UA70289C2 - Композиція для використання з аерозольним інгалятором, аерозольний інгалятор та спосіб його заповнення - Google Patents
Композиція для використання з аерозольним інгалятором, аерозольний інгалятор та спосіб його заповнення Download PDFInfo
- Publication number
- UA70289C2 UA70289C2 UA99020906A UA99020906A UA70289C2 UA 70289 C2 UA70289 C2 UA 70289C2 UA 99020906 A UA99020906 A UA 99020906A UA 99020906 A UA99020906 A UA 99020906A UA 70289 C2 UA70289 C2 UA 70289C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition
- low
- hfa
- composition according
- aerosol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 109
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 15
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 15
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 14
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 4
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 19
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 13
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- -1 antileukotrienes Substances 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N beta-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 4
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCOS(C)(=O)=O IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
Abstract
Композиція для використання з аерозольним інгалятором, яка містить активний матеріал, пропелент, що містить гідрофторалкан (ГФА) і співрозчинник, а також слабколеткий компонент, доданий, щоб збільшити середньомасовий аеродинамічний діаметр часток аерозолю після уведення інгалятора в дію. Після додання слабколеткого компонента середньомасовий аеродинамічний діаметр часток аерозолю може бути порівняний з середньомасовим аеродинамічним діаметром часток аерозолю, утворених інгалятором з композицією, що містить фреоновий пропелент.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується аерозольних композицій, призначених для фармацевтичного використання, зокрема, 2 аерозольних композицій, призначених для використання з мірними дозуючими інгаляторами з підвищеним тиском (МДІТ). Винахід стосується також використання у аерозольних композиціях певних компонентів, способу їх приготування і їх використання при уведенні активних інгредієнтів інгаляцією.
Інгалятори є добре відомими пристроями для уведення фармацевтичних продуктів у респіраторний канал інгаляцією. Активні сполуки, які звичайно уводять інгаляцією, включають бронхолітичні засоби, наприклад, 70 агоністи р2, антихолінергіки, кортикостероїди, антилейкотрієни, антіалергіки і інші сполуки, які можна ефективно уводити інгаляцією, підвищуючи цим ефективність дії і зменшуючи побічні явища.
Існують інгалятори багатьох типів. Найбільш поширеним є МДІТ, у якому використовується пропелент для уведення у респіраторний канал у вигляді аерозолю краплинок фармацевтичної сполуки. Композиції, що використовуються з МДІТ (аерозольні композиції) звичайно містять активний інгредієнт, один або більше зріджених пропелентів і ПАР або розчинник.
Протягом багатьох років як пропеленти фармацевтичних аерозолів використовувались сполуки з групи хлорфторкарбонів, які звичайно називають фреонами або ХФК. Прикладами можуть бути СС13зЕ (фреон 11 або
ХФК-11), СС12Р» (фреон 12 або ХФК-12) і СС1Р.-СС1Р» (фреон 114 або ХФК-114). Ці сполуки мають властивості, особливо придатні для використання у аерозолях, а саме, високий тиск парів, завдяки чому створюється і виходить з інгалятора хмарина краплин потрібного розміру.
Визнано, що такі пропеленти ХФК, як фреон 11 і 12 руйнують озоновий шар і тому їх виробництво припинено.
У 1987р. згідно з програмою ООН захисту довкілля був прийнятий Монреальський протокол щодо речовин, пошкоджучих озоновий шар, який закликає до зменшення і, якщо можливо, повного припинення використання
ХФК. Тимчасовий виняток було зроблено для фармацевтичних аерозолів, що використовуються для лікування с 75 астми і легеневих захворювань, але вважають, що використання ХФК у медицині буде припинене у найближчому (У майбутньому. Здатність ХФК руйнувати озон пропорційна вмісту хлору.
Гідрофторалкани (ГФА), відомі як гідрофторкарбони (ГФК) не містять хлору і вважаються менш руйнівними для озону і тому їх запропоновано як замінники ХФК.
ГФА, зокрема 1,1,1,2--етрафторетан (ГФА-134а8) і 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФА-227) визнано б найкращими кандидатами у пропеленти, і у кількох патентах описано аерозольні композиції з використанням ее) таких ГФА пропелантів.
У багатьох заявках, де передбачено використання ГФА як пропелента, запропоновано додання одного або сч більше ад'ювантів, включаючи співрозчинники, ПАР (фторовані і нефторовані) диспергенти, включаючи «з алкілполіетоксилати, і стабілізатори.
Зо Співрозчинниками у таких композиціях можуть бути спирти, наприклад, етанол і поліоли, включаючи - пропіленгліколь.
Медичні аерозольні композиції з такими пропелентами описано, наприклад, у ЕР 0372777, де передбачено використання ГФА-134а у сполученні з ПАР і ад'ювантом з вищою полярністю, ніж у пропелента. «
До аерозольних суспензійних композицій часто додають ПАР, щоб поліпшити фізичну стабільність суспензії. З7З 70 У ЕР 0372777 підкреслено, що наявність ПАР полегшує приготування стабільних гомогенних суспензій і може с полегшити приготування стабільних композицій у розчині ПАР також змащують трубчасті компоненти "з інгаляторів.
