TW555570B - Composition for use in an aerosol inhaler and aerosol particles emitted from an aerosol inhaler containing the composition - Google Patents

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555570 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於醫藥用之氣化噴霧劑組合物。特別是，本 發明係關於用於感壓計量劑量吸入器（M D I)之氣化噴霧劑 組合物。本發明亦關於某種成份於氣化噴霧劑組合物内之

, V 用途、其製備方法、及其藉吸入法，服用活性物質之用途。 吸入器為習知裝置，用來藉吸入法將醫藥產品輸至呼吸 道。 通常藉吸入法輸送之活性物質包括支氣管擴張藥如冷2 括抗劑及抗膽鹼能藥、皮質類固醇、anti-leukotrienes 、抗過敏藥及其他可藉吸入法有效服用之物質，因而增強 醫療指數及減少活性物質之副作用。 有許多種目前可得之吸入器。最常用者為MDI，其使用 推進劑以排出含醫藥產品之液滴至呼吸道作為氣化噴霧劑 。MD Is所用之配方（氣化噴霧劑配方）通常包含活性物質、 一種或多種液化推進劑及界面活性劑或溶劑。 部

.T 印 r 多年來，用於醫藥用途之氣化噴霧劑之較佳推進劑為氯 氟碳團，其通稱為 Freons 或 CFCs，如 CCl3F(Freonll 或 CFC-11 、CCl2F2(Fwonl2 或 CFC-12)及 CClF2-CClF2(Freonll|l 或 C F C - 1 1 4 )。氯氟碳類具有特適用於氣化噴霧劑之性質，包 括高蒸氣壓力，其自吸入器產生大量適當粒子大小之液滴 〇 最近，氯氟碳（C F C )推進劑如F r e ο η 1 1及F r e ο η 1 2涉及破 壞臭氧層，其生產已逐步停止。 在1 9 8 7年，在聯合國環境方荼之贊肋下，蒙特利爾協議 ，針對發展耗盡臭氧層之物質，規定積極減少CFC之使用 -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度過；丨1 t阄囤家標率（CNS ) Λ4規格（210 乂297公釐） 555570 A7 B7 五、發明説明（2 ) ，直到其完全消除為止。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療氣喘及支氣管肺部疾病之氣化噴霧劑形式之醫藥產 品被認為必要且享有短暫例外。然而，一般相信C F C s的醫 藥用途在不久將來即將中斷。CFCs之臭氧破壞潛力與氯含 量成正比。 氫氟鐽烷【（HFAs)亦已知為氫-氟-碳（HFCs)】因不含氯 ，一般認為對臭氧破壞性較少，其被提出作為CFCs之取代 物。 HFAs，特別是 1,1,1,2-四氟乙烷（HFA 134a)及 1,1，1,2， 3,3,3-六氟丙烷（[^々227)被視為非0?(：推進劑之最佳候選 者及許多使用該HF A推進劑系統之醫藥氣化噴霧劑配方揭 示於若干專利申請案中。 許多HF As用作推進劑之此等專利提出加入一種或多種包 括作為輔溶劑之化合物的佐劑，包括氟化及非氟化界面活 性劑之表面活性劑，包括烷基乙氧化物之分散劑及安定劑。 可用於此等配方之輔溶劑包括醇類如乙醇及多元醇類如 丙二醇。 使用該推進劑系統之醫藥用氣化噴霧劑配方揭示於，例 如，EP0372777號。EP0372777號需要使用HFA134a作為推 進劑與具有較推進劑更高極性之界面活性劑及佐劑組合。 對於氣化噴霧劑懸浮組合物，時常加入界面活性劑以改 良懸浮液之物理安定性。E P 0 3 7 2 7 7 7號說明界面活性劑之 存在有肋於製備安定均勻懸浮液，亦有肋於製備安定溶液 配方。 本紙队尺度過/丨1屮1¾國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ297公遵：） 5 555570 A7 B7 五、發明説明（3 ) 界面活性劑亦可潤滑吸入器裝置中之闊組件。 在HF A加壓計量劑量吸入器配方中，使用丙二醇作為具 有較推進劑更高極性之溶劑已逑於若干其他專利案中，例 如： E P 5 0 4 1 1 2號係關於一種不具C F C s之醫藥氣化噴霧劑配方 ，包含推進劑（烴，HF A或混合物）、一種或多種醫藥活性 成份、非_子界面活性劑及其他傳統醫藥輔肋劑，適於包 含具有較推進劑更高極性之溶劑之氣化噴霧劑配方、其他 非邮子界面活性劑作為閥潤滑劑、植物油、磷脂、蓋味劑。 DE 4 1 2 3663號說明一種醫藥氣化噴霧劑組合物，包含一 活性劑與具表面活性或親脂性之化合物締合之分飲液或懸 浮液、六氟丙烷作為推進劑及醇類如乙醇及/或丙二醇。 