المذيبات المشتركة التي يمكن أن تستخدم في هذه الصيغ الكحولات ‎Js alcohols‏ إيثانول ‎ethanol‏ ومركبات البولي أول ‎polyols‏ مثل بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ . ‎١‏ يتم الكشف عن صيغ الأيروسول ‎aerosol‏ الطبية التي تستخدم أنظمة المواد الدافعة هذه في؛ على سبيل المثال؛ البراءة الأوروبية رقم ‎١77/997‏ ؛ وتدعو البراءة الأوروبية رقم 7777/7 . إلى استخدام 134 ‎HFA‏ كمادة دافعة في توليفة مع كل من خافض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ ‏ومادة مساعدة تحتوي على قطبية أعلى من المادة الدافعة.

— QO ‏سب‎ بالنسبة لتركيبات تعليق الأيروسول ‎aerosol‏ ¢ غالبا ما يضاف خافض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ لتحسين الثبات الفيزيائي للمعلق. تذكر البراءة الأوروبية رقم ‎٠977979797‏ أن وجود خافض التوتر السطحي يساعد في تحضير معلقات ثابتة؛ ومتجانسة؛ ويمكن أن يساعد أيضا في ااا ل , . \ ‎J‏ ثابتة. تقوم خافضات التوتر السطحي ‎Surfactants‏ أيضا بإزلاق مكونات الصمام ‎valve components‏ في وسيلة الاستتشاق ‎-valve components‏ وقد تم ذكر استخدام بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ كمذيب يحتوي على قطبية أعلى من المادة الدافعة في صيغ مستنشقات الجرعة المقدرة المضغوطة ‎HFA‏ في العديد من طلبات البراءات الأخرى على سبيل المثال في:

CFCs ‏صيدلانية خالية من‎ aerosol ‏تتعلق البراءة الأوروبية رقم 7 _بصيغة أيروسول‎ ٠ ‏أو خليط منهماً ) ؛» وواحد أو أككقرمن‎ HFA ‏تحتوي على مادة دافعة (هيدرو كربون ¢ أو‎ «non-ionic surfactant ‏المكونات الفعالة الصيدلانية؛ وخافض غير أيوني للتوتر السطحي‎ ‏تشتمل على‎ aerosol ‏واختياريا مواد مساعدة صيدلانية أخرى تقليدية مناسبة لصيغ الأيروسول‎ ‏وخافضات توتر سطحي غير أيونية‎ Aad ‏مذيبات تحتوي على قطبية أعلى من المادة‎ vegetable ‏؛ وزيوت نباتية‎ valve lubricants ‏مزلقات الصمام‎ Jia ‏أخرى‎ non-ionic surfactants ٠ taste masking agents ‏؛ وعوامل حاجبة للطعم‎ phospholipids ‏ودهون فوسفورية‎ ¢ oils ‏تصف البراءة الدانماركية رقم 4177737 تركيبة أيروسول طبسي‎ ‏عامل فعال‎ suspension ‏أو تعليق‎ dispersion ‏تحتوي على تفتيت‎ medical aerosol composition ‏أو آلفة للدهون‎ surface-active ‏بالاشتراك مع مركب له خصائص فعالة للسطح‎ active agent

Jia ‏كمادة دافعة وكحول‎ heptafluoropropane ‏و هبتا فلورو بروبان‎ ¢ lipophilic properties

إيثانول ‎ethanol‏ و /أو بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ .

تصف البراءة الأمريكية رقم 0574747 تركيبة صيدلانية أيروسول ‎aerosol‏ قابلة للنثر

تشتمل على قاعدة ليدوكايين ‎lidocaine base‏ ومادة مضيقة للأوعية مذابة في مادة دافعة ‎HFA‏

. ‏واختياريا مذيب عضوي‎ oo

تقترح طلبات أخرى إضافة عوامل نشر للتركيبة. تتعلق البراءة الأمريكية رقم 507076

بتركيبات مستخدمة في أيروسولات الاستتشاق ‎inhalation aerosols‏ تشتمل على ‎«HFA‏ و

عوامل مضادة لليوكوترايين ‎leukotrieneantagonists‏ وعامل نف ‎dispersing agent‏ يشتمل على

إسترات ثلاثية ‎triesters‏ مرتبطة ب 30 وفيتامين ‎vitamin‏ 1 أسيتات ‎acetate‏ » وجليسرين ‎glycerin ٠‏ ؛ أو ‎«t-BuOH‏ أو زيت محول الإستر ‎Js / transesterified oil‏ إيثلين جليكول

. polyethylene glycol

تصف البراءة الأوروبية رقم 7849/1 مادة دافعة لأيروسول ‎aerosol‏ ؛ تشتمل على

‎HFA 7‏ مسال مضغوط في خليط مع بروبان مسال مضغوط و/أو ‎s n-butaneand‏ | أو ايزو

‎(gla 0 | 5 iso- butane (sx‏ ميثيل إثير ‎dimethyl ether‏ و/ أو - داي فلورو إيثان ‎C1 1-difluoroethane ٠‏ كما تكشف الوثيقة عن صيغ رغوية (تحتوي على صيغ رذاذ) تحتوي على

‏جليسرول ‎glycerol‏ كمادة مضافة.

‏تكشف البراءة الأوروبية رقم ‎ells OVA x‏ الأوروبية رقم 018701 عن صيغ أيروسول

‏01 _تشتمل على 227 ‎HFA‏ أو ‎(HFA-134a‏ على التوالي واختياريا سواغ مثل بولي إيثيلين

‏جليكول ‎s polyethylene glycol‏ | أو خافض للتوتر السطحي ‎Ji surfactant‏ حمض أولييك ‎.oleic acid Y.‏

‎ov -‏ - تعتبر فعالية وسيلة أيروسول ‎aerosol‏ ¢ على سبيل المثال ‎MDI‏ وظيفة الجرعة المترسبة في موضع مناسب في الرئتين. ويتأثر هذا الترسيب بعدة ‎cel se‏ وأهم عامل فيهم هو الحجم الجسيمي الهوائي الحركي. يمكن أن تتصف الجسيمات الصلبة و/ أو القطيرات في صيغة أيروسول 001 _بالقطر المتوسط الكتلي الهوائي الحركي (00040؛ وهو القطر الذي يتم 0 توزيع أقطار هوائية حركية للكتلة بالتساوي من خلاله).

‏يعتمد ترسيب الجسيمات في الرئة ‎lung‏ بشكل كبير على ؟ آليات مادية: ‎)١(‏ الدفع» وهو وظيفة القصور الذاتي للجسيمات؛ (7) الترسب نتيجة للجاذبية؛ و(©) الانتشار الناتج عن الحركة البراونية للجسيمات الدقيقة؛ أدنى من الميكرومتر )> ‎١‏ ميكرو متر). تحدد كتلة الجسيمات أي

‏من الآليات الثلاث الرئيسية يسود.