У інших патентах згадано використання пропіленгліколя як розчинника з вищою полярністю, ніж ГФА, у інгаляторах типу МДІТ. Наприклад, у ЕР 504112 описано фармацевтичну аерозольну безфреонову композицію, 75 яка містить пропелент (вуглеводень, ГФА або їх суміш), один або більше фармацевтично активних інгредієнтів, - неіоногенну ПАР і, як варіант, інші звичайні фармацевтичні допоміжні агенти, придатні для застосування з («в аерозольними композиціями, що містять розчинники з вищою полярністю, ніж у пропелента, інші неіоногенні ПАР для змащування трубок, рослинні масла, фосфоліпіди, модифікатори смаку. о У ОЕ 4123663 описано медичну аерозольну композицію з суспендованим або диспергованим активним (ос 90 агентом у сполученні з сполукою з поверхнево-активними або ліпофільними властивостями, гептафторпропаном як пропелентом і спиртом, наприклад, етанолом і/або пропіленгліколем. с У 5455 534 242 описано аерозольну фармацевтичну композицію, яка містить лідокаїнову основу, судинозвужуючий агент, розчинений у пропеленті ГФА, і, як варіант, органічний розчинник.
У інших заявках запропоновано додання до композиції диспергуючих агентів. У 05 5502076 описано 99 аерозольні композиції для інгаляції, які містять ГФА, антагоністи лейкотриєнів і диспергуючий агент, який
ГФ) містить триестери зі зв'язками ЗС, ацетат вітаміну ЕЕ, гліцерин, ЕВИООН або трансестероване т масло/поліетиленгліколь.
У ЕР 384371 описано пропелент для аерозолю, який містить зріджений під тиском ГФА 227 у суміші зі зрідженим під тиском пропаном і/або п-бутаном, і/або ізобутаном, і/або диметилефіром, і/або 1,1-дифторетаном. 60 Описано також пінні композиції (для гоління і миття) з гліцероловою домішкою.
Ефективність аерозольного інгалятора залежить від дози, яку він уводить у належне місце легенів. На неї впливають кілька факторів, найважливішим з яких є аеродинамічний розмір часток. Тверді частки і/або краплини аерозольної композиції можна характеризувати діаметром середньої аеродинамічної маси (ДСАМ), тобто таким, навколо якого діаметри аеродинамічних мас розподіляються однаково. бо Проникнення часток у легені залежить, головним чином, від трьох фізичних процесів: (1) ударного, який залежить від інерції часток, (2) осадження під дією тяжіння і (3) дифузії внаслідок Броуновського руху тонкодисперсних («1мкм) часток. Від маси часток залежить, який з процесів є домінуючим. Ефективний аеродинамічний діаметр є функцією розміру, форми і щільності часток і може впливати на сили, що діють на них.
Наприклад, якщо зі зростанням розміру часток інерційні і гравітаційні ефекти зростають, переміщення внаслідок дифузії зменшуються. На практиці дифузія мало впливає на проникнення фармацевтичного аерозолю. Ударне проникнення і осадження можна оцінювати, виміряючи ДСАМ, який визначає зсув поперек потоку під впливом інерції і гравітації.
Частки аерозолю з однаковими ДСАМ і ГСВ (геометричним стандартним відхиленням) відкладаються у 7/0 легенях однаковим чином незалежно від їх складу. ГСВ характеризує відхилення аеродинамічних діаметрів часток.
У інгаляційній терапії бажаними є аерозолі з діаметром часток приблизно від 0,8 до бмкм. Частки з діаметром більше 5мкм осаджуються переважно під дією інерційного удару у мезофаринксі, частки діаметром від 0,5 до 5мкм під впливом переважно гравітації осаджуються у проходах для повітря, а частки діаметром від 7/5 0,5 до Змкм є зручними для аерозольного уведення до переферії легенів. Частки діаметром менше 0,3мкм можуть бути видалені видихом.
Придатними для вдихання частками звичайно вважаються ті, що мають аеродинамічний діаметр менше
Бмкм. Такі частки, особливо діаметром приблизно Змкм добре відкладаються у нижніх частинах респіраторного тракту.
Нещодавно на пацієнтах з середньою і сильною обструкцією проходження повітря було продемонстровано, що розмір часток агоністів р2 або антихолінергіків у аерозолі має бути приблизно Змкм (7аапеп Р. еї аї., пі.
У. Ріаїт., 1994, 107:211-7; Іпі. У. Ріагт., 1995, 114:111-5; Трогах, 1996, 51:977-980).
Окрім терапевтичних міркувань, розмір часток є важливим з точки зору побічних явищ при лікуванні. Відомо, наприклад, що відкладення аерозольної стероїдної композиції у мезофаринксі може спричинити таке с ускладнення, як кандидоз рота і глотки.
З іншого боку, систематична сильна дія аерозольних часток, що глибоко проникають у легені, може підсилити о небажану системну дію ліків. Наприклад, систематична дія стероїдів може вплинути на кістковий метаболізм і ріст кісток.
Були повідомлення про те, що розміри аерозольних часток композицій з ГФА згідно з існуючими способами Ге») 3о часто дуже відрізняються від розмірів продуктів, що підлягають заміненню.