US 5 5 3 42 42號說明一種氣化噴霧劑可分配的翳藥組合物 ，包含利多卡因鹼及溶解於HF A推進劑內之血管收縮劑與 任意有機溶劑。 其他申請案提出將分散劑加人組合物中。U S . 5 5 0 2 0 7 6號 說明用於吸人氣ib噴霧劑內之組含物，包含HFA、Uukotriene 拮抗劑及分散劑，其包含3C_鍵合之三酯類、維生素E醋酸 酯、甘油、t - B u 0 Η、或反式酯ib油/聚乙二醇。 E P 3 8 4 3 7 1號說明一種氣化噴霧麵用之推進劑，包含液壓 HFA227與液壓丙烷及/或正丁烷及/或異丁烷及/或二甲醚 及/或1 , 1 -二氟乙烷之混合物。該文件亦揭示泡沫體配方（ 刮鬍及淋浴用泡沫體）含甘油作為添加劑。 氣化噴霧劑裝置如M D I之功效為沈積在肺部適當位置之 木紙张尺度述丨丨]屮阄囤家標率（（^$)/\4規格（210,>< 297公婼） 6 Γ费—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ρ. 、1Τ 555570 A7 B7 五、發明説明（4 ) 劑量的功能。沈積受若干因素所影響，其中最重要之一為 空氣動力的粒子大小。氣化噴霧劑配方中之固體粒子及/ 或液滴可藉其質量中間空氣動力直徑（MMAD，質量空氣動 力直徑環繞之直徑被相等地分佈）而特徵化。 粒子沈積於肺内端視三個物性過程而定：（1)碰撞，粒 子慣性之功能；（2)由於重力之沈降；（3)由细小次微米（<l>am) 粒子之布朗寧（Brownian)蓮動造成之擴散。粒子之質量決 定三個主要過程支配者。 有效空氣動力直徑為粒子之大小、形狀及密度之函數， 且會影響作用其上之力量的數值。例如，當慣性及引力功 效隨著粒子大小及粒子密度增加而增加時，由擴散作用所 產生之移位會減少。實際上，擴散作用在從醫藥氣化噴霧 劑之沈積方面扮演較小部份。碰撞及沈降可自分別在慣性 及重力影響下決定移位過流綠之質量中間直徑（MMAD)之測 定予以評估。 相等MMAD及GSD (幾何標準偏位）之氣化噴霧劑粒子在肺 中具有類似沈積，而與其組合物無關。G S D為空氣動力粒 子直徑之變易性的測量。 關於吸入治療，對氣化噴霧麵有一優先，其中吸入之粒 子具有直徑為約0.8〜5wm。粒子直徑大於5win主要受口 咽内之慣性碰撞沈積，粒子直徑為0 . 5〜5 u m，主要受重 力影響，對導氣管之沈積較理想，粒子直徑為0 . 5〜3 u m 則對氣化噴霧劑輸送至肺周邊較適宜。小於0 . 5 u m之敉+t 被排出。 木紙依尺度適川屮阄國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 -7 - 555570 A7 B7 五、發明説明（5 適於呼吸的粒子通常被視為具空氣動力直徑低於m者 。此等粒子，特別是具有直徑為約3 /i m者，係藉沈降作用 有效地沈積於較低呼吸道中。 在患中/1反嚴重氣流阻塞之病患中，最近實對/3 2拮抗 劑或抗膽破能的氣化噴霧劑所選之粒子大小應為大約3 /i m (Z a a n e η P等人 Int J Pharm 1 994，107 ： 211-7; Int J Pharm 1995，114 = 111-5 i Thorax 1 996 » 51 ： 977-980) ° 除了治療目的以外，氣化噴霧劑粒子之大小對藥物之副 作用很重要。例如，已知類固醇之氣化噴霧劑配方之口咽 沈積會造成副作用如嘴及喉嚨之念珠菌病。 另一方面，由於深的肺滲透，對氣化噴霧劑粒子之較高 系統暴露會增加藥物之不宜条統的影響。例如，對類固醇 之系統暴露可在骨頭新陳代謝及生長上產生副作用。 頃報導習知技藝之H F Α氣化噴霧劑配方之粒子大小特激 時常極不同於欲取代之產物。

、J 、ή\ 部 十 乂 j ϋ ,τ 消 A E P 0 5 5 3 2 9 δ號說明一種氣化噴霧劑配方，包含：治療上 有效量之氯地米松1 7，2 1二丙酸酯（B D Ρ ); —包含選自H F A 134a，HFA2 2 7所組成族群之I[氟碳及其混合物，及有效溶 解氯地米松1 7 , 2 1二丙酸酯於推進劑内之量的乙醇。配方 進一步特徼為實質上所有氯地米松7 , 2 1二丙酸酯被溶解 於配方中，且配方不含任何超過0 . 0 0 0 5重量％界面活性劑。 在文件中報導有此等新穎氮地米松二丙酸酯（B D P )之配 方作為H F A 1 3 4 a内之溶液係Μ1 /i m之Μ M A D輸送粒子大小 分佈。此意指極小粒子之周邊肺沈積f增加而次微米粒子 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木紙张尺度適州屮阀W家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐）