‎٠‏ يعتبر القطر الهوائي الحركي الفعال دالة على حجم وشكل وكتافة الجسيمات وسوف يؤثر على قدرة القوى المؤثرة عليها. على سبيل ‎Jia‏ في حين تزداد تأثيرات القصور الذاتي والجاذبية مع زيادة الحجم الجسيمي والكثافة الجسيمية؛ تقل أوجه الإزاحة التي يحدثها الانتشار. في التطبيق العملي؛ يلعب الانتشار دورا ضئيلا في الترسيب من الأيروسولات ‎aerosols‏ الصيدلانية. يمكن تقييم الدفع والترسب من قياس القطر المتوسط للكتلة ‎(MMAD)‏ الذي يحدد الإزاحة عبر

‎١‏ خطوط انسيابية تحت تأثير القصور الذاتي والجاذبية على التوالي. تتصف جسيمات الأيروسول ‎MMAD— aerosol particles‏ و6580 المكافئ (الانحراف القياسي الهندسي) بترسب ممائل في الرئة ‎lung‏ بغض النظر عن تركيبها. يعتبر ‎GSD‏ مقياس تفاوت أقطار الجسيم الهوائي الحركي ‎.aerodynamic particle diameters‏ للعلاج بالاستنشاق يتم تفضيل لمركبات الأيروسول ‎aerosol‏ التي تتصف فيها جسيمات

‎٠‏ - الاستنشاق بقطر يتراوح من حوالي ‎١,8‏ إلى © ميكرو متر. ويتم ترسب الجسيمات التي تكون

‎A _—‏ _ أكبر من © ميكرو متر في القطر بشكل رئيسي بدفع القصور الذاتي في البلعوم» وتكون الجسيمات التي تتراوح من ‎١.9‏ إلى © ميكرو متر في القطر؛ وتتأثر بشكل رئيسي بالجاذبية؛ مثالية للترسيب في مسارات ‎el sel‏ الموصلة؛ وتكون الجسيمات التي تتراوح من 0 إلى ‎٠‏ ‏ميكرو متر في القطر مرغوبة لإعطاء الأيروسول 8600801 في الجزء المحيطي من ‎A‏ ‏0 يمكن استنشاق الجسيمات التي يبلغ حجمها نسبة ‎ial‏ من ‎١,89‏ ميكرو متر. بصفة عامة تعتبر الجسيمات القابلة للاستنشاق هي تلك الجسيمات التي تتصف بأقطار هوائية حركية أقل من © ميكرو متر. يتم ترسيب هذه الجسيمات وعلى وجه الخصوص تلك التي تتسم بقطر حوالي ؟ ميكرو مترء بكفاءة في مسار التنفس السفلي عن طريق الترسب. مؤخرا تم توضيح أنه في المرضى الذين يعانون من انسداد في مجرى الهواء يتراوح من معتدل ‎٠‏ إلى حاد بأنه ينبغي أن يكون الحجم الجسيمي المختار للعامل المساعد 82 أو الأيروسول ‎aerosol‏ ‏المضاد لإفراز الكولين ؟ ميكرو متر تقريبا ؛ ‎(Zaanen © et al.

Int J Pharm 1994, 107:211-7; Int J Pharm 1995, 114:111-5; Thorax‏ )1996,51:977-980. علاوة على الأغراض العلاجية؛ يكون حجم جسيمات الأيروسول ‎aerosol particles‏ هاما ‎١‏ بالنسبة للأثار الجانبية للعقاقير. على سبيل المثال» من المعروف جيدا أن ترسب صيغ أيروسول ‎aerosol‏ في البلعوم لاسترويدات ‎steroids‏ يمكن أن ينتج عنه آثار جانبية مل داء المبيضات ‎mouth él candidiasis‏ والحلق ‎.throat‏ ‎Yo AD‏

و - من ناحية أخرى؛ يمكن أن يعمل التعرض الجهازي الأعلى لجسيمات أيروسول ‎aerosol‏ نتيجة لاختراق الرئة ‎lung‏ العميق على تعزيز الآثار الجهازية غير المرغوبة للعقاقير. على سبيل ‎Jl‏ يمكن أن يسبب التعرض الجهازي للاسترويدات ‎steroids‏ آثارا جانبية على أيض العظم والنمو. ‎oo‏ وقد ورد ما يفيد بأن خواص الحجم الجسيمي لصيغ أيروسول ‎HFA aerosol‏ للحالة التقنية غالبا

ما تكون مختلفة جدا عن المنتجات المطلوب استبدالها. تصف البراءة الأوروبية رقم ‎١52877494‏ أن صيغة أيروسول ‎aerosol‏ تشتمل على: كمية فعالة ‎Ladle‏ من بيكلوميثاسون ‎VV, YY beclomethasone‏ داي بروبيونات ‎(BDP) dipropionate‏ ¢ وهي مادة دافعة تشتمل على هيدرو فلورو كربون ‎hydrofluorocarbon‏ منتقى من المجموعة

‎٠‏ التي تتكون من 1348 ‎(HFA‏ و 227 ‎HFA‏ وخليط منهاء وإيثانول ‎ethanol‏ بكمية فعالة لإذابة بيكلوميئاسون ‎١,7١ beclomethasone‏ داي بروبيونات ‎dipropionate‏ في المادة الدافعة. كما تتصف الصيغة بأنه تتم إذابة كل كمية بيكلوميثاسون ‎١7,7١ beclomethasone‏ داي بروبيونات ‎dipropionate‏ في الصيغة وبأن الصيغة تحتوي على كمية لا تزيد عن 70.0005 بالوزن من أي خافض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ .

‎oe‏ كما ورد في المراجع أن هذه الصيغ الجديدة لبيكلوميثاسون ‎beclomethasone‏ داي بروبيونات ‎(BDP) dipropionate‏ كمحلول في 1348 ‎HFA‏ تعطي توزيع حجم جسيم مع ‎MMAD‏ يبلغ ‎٠١١‏ ‏ميكرو متر. وهذا يعني أن الترسب الرثوي المحيطي لجسيمات صغيرة جدا يزيد ويمكن بسهولة امتصاص الجسيمات المتناهية في الصغر بشكل مباشر من الحويصلات في تيار الدم. تتم زيادة معدل ومدى الامتصاص المنتظم بشكل كبير وكنتيجة لذلك يمكن أن تزيد الآثار غير المرغوبة

‏© على سبيل المثال آثار جانبية معينة. يتم استتشاق جزء كبير نسبيا من الجرعة. وتكون تأثيرات

و١‏ ل ذلك على الفعالية الإكلينيكية والتأثيرات السمية كبيرا. وهي تحدث لأن أساسيات الصيغة باستخدام 5م117 يمكن أن تعدل الشكل المادي للسحابة المستنشقة. ‎as‏ للاختراع؛ يتم توفير تركيبة للاستخدام في مستنشق أيروسول 2001 ؛ تشتمل التركييسة على مادة فعالة؛ ومادة دافعة تحتوي على هيدرو فتلورى ألكان ‎«(HFA) hydrofluoroalkane‏ © ومذيب مشترك ‎cosolvent‏ وتشتمل أيضا على مكون منخفض التطاير لزيادة قطر الكتلة

المتوسط الهوائي الحركي ‎(MMAD)‏ لجسيمات الأيروسول ‎aerosol particles‏ على تشغيل المستنشق. يمكن اختيار طبيعة وتركيز للمكون منخفض التطاير للتأثير على ‘ على سبيل المثال + حجم و أو كثافة الجسيمات؛ والتي يؤثر كل منها على ‎MMAD‏

‎٠‏ | وصف عام للاخت اع من أحد أهداف الاختراع تقديم تركيبة أيروسول ‎aerosol‏ تتجنب أو تلطف من المشاكل المذكورة ‎Lad‏ سبق وتقدم على وجه التحديد تركيبة أيروسول ‎aerosol‏ تشتمل على ‎HFA‏ كدافع له نفس كدافع له نفس التأثير الصيدلاني والسريري ل ‎MDI‏ الذي يستخدم ‎CFC‏

‎ve‏ على الرغم من أنه في الأغلب والأعم يتم تطبيق ذلك على الصيغ التي يكون المكون النشط (أو المكونات النشطة) بها في صورة محلول؛ فإن نفس المبداً يمكن تطبيقه ‎Lad‏ على صيغ ‎Glad)‏ ‏وعلى الصيغ المخلوطة التي يوجد فيها أحد المكونات فقط في صورة محلول.