У ЕР 0553298 описано аерозольну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість со 17,21-дипропіонату беклометазону (ДПБ), гідрофторкарбоновий пропелент, обраний з групи, що складається з Га
ГФА-134а, ГФА-227 і їх суміші, і етанолу у кількості достатній для розчинення ДПБ у пропеленті. Особливістю композиції є те, що увесь ДПБ розчинений у композиції і композиція містить не більше 0,000595 (мас) ПАР. о
З літератури відомо, що у композиціях з ДПБ, розчиненим у ГФА-134а, частки мають ДСАМ 1,1мкм. Це ї- означає, що відкладення малих часток на переферії легень зростає, а дуже малі частки можуть бути адсорбовані безпосередньо з альвеол у кровообіг. Швидкість і об'єм системної абсорбції значно зростає і, як наслідок, підсилюються певні небажані побічні явища. Порівняно велика частина дози виводиться з видихом. Вплив цього на клінічну ефективність і токсичні явища є досить великим. Це пояснюється тим, що принципи створення «
Композиції з ГФА пов'язані зі зміною фізичної форми хмарини, що вдихається. шщ с Задачею винаходу є створення композиції, призначеної для використання з аерозольним інгалятором, яка й містить активну сполуку, пропелент, що містить ГФА, співрозчинник і слабколеткий компонент для збільшення «» ДСАМ часток аерозоля після уведення у дію інгалятора.
Слабколеткий компонент і його концентрація можуть бути обрані за його впливом на розмір і/або щільність часток, від яких залежить ДСАМ. -і Задачею винаходу є також створення аерозольної композиції, яка усуває або послаблює згадані вище утруднення і, зокрема, включає як пропелент ГФА, який утворює частки такого ж розміру, як і у композиціях з о ХК. ко Хоча цей принцип найчастіше застосовується для активних агентів у розчині, він може бути також 5р застосований до суспензійних композицій, а також до змішаних, у яких тільки один з компонентів присутній у бо розчиненій формі.
Ге) Отже винахід передбачає створення композицій з ГФА, у яких частки мають такий же розмір, що і композиції з ХФК, які композиції з ГФА призначені замінити. Це зумовлює розробку продуктів, фармацевтично і клінічно еквівалентних композиціям з ХФК.
Прикладами слабколетких компонентів, що можуть бути включені у аерозольну композицію для збільшення
ДСАМ аерозольних часток, можуть бути речовини високої густини, наприклад, гліцерол і пропіленгліколь, і (Ф, низької густини, наприклад, олеїнова кислота і деякі рослинні олії. ко Дослідженнями була показана корисність гліцеролу і пропіленгліколю як домішок у водних системах, які сприяють розпиленню рідин струменем або ультразвуком. Вміст гліцеролу або пропіленглікюолю був дуже бо високим (10-5095мас).
С.С. Девіс (Іпї у. Ріагт., 1(2), 71-83, 1978) встановив аерозольні характеристики двох звичайних розпилювачів з використанням пропіленглікольводної системи. Вихід аерозольних краплин розчину досягав максимуму при З09о-ому (за об'ємом) вмісті пропіленгліколя, причому зі зростанням виходу зростав розмір часток. 65 Було проведене дослідження виходу аерозольних краплин зі звичайного розпилювача з використанням системи вода-пропіленгліколь-етанол (Оамівз 5.5. еї аї., Ії. У. Рпагт., 1(2), 85-93, 1978).
Взагалі підвищення вмісту спирту викликало підвищення повного виходу з розпилювача, однак, значну частину виходу складали пари розчинника, зростання ж виходу терапевтично ефективних частин аерозолю було незначним.
Описано використання радіозерозольного способу визначення корисності додання пропіленгліколя для підвищення аерозольного виходу струменевого розпилювача для вільно дихаючих людей (Міег МУ.С. апа Мазот
УМУ., У. Аегозої. Мейд., 4(4), 293-4, 1991). Не було знайдено значної різниці у уведенні або проникненні між контрольним сольовим розчином і 2095-им розчином пропіленгліколя.
Для трьох типів струменевих і двох типів ультразвукових розпилювачів були одержані оцінки розміру часток 7/0 | вихідні характеристики рідинних систем, що містили воду, етанол, гліцерол (10-509506. розчини), розчини пропіленгліколя (10-509506.) і силікатні рідини (200/0,65 сантистоксів - 200/100 сантистоксів). Визначались в'язкість і поверхневий натяг (МесСаїоп еї аї!., Рнагт. Кезв. 12(11), 1682-7, 1995).
Для підвищення фізичної стабільності суспензії ліків Її для запобігання агломерації суспендованих часток як суспендуючий агент використовували олеїнову кислоту.
Було встановлено, що олеїнову кислоту згідно з винаходом можна використовувати як солюбілізатор і/або стабілізатор активного інгредієнта або як слабколеткий компонент.
Якщо олеїнова кислота використовується як солюбілізатор/стабілізатор, її кількість можна варіювати відповідно до концентрації і характеристик активного інгредієнта. Якщо олеїнову кислоту використовують як слабколеткий компонент, бажано, щоб її кількість була не менше 0,595 (мас).