、j yj\ 部 中 ik $ .τ "ί f, A 555570 A7 B7 五、發明説明（6 ) 可容易自肺泡直接吸收入血流中。系統 會顯著增加，结果不宜影響如某種副作 的劑量份會排出。此對臨床效率及毒性 其上升乃因使用HFAs之配方原理會改變 式。 依照本發明，提供一種用於氣化噴霧 ，該組合物包含一活性物質、一含氫氟 劑、一輔溶劑及更包含一低揮發性成份 增加氣化噴霧劑粒子之質量中間空氣動 低揮發性成份之性質及濃度可被選擇 子之大小及/或密度，其會影響MMAD。 本發明之目的為提供一種氣化噴霧劑 緩和上述問題，特別是提供一種氣化噴 H F A作為推進劑，具有對所取代之C F C組 徵。其有助於提供具有HFAs作為推進劑 上及臨床上相等於使用C F C s之M D I s。 雖然大部份共同應用於其中活性劑於 原理亦可應用於懸浮液配方及混合的配 一以溶液形式呈現。 本紙尺度過州屮1¾國家標準 ( CNS ) Λ4規格（210X297公籍） 吸收之速率與程度 用會增加。相當大 影響之衝擊很大。 呼吸阻塞之物理形 劑吸入器之組合物 鐽烷（H F A )之推進 以在吸入器作用時 力直徑（MMAD)。 K影響，例如，粒 配方，其可避免或 霧劑組合物，包括 合物之類Μ大小特 之MD I，其在醫藥 溶液中之配方，其 方，其中僅成份之 本發明因而採用使用H F A s之配方設計，具有與所取代έ C F C配方者類iW粒子大小。此容許在翳藥上及臨床上相等 於C F C配方之產物的發展。 可包括於氣化噴霧劑配方内以增加氣化噴霧劑粒子之Μ M A D 之低揮發性成份之例包括高密度成份，例如甘油及丙二醇 ----rihlr^------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ii 555570 A7 B7 五、發明説明（7 ) ，低密度化合物，例如，油酸及某些植物油。 甘油及丙二醇先前已研究作為有關藉噴射或紫外線噴霧 器之流體噴霧的水性系統內作為添加劑。此等糸統内之丙 二醇或甘油之含量極高（10-50h/v)。其结果未定。

Int J Pharm 1(2)， 71-83， 1978中 Davis SS研究使用 丙二醇-水糸統之二個普通噴霧器之氣化噴霧特性。氣化 噴霧劑溶液液滴之輸出通過最多在3 0 % v ο 1 ./ v ο 1 .丙二醇；增 加的輸出與增加的粒子大小成正比。 在 Int J Pharm 1(2)， 85-93， 1978中 Davis SS等人研 究來自使用水-丙二醇-乙醇系統之普通噴霧器之氣化噴霧 液滴之輸出。 通常，增加的醇含量導致噴霧器之增加的全部輸出量。 然而，大部份此輸出為溶劑蒸氣之形式，只得治療上有效 之氣化噴霧刳液滴之輸出之最小增加。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 J Aerosol Med 4(4)，293-4，1991 中，Miller WC及 s ο n J W使用放射性氣化噴霧技術來決定是否加入丙二醇 會改良在自發性呼吸正常人體中之噴射噴霧器之氮化噴霧 劑的輸送。其未發現在矽烷控制與2 0 %丙二醇溶液間之沈 積或滲透有顯著不同。