ومن ثم فإن الاخترا ع يسمح بتصميم صيغ بأاستخد ‎HFA al‏ بنفس خصائص حجم الجسيمات

المتعلقة بصيغ ‎CFC‏ التي تستبدلها. ويسمح ذلك بتطوير منتجات معادلة صيدلانيا وسريريا

.CFC ‏لصيغة‎

من أمثلة المكونات ذات قابلية التطاير المنخفضة والتي يمكن أن تشتمل على تركيبات

الأيروسول 01 _لزيادة ‎MMAD‏ الخاص بجسيمات الأيروسول ‎aerosol particles‏ على

المكونات ذات الكثافة العالية؛ ‎Jie‏ جليسرول ‎glycerol‏ وبروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ «

والمكونات ذات الكثافة المنخفضة مثل حمض الأوليك ‎oleic acid‏ وبعض الزيوت النباتية

. vegetable oils

وقد تم فحص الجليسرول ‎glycerol‏ وبروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ كإضافات في النظم ‎٠‏ المائية ‎Led‏ يتعلق بإمكانية تحويل الموائع إلى رذاذ بمحولات الرذاذ النفاثة أو فوق الصوتية.

ومكونات البروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ أو الجليسرول ‎glycerol‏ في هذه النظم كانت

مرتفعة للغاية ) ‎ov — Yu‏ 7 وزن / وزن) غير أن النتائج كانت غير محددة.

وقد قام 1978 ,83- 71 ,(2) 1 ‎a as Davis SS in Int J Pharm‏ خصائص التحويل إلى

أيروسولات ‎aerosols‏ لمحولات رذاذ متعارف عليهما باستخدام أنظمة بروبيلين جليكول ‎propylene glycol ho‏ - ماء. وكانت نتائج قطرات محلول الأيروسول ‎aerosol‏ تخطت بحد

أقصى ‎7١‏ 7 وزن / وزن بروبيلين جليكون؛ وقد ازداد الناتج طرديا مع زيادة حجم الجسيمات.

وقد فحص أيضا 1978 ,85-93 ,)1(2 ‎Davis SS et al. in Int J Pharm‏ ناتج قطرات الأيروسول

60501 _من محول رذاذ باستخدام نظام ماء — بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ — إيثانول

. ethanol

‎١ Y _‏ _ وبوجه عام أدى زيادة محتوى الكحول إلى زيادة إجمالي الناتج من محول الرذاذ. ولككه على الرغم من ذلك؛ فإن الكثير من هذا الناتج كان على هيئة بخار مذيب كما تم الحصول على مقدار بسيط من الزيادة في قطرات الأيروسول ‎aerosol‏ المؤثرة علاجيا. وقد استخدم 1991 ,293-4 ,)4(4 ‎Miller WC and Mason JW in J Aerosol Med‏ تقنيات ‎oo‏ أيروسول الراديى ‎radioaerosol techniques‏ لتحديد ما إذا كانت إضافة بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ سوف ‎(mad‏ من توصيل الأيروسول ‎aerosol‏ من محول رذاذ نفاث إلى شخص يستنشق بشكل عادي لحظيا. وقد خلصا إلى أنه ليس هناك اختلافات مؤثرة سواء في الترسيب أو في التوغل بين تحكم المحلول و ‎٠١‏ 7 محلول بروبيلين جليكول ‎.propylene glycol‏ وقد حاول 1682-5 ,)12(11 ‎McCallion et al. in Pharm Res‏ تقييم محولات الرذاذ ‎alah‏ ‎٠‏ في ثلاثة أنواع منها وجهازين للموجات فوق الصوتية وتأثيرها على حجم الأيروسول ‎aerosol‏ ‏وخصائص الناتج لنظم الموائع المحتوية على محاليل الماء؛ والإيثانول ‎ethanol‏ ¢ والجليبسرول ‎٠١ glycerol‏ = 0 2 ( وزن / وزن)؛ وبروبيلين جليكول ‎ov =. propylene glycol‏ 7 (وزن / وزن) وموائع سيليكون ‎Yor | ٠٠١ ges 16/٠١ siliconefluids‏ والمعاملات المأخوذة في الاعتبار هي اللزوجة والتوتر السطحي. ‎vo‏ ثم استخدام حمض الأوليك ‎oleic acid‏ ل تركيبات الأيروسول ‎aerosol‏ ¢ حتى ‎(Say‏ تحسين الثبات الفعلي لمعلقات العقاقير كعامل تشتيت يفيد في الاحتفاظ بجسيمات المعلق من التكتل. ومن المدهش الآن اكتشاف أنه في تركيبات المحاليل الخاصة بالتطبيق الحالي يمكن استخدام حمض الأوليك ‎oleic acid‏ كمحول إلى محلول و/ أو مثبت للمكون النشط لمكون له قابلية منخفضة للتطاير .

دسج

وعند استخدامه كمحول إلى محلول / مثبت فإن كمية حمض الأوليك ‎oleic acid‏ يمكن أن

تختلف تبعا للتركيز وخصائص المادة الفعالة. وعند استخدامه كمكون له قابلية منخفضة للتطاير

فإن نسبة تركيز حمض الأوليك ‎oleic acid‏ يفضل أن تكون *,0 7 وزن / وزن.

بوجه عام فإن المكون الذي له قابلية منخفضة للتطاير يمكن أن يكون أي مكون آمن ومتوافق مع

‎٠‏ النظام الدافع الخاص بالاختراع وأن يكون قادرا على التأثير إما على حجم أو كثافة جسيمات

‎MMAD ‏ثم التأثير على‎ (ms aerosol particles ‏الأيروسول‎

‏وكما يمكن ملاحظته من النتائج المذكورة في الجداول؛ فإن تأثير المكون ذي القابلية المنتخفضة

‏للتطاير على ‎MMAD‏ للجسيمات يتعلق بكثافتها. وكلما زادت الكثافة للمكون ذي القابلة

‏المنخفضة للتطاير؛ كلما زاد ‎MMAD‏ لجسيمات الأيروسول ‎aerosol particles‏ في حث ‎٠‏ > الاستتشاق.

‏وتهدف التطبيقات المتعلقة بتركيبات الأيروسول ‎aerosol‏ باستخدام نظم الدفع الجديدة والتي تم

‏الكشف عنها في الفن السابق إلى التغلب على مشاكل ثبات التركيبات. ويهدف الاختراع الحالي

‏إلى إيجاد حل لكل من ثبات التركيبات والمشاكل العلاجية المرتبطة مع الأيروسولات ‎aerosols‏

‏الطبية الحديثة؛ مثل وجودها في التركيبات ذات المكونات ذات قابلية التطاير المنخفضة تؤثر أهم ‎١‏ عامل يؤثر على توصيل الأيروسول ‎aerosol‏ إلى الرئة وهو مقدار الحركة الديناميكية

‏للجسيمات.

‏ومما يثير الدهشة أنه عن طريق إضافة مكون له قابلية منخفضة للتطاير إلى التركيبة؛ فإن

‎MMAD‏ الخاص بجسيمات الأيروسول ‎aerosol particles‏ في تحريك جهاز الاستنشاق يمكن

‏زيادته ومن ثم يمكن عمل التركيبات بحيث تتشابه خصائص حجم الحركة الديناميكية للجسيمات © لتلك الخاصة بتركيبات دافع ‎(CFC‏