Взагалі слабколетким компонентом може бути будь-яка сполука, безпечна і сумісна з пропелентом, передбаченим винаходом, і здатна впливати на розмір або густину аерозольних часток, впливаючи цим на
ДСАМ. З результатів, наведених у таблицях, можна бачити, що вплив слабколеткого компонента на ДСАМ часток корелює зі густиною. Чим вища густина слабколеткого компонента, тим більше збільшення ДСАМ аерозольних часток після уведення у дію інгалятора. с
У заявках, що стосуються аерозольних композицій з використанням нових систем пропелентів, розглядаються проблеми, пов'язані зі стабільністю композицій. Винахід шукає рішення як проблеми і) забезпечення стабільності композицій, так і терапевтичних проблем, пов'язаних з новим медичним аерозолем, оскільки наявність слабколеткого інгредієнта впливає на найважливіший фактор, що визначає проникнення аерозолю у легені, а саме, на аеродинамічну масу часток. б зо Було виявлено, що додання до композиції слабколеткого компонента може збільшити ДСАМ аерозольних часток після уведення інгалятора у дію, завдяки чому аеродинамічний розмір часток стає таким же, як і у со композиціях з пропелентом ХФК. с
Перевагою слабколеткого компонента є те, що тиск його парів при 25"С не перевищує 0,1кПа, бажано не більше 0,05кПа. Було виявлено, що додання компонентів з таким низьким тиском парів дозволяє контролювати о з5 ДСАМ. -
Вважається, що додання компонентів з низьким тиском парів знижує розпилюючу здатність пропелента ГФА і після уведення у дію інгалятора і випаровування пропелента зумовлює утворення часток більших розмірів.
Можна порівняти низький тиск парів слабколеткого компонента з тиском парів співрозчинника, який, бажано, при 257С дорівнює не менш, як ЗкПа, більш бажано, не менш, як 5кПа. «
Перевагою використання співрозчинника є те, що його полярність перевищує полярність пропелента і те, що ств) с він підвищує розчинність активного інгредієнта у пропеленті.
Бажаним співрозчинником є спирт, зокрема етанол, але він може містити і інші сполуки. ;» Було виявлено що найкращими слабколеткими компонентами є гліколі, зокрема, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і гліцерол. Іншими придатними сполуками можуть бути інші спирти і гліколі, наприклад, такі алканоли, як деканол, цукрові спирти, включаючи сорбітол, манітол, лактитол і малтитол, глікофурал -І (тетрагідрофурфуриловий спирт) і дипропіленгліколь.
Можна сподіватись, що як слабколеткі компоненти можна використовувати інші сполуки, включаючи рослинні о масла, органічні кислоти, наприклад, насичені карбонові кислоти, включаючи лауринову, міристинову і
ГІ стеаринову кислоти, ненасичені карбонові кислоти, включаючи сорбінову і, зокрема, олеїнову кислоти, сахарин, аскорбінову кислоту, цикламову кислоту, амінокислоти або аспартам. со Слабколеткими компонентами можуть бути естери, наприклад, аскорбіллпальмітат і токоферол; алкани,
Ге наприклад, додекан і октадекан; терпени, наприклад, ментол, евкаліптол, лімонен; сахари, наприклад, лактоза, глюкоза, сахароза; полісахариди, наприклад, етилцелюлоза, декстран; антиоксиданти, наприклад, бутилований гідрокситолусл, бутилований гідроксіанізол; полімери, наприклад, полівініловий спирт, полівінілацетат, полівінілпіролідон; аміни, наприклад, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін; стероїди, наприклад, холестерол, холестеролові естери. (Ф) Кількість слабколеткого компонента до деякої міри залежить від його густини і кількості активного ка інгредієнта і співрозчинника у композиції. Композиція може містити не більше 2095 (мас), слабколеткого компонента, бажано, не більше 1095 (мас). во Після уведення інгалятора у дію пропелент і етанол випаровуються, але внаслідок низького тиску його парів слабколеткий компонент звичайно не випаровується.
Вважається бажаним, щоб композиція містила щонайменше 0,295, більш бажано, 195 (мас), слабколеткого компонента. Композиція може містити від 1 до 295 (мас), слабколеткого компонента.
Бажано, щоб після уведення у дію аерозольного інгалятора утворювались частки з ДСАМ не менше 2мкм. 65 Для деяких активних агентів бажано, щоб ДСАМ був не менше 2,5мкм, а для кількох нечисленних композицій бажано, щоб ДСАМ перевищував Змкм і навіть 4мкм. Як показано нижче у прикладах, у композиції, що відповідає інгаляційній композиції з пропелентом ХФК, ДСАМ аерозольних часток дорівнює приблизно 2,8мкм (табл. 4).
Бажаними пропелентами ГФА є ГФА-134а і ГФА-227. Пропелент може бути сумішшю кількох компонентів.
Композиція може бути розчином або суспензією, або ультратонкою дисперсією, або колоїдним розчином.
Винахід може бути застосований, головним чином, для композицій-розчинів, але стосується також суспензій, зокрема, часток малих розмірів. бажаною формою композиції є розчин.
У деяких випадках до композиції можна додати невелику кількість води, щоб полегшити розчинення активного агента і/або слабколеткого компонента у співрозчиннику.
Активний компонент може складатись з одного або більше біологічно активних агентів, які можна уводити 70 інгаляцією. Активні агенти, які уводять таким шляхом, включають агоністи р2, наприклад, сальбутамол і його солі, стероїди, наприклад, беклометазондипропіонат або антихолергіки, наприклад, іпратропійбромід.