在 Pharm Res 12(11)，1682-7，1995中，McCa 1 1 ionW 人尋求評估三種嗔射噴霧器及二锺超音波裝置對流體系統 之氣ib噴霧大小及輸出特性的影響，流體系統含有水、乙 醇、甘油1 0 - 5 0 % ( v / v )溶液、丙二醇1 0 - 5 0 % U / v )溶液及矽 麵流體2 0 0 / 0 . 6 5 c s - 2 0 0 / 1 0 0 c s。所考慮參數為粘度及表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公筇） 1 Λ 555570 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7五、發明説明（8 ) 面張力。 油酸用於氣化噴霧劑配方中，K改良藥物懸浮液之物理 安定性，分散液可用於防止懸浮粒子堆積。 頃發現在本發明之溶液配方中，油酸可被用作活性成份 或低揮發性成份之溶解劑及/或安定劑。 當用作溶解劑/安定劑時，油酸之量可依照活性物質之 濃度及特性而改變。當用作低揮發性成份時，油酸之百分 比濃度較好應不低於0,5%w/w。 在一般述語中，低揮發性成份可為任何化合物，安全且 可與本發明之推進劑系統相容，可影響氣化噴霧劑粒子之 大小或密度而影響MMAD。 由表中所述之結果可知，低揮發性成份對粒子之MMAD之 影響與其密度相關。低揮發性成份之密度愈高，氣化噴霧 劑粒子之MMAD在吸入器作動時之增加愈高。 有關揭示於習知技藝使用新穎推進劑糸統之氣化噴霧 配方之申請案尋求克服配方安定性之問題。本發明尋求解 決配方之安定性及新穎翳藥氣化噴霧劑相關之治療問題， 因為低揮發性成份配方之存在影響氣化噴霧劑輸送至肺之 最重要因素：粒子之空氣動力質量。 頃發現，藉將低揮發性成份加入組合物中，氣化噴霧劑 粒子在吸入器作動時之Μ M A D會增加，因此組合物可被調配 成，使空氣動力粒子大小特性類Μ於C F C -推進劑組合物者。 育利的是，低揮發性成份具有蒸氣壓力在2 5 °C下不超過 0 . 1 k p a，較佳不超過0 . 0 5 k p a。頃發琨加入具有該低蒸氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )/\4坭梏（210X297^^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 事裝--- 訂—— # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555570 A7 B7 五、發明説明（10 ) 基化羥基苯甲醚；聚合物質例如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯 、聚乙烯吡咯烷酮；胺類例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺；類固醇類例如膽固醇、膽固醇酯。 低揮發性成份在組合物中之量若干程度視其密度及活性 物質及輔溶劑在組合物内之量而定。有利的是，組合物包 括不超過2 0重量纟低揮發性成份。較好是組合物包括不超 過10重量％低揮發性成份。 在吸入器作動時，推進劑及乙醇蒸發掉，但因為低揮發 性成份之低蒸氣壓力，該成份通常不會蒸發。 一般認為組含物較佳為包含至少0.2，較佳禹i少1重量％低 揮發性成份。組合物可包含在1與2重量$之間。 更有利的是，組合物在氣化噴霧劑吸人器作動時，氣化 噴霧劑粒子之MMAD不低於2/im。對於有些活性物質，MMAD 較佳為不低於2.5u m，對於有些配方，較佳MMAD會大於3/i m 或甚至大於4 y m。如以下實施例所示，對於使用C F C推進 劑之一對應吸入器配方，氣化噴霧劑粒子之Μ M A D大約為2 . 8 (參照下表4 )。 較佳H F A推進劑為H F A 1 3 4 a及H F A 2 2 7。推進劑可包含超 過一種成份之混合物。 組合物可為溶液或懸浮液或超细懸浮液或膠態溶液之肜 式。本ft明特別育關組合物為溶液但亦有關懸浮液，特別 是小粒之懸浮液。組含物較佳為溶液。 在有些情況下，可將小量水加入組合物中，以改良活性 物質之溶液及/或輔溶劑内之低揮發性成份。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4蚬格（210X297~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 訂 555570 經濟部中央標隼局員工消费合作社印策 kl五、發明説明（1 1) 活性物質可為一種或多種可藉吸入法服用之生物活性物 質。Μ該方式服用之一般活性物質包括2拮抗劑，例如 ，舒喘靈及其鹽，類固醇類如氯地米松二丙酸酯或a n t ίο h ο 1 e r g i c s 如溴 化異丙 托品。 本發明更提供使用低揮發性成份在組合物中供氣化噴霧 劑吸入器用，組合物包含活性物質、含氫氟鏈烷（H F A)之 推進劑及輔溶劑，K在吸入器作動時增加氣化噴霧劑粒子 之質量中間空氣動力直徑（MMAD)。 如上所示，在吸入器作動時，氣化噴霧劑粒子較佳具有 MMAD不低於2//m，對許多配方而言，更佳為不低於2.5μπι。 如上所述，低揮發性成份較好在25 °C下具有蒸氣壓力為 不超過0 . lkpa。 本發明亦提供一種含有依照本發明之組合物之吸入器。 