_— $ \ — ومن أوجه التميز أن المكون الذي له قابلية منخفضة للتطاير له ضغط بخاري عند ‎Yo‏ درجة مئوية لا يزيد عن ‎١١‏ كيلو باسكال 108 ؛ ويفضل ألا يزيد عن ‎١.06‏ كيلو باسكال ‎kPa‏ . وقد وجدنا أنه بإضافة المكونات التي لها مثل هذا الضغط البخاري؛ فإنه يمكن التحكم في ‎MMAD‏ ‏ومن المعتقد أن إضافة مكون له ضغط بخاري منخفض يؤدي إلى كبح الخصائص الذرية م الخاصة بدافع ‎HFA‏ مع إعطاء جسيمات أكبر عند تحريك جهاز الاستنشاق وبعد تبخير المادة الدافعة. ويجب مقارنة الضغط البخاري المنخفض الخاص بالمكون المنخفض التطاير مع المذيب المشترك والذي يفضل أن يكون له ضغط بخاري عند ‎Yo‏ درجة لا يقل عن “ كيلو باسكال ‎KPa‏ ‎٠‏ ويفضل ألا يقل عن © كيلو باسكال ‎kPa‏ . . ‎٠‏ ويفضل أن يكون للمذيب المشترك قطبية أعلى من المادة الدافعة ويتم استخدام المذيب المشترك لزيادة قابلية ذوبان المادة الفعالة في المادة الدافعة. يفضل أن يكون المذيب المشترك هو الكحول ‎aloohol‏ ويفضل أن يكون المذيب المشترك هو الإيثانول ‎ethanol‏ . والمذيب المشترك قد يشتمل على مادة واحدة أو أكثر. ويمكن أن يكون المكون الذي له قابلية منخفضة للتطاير مادة واحدة أو خليط من مادتين أو ‎\o‏ أكثر . تم اكتشاف أن الجليكولات تتلاءم على وجه التحديد لاستخدامها كمادة ذات تطاير ‎(miata‏ ‏وعلى وجه التحديد بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ ¢ وبولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ وجليسرول ‎glycerol‏ .

و١‏ - من المواد الأخرى ‎AD‏ على وجه التحديد يعتقد أنها تشتمل على كحولات ‎alcohols‏ و جليسرولات ‎sal glycols‏ مثل ألكانولات ‎alkanols‏ ؛ مثل ديكانول ‎decanol‏ ( كحول ديسيل ‎decyl alcohol‏ ( ؛ و الكحولات السكرية ‎La sugar alcohols‏ في ذلك السوربيتول ‎sorbitol‏ ؛ و الماتيتول ‎mannitol‏ « و لاكتيتول ‎lactitol‏ و مالتيتول ‎maltitol‏ ؛ و جليكو فيورال ‎glycofural‏ ‎٠‏ (تترا هيدرو فيور فيوريل ‎tetrahydro-furfurylalcohol‏ ) و داي بروبيلين جليكول ‎dipropylene glycol‏ . ومن المتصور أيضا أنه قد تكون هناك العديد من المواد الأخرى مناسبة للاستخدام كمادة ذات تطاير منخفض مثل الزيوت النباتية ‎vegetable oils‏ والأحماض العضوية مثل الأحماض الكربوكسيلية المشبعة ‎Lay‏ في ذلك حمض لوريك ‎lauric acid‏ و حمض ميستريك ‎myristic acid‏ ‎٠‏ وحمض ستياريك ‎acid‏ 5:1 وأحماض الكربوكسيل ‎carboxylic acids‏ غير المشبعة بما في ذلك حمض السوربيك ‎sorbic acid‏ وخاصة حمض الأوليك ‎oleic acid‏ والساكارين ‎saccharine‏ ‏وحمض أسكوربيك ‎ascorbic acid‏ ؛ وحمض سيكلاميك ‎cyclamic acid‏ ¢ وأحماض الأمينو .aspartame ‏أو الأسبارتام‎ amino acids ‏مثل أسكوربيل‎ esters ‏يمكن أن يشتمل المكون الذي له قابلية منخفضة للتطاير على الإسترات‎ ‏دوديكان‎ J Ha alkanes ‏والألكانات‎ « tocopherol ‏وتوكوفيرول‎ ascorbyl palmitate ‏بالميتات‎ ١ ‏أوكاليبتول‎ menthol ‏مثل الميثانول‎ terpenes ‏؛ والتربينات‎ octadecane ‏و أوكتاديكان‎ dodecane ‏؛ والجلوكوز‎ lactose SOU ‏مثل‎ sugars ‏وسكريات‎ « limonene ‏؛ ليمونين‎ eucalyptol

Ji) ‏على سبيل المثال‎ polysaccharides ‏؛ وبولي سكريدات‎ sucrose ‏وسكروز‎ ¢ glucose ‏مقل‎ antioxidants ‏ومضادات للأكسدة‎ dextran ‏ودكستران‎ ¢ ethyl cellulose ‏سليولوز‎ ‏وهيدروكسي أنيسول‎ butylated ‏المعالج بالبيوتيل‎ hydroxytoluene ‏هيدروكسي تولوين‎ ٠

ض - ‎V1‏ - ‎hydroxyanisole‏ المعالج بالبيوتيل ‎cbutylated‏ والمواد البوليمرية ‎polymeric materials‏ مقل كحول بولي فينيل ‎polyvinyl alcohol‏ ؛ أسيتات بولي فينيل ‎polyvinyl acetate‏ ؛ بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrollidone‏ ¢ والأمينات ‎amines‏ مثل إيثانول أمين ‎ethanolamine‏ « داي إيثانول أمين ‎diethanolamine‏ « تراي إيثانول أمين ‎triethanolamine‏ ¢ و الاسترويدات ‎steroids‏ ‏0 ء مثل الكوليسترول ‎echolesterol‏ وإسترات الكوليسترول ‎.cholesterol esters‏ تعتمد كمية المكون المنخفض التطاير في التركيبة إلى حد ما على كثافتة وكمية المادة الفعالة والمذيب المشترك في التركيبة. ومن المتميز ألا تشتمل التركيبة على أكثر من ‎7١‏ 7 بالوزن من مكون المكون المنخفض التطاير. ويفضل أن تشتمل التركيبة على أقل من ‎٠١‏ 7 بالوزن من المكون المنخفض التطاير. ‎٠‏ عند تشغيل جهاز الاستتشاق تتبخر المادة الدافعة والإيتانول ‎ethanol‏ ولكنه نتيجة للضغط البخاري المنخفض للمكون المنخفض التطايره فإن هذا المكون لن يتبخر. يعتقد أنه من المفضل أن تحتوي التركيبة على الأقل 57 ‎of‏ ويفضل ‎١‏ 7 على أقل تقدير بالوزن من المكون المنخفض التطاير. قد تحتوي التركيبة ما بين ‎١‏ 7 إلى 7 7 بالوزن. وفي أفضل الأحوال؛ فإن التركيبة في هذه الحالة؛ عند تشغيل جهاز استتشاق الأيروسول ‎aerosol‏ ‎١‏ ا لاستخدامه؛ لا تقل فيها ‎MMAD‏ جسيمات الأيروسول ‎oe aerosol particles‏ ؟ ميكرو متر. وفي بعض المواد الفعالة لا تقل ‎MMAD‏ عن ‎7,٠‏ ميكرو متر وفي بعض الصيغ ‎GALEN‏ تكون ‎MMAD‏ المفضلة أكبر من © ميكرو متر أو أكبر من ؛ ميكرو متر. وكما هو مشار إليه في المثال التالي؛ فإنه بالنسبة لتركيبة جهاز استنشاق مناظرة تستخدم المواد الدافعة ‎(CFC‏ فإن ‎MMAD‏ الخاص بجسيمات الأيروسول ‎aerosol particles‏ يكون على وجه التقريب ‎YA‏ ميكرو ‎Sie ٠‏ ( راجع الجدول ؛ بأسفل).

- ١7 -

ومواد ‎HFA‏ الدافعة المفضلة هي 1348 ‎HFA‏ و 227 ‎(HFA‏ ويمكن أن تشتمل المواد الدافعة على

خليط من أكثر من مكون واحد.

تكون التركيبة في صورة محلول.

في بعض الأحيان يمكن إضافة كمية بسيطة من الماء إلى التركيبة لتحسين المحلول الخاص

بالمادة الفعالة و/ أو المكون المنخفض التطاير في المذيب المشترك.