Крім того, винахід включає спосіб використання слабколеткого компонента у композиції для аерозольного інгалятора, яка містить активний інгредієнт, пропелент, що містить ГФА, і спів розчинник, для збільшення ДСАМ часток аерозолю після уведення у дію інгалятора.
Як уже відзначалось, після уведення у дію інгалятора утворюються аерозольні частки з ДСАМ не менше 2мкм, для багатьох композицій, бажано, не менше 2,5мкм. Відзначалось також, що бажаний тиск парів слабколеткого компонента при 25"7С має бути не вище 0,1кПа.
Винахід включає також інгалятор для композиції згідно з винаходом, а також спосіб заповнення інгалятора композицією у такій послідовності: (а) один або більше активних інгредієнтів, (6) один або більше слабколетких компонентів, (в) один або більше співрозчинників, після чого додають пропелент, що містить ГФА.
Винахід включає також створення аерозольних часток, що виходять з інгалятора, який містить композицію, с
ЩО містить активний компонент, пропелент, що містить ГФА, співрозчинник і слабколеткий компонент, причому
ДСАМ цих аерозольних часток не менше 2мкм. Для деяких композицій, як уже відзначалось, бажаний ДСАМ не і) менше 2,5мкм.
Частки звичайно являють собою краплини.
Далі на прикладах описано втілення винаходу. Ге»)
Аерозольні композиції згідно з винаходом готують у спосіб, наведений нижче. Компоненти композицій додають у контейнер інгалятора у такій послідовності: ліки, слабколеткий компонент, абсолютний етанол. Після со встановлення на контейнері клапану, Через клапан додають пропелент. Збільшення ваги контейнера після с додання кожного компонента реєструють, щоб мати змогу обчислити процентний вміст (за масою) у композиції кожного з компонентів. о
Розподіл аеродинамічного розміру часток для кожної композиції визначали за допомогою Мийізіаде Сазсаде р.
Ітрасіог за процедурою, описаною у Еипгореап РІагтасороевїіа, 2па еайіоп, 1995, рай М.5.9.1, рр. 15-17. У даному випадку був використаний Апдегзеп Сазсаде Ітрасіог (АСІ). Результати одержано після десяти кумулятивних активувань композиції. Відкладення ліків на кожній платі АСІ визначали рідинною хроматографією високого тиску. «
ДСАМ і ГСВ обчислювали з графіків кумулятивних процентних показників відкладення ліків на кожній з плат ще) с АСІ (за пропорційною шкалою) відносно нижнього зрізу діаметра на відповідній платі АСІ (за (09410 шкалою). Дозу й тонких часток у кожній композиції визначали як масу ліків, одержаних на стадіях від 2 до фільтра ( «5,8мкм), «» поділену на кількість активувань у кожному експерименті.
Табл. 1, 2 містять приклади для порівняння характеристик аерозольних композицій з ГФА-134а, різними
Кількостями активного компонента (беклометазондипропіонату (БДП)) і різними концентраціями етанолу. У -І композиціях нема слабколеткого компонента. Як можна бачити, співвідношення співрозчинника до пропелента не дуже впливає на ДСАМ. о Підвищення концентрації активного інгредієнта породжує невеликі варіювання ДСАМ, які у даному випадку ка корелюють з вмістом БДП.
За однакових концентрацій БДП вміст етанолу і додання води (до 0,595) не впливають суттєво на ДСАМ. бо Табл. З містить дані для порівняння характеристик стандартної композиції з іпратропійбромідом (ІПБ) і ХФК
Ге) і композиціями, що містять ГФА-134а, етанол і розчин іпратропійброміду з вмістом гліцеролу від 0 до 1905.
Можна бачити, що ДСАМ для композицій з пропелентом ГФА значно менший, ніж для звичайних композицій з хХФК.
ДСАМ для композицій ГФА-етанол-ІПБ складає 1,2-1,9мкм або 1,320,1мкм залежно від вмісту етанолу (12,9:50,196 і 25965 мас, відповідно) порівняно з 2,820,1мкм для композиції ХФК-ІПБ. іФ) Додання слабколеткого компонента, наприклад, гліцеролу, збільшує ДСАМ часток для композицій з ГФА. Це ко збільшення корельоване з концентрацією гліцеролу.
Як можна бачити з табл. 1, 2, відношення співрозчинника до пропеленту не впливає суттєво на ДСАМ. во У інших експериментах був визначений вплив збільшення концентрацій пропіленгліколю, гліцеролу і поліетиленгліколю (ПЕГ) у композиціях з ГФА-134а, етанолу і БДП. Результати наведено у табл. 4-8. Якщо не зумовлено інше, наведені 9090 відповідають співвідношенню за масою.
Результати показують, що існує пряме співвідношення між вмістом слабколеткого компонента і ДСАМ часток.
Можна помітити невеликий вплив отвору інгалятора, але пряме співвідношення між вмістом слабколеткого 65 Компонента і ДСАМ часток зберігається. Ці результати доводять, що додання наведеної кількості слабколеткого компонента у композицію з ГФА може підвищити ДСАМ часток до значень, близьких до ДСАМ відомих композицій з ХФК, які мають бути замінені композиціями з ГФА.