亦提供一種用組合物裝填氣化噴霧劑吸入器之方法，該 方法包含將下列成份填入吸入器中 (a ) —種或多種活性物質， (b ) —種或多種低揮發性成份， ' (c ) 一種或多種輔溶劑 接著加入含氫氟鏈烷（Η卩A )之推進劑。 本發明更提供自包含組合物之氣化噴霧劑吸入器射出之 氣化噴霧劑粒子，組含物包含活性成份、含氫氟鏈烷（H F A) 之推進劑、輔溶劑及低揮發性成份，其中氣化噴霧劑粒子 之質量中間空氣動力直徑（Μ M A D )為不低於2 u m。 對於育些組合物，粒子之Μ M A 1)較奸是如上所示不低於2 . 5·。 一 1 4 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---裝------訂丨 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） 555570 A7 五、發明説明（12 ) 粒子通常為液滴形式。 本發明之具體例將利用實施例說明之。 下述之本發明氣化噴霧劑組合物係藉下面方法製備。組 合物之所需成份係以下面順序加入罐内：藥物、非揮發性 添加劑、絕對的乙醇。閥在罐上捲曲後，經由閥加入推進 劑。在加入各成份後記錄罐之重量，K便計算各成份在配 方中之百分比、重量。 依照 European Pharmacopoeia第二版，1995，part ν·5·9·Ι· 15-17頁所述之程序，使用多段串聯沖擊器將各配方之空 氣動力粒子大小分佈特性化。在此特定情況下，使用安德 生（Andersen)串聯沖擊器（ACI)。從配方之10次累積作動 可得结果。藥物在各ACI板上之沈積係藉高壓液態層析術 測定。質量中間空氣動力直徑（MMAD)及幾何標準偏僅r(GSD) 係對各ACI板（log 10規模）之上部切除直徑自收集在各ACI 板（概率規模）上小尺寸藥物之累積百分比之繪製來計算。 各配方之细粒劑量係藉每次實驗自收集在階段2至過濾器 (< 5 . 8 /i m)上之藥物質量除K作動之數來測定。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1及2顯示比較例，顯示含HFA1 34a、不同氯地米松二 丙酸酯（B D P )(活性物質）量及不同乙醇濃度之氣化噴霧劑 配方之特性。配方不含低揮發性成份。如所示，Μ M A D實質 上未受輔溶劑對推進劑之比率所影響。 活性成份之濃度的增加提供Μ M A D之略微變易，在此情況 下，Μ M A D除、與B D P含量相關。 對於B D P之相等濃度，乙醇之含量及加入高達0 . 5 %水不 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） 、「 555570 A7 B7 五、發明説明（13 經濟部中央標準局貝工消费合作社印取 會顯著影響Μ M A D。 表3比較具有HFA134a，乙醇、溴化異丙托品溶液配方之 C F C溴化異丙托品（I P B r*)標準配方與甘油含量0〜1 %之特性。 如所示，具有HF A作為推進劑之配方之MM A D顯著低於傳 統C F C配方之Μ M A D。 若與0?01?8广配方之^^^^為2.8±0.1//111比較時，1^4/ 乙醇- IPBr配方之MMAD為1.2 土 1,9或1,3 土 0,lum，端視乙 醇之含量而定（分刈為12·9 士 0，：Uw/w及25%w/w)。 低揮發性添加劑如甘油之加入可增加H F A溶液配方之粒 子MMAD ;該增加與甘油濃度相關。 在諡實表1及2之結果時，MMAD實質上不受輔溶劑對推進 劑之比率所影響。 在其他研究中，丙二醇、甘油及聚乙二醇（PEG)於HFA134a 中之增加濃度與乙醇氯地米松二丙酸酯（B D P)配方之功效 已測定。 %顯示組合物之成份為重量％，除非另予指明。 其結果示於表4，5，6，7及8。 結果顯示低揮發性成份與粒子MMAD之百分比間之直接關 係。可知作動器孔口對MMAD略有影響，但低揮發性成份與 粒子Μ Μ A [)之濃度間之關係仍保持。此項發現可滢實低揮發 性添加劑於HF A配方内之量之加入可增加粒子之MMAD價值 ，此可比較習知C F C配方（H F A配方尋求取代）之Μ M A D。 有利的是，G S D在加入低揮發性成份時實質上未變。特 1 1 別是，對於甘油作為低揮發性成份，表6及7顯示G S D實質 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7衣------訂—— - i # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規彳Μ 210X 297公筇） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 555570 A7 B7 五、發明説明（14 ) 上未因加入甘油而改變。甘油為低揮發性成份之特性物質。 在氣味糾正物如甲醇之中度濃度存在下，用9_去氟肤輕 松亦可看到藉加入確定量之甘油於H F A溶液配方中粒子 MMAD之增加（表9)。 用舒喘靈可得類Μ结果，如表1 〇所示。將小量油酸（〇 . 3 %) 加入配方中Μ改良溶液之物理安定性。在此濃度下，油酸 實質上不會改良活性物質之粒子MMAD。 在表11中，比較以/\13“，乙醇15.4土0,2%，80?與舒喘 靈配方組合，在1.2¾甘油存在及不存在下及油酸之含量為 0〜1 , 3¾。 其结果顯示：

a)在不具低揮發性成份之溶液組合中二活性物質之MMAD 實際上與單一化合物相同； \ · b )濃度為1 . 3 %之油酸作為低密度低揮發性化合物及產生 粒子Μ M A D中可察知增加； c) MMAD之低揮發性成份之影響與其密度有關；濃度為1 . 3¾ 之油酸產生Μ M A D之增加至確實低於1 . 2 5S!甘油，其具有較高 密度； d )二活性物質、低揮發性成份及安定劑之配方的存在不 t造成成份間之干擾。 油酸為低密度低揮發性成份之另一較佳物質。 最後，表12顯示低揮發性成份之加人容許配製為HFA2 27 /乙醇糸統内溶液之活性物質之Μ M A [)之調節。 因此，本發明之配方可藉調節空氣動力粒子大小及尺寸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公筇） ,„ -1 ί - -----—Γ J—裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555570 kl B7 五、發明説明（15 相 供 提 案 圖 之 積 沈 使 性 特 送 之 RH 咅 肺 至 物 藥。 良效 改功 來床 佈臨 分等 丨^丨_^裝 訂 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） 18 555570 A7 B7 五、發明説明（l6) fi¥a__ ?g)

MMAD-fGSD 59.〇 0 eg) 31.1 书^^£&5:塵_eg) 44.7 ? 1 24.5 0.9ι+2·0 58·7 BDP lomg/10 ml BDP lOmg/lOml Nil ,9%dnsH2.9I13.0% ί 財一一FA 134as:zgl^^BDPgrubrf ▼裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 8 63.1 1.0II 59.1 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 BDP 20mg/10mlzs 87.6 46.2 1.0 j 57.6 2

BDP 20mg/10ml s ?oCAO fpsilraKiLn0.25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 19 555570 A7 B7 五、發明説明（I7) 00 •waws?gj

2MAD (vim)l+GSD 58 . .0+2.2 书菡 sEeNa-weg} 43.2 SS2一選 Seg) 14· 9 txlDP l〇mg/10ml N- s 13·7% H2〇 0.1% ?9 12.7 .01+2 58.0 6 D3DP 10mg/l〇ml iNll 13.6% H2〇 0.5% 59.0 6 .2 222.1 67 k

BDP· 5〇mg/10ml Nil 14.9% H2〇 0.U 谢 2 : SFA 134a ϋι.&ί1>_7κfTrr_ 雜 iLoo · 33mm *裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 57.5 6 1.2 215.1 60.2 §p 50mg/10ml zs14.9% H2〇 0.5% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 20 555570 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 555570 A7 B7 五、發明説明（l9) S2^:ί请》雛？L □ MMAD {μ 彐)l+GSD0 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •IXIDP 10 mvo/ 10 mrZIS 一2.914-0.1% (w/w) ； HFA 134a«_ 12 ml. 0.4 2 mm eg) 1〇.3 书ssEt^ag (pg) 41.8 2.3 2· •6+3.9 〇·〇 % (w/£ 9: • 3 .9 • 1 % (w/w) aunffiiN時 _ 淛4 :mHFA 134a-&BDPgru:&plfftiig_^auir#mT‘K (Ng?Nr*rb 鏢 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) m 裝· 訂 43.6 3·2 % {w/£ 6.8 % (w/w) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 22 555570 A7 B7 五、發明説明（20) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圉时：BDP 50 mg / s ml; z,® · 21+Q b?/£、· IFA 134afi^lH2 31· ^®一勰？Ln:012 mm MMAD {μ 彐)l-fGSD 0 0 eg) 谢5 2.3 2.14-2·

PI 218' 0.0 % (w/w) 3·3 + 3·2 32· 204.2 ahgs^時一 0·7 % (w/w) 2·8 % (w/w) “FttHFA 134a-&BDsru^BR+ifaI»^alull^R4-f-> [Ns?5:tb^f I裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 25·2 242.6 6.3 % (w/w) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 23 555570 A7 B7 五、發明説明（2 1) MMAD (i)l+GSD M. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 BDP 50 mg / 10 ml; N~ s 15 · ol+o. 2 % {w/w) ； HFA 134afiM 12 ml 0.25 mm (-cg) 105.9 ¥sMK^as (-cg) 205.1 谢6 • 9 2. • 0 2.6 + 2.0 2.7+2.0 0·0 % (w/w) 218.3 0 % (w/w) 斟 HF A 134a*BDPgrutrtsms;ifJ AKIIts:itfftT*^z ϋ··· tmtif Hal —Ν—ϋ Hal· ifi— ϋϋ i^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Φ 100·3 96· 6 22° 228.0 • 3 % (w/w) :6 % (w/w) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 24 555570 A7 B7 五、發明説明（22) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 @2：& : BDP 50 mg / 10 ml; zs15 · ol+o. 2 % (w/w) ； HFA 134afiM 12 ml fTn'sffi?L □ : 0.33 mm MMAD i)l+GSD00 (pg) 67·么 222· 2·2 2.8 + 2·2 3.1+2.3 0.0 % (w/w) 55.9 227.9 228.- ι·ο % (w/£ 111:¾一時 β 撕7 : SFA 134alsps5sss:SSSTSs^tb^ I- J—--- - —.1— >ΊΙ— n^i ϋϋ ϋϋ is I am —1 mi 一 -- I In— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 贊 1·3 % (w/w) 50.9 231/ .6 % (w/w) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 555570 A7 B7 五、發明説明（23) MMAD (i)l+GSD _滋 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 BDP 50 mg / 10 ml;[Nll 14 · 91+0 · 1 % (w/w) ； HFA 134a¾¾ 12 ml o· 33 mm 2.51+ 2·5 ±2· (pg) 书ssEt^Ms (pg) 55· 55.6 67.4 218, 215.0 222. PEG PEG 8§0 • 1 % (W/V7) 1·0 % (w/w) 0·0 % (w/w) 淛00”fftHFA 134a-&BDPgrubtplm 鄉Nhil (PE5400 热 8000^mf^tNs^tb® (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r奪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 26 555570

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7 B 明 説 明 發 五 4 2 ras -奈》sfaJlln 0· s dlp(w/w) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9-l>tflf^®^50mg/10ml;INS15 · 0±0 · 1% (w/w) ； HFA 134afiM 12ml 0.30mm 0.9 77.84 2.9 2. 221·6 nt® dp(w/w) 76.85 8 2.15 217 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0 0^00 {Fps(s)

GSD aEtKas (pg) _滿 (n) "fftHPA 134a-*9-ttfiII策饌茚璇菏围汾旌財功涟动唞知^itmT^zs^tbs ---I L--LI --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 27 555570 A7 B7 五、發明説明（25 ΙΗ^" ^slliLoHo· 30mm 0·36 0.35 nt涟 涟簿 % (W/W) ％ (W/W) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 頌最職灘 20mg/10ml; Z II 15%?/£、· =FA 134attM P2ml 92·0 25·2 2·8 85·8 29·: .3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） aEeK©j s Fsrg) (μιρ) (μίτο

GSD (η) ί — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ♦ 28 555570 A7

7 B 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 gru^: BDP 50mg/l〇ml;Heap離 20mg/10ml; Z* I? 15 · 4±0 · 2% (w/w) ； HFA 13 Aa«M 12ml ro o o o 甘油 % (w/w) ο U) h-» uo o UJ o 沾酸 %(w/w) 210.8 212.5 212.7 208.9 射出之劑量 (pg) ! BDP σ\ CJ u> cn 00 cn <T> o CTt Ch CD KD N) N) M l·-1 MMAD (pm) ho M ΓΌ ro U) ro GSD 00 Ln U) CO cn VX) CO CO CD M Cn 射出之劑量 (yg) i 舒喘靈鹼 1_ N) Ln H-* ro U) ro 公 o N) KD FPD (pg) OJ o 么 ro o -J MMAD (μπ〇 〇 ro ΓΌ M ro GSD 〇 OJ 〇 O CJ o o LJ U) o U) (jj 作動器孔口 (mm) ro ro 3 0 11 WH F Α-&Β D PB2SII& 黪薛卟磙scu^Bmnt争S^^M s少对衬^^ititf^iNs ---I U--« L— -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210x297公釐） 29 555570 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 國 滿 书 一斗 S Ε& 一 Ν 塵 _ CD CO σ 2： 2 > o ~c •n nD σ X： tQ ro N) ro hJ CTi o 69 乏 K ΓΟ h-1 Κ) LH cn ro ro Πί 爸 S3 Μ N) U> 〇 ro 么 h-* 办 U) 办 ro dP ί： hJ N) -J Cn cn nt 浙 12 :mHPA 227-&BDP 50mg/10mlB:一埘，&^_碰14爸夺鉍雒 »IIh?iiaJMNtNf? 15 ♦ 0|+p 2¾ (W/W)，HFA 227fiM12mI ; fps 绷？Lo0.33mm ----L---則L——裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 30 、卜足一. f is 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 申請曰期 87.7.8 案 號 87111036 > 類 別 AUK Vn, (以上各棚由本局填註） 發明 新型 名稱 明作 發創 人 請 中 三 A4 C4 翁|專利説明書 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 91. 10、21 修正頁 555570 用於氣化噴霧劑吸入器之組合物及自含此組合物之氣化噴霧劑吸 入器射出之氣化噴霧劑粒子

Composition For Use In An Aerosol Inhaler And Aerosol Particles Emitted From An Aerosol Inhaler Containing The Composition ⑴路易斯·大衛 ⑵甘德頓·戴維斯 ⑶米金·布賴恩 ⑷文圖拉·保羅(5) 布拉比拉·蓋坦諾(6) 加扎雅·拉斐拉 1 ⑴⑵⑶英國 ⑷⑸⑹義大利 (1)義大利巴馬市巴勒摩街26/A號 ⑵⑶⑷(5X6)同(1) 吉斯藥品公司 (CHIESIFARMACEUTICI S.p.A.) 義大利 義大利巴馬市巴勒摩街26/A號 保羅·吉斯 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） 裝 訂 線 1 555570 A7 B7 災· 1ϋ· 2 1修正寅 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 ) 壓力之成份，可得MMAD之控制。 一般認爲，具有低蒸氣壓力之成份的加入可抑制在吸入 器作動時及在推進劑蒸發後提供較大粒子之HFA推進劑之 可霧化特性。 低揮發性成份之低蒸氣壓力與輔溶劑者成對比，輔溶劑 較好具有蒸氣壓力在25°C下不低於3kpa，更佳爲不低於5kpa。 輔溶劑具有較推進劑更高極性，輔溶劑用以增加活性物 質在推進劑內之溶解度。 輔溶劑較有利爲醇。輔溶劑較佳爲乙醇。輔溶劑可包括 一種或多種物質。 低揮發性成份可爲單一物質或兩種或多種物質之混合物。 頃發現二醇類將適用作低揮發性成份，尤其是丙二醇、 聚乙二醇及甘油。 其他特適物質包括其他醇類及二醇類，例如烷醇類如癸 醇十一醇、糖醇類包括山梨醇、甘露醇、乳醇及麥芽糖醇、 二醇呋喃（四氫·呋喃醇）及二丙二醇。 又須知，各種其他物質可適用作低揮發性成份，包括植 物油、有機酸例如飽和羧酸，包括月桂酸、肉宣蔻酸及硬 脂酸；不飽和羧酸包括山梨酸，特別是油酸；糖精、抗壞 血酸、環己烷胺基磺酸、胺基酸或門冬醯胺酸可被使用。 低揮發性成份可包括酯類，例如，棕櫚酸抗壞血酸酯及 生育酚；鏈烷類例如十二烷及十八烷；萜烯類例如甲醇、 桉油醇、攀烯；糖類如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖類例如 乙基纖維素、葡聚醣；抗氧化劑例如丁基化羥基甲苯、丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]ϋ X 297公釐） U---------------11 — — — —---- (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 12

Claims (1)

1. 555570 AS B8 C8 D8 ㈧· liU 1 修·正本 申請專利範圍 91 Ά1Τ … 象一 n fe. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中輔溶劑具有在 其中輔溶劑爲醇。 其中低揮發性成份 其中低揮發性成份 其中推進劑包括一 1 . 一種用於氣化噴霧劑吸入器之組合物，該組合物爲溶 液形式，係包含活性物質、含氫氟鏈烷（HFA )之推進劑、輔 溶劑及更包含一低揮發性成份以在吸入器作動時增加氣化 噴霧劑粒子之質量中間空氣動力之直徑（MMAD);該低揮發 性成份係選自含量爲組合物之0.2至1 0%之甘油或其混合 物，或是含量爲組合物之至少0 . 5%之油酸。 2 .如申請專利範圍第1項之組合物，其中低揮發性成份 具有在25 °C下不超過0.1 kp a之蒸氣壓力。 3 .如申請專利範圍第2項之組合物，其中低揮發性成份 具有在25°C下不超過0.05kpa之蒸氣壓力。 ’ 4 .如申請專利範圍第1項之組合物，其中輔溶劑具有在 2 5°C下不低於3kpa之蒸氣壓力。 5 .如申請專利範圍第1項之組合物 25°C.下不低於5kpa之蒸氣壓力。 6 .如申請專利範圍第1項之組合物 7 .如申請專利範圔第1項之組合物 包括甘油。 8 ·如申請專利範圍第1項之組合物 包括油酸。 9 ·如申請專利範圍第1項之組合物 種或多種HFAs，選自含HFA134a及HFA227之族群。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中組合物包括孑 超過20重量％低揮發性成份。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中組合物包括至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------：—：—--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 555570 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 少0 · 2重量％低揮發性成份。 1 2 .如申請專利範圍第1項之組合物，該組合物爲在氣化 噴霧劑吸入器使用作動時，氣化噴霧劑粒子不低於2 // m 者。 1 3 .如申請專利範圍第1項之組合物，其中組合物爲溶液 形式。 1 4 . 一種自含組合物之氣化噴霧劑吸入器射出之氣化噴 霧劑粒子，該組合物包含活性成份，含氫氟鏈烷（HFA )之推 進劑、輔溶劑及低揮發性成份，其中氣化噴霧劑粒子之質 量中間空氣動力直徑（MMAD)不低於2 // m。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之氣化噴霧劑粒子，其中粒 子之MMAD不低於2.5//m。 1 6 .如申請專利範圍第1 4或1 5項之氣化噴霧劑粒子，其 中組合物如申請專利範圍第1至1 3項中任一項者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 · ϋ H ϋ n n ϋ n 一-口， n ϋ n ϋ ϋ n ϋ I n I n I ϋ n n 1 I n ϋ n n I ϋ ϋ ϋ I I n d ϋ , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2W x 297公釐） 2