يمكن أن تكون المادة الفعالة هي واحدة أو أكثر من المواد الفعالة حيويا والتي يمكن إعطاؤها

عن طريق الاستنشاق. ويتم إعطاء المواد النشطة عادة بحيث تشتمل على مولدات الضد ‎B2‏

‎Jae‏ سالبيوتامول ‎salbutamol‏ وأملاحه؛ والاسترويدات ‎steroids‏ مثل بكلوميثازون ديبروبيونات

‎beclomethasone dipropionate‏ أو مضادات الكولرجية ‎anti-cholergics‏ مثل إيراتروبيوم ‎٠‏ بروميد ‎.ipratropium bromide‏

‏يوفر هذا الاختراع بالإضافة إلى ذلك استخدام مكون له تطاير منخفض في تركيبة لجهاز

‏استنشاق أيروسول ‎aerosol‏ ؛ وتشتمل التركيبة على مادة نشطة؛ ومادة دافعة تحتوي على هيدرو

‏فلورو ألكان ‎(HFA) hydrofluoroalkane‏ ومذيب مشترك ‎cosolvent‏ ؛ لزيادة نصف القطر

‏الديناميكي الهوائي طبقا لمتوسط الكتلة ‎(MMAD)‏ لجسيمات الأيروسول ‎vic aerosol particles‏ ‎ve‏ تشغيل جهاز الاستنشاق. ‏وكما هو مذكور قبل ذلك فإنه عند تشغيل جهاز الاستتشاق 4 فإن جسيمات الأيروسول

‎aerosol particles‏ يكون لها ‎MMAD‏ لا يقل عن ؟ ميكرو مترء للعديد من الصيغ ويفضل ألا

‏يقل عن *,؟ ميكرو متر.

— \ A —_

كما هو مذكور قبل ذلك؛ فإن المكون الذي يتميز بقابلية تطاير متخفضة يتميز بأن له ضغط

بخاري عند ‎YO‏ درجة مئوية لا يزيد عن ‎١١‏ كيلو باسكال ‎kPa‏

يوفر أيضا الاختراع جهاز استنشاق يحتوي على التركيبة بما يتوافق مع الاختراع الحالي.

ويتم ‎Lad‏ تقديم طريقة لملء مستنشق الأيروسول ‎aerosol‏ بالتركيبة؛ والطريقة التي تشتمل على ملء المكونات التالية في جهاز الاستنشاق:

)1( واحدة أو أكثر من المواد الفعالة؛

( ب ) واحدة أو أكثر من المكونات ذات التطاير المنخفض؛

( ج ) واحد أو أكثر من المذيبات المشتركة

متبوعة بإضافة مادة دافعة تحتوي على هيدرو فلورو ألكان ‎HFA ) hydrofluoroalkane‏ ( .

‎٠‏ > يوفر الاختراع بالإضافة إلى ذلك جسيمات أيروسول ‎aerosol‏ منبعثة من جهاز استتشاق الأيروسول ‎aerosol‏ تحتوي على تركيبة؛ وتشتمل التركيبة على مكون نشط؛ ومادة دافعة تحتوي على هيدرو فلورو ألكان ‎HFA ( hydrofluoroalkane‏ ) ومذيب مشترك ‎cosolvent‏ ‏ومكون له قابلية منخفضة للتطاير ؛» حيث لا يقل القطر الديناميكي الهوائي طبقا لمتوسط الكتلة عن ؟ ميكرو متر.

‎١‏ بالنسبة لبعض التركيبات؛ من المفضل ألا تقل ‎MMAD‏ للجسيمات عن 1,0 ميكرو متر كما هو مذكور قبل ذلك. سوف تكون الجسيمات عادة على هيئة قطرات.

‎YOA)

الوصف التفصيلي سوف يتم الآن شرح نماذج الاختراع بالأمثلة : تم تحضير تركيبات الأيروسول ‎aerosol‏ الخاصة بالاختراع الحالي والمذكورة بأسفل بالطريقة التالية. تمت إضافة المكونات المطلوبة الخاصة بالتركيبة إلى ‎Ade‏ بالترتيب التالي: عقارء إضافة © غير متطايرة؛ إيثانول ‎ethanol‏ خام. وبعد طي الصمام على العلبة؛ تمت إضافة المادة الدافعة من خلال الصمام. وتم تسجيل الوزن المكتسب للعلبة بعد إضافة كل مركب للسماح بحساب النسبة؛ بالوزن؛ لكل مركب في التركيبة. توزيع حجم جسيمات الديناميكية الهوائية لكل تركيبة تم تمييزه من خلال مؤثر التتابع متعدد المراحل وفقا للإجراء المذكور في الإصد ار الثاني من : ‎European Pharmacopoeia 2nd edition, 1995, part V.5.9.1. pages 15-17 ٠١‏ وفي هذه الحالة على وجه التحديد تم استخدام مؤثر تتابع أندرسون ‎(ACI)‏ والنتائج الممثلة تم الحصول عليها من خلال تشغيل تراكمي لعشر مرات للتركيبة. وقد كان الراسب من العقار في كل طبق 01م ( مقياس وحدة الاحتمالية) في مقابل قطر القطع العلوي لكل طبق ‎ACT‏ ( تسجيل ‎٠١‏ مقاييس). وتم تحديد جرعة الجسيمات الدقيقة لكل عينة من ‎AES‏ العقار الذي تم تجميعه على المراحل ؟ إلى ‎١‏ _المرشح ( أقل من 5,8 ميكرو متر) مقسومة على عدد مرات التشغيل لكل تجربة. يوضح الجدولان ‎١‏ و ؟ أمثلة مقارنة تشير إلى خصائص تركيبات الأيروسول ‎aerosol‏ المحتوية على 1348 ‎(HFA‏ وكميات مختلفة من بكلوميثاسون داي بروبيونات ‎(BDP) beclomethasone dipropionate‏ ( مادة نشطة ‎(activematerial‏ وتركيزات ‎Js)‏

‎XY. -‏ - ‎ethanol‏ مختلفة. ولا تحتوي التركيبات على مواد ذات تطاير منخفض. وكما هو واضح؛ فإن ‎MMAD‏ لا يتم التأثير عليه بشكل جوهري من خلال نسبة المذيب المشترك والمادة الدافعة. ويؤدي زيادة تركيز المادة النشطة إلى توفير تنوع خفيف من ‎MMAD‏ والذي في هذه الحالة يتعلق بمحتوى ‎BDP‏ ‎٠‏ بالنسبة للتركيزات المتساوية من ‎BDP‏ فإن محتوى الإيثانول ‎ethanol‏ والإضافة بحد أقصى ‎٠,9‏

‏# من الماء لا يؤثر بشكل أساسي على ‎MMAD‏ ‏يقارن الجدول ؟ بين خصائص ‎CFC‏ إبراتروبيوم بروميد ‎(IPBr) ipratropium bromide‏ للصيغة القياسية مع 1348 ‎HFA‏ والإيثانول ‎ethanol‏ ؛ وتركيبات محلول إبراتروبيوم بروميد ‎ipratropium bromide‏ مع مكونات الجليسرول ‎glycerol‏ من صفر إلى ‎١‏ 7.

‎Vs‏ يمكن رؤية أن ‎MMAD‏ الخاصة بالتركيبة التي لها ‎HFA‏ كمادة دافعة تكون أقل من تلك الخاصة بصيغة ‎CFC‏ التقليدية بشكل ملحوظ. ‎MMAD‏ الخاص بتركيبات ‎HFA‏ / إيثانول ‎IPBR - ethanol‏ هو 7ر١‏ + ‎٠,‏ أو ,£4 ل ميكرو متر بناء على محتوى الإيثانول ‎ethanol‏ على الترتيب ‎HY + ١7,43‏ وزن / وزن و ‎Yo‏ 7 وزن / وزن) بالمقارنة مع ‎١٠ + 7,8 MMAD‏ ميكرو متر من تركيبة ‎CFC — IPBr‏

‎Vo‏ تؤدي إضافة مادة إضافية ذات تطاير منخفض مثل الجليسرول ‎glycerol‏ إلى زيادة جسيمات ‎MMAD‏ _لمحلول تركيبة ‎(HFA‏ وتتعلق الزيادة بتركيز الجليسرول ‎glycerol‏ . ووفقا لما جاء في نتائج الجدول ‎١‏ و ‎MMAD BY‏ تتأثر بشكل كبير بنسبة المذيب المشترك والمادة الدافعة.

في الدراسات الأخرى تم تحديد تأثيرات التركيزات المتزايدة لبروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ والجليسرول ‎glycerol‏ وبولي إيثيلين جليكول ‎(PEG) polyethylene glycol‏ في 1348 ‎HFA‏ وتركيبات إيثانول ‎ethanol‏ بكلوميتازون داي بروبيونات ‎beclomethasone‏ ‎.(BDP) dipropionate‏ النسبة المشار إليها للمكونات الخاصة بالتركيبة هي النسبة بالوزن إلا إذا أشير إلى عكس ذلك. يتم ذكر النتائج في الجداول ¢ ‎gc‏ 190« ولاء ‎A‏ ‏توضح النتائج العلاقة المباشرة بين نسبة المكونات منخفضة التطاير وجسيم 1018<. وكما هو ملاحظ يوجد تأثير طفيف على فوهة المشغل الميكانيكي على ‎MMAD‏ إلا أن العلاقة بين تركيز المواد ذات التطاير المنخفض وجسيمات ‎MMAD‏ يتم الحفاظ عليها. وتشير هذه النتائج إلى أن ‎٠‏ إضافة كمية محددة من المواد الإضافية ذات التطاير المنخفض في تركيبات ‎HFA‏ يمكنها زيادة ‎MMAD‏ للجسيمات إلى القيم التي يمكن مقارنتها مع ‎MMAD‏ لتركيبات ‎CFC‏ المعروفة قبل ذلك والتي تهدف صيغ ‎HFA‏ لاستبدالها. من المفيد عدم ‎GSD aad‏ بشكل واضح عند إضافة مكون منخفض التطاير . وعلى وجه التحديد بالنسبة للجليسرول ‎glycerol‏ كمادة ذات تطاير منخفض. وتوضح الجداول + و “ أن ‎GSD‏ لا ‎٠‏ > يتم تغييرها أساسا من خلال إضافة الجليسرول ‎glycerol‏ . والجليسرول ‎glycerol‏ على وجه التحديد هو مادة مفضلة للمكون الذي له تطاير منخفض. تمت ملاحظة الزيادة في الجسيم ‎MMAD‏ من خلال إضافة كمية محددة من جليسرول ‎glycerol‏ ‏في تركيبة محلول ‎HFA‏ التي تمت ملاحظته مع فلونيسوليد ‎flunisolide‏ ( الجدول 4 )؛ في وجود تركيز معتدل من مصحح للمذاق مثل الميثانول ‎menthol‏ .

VIVE

تم الحصول على نتائج مناظرة باستخدام سالبوتامول ‎«salbutamol‏ كما يمكن ملاحظته من الجدول ‎.٠١‏ تمت إضافة كمية صغيرة من حمض أوليك ‎oleic acid‏ ( 0,7 7 ) إلى التركيبة لتحسين الثبات الفيزيائي للمحلول. وفي هذا التركيز لا يقوم حمض الأوليك ‎oleic acid‏ بتعديل الجسيم ‎MMAD‏ جوهريا الخاص بالمادة الفعالة. في الجدول ‎١١‏ 1081348؛ تتم مقارنة الإيثانول ‎١9,4 ethanol‏ + 7+ 7 و30 بالاشضتراك مع تركيبات سالبوتامول ‎salbutamol‏ بدون وبوجود ‎١,١‏ 7 من الجليسرول ‎glycerol‏ وبوجود محتوى من حمض الأوليك ‎oleic acid‏ من صفر إلى ‎JY‏ ‏توضح النتائج: (أ) ‎MMAD‏ الخاصة بالمادتين النشطتين في توليفة المحلول بدون المكونات منخفضة التطاير ‎٠‏ هي نفسها المركبات المفردة (ب) يعمل حمض الأوليك ‎oleic acid‏ في تركيز ‎١,“‏ 7 كمركب له كثافة منخفضة وينتج زيادة واحضة في الجسيم ‎MMAD‏ ‏(ج) يتم الربط بين تأثير مكون المادة المنخفضة التطاير ل ‎MMAD‏ وبين كثافتهاء وحمسض الأوليك ‎oleic acid‏ بتركيز ‎٠,“‏ 7 لينتج زيادة في ‎MMAD‏ ليمتد بقدر أقل من ‎VY‏ من ‎ve‏ الجليسرول ‎«glycerol‏ والذي له كثافة أعلى؛ (د) لا يؤدي وجود الصيغة الخاصة بالمادتين النشطتين؛ والمكون الذي له قدر منخفض من التطاير والمادة المثبتة إلى التسبب في أي تداخل بين المكونات. حمض الأوليك ‎oleic acid‏ هو مادة مفضلة أخرى للمكونات ذات الكثافة المنخفضة والتطاير المنخفض. ‎Yo AN‏

‎Y 7 _‏ — في النهاية يوضح الجدول ‎١١‏ أن إضافة مكون له معدل تطاير منخفض يسمح بتعديل ‎MMAD‏ ‏للمادة الفعالة المتكونة كمحلول في نظام 227 ‎HFA‏ / إيثانول ‎ethanol‏ ‏ولهذا فإن التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي تسمح بتطوير خصائص إمداد العقاقير إلى الرئة 8 من خلال تعديل حجم الجسيمات الديناميكية الهوائية وحجم التوزيع فيتيح نموذج الترسيب تأثير سريري مكافئ.

‏الجدول ‎:١‏ صيغ ‎BDP‏ في 1348 ‎HFA‏ و الإيثانول ‎ethanol‏ - فوهة المشغل الميكانيكي ‎Yo‏ د مم

‎٠١ BDP | ‏مج‎ ٠١ BDP | [z= ٠١ BDP | ‏مج|/‎ ٠١ BDP

‎٠١ fre | لم٠١الم٠١ ee‏ مل

‎ethanol | 3 ethanol | YY,4 ethanol | V,4 ethanol

‎JAY, 7 ARR 7‏ متوسط ‎de all‏ المنبعثة ‎£¢,V‏ ,£0 مركم تكح (ميكرو جرام) جر ‎Ae‏ الجسيمات الدقيقة ! ’ ‎v‏ ° ً ّ ‎MMAD +‏ وزن الدفعة (مج)

_ Y ¢ — ‏وكمية بسيطة من الماء ( بحد‎ ethanol ‏و الإيثانول‎ HFA 1348 ‏في‎ BDP ‏الجدول ؟7: صيغ‎ ‏مم‎ + TY ‏أقصى 8 7 ) - فوهة المشغل الميكانيكي‎ ges ©+ BDP | V+ [za ©« BDP | ‏مج/‎ ٠١ BDP ١٠١ ‏مسج/‎ ٠١ BDP ethanol ‏مل‎ ٠١ | ١4,8 ethanol ‏مل‎ | ethanol ‏مل‎ ٠١ | 7 VY,V ethanol ‏مل‎ ‏ماء‎ 7 48 Toy eZ | ‏7#-ماء‎ 1 7/7 ٠,١ ‏وماء‎ ‎0 7 ٠ o

Yio, YYY,) £Y,4 £Y,Y ‏متوسط الجرعة‎ ‏المنبعثة (ميكرو‎ ‏جرام)‎ ‏تمكح‎ vy, ¢ YY,V ١ ‏جرعة الجسيمات‎ ‏الدقيقة‎ ‎MMAD + GSD ‏وزن الدفعة (مج)‎ ‏التكرارات‎

‎Y oo —‏ _ الجدول ؟: مقارنة بين صيغة ‎CFC‏ إبراتروبيوم بروميد القياسية ( ؛ مج/ ‎٠١‏ مل ‎(IPBr‏ و محلول ‎[HFA 134a‏ إيثانول ‎ethanol‏ إبرأتروبيوم بروميد في وجود وبدون كمية متزايدة من الجليسرول ‎glycerol‏ ‏التركيبة ‎IPBr - [HFA 134a JHFA134a | CFC - PBr‏ * ‎Yo ethanol‏ / - ‎IPBr‏ ** ‎ee‏ ا نأا متوسط الجرعة ‎id‏ (ميكرو جراء) ‎MMAD + GSD‏ را + ‎٠١+ ١ VA‏ 7 + 8 + | ما + قر ف ا * تعديل /117: ؛ مجم/ ‎٠‏ مل ع103؛ إيثانول ‎٠.4 ethanol‏ + )+ 7 ( وزن / وزن)؛ ‎HFA‏ م134 ملء إلى ‎VY‏ مل. ‎IPBr * *‏ ¢ مجم / ‎٠‏ مل؛ 1342 ‎HFA‏ ملء إلى ‎VY‏ مل

‎YT -‏ - فوهة المشغل الميكانيكي: ‎١77‏ مم الجدول 4؛: مقارنة بين صيغ ‎BDP‏ في 1348 ‎HFA‏ و الإيثانول ‎ethanol‏ في وجود كمية زائدة من بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ ل 7 | ‎١‏ / را / ‎wos) |] we wi)‏ /اونن / وزن) وزن) وزن) وزن) متوسط الجرعة المنبعثة (ميكرو جرام) ‎MMAD + GSD‏ ابل حا ترا + لق + 1 1 + ‎va Yt‏ التركيبة: ‎٠١ BDP‏ مجم [ ‎٠١‏ مل؛ إيثانول ‎ethanol‏ 17,4 + )+ % ( وزن / وزن (¢ ‎HFA‏ ‏4 ملء إلى ‎١١‏ مل. فوهة المشغل الميكانيكي: ‎EY‏

— ل ‎Y‏ سس الجدول 10 مقارنة صيغ ‎BDP‏ في 1348 ‎HFA‏ و الإيثانول ‎ethanol‏ في وجود كمية زائدة من بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ ‎٠‏ 2 (وزن / لا 2 لوزن / ‎ANY TN ١‏ وزن وزن) وزن) (وزن / /وزن) وزن) متوسط الجرعة المنبعثة (ميكرو جرام) ‎Yo,Y‏ ‎MMAD + GSD‏ التركيبة: ‎BDP‏ © مجم / ‎٠١‏ مل؛ إيثانول ‎ethanol‏ ,£10 + 7 ( وزن / وزن )؛ ‎HFA‏ ‏8 ملء إلى ‎Je VY‏ فوهة المشغل الميكانيكي: ‎١,47‏ مم

الجدول 17 مقارنة بين صيغ ‎BDP‏ في 1348 ‎HFA‏ و الإيثانول ‎ethanol‏ في وجود كمية زائدة من الجليسرول ‎glycerol‏

ZA / / A (وزن / (وزن ]| (وزن / ‎١‏ (وزن / وزن) وزن) وزن) وزن) متوسط الجرعة المنبعثة (مبكرو جراء) ‎MMAD + GSD‏ التركيبة: ‎BDP‏ +© مجم | ‎٠‏ مل؛ إيثانول ‎ods) 7 + + 19.6 ethanol‏ / وزن (¢ ‎HFA‏ ‎ede 134a‏ إلى ‎١١‏ مل. فوهة المشغل الميكانيكي: 0,76 مم

الجدول ‎:١7‏ مقارنة بين صيغ ‎BDP‏ في ‎HFA 134a‏ و الإيثاتول ‎ethanol‏ في وجود كمية زائدة من الجليسرول ‎glycerol‏

/ ZY / Joes

[ox wa] wil eo)

وزن) وزن) وزن) وزن) متوسط الجرعة المنبعثة (ميكرو جرام) | 77,1 بار سال جرعة الجسيمات الدقيقة ‎MMAD + GSD‏ التركيبة: ‎BDP‏ + © مجم / ‎٠١‏ مل؛ إيثانول ‎ethanol‏ 19.0 + 7 7 ( وزن / وزن )؛ ‎HFA‏ ‏8 134 ملء إلى ‎VY‏ مل. فوهة المشغل الميكانيكي: ‎TT‏ مم

‎Yr. -‏ - الجدول ‎tA‏ مقارنة بين صيغ ‎BDP‏ في ‎HFA 134a‏ و الإيثانول ‎ethanol‏ في وجود بولي ‎(pli‏ جليكول ‎(PEG) polyethylene glycol‏ 3 أو ‎Aver‏ ‎rye Avvo PEG en PEG‏ 7 0 ما (وزن / ‎A‏ (وزن / ‎Gos) A ٠٠١ ١‏ وزن) وزن) / ‎(Cos‏ ‏متوسط الجرعة المنبعثة (ميكرو جزاء) ‎MMAD + GSD‏ التركيبة: ‎BDP‏ +0 مجم / ‎٠١‏ مل؛ إيثانول ‎+١ + ١4,45 ethanol‏ 7 ( وزن / وزن )؛ ‎HFA‏ ‏84 ملء إلى ‎VY‏ مل. فوهة المشغل الميكانيكي: “0,37 مم

الجدول 18 مقارنة بين صيغ محلول فلونيسوليد ‎flunisolide‏ في 1348 ‎HFA‏ و الإيشانول ‎ethanol‏ في وجود جليسرول ‎glycerol‏ ‎glycerol | 7 menthol‏ 7 جرعة الجسممات | ‎Ae al GSD | MMAD‏ التكرارات (وزن/ ‎(ads‏ | (وزن / ‎(PPD) 43d | (ols‏ (ميكرو المنبعنضسة | ‎(n)‏ ‏جرام) (ميكرو جرام) ‎ee‏ كرس ف الس سس التركيبة: فلونيسوليد ‎flunisolide‏ © مجم / ‎٠١‏ مل؛ إيثانول ‎٠9.١ ethanol‏ + ل 7 ¢ ‎HFA‏ ‏848 ملء إلى ‎We ١١‏ فوهة المشغل الميكانيكي: ‎٠,7٠0‏ مم الجدول ‎:٠١‏ مقارنة بين صيغ محلول قاعدة سالبيوتامول ‎Salbutamol‏ في ‎HFA 134a‏ و ‎J sly)‏ امصفطاء في وجود جليسرول ‎glycerol‏ ‎Oleic Acid | 7 glycerol‏ 7 | الجرعة_المنبعشة | ‎PPD‏ ( ميكرر | ‎MMAD‏ | وون ‎Sill‏ ‏(وذن/ دوذن) ‎wos) ١‏ /دوزن) (ميكرو جرام) جم) (ميكرو متر ‎(n)‏ ‎eee‏ اها م 0 ‎YOA)‏

التركيبة: قاعدة سالبوتامول ‎٠١ salbutamol‏ مجم / ‎٠١‏ مل؛ إيثانول ‎١١ ethanol‏ / (وزن /

وزن) ‎HFA 134 a‏ ملء إلى ‎١١‏ مل.

فوهة المشغل الميكانيكي: 0.760 مم

الجدول ‎:١١‏ توليفة ‎BDP‏ وقاعدة سلبوتامول في صيغ محلول في 1348 ‎HPA‏ وإيثانول ‎ethanol‏

؛ في وجود الجليسرول ‎glycerol‏ ؛ وحمض الأوليك ‎oleic acid‏ وتوليفات منهما n os ‏قاعدة سالبيوتامول‎ BDP oleic ‏جليسرول‎

‎7١ glycer‏ المشغل

‎S554 "GSD | MMAD | FPD | ‏جرعة‎ | GSD | MMAD | ‏0ط‎ | w~ ‏هذ | دوزت‎ 01

‏© رز | منبعثة (ميكرر | (ميكرر ‎LA) | ae‏ (ميكرو (مي

‏(ميكرو ‎Gm ١‏ جرام) ميكرو ‎١‏ جرام») | جرام) جرام ‎th‏ ‎ee ee ae ae‏ اا ‎Tree Le rr ee‏ ‎re ee ee | a meee rl‏ ‎٠‏ التركيبة: قاعدة سالبوتامول ‎٠١ salbutamol‏ مجم | ‎٠‏ مل؛ إيثاتول ‎Ye ethanol‏ 7 ( وزن ‏وزن) ‎HFA 134 a‏ ملء إلى ‎١١‏ مل.

‏الجدول ‎VY‏ صيغ ‎BDP‏ © مجم / ‎٠١‏ مل في 1108227 و إيثانول ‎١١ ethanol‏ ل ا 7

‏( وزن / وزن ) في وجود الجليسرول ‎glycerol‏ وفي عدم وجودة كمادة إضافية غير طيارة.

‎HFA 227‏ مل إلى ‎١‏ مل؛ فتحة المشغل الميكانيكي 677 مم

‎Yo AN

ا - اس ان لاسا ا ان لل سكس وزن) ‎glycerol glycerol‏ ‎YO A)‏

Claims (1)

1. EP ‏عناصر_الحماية‎

   ‎١ ١‏ - تركيبة للاستخدام في مستنشق أيروسول ‎aerosol‏ على هيئة محلول؛ تشتمل " التركيبة على مادة فعالة؛ ومادة دافعة تحتوي على هيدروفلوروألكان ‎(HFA) hydrofluoroalkane 7‏ ومذيب مشترك ‎cosolvent‏ وتشتمل ‎La J‏ على 3 مكون منخفض التطاير يتم اختياره من الجليكول ‎glycol‏ أو الجليسرول ‎glycerol‏ ‏أو خليط منهما بكمية تتراوح بين ‎١.7‏ إلى ‎٠١‏ 7 من التركيبة أو حمض أوليك ‎oleic acid ١‏ بكمية لا تقل عن ‎١,5‏ 7# من التركيبة؛ لزيادة القطر الديناميكي الهوائي ‎١‏ طبقا لمتوسط الكتلة ‎(MMAD)‏ لجسيمات الأيروسول ‎aerosol particles‏ عند ‎A‏ تشغيل المستنشق؛ كما هو محدد وفقا للطريقة التي يتم الإشارة إليها في الوصسف 4 في الصفحة ‎١١‏ الأسطر من + إلى ‎Yo‏ ‎١‏ " - تركيبة ‎composition‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث يكون للمذيب المشترك ‎cosolvent Y‏ ضغط بخاري عند ‎YO‏ درجة مئوية لا يقل عن * كيلو باسكال م10 . ‎١‏ ؟ - تركيبة ‎ls composition‏ لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث كان " المذيب المشترك ‎cosolvent‏ له ضغط بخاري عند ‎Yo‏ درجة مئوية لا يقل عن ‎o‏ ‏¥ كيلو باسكال ‎kPa‏ . ‎١‏ ؛ - تركيبة ‎composition‏ وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يكون ‎Y‏ المذيب المشترك ‎cosolvent‏ هو الكحول ‎.alcohol‏

   ‎Yo A)

   مج 7 _

   ‎١‏ > - تركيبة ‎composition‏ وفقا لأي من عناصر الحماية ‎Alla‏ حيث يكون ‎Y‏ المكون المنخفض التطاير هو كمية من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ 7 من التركيبة.

   ‎٠١ ١‏ - تركيبة ‎composition‏ وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة. حيث يكون " المكون المنخفض التطاير هو كمية من ‎١‏ إلى ‎١‏ 7 من التركيبة

   ‎١‏ 7 - تركيبة ‎composition‏ وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة. حيث تشتمل ‎Y‏ المادة الدافعة على واحدة أو أكثر من ‎HFA‏ يتم اختيارها من المجموعة المشتملة ا على ‎HFA 134a‏ و 227 ‎HFA‏

   ‎A)‏ - تركيبة ‎composition‏ وفقا لأي من عناصر الحماية ‎Ald)‏ حيث تكون ‎Y‏ التركيبة عند تشغيل مستنشق الأيروسول ‎MMAD « aerosol‏ الخاص بجسيمات 3 الأيروسول ‎aerosol particles‏ لا تقل عن ‎Y‏ ميكرو متر.

   ‎١ ١‏ - تركيبة ‎composition‏ وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة. حيث تكون المادة الفعالة هي بكلوميثاسون داي بروبيونات ‎dipropionate beclomethasone‏ .

   ‎٠ ١‏ - استخدام مكون منخفض التطاير في التركيبة على هيئة محلول لمستتشق أيروسول ‎aerosol‏ ؛ وتشتمل التركيبة على مادة فعالة؛ ومادة دافعة تحتوي على 3 الهيدروفلوروألكان ‎(HFA) hydrofluoroalkane‏ ومذيب مشترك ‎cosolvent‏ . ¢ لزيادة القطر الديناميكي الهوائي طبقا لمتوسط الكتلة ‎(MMAD)‏ لجسيمات الأيروسول ‎aerosol particles‏ عند تشغيل المستنشق كما هو محدد وفقا الطريقة 7 التي تتم الإشارة إليها في الوصف الموجود في الصفحة ‎١١‏ الصفحات ‎(Yo - A‏

   — ره —

   ل حيث يكون المكون المنخفض التطاير له ضغط بخاري عند ‎YO‏ درجة مئوية لا ‎A‏ يزيد عند ‎١,١‏ كيلو باسكال ‎kPa‏ . ّ MMAD ‏لتوفير‎ ٠١ ‏استخدام مكون منخفض التطاير وفقا لعنصر الحماية‎ - ١١ ١ ‏ميكرو متر.‎ Y ‏لجسيمات الأيروسول 2:050108:00168 .لا يقل عن‎ 7

   ‎١ Y ١‏ 7 استخدام مكون منخفض التطاير وفقا لعنصري الحماية ‎١ ٠‏ و ‎١ ١‏ وتكون ‎Y‏ التركيبة كما هو مذكور في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4.

   ‎VY ١‏ - مستنشق أيروسول ‎aerosol‏ يحتوي على تركيبة؛ والتركيبة تكون على ‎sad Y‏ المذكور في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9. ‎(Joan ‏بتركيبة على هيئة‎ aerosol ‏طريقة لملء مستنشق أيروسول‎ - VE) ‏وتشتمل الطريقة على ملء المكونات التالية في المستتشق‎ Y

   ‏¥ أ) واحدة أو أكثر من المواد الفعالة

   ‎(wf‏ واحدة أو أكثر من المكونات المنخفضة التطاير التي يتم اختيارها من ‎٠‏ الجليكول أو الجليسرول ‎glycerol‏ أو خليط منهما بكمية تتراوح بين 6,7 و١١٠7‏ ‎١‏ .من التركيبة؛ أو حمض أوليك ‎oleic acid‏ بكمية لا تقل عن ‎١,5‏ 7 من التركيبة؛

   ‏ل ج واحد أو أكثر من المذيبات المشتركة ‎cosolvents‏ ‎A‏ ثم يتبع ذلك إضافة مادة دافعة تحتوي على هيدروفلوروألكان ‎hydrofluoroalkane‏ ‎(HFA) 4‏

   ‎vv —‏ — ‎V0)‏ - طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎١٠4‏ حيث تكون التركيبة كما هو مذكور في ‎Y‏ أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9.