Позитивним фактором є незначний вплив слабколеткого компонента на ГСВ, зокрема, з табл. 6, 7 можна бачити, що ГСВ не зазнає суттєвих змін від додання такого слабколеткого компонента, як гліцерол. Гліцерол є особливо бажаним слабколетким компонентом.
Зростання ДСАМ часток для композицій-розчинів з ГФА під впливом гліцеролу також спостерігалось з флюнізолідом (табл. 9) у присутності помірної концентрації ментолу як коригента смаку.
Подібні результати були одержані з сальбутамолом (табл. 10). До композиції було додано невелику кількість олеїнової кислоти (0,395) для підвищення фізичної стабільності розчину. У такій концентрації олеїнова кислота 70 майже не впливає на ДСАМ часток активного інгредієнта.
Табл. 11 містить дані для порівняння композицій з ГФА-134а, етанолу (15,420,295 і БДП з сальбутамолом у присутності 1,295 гліцеролу і без нього, і з вмістом олеїнової кислоти від 0 до 1,395.
Результати показують, що: а) ДСАМ часток для сполучення двох активних інгредієнтів у розчині без слабколеткого компонента /5 практично такий же, як і для однієї сполуки, б) олеїнова кислота у концентрації 1,395 діє як слабколетка сполука низької густини і викликає помітне збільшення ДСАМ часток, в) вплив слабколеткого компонента на ДСАМ часток корелює з його густиною, олеїнова кислота у концентрації 1,395 викликає помітно менше збільшення ДСАМ, ніж 1,295 гліцеролу, який має більшу густину, г) за наявності у композиції двох активних інгредієнтів, слабколеткого компонента і стабілізатора будь-яка взаємодія між компонентами відсутня.
Олеїнова кислота є ще одним бажаним слабколетким компоненом.
Нарешті, з табл. 12 можна бачити, що додання слабколеткого компонента дозволяє модулювати ДСАМ часток активного інгредієнта, розчиненого у ГФА/етанолі. сч
Таким чином, композиції згідно з винаходом поліпшують показники уведення ліків у легені шляхом модулювання аеродинамічного розміру часток і розподілу розмірів таким чином, що відкладення часток створює і) еквівалентну клінічну дію.
Ф зо 0 вдпоомочомл) вдо зомгномя. |Бдп омотомл/вдлі томатом, со стенду |нанох повлзож стол теж етнол таж. сч о зв ча
Певтадень 16112161 « - з - 0 Твдтомотомя | вдо зомочомл | дл: омпомя | вдп; зомптомл. г» станови | станах іа | стано 149 | етанол 149. ню 0 нюбвю нос | носвх 4 - о о) Гооповюрень////17771161111116111616 о 50 й кількості гліцеролу і без нього
БО Вмттеютою 0010000000000110001о5 |0 о
Дозатонихчзастю(мє) 0171 6И 11111126 11391111ве 156 з бдевюдань 111110183011140110601616 б5
61413230 158
Певтрень ///111111111120116011601016 : ке врстстня п вант няття
Композиція: БДП - 10мг/1Омл, етанол - 12,9:ж40,195 (за масою), ГФА-134а -доповнити до 12мл. 5 пгт НГ ЗИ ПО ЗИ ПОС НН 2 с о пис ст пост свв Ф зо пит НЕ Но НИ ПЕСНЯ со
Дозатонкичаєтоємк 00005009 000 003ввя сч о пове 111111115001030013012 в. « о З с :» 6, ло | з | 85 1 -
Пор 71111118 4007132 (ав) ю со (о й о ю о Пов 77717772 7860 вв
Порівняння композицій-розчинів флюнізоліда з ГФА-134а і етанолом у присутності гліцерола
6 06001700твв00 прив ям 41109611 лем ме їв :
Композиція: флюнізолід - ХОмг/1Омл, етанол - 15,0ж20,195, ГФА-134а - доповнити до 12мл. д в о8в11ввв111111ви мав
Я
Гліцерол 95 | Олеїнова кислота» Отвір інгалятора | п (мкг) (мкг) | (мкм) (мкг) (мкг) | (мкм) 000 ові ля 0243 895 ве пл 12200355. сч шо 00099) ал во 2» га мо мо го ово» 811115 вв) ся 22 вве 235 24/21 0301
Ф зо со см з
О,ЗЗмм зв м « з я с
Claims (1)
- ;» Формула винаходу -І о 1. Композиція для використання з аерозольним інгалятором у формі розчину, яка містить активний матеріал, пропелент, що містить гідрофторалкан (ГФА), співрозчинник і, крім того, слабколеткий компонент, вибраний з іме) групи: гліколь, гліцерол або їх суміші в кількості від 0,2 до 1095 мас. композиції, або олеїнової кислоти у со 50 кількості щонайменше 0,595 мас. композиції, для збільшення середньомасового аеродинамічного діаметра часток аерозолю після уведення інгалятора в дію. іЧе) 2. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що тиск парів співрозчинника при 25 "С не менше З кПа.З. Композиція за п.2, яка відрізняється тим, що тиск парів співрозчинника при 25 "С не менше 5 кПа.4. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що співрозчинником є спирт.5. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що слабколеткий компонент присутній в ній в кількості від 1 до о 1095 мас.6. Композиція за п.5, яка відрізняється тим, що слабколеткий компонент присутній в ній в кількості від 1 до їмо) 296 мас.7. Композиція за п.1ї7, яка відрізняється тим, що слабколеткий компонент присутній в ній в кількості не 60 більше 2095 мас.8. Композиція за п.1ї1, яка відрізняється тим, що слабколеткий компонент присутній в ній в кількості щонайменше 0,295 мас.9. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що пропелент містить один або більше гідрофторалканів, вибраних з групи: ГФА-134а та ГФА-227. бБ 10. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що активним матеріалом є беклометазондипропіонат.11. Аерозольний інгалятор, який містить композицію за п. 1.12. Спосіб заповнення аерозольного інгалятора композицією у формі розчину, за яким до інгалятора вводять: (а) один або більше активних інгредієнтів, (б) один або більше слабколетких компонентів, вибраних з гліколю або гліцеролу, або їх сумішей в кількості від 0,2 до 1095 мас. композиції, або олеїнової кислоти у кількості щонайменше 0,595 мас. композиції, (в) один або більше співрозчинників та додають після цього пропелент, що містить гідрофторалкан (ГФА).13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що композиція визначена в п. 1. 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (о) (ее) с «в)м. -с . и? -І («в) іме) ге» ШИ іЧе) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9712434A GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Pharmaceutical aerosol compositions |
| PCT/EP1998/003533 WO1998056349A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Pharmaceutical aerosol composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70289C2 true UA70289C2 (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=10814179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99020906A UA70289C2 (uk) | 1997-06-13 | 1998-10-06 | Композиція для використання з аерозольним інгалятором, аерозольний інгалятор та спосіб його заповнення |
Country Status (45)
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| IT1303788B1 (it) | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| US6479035B1 (en) | 1999-09-11 | 2002-11-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
| EP1231894B1 (en) * | 1999-11-23 | 2005-01-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations of salmeterol |
| DE60019167T2 (de) * | 1999-12-24 | 2006-05-11 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| CZ303833B6 (cs) * | 2000-05-22 | 2013-05-22 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosolový prostredek |
| AU2002238748A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-24 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| TR200401980T4 (tr) | 2001-07-02 | 2004-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol olarak uygulama için en uygun hale getirilmiş tobramisin formülasyonu |
| EP1340503A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Solution aerosol formulation containing esters of 3, 17-dihydroxy oestratriene derivates for pulmonary delivery |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| ES2779273T3 (es) | 2002-03-01 | 2020-08-14 | Chiesi Farm Spa | Formulación superfina de formoterol |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE60216242T2 (de) * | 2002-06-06 | 2007-05-24 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Lösung von Wirkstoffen in HFA-Treibgasen mittels Emulsionen |
| WO2004071488A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same |
| AU2004224367B2 (en) * | 2003-03-20 | 2009-10-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants |
| EP1915985A1 (en) | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| EA013428B1 (ru) | 2004-07-02 | 2010-04-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | РАСПЫЛЯЕМЫЕ В ВИДЕ АЭРОЗОЛЯ СУСПЕНЗИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ С TG 227ea ИЛИ TG 134a В КАЧЕСТВЕ ПРОПЕЛЛЕНТА |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| GB0621707D0 (en) | 2006-10-31 | 2006-12-13 | Univ London Pharmacy | Formulations for delivery via pressurised metered dose inhalers |
| GB0712454D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP2217278A1 (en) * | 2007-11-07 | 2010-08-18 | AstraZeneca AB | Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates |
| CN105854136A (zh) * | 2010-09-06 | 2016-08-17 | 奇斯药制品公司 | 计量剂量吸入器和使用该计量剂量吸入器的方法 |
| JP5409594B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
| EP2819669B1 (de) | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| RU2504402C1 (ru) * | 2012-11-20 | 2014-01-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких |
| GB201402513D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
| WO2016018892A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | 3M Innovative Properties Company | Method of preparing a pharmaceutical composition |
| WO2017167737A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol inhalation device |
| EA201990501A1 (ru) * | 2016-09-19 | 2019-09-30 | Мехикем Флуор С.А. Де С.В. | Фармацевтическая композиция |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987005211A1 (en) † | 1986-03-10 | 1987-09-11 | Kurt Burghart | Pharmaceutical preparation and process for producing the same |
| EP0259383B1 (de) † | 1986-03-10 | 1991-01-23 | Kurt Dr. Burghart | Pharmazeutikum sowie verfahren zu seiner herstellung |
| US4899874A (en) † | 1988-04-26 | 1990-02-13 | Rehrig-Pacific Company, Inc. | Stackable low depth bottle case |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) † | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| DE3905726A1 (de) * | 1989-02-24 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Druckgaspackung und treibmittel fuer aerosole |
| DK0553298T3 (da) † | 1990-10-18 | 1995-04-18 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosolformulering omfattende beclomethason-17,21-dipropionat |
| GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| ES2269582T3 (es) † | 1991-06-10 | 2007-04-01 | Schering Corporation | Formulaciones en aerosol sin clorofluorocarbonos. |
| DE69231992T2 (de) † | 1991-06-10 | 2001-12-13 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstofffreie Aerosolformulierungen |
| DE4123663A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer |
| DE4123668A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Rovema Gmbh | Verfahren und vorrichtung zur zufuehrung von folienmaterial zu einer intermittierend arbeitenden schlauchbeutelmaschine |
| DE69205177T2 (de) * | 1991-12-12 | 1996-03-21 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische Aerosolformulierung. |
| DK0617610T3 (da) * | 1991-12-18 | 1997-10-06 | Minnesota Mining & Mfg | Suspensionsaerosolformuleringer. |
| EP0673240B1 (en) * | 1992-12-09 | 1999-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| US5502076A (en) * | 1994-03-08 | 1996-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dispersing agents for use with hydrofluoroalkane propellants |
| US5508023A (en) * | 1994-04-11 | 1996-04-16 | The Center For Innovative Technology | Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant |
| US5534242A (en) † | 1994-05-02 | 1996-07-09 | Henry; Richard A. | Lidocaine-vasoconstrictor aerosol preparation |
| JP3911290B2 (ja) † | 1994-05-13 | 2007-05-09 | アラダイム コーポレーション | エアゾールを含む麻酔用処方 |
| US5653961A (en) † | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| US5635161A (en) † | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
| GB9517998D0 (en) † | 1995-09-04 | 1995-11-08 | Bioglan Lab Ltd | Compositions and device for their administration |
| EP0914143A1 (en) * | 1996-07-08 | 1999-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
| WO1998024420A1 (en) † | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| JP2001511160A (ja) † | 1997-02-05 | 2001-08-07 | ヤゴ リサーチ アクチェンゲゼルシャフト | 医学用エアゾール配合物 |
-
1997
- 1997-06-13 GB GB9712434A patent/GB2326334A/en not_active Withdrawn
- 1997-07-28 IT IT97MI001798A patent/IT1293803B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-10 WO PCT/EP1998/003533 patent/WO1998056349A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-10 TR TR1999/00288T patent/TR199900288T1/xx unknown
- 1998-06-10 EE EEP199900055A patent/EE03664B1/xx unknown
- 1998-06-10 CZ CZ1999462A patent/CZ295521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 PT PT98937474T patent/PT920302E/pt unknown
- 1998-06-10 EP EP98937474A patent/EP0920302B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 ME MEP-2008-440A patent/ME00333B/me unknown
- 1998-06-10 HU HU0001339A patent/HU228487B1/hu unknown
- 1998-06-10 ES ES98937474T patent/ES2182351T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 CA CA002263445A patent/CA2263445C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 PL PL98331531A patent/PL193721B1/pl unknown
- 1998-06-10 IL IL12848498A patent/IL128484A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 EA EA199900201A patent/EA001259B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 ID IDW990051A patent/ID21491A/id unknown
- 1998-06-10 JP JP50162299A patent/JP4380802B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 DK DK98937474T patent/DK0920302T4/da active
- 1998-06-10 DE DE69807420T patent/DE69807420T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 KR KR1019997001274A patent/KR100546239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 CN CNB988008300A patent/CN1138532C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 ME MEP-440/08A patent/MEP44008A/xx unknown
- 1998-06-10 AU AU86262/98A patent/AU729966B2/en not_active Expired
- 1998-06-10 BR BRPI9805993-9A patent/BR9805993B1/pt active IP Right Grant
- 1998-06-10 EP EP02007496A patent/EP1219293A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-10 NZ NZ334149A patent/NZ334149A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 SK SK176-99A patent/SK284430B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 SI SI9830245T patent/SI0920302T2/sl unknown
- 1998-06-10 GE GEAP19984709A patent/GEP20012462B/en unknown
- 1998-06-10 AT AT98937474T patent/ATE222751T1/de active
- 1998-06-10 RS YUP-69/99A patent/RS51274B/sr unknown
- 1998-06-12 CO CO98033837A patent/CO4940408A1/es unknown
- 1998-06-12 TN TNTNSN98087A patent/TNSN98087A1/fr unknown
- 1998-06-12 MA MA25113A patent/MA26507A1/fr unknown
- 1998-06-12 ZA ZA985136A patent/ZA985136B/xx unknown
- 1998-06-12 AR ARP980102805A patent/AR012977A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 HR HR980317A patent/HRP980317B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 MY MYPI98002641A patent/MY119074A/en unknown
- 1998-06-13 DZ DZ980126A patent/DZ2516A1/xx active
- 1998-06-18 IN IN1604DE1998 patent/IN189317B/en unknown
- 1998-07-08 TW TW087111036A patent/TW555570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 UA UA99020906A patent/UA70289C2/uk unknown
- 1998-11-25 SA SA98190821A patent/SA98190821B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-09 NO NO19990594A patent/NO327775B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 IS IS4974A patent/IS2435B/is unknown
- 1999-03-01 BG BG103221A patent/BG63906B1/bg unknown
-
2000
- 2000-02-28 HK HK00101210A patent/HK1022271A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70289C2 (uk) | Композиція для використання з аерозольним інгалятором, аерозольний інгалятор та спосіб його заповнення | |
| US8420058B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
| KR100794060B1 (ko) | 에어로졸 약제 조성물 | |
| AU774250B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition |