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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Wasser-in-Öl-Emulsion oder Mikroemulsions-Formulierungen
in HFA-Treibmittelsystemen, die durch treibgasgetriebene Dosieraerosole
(pressurized Metered Dose Inhalers (pMDIs)) zu verabreichen sind.
Die Erfindung bezieht sich auch auf Öl-in-Wasser-Emulsionsformulierungen und stellt Verfahren
für die
Herstellung der Formulierungen bereit.
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Pharmazeutisch
aktive Verbindungen können
durch Verwendung von treibgasgetriebenen Dosieraerosolen (pMDIs)
an den Respirationstrakt verabreicht werden. pMDIs verwenden ein
Treibmittel, um Tröpfchen,
die das pharmazeutische Produkt enthalten, an den Respirationstrakt
als Aerosol auszustoßen.
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Was
den Treibmitteltyp angeht, so wären
Hydrofluoralkane [(HFAs) auch bekannt als Fluorkohlenwasserstoffe
(HFCs)] die obligatorischen Treibmittel, da Chlorfluorkohlenstoffe
(auch bekannt als Freons oder CFCs), die für viele Jahre die bevorzugten
Treibmittel von Aerosolen für
die pharmazeutische Verwendung waren, an der Zerstörung der
Ozonschicht beteiligt sind, so dass ihre Verwendung ausläuft. Es
wurde erkannt, dass insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a)
und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227) die besten Kandidaten
für Nicht-CFC-Treibmittel
sind, und es wurde eine Reihe von pharmazeutischen Aerosolformulierungen
offenbart, die solche HFA-Treibmittelsysteme verwenden.
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Eine
pharmazeutische Aerosolformulierung in HFA-Treibmittel kann eine
Lösung
oder eine Suspension sein. Lösungsformulierungen
weisen im Vergleich zu Suspensionen keine Probleme der physikalischen Stabilität der suspendierten
Partikel auf und könnten
so eine höhere
Dosisgleichmäßigkeit
und -reproduzierbarkeit garantieren.
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Wenn
die Formulierung in Suspensionsform ist, wird die Partikelgröße des Trubs
durch die Partikelgröße des suspendierten
Wirkstoffs bzw. Arzneimittels, die durch das Mahl/Mirkonisierungsverfahren
definiert wird, dominiert.
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Wenn
die Formulierung in Lösungsform
ist, fehlt der volumetrische Beitrag von suspendierten Wirkstoffpartikeln,
und es wird Trub aus viel feineren Flüssigkeitströpfchen erzeugt, der in großem Umfang
durch die Wirkstoffkonzentration in der Lösung definiert wird.
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Die
Aerosolformulierungen in Lösung
bieten den Vorteil, mit dem aktiven Ingredienz und Exzipienzien, die
vollständig
in dem Treibmittelvehikel oder seinem Gemisch mit geeigneten Co-Lösungsmitteln wie zum Beispiel
Ethanol gelöst
sind, homogen zu sein. Lösungsformulierungen
vermeiden auch physikalische Stabilitätsprobleme, die mit Suspensionsformulierungen
verbunden sind, wodurch eine reproduzierbare Abgabe der Dosis gewährleistet
wird.
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Aerosollösungsformulierungen
in HFA, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, ziehen im Allgemeinen
die Verwendung eines Co-Lösungsmittels
in Betracht. Das bevorzugte Co-Lösungsmittel
ist Ethanol. Die PCT-Anmeldungen WO 92/06675 und WO 95/17195 beschreiben
Aerosolformulierungen, die jeweils als aktives Ingredienz Beclomethason-17,21-dipropionat
oder Flunisolid in HFA 134a, HFA 227 oder deren Gemischen und Ethanol
in einer Menge, die wirksam ist, um das aktive Ingredienz in dem
Treibmittel zu lösen,
umfassen.
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Trotz
ihrer Vorteile gegenüber
Suspensionen weisen auch Lösungsformulierungen
einige Nachteile auf, zum Beispiel Prob leme der chemischen Stabilität des aktiven
Ingredienz in dem Treibmittel und/oder in dem Treibmittel/Co-Lösungsmittel-System.
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Alternative
Verfahren der Solubilisierung von Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln
in pMDIs wurden in der Literatur beschrieben. Im US-Patent 5292499
beschreiben Evans und Farr eine medizinische Aerosolformulierung
auf Treibmittelbasis, in der der Wirkstoff bzw. das Arzneimittel
in Umkehrmicellen gelöst
ist. Das bevorzugte Tensid bzw. oberflächenaktive Mittel für diese
Formulierung ist Phosphatidylcholin (0,025–2,5% G/V), und die resultierende
Formulierung scheint eine homogene Lösung zu sein. Analoge Formulierungen
von Proteinen und Peptiden (d.h. Insulin) in Umkehrmicellen wurden
in
US 5230884 beansprucht,
wobei die bevorzugten Tenside Phospholipide, Sorbitanmono- und trioleate,
Diolein, Ölsäure sind.
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Eine
Umkehremulsion (polare Flüssigkeit
in Fluorkohlenstoff) und eine Umkehrmikroemulsionszusammensetzung
in einer kontinuierlichen Fluorkohlenstoffphase für die Abgabe
von in polarer Flüssigkeit
löslichen Arzneimitteln
wurde von Alliance in WO 96/40057 beschrieben. Diese Systeme umfassen
eine disperse wässrige
Phase, die polare Wirkstoffe bzw. Arzneimittel oder diagnostische
Mittel enthält,
eine kontinuierliche Phase, die wenigstens einen Fluorkohlenstoff
und wenigstens ein nicht fluoriertes Tensid bzw. oberflächenaktives Mittel
umfasst. Die pulmonale Verabreichung dieser Systeme erfolgt über Flüssigkeitsventilation
unter Verwendung einer Abgabevorrichtung, die aus Endotrachealtubus,
intrapulmonalem Katheter und einem Vernebler ausgewählt ist;
es werden keine Referenzen für
die Verabreichung in pMDIs mit Hydrofluoralkantreibmitteln gegeben.
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Generex
beschrieb gemischte micelläre
pharmazeutische Formulierungen in einem HFA-Treibmittel, die auf
ein proteinisches pharmazeutisches Agens gerichtet sind, die auch
ein Phenol (WO 00/37052) oder Verbindungen, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Lecithin, Hyaluronsäure, Glycolsäure, Milchsäure und
anderen entweder als micellenbildende Verbindungen (WO 00/37051)
oder die Absorption verstärkende Verbindungen
(WO 01/15666) umfassen.
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Eine
Emulsion ist ein thermodynamisch instabiles System, das aus wenigstens
zwei nicht miteinander mischbaren flüssigen Phasen besteht, von
denen eine als Globuli in der anderen flüssigen Phase dispergiert ist.
Das System wird durch das Vorliegen eines Emulgators oder eines
Tensids stabilisiert. Der Partikeldurchmesser der dispergierten
Phase erstreckt sich im Allgemeinen von etwa 0,1 bis 10 μm, obgleich
in einigen Präparationen
Partikeldurchmesser so klein wie 0,01 μm und so groß wie 100 μm nicht unüblich sind.
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Die
Größe der Mirkoemulsionströpfchen ist
im Allgemeinen im Bereich von 0,006–0,02 μm (6–20 nm).
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Der
Emulsionstyp, der produziert wird, Öl-in-Wasser (Ö/W) oder
Wasser-in-Öl
(W/Ö),
hängt in
erster Linie von der Eigenschaft des Emulgiermittels ab. Dieses
Merkmal wird als die Hydrophil-Lipophil-Balance, das heißt die polare-nicht
polare Natur des Emulgators, bezeichnet. Ob ein Tensid, ein Emulgator,
ein Netzmittel, ein Detergenz oder ein Solubilisierungsmittel ist,
kann aus der Kenntnis der Hydrophil-Lipophil-Balance vorausgesagt werden. Der Emulsionstyp
ist eine Funktion der relativen Löslichkeit des oberflächenaktiven
Mittels, die Phase, in der es löslicher
ist, ist die kontinuierliche Phase. Dies wird manchmal als die Regel
von Bancroft bezeichnet, der das Phänomen 1913 beobachtete. Somit
ist ein Emulgiermittel mit einem hohen HLB-Wert vorzugsweise in
Wasser löslich
und resultiert in der Bildung einer Ö/W-Emulsion. Die umgekehrte
Situation liegt mit oberflächenaktiven
Mitteln mit niedrigem HLB-Wert vor, die zur Bildung von W/Ö-Emulsionen tendieren.
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Es
wurde nun gefunden, dass es möglich
ist, Emulsions- und Mikroemulsions-Aerosolformulierungen herzustellen,
die durch pMDIs abzugeben sind, indem HFA-Treibmittel als die Ölphase verwendet
werden und das Arzneimittel bzw. der Wirkstoff in die interne wässrige Phase
eingearbeitet wird. Demnach stellt die vorliegenden Erfindung ein
Verfahren zur Solubilisierung von hydrophilen Arzneimitteln in HFA-Treibmittelsystemen bereit,
indem eine Wasser-in-Öl-Emulsions-
oder Mikroemulsions-pMDI-Formulierung
hergestellt wird. Das Arzneimittel bzw. der Wirkstoff sollte ein
hydrophiles Arzneimittel bzw. ein hydrophiler Wirkstoff sein. Die
Formulierung der Erfindung besteht in einer Wasser-in-Öl-Emulsion
und einer Mikroemulsion, wobei das Arzneimittel vorzugsweise ein
hydrophiles Arzneimittel ist und in die interne wässrige Phase
eingearbeitet ist und das HFA-Treibmittel die äußere Ölphase ist.
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Die
Erfindung stellt ferner ein Verfahren für die Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsions-Formulierungen
bereit.
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Die
Formulierung umfasst:
- a) eine wirksame Menge
eines Medikaments;
- b) ein Hydrofluoralkan-Treibmittel, ausgewählt aus der Gruppe aus HFA
134a, HFA 227 und deren Gemischen;
- c) ein oberflächenaktives
Mittel oder mehrere oberflächenaktive
Mittel;
- d) geringe Mengen an Wasser und
- e) gegebenenfalls ein Co-Lösungsmittel.
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Geeignete
Medikamente für
die Aerosolformulierung gemäß der Erfindung
sind grundsätzlich
alle aktiven Ingredienzverbindungen, die als Aerosol durch die Mund-
und Nasenmembranen oder den Respirationstrakt verabreicht werden
können.
Sowohl die Mund- als auch die Nasenmembranen bieten Vorzüge gegenüber anderen
Verabreichungswegen. Beispielsweise haben die durch diese Membranen
verabreichten Arzneimittel ein rasches Einsetzen der Wirkung, stellen
therapeutische Plasmalevel bereit, vermeiden den „first
pass"-Effekt des
Lebermetabolismus. Die Abgabe an die Lungen erlaubt, dass das Medikament über die
Lungen in den Blutstrom absorbiert wird, wodurch ein systemischer
Effekt erreicht wird. Beispiele für geeignete Medikamente sind
Beta-Mimetika, Corticosteroide, anticholinerge Mittel, Cyclooxigenase-,
Mastzellen-, Lipoxigenase- und proteolytische Enzym-Inhibitoren,
Arachidonsäure-,
Leukotrien-, Thromboxan-, Natrium/Kalium-Kanal-, Neurokinin-, Tachykinin-,
Bradykinin-, Muscarin-, Histamin-, Phosphodiesterase- und Selectin-Antagonisten,
Kaliumkanalblocker, Antiinfektionsmittel, Antibiotika, Pentamidin,
Cytostatika, Fungistatika, Fänger
für freie
Radikale, Vitamine, Hormone, Immunstimulantien, Immunsuppressiva,
Heparin, Antidiabetika, Analgetika, Hypnotika und dergleichen, zum
Beispiel:
Beta-Mimetika wie zum Beispiel Salbutamol, Formoterol,
Salmeterol, TA 2005, Fenoterol, Clenbuterol, Terbutalin, Bambuterol,
Broxaterol, Ephedrin, Epinephrin, Phenylephrin, Isoprenalin, Isoetharin,
Metaproterenol, Orciprenalin, Hexoprenalin, Pirbuterol, Tulobuterol,
Reproterol, Rimiterol, Bamethan, usw.;
Corticoide, zum Beispiel
Beclomethason, Betamethason, Ciclomethason, Dexamethason, Triamcinolon,
Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Fluticason, Flunisolid, Icomethason,
Mometason, Tixocortol, Loteprednol, Tipredan, usw.;
Anticholinergika
und Spasmolytika, zum Beispiel Atropin, Scopolamin, N-Butylscopolamin,
Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Thiotropiumbromid, Drofenin,
Oxybutinin, Moxaverin, Glycopyrrolat, usw.;
Mastzellinhibitoren,
zum Beispiel Cromoglycinsäure,
Nedocromil, usw.;
Lipoxygenase-Inhibitoren, zum Beispiel Zileuton;
Leukotrien-Antagonisten,
zum Beispiel Iralukast, Zafirlukast, Montelukast und Pranlukast;
Natriumkanalantagonisten,
zum Beispiel Amilorid, Kaliumkanalantagonisten, zum Beispiel Bimakalim,
Arachidonsäure-Antagonisten,
zum Beispiel 2-Benzoxazolamin;
Histaminrezeptor-Antagonisten,
zum Beispiel Epinastin, Azelastin, Cinnarizin, Cetrizin, Mizolastin,
Mequitamium, Mequitazin, Chlorpheniramin, Astemizol, Terfenadin,
Methapyrilen und Fenoxfenadin;
Antimigränemittel, zum Beispiel Ergotalkaloide
Methisergid, Ergotamin, Serotonin, Sumatriptan, Zolmitriptan, Cyclandelat,
usw.;
Analgetika, zum Beispiel Fentanyl, Codein, Morphin, Dihydromorphin,
Buprenorphin, Opium, Heroin, Nalbuphin, Pentazocin, Oxycodon, Tramadol,
Pethidin, Tilidin, Methadon, Nefopam, Dextropropoxyphen, Piritramid, usw.;
Antiemetika,
zum Beispiel Bromoprid, Domperidon, Metoclopramid, Triethylperazin,
Trifluoropromazin, Meclozin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, usw.;
Antibiotika,
zum Beispiel Penizilline (z.B. Azlocillin), Cephalosporine (z.B.
Cefotiam oder Ceftriaxon), Carbapeneme, Monobactame, Tetracycline,
Aminoglycoside (z.B. Streptomycin, Neomycin, Gentamycin, Amikacin oder
Tobramycin), Quinolone (z.B. Ciprofloxacin), Macrolide (z.B. Erythromycin),
Nitroimidazole (z.B. Tinidazol), Lincosamid (z.B. Clindamycin),
Glycopeptide (z.B. Vancomycin), Polypeptide (z.B. Bacitracin), Mupirocin, usw.;
Vitamine
und Fänger
für freie
Radikale, zum Beispiel Vitamin A, B, C, D oder E, Katalase, Superoxiddismutase, reduziertes
Glutathion usw.;
Antidiabetika, zum Beispiel Glibenclamid,
Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Troglitazon usw.;
Hypnotika,
zum Beispiel Benzodiazepine, Piperidondione, Antihistaminika usw.;
Neuroleptika,
Antidepressiva und Antikonvulsiva, zum Beispiel Benzodiazepine,
Phenothiazine, Butyrophenone, Sulpirid, Hydantoine, Barbiturate,
Succinimide, Carbamazepin usw.;
systemisch aktive Arzneimittel,
zum Beispiel Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Diltiazem,
Xanthine, zum Beispiel Aminophyllin oder Theophyllin, Apomorphin
und Cannabinoide,
antiinflammatorische Mittel,
Hormone,
zum Beispiel Androgene (z.B. Testosteron), Antiöstrogene, Calcitonin, Parathyrin,
Somatotropin, Oxytocin, Prolactin, Glucagon, Erythropoietin, Atriopeptin,
Melanotropin, Thyrotropin, Gonadotropin, Vasopressin, Insulin usw.;
Potenzmittel,
zum Beispiel Alprostadil;
Cytostatika, zum Beispiel Stickstoffsenfgas-Derivate
(zum Beispiel Ifosphamid), N-Nitrosoharnstoffderivate (z.B. Lomustin),
Purin- und Pyrimidinbasen-Antagonisten (z.B. Fluoruracil), Platinkomplexe
(z.B. Carboplatin), Anthracycline (z.B. Doxorubicin), Podophyllinderivate
(z.B. Podophyllotoxin).
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Die
genannten Medikamente können
gegebenenfalls in Form ihrer Ester, Solvate (z.B. Hydrate), Isomeren,
Enantiomeren, Epimeren oder Racematen und im Fall von Säuren oder
Basen als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze
mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren verwendet werden.
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Vorzugsweise
umfasst die Emulsion oder Mikroemulsion der Erfindung ein hydrophiles
Arzneimittel.
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Die
optimale Menge an aktiver Verbindung in den Formulierungen gemäß der Erfindung
hängt von
der bestimmten aktiven Verbindung ab. Als Regel sind allerdings
Aerosolformulierungen bevorzugt, die wenigstens etwa 0,0001 und
höchstens
etwa 5 Gew.-%, insbesondere etwa 0,01 bis 3 Gew.-% an aktiver Verbindung enthalten.
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Zu
Zwecken der Erfindung ist ein oberflächenaktives Mittel mit einem
niedrigen Hydrophil-Lipophil-Balance-Wert von etwa 3–8 (HLB)
erforderlich. Die HLB-Zahl eines oberflächenaktiven Mittels bzw. Tensids
ist eine Zahl, die den Hydrophilitätsgrad des oberflächenaktiven
Moleküls
ausdrückt.
In einer Emulsion ist das Gleichgewicht zwischen den hydrophilen
und hydrophoben Teilen des Moleküls
bei der Bestimmung seiner Affinität bezüglich der wässrigen Phase und Ölphase,
mit denen es in Kontakt ist, und demnach wie es sich verhalten wird, wichtig.
An dem höheren
Ende der Skala sind die oberflächenaktiven
Mittel hydrophil und wirken als Solubilisierungsmittel, Detergentien
und Öl-in-Wasser-Emulgatoren
(HLB = 8–20)
(A.T. Florence und D. Attwood, Surfactant Systems: Their Chemistry,
Pharmacy and Biology, Chapman and Hall, London, 1983).
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In
Emulsionen liegt die Konzentration an oberflächenaktivem Mittel bzw. Tensid
im Bereich von 0,01–1%
G/G, wohingegen für
Mikroemulsionen die Tensidkonzentration etwa 10% G/G ist. Im Allgemeinen
ist für
die Bildung von Mikroemulsionen ein Co-Tensid erforderlich, z.B. kurz- oder
langkettige Alkohole, Glycole oder Polyglyerinderivate. Untersuchungen
auf diesem Gebiet über
alternative Verfahren zur Solubilisierung wurden von N. Patel et
al. Drug Delivery to the Lungs IX, London, The Aerosol Society,
160–163
(1998) und M.L. Sommerville und A.J. Hickey, RAPS, 1999 veröffentlicht.
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Die
Arbeit von N. Patel et al. involviert die Verwendung von fluorierten
Tensiden bzw. fluorierten oberflächenaktiven
Mitteln mit HFA 134a-Treibmittel. Sommerville und Hickey verwendeten
Modelltreibmittel und ein Lecithin-Tensid. Bis jetzt wurden noch
keine Daten über
die Wirksamkeit dieser Formulierungen veröffentlicht. Andere allgemeine
Schriften haben anionisches AOT (K.A. Johnson und D.O. Shah, J.Colloid
Interf. Sci., 107(1), 269–271,
1985; J.L. Fulton und R. D. Smith,
US
5158704 ; M.J. Lawrence und G.D. Rees, Adv. Drug Del. Rev.,
45, 89–121,
2000) und Lecithine (M.J. Lawrence und G.D. Rees, Adv. Drug Del.
Rev., 45, 89–121, 2000;
P. Schurtenburger et al., J. Colloid Interf. Sci., 156, 43–51, 1993)
als populäre
Tenside zur Umkehrmicellen- und Mikroemulsionsbildung genannt, allerdings
wurden diese nicht für
Aersolformulierungen verwendet. Außerdem wurden Schriften über die
Verwendung von Saccharoseestern (M.A. Thevenin et al., Int. J. Pharm. 137,
177–186,
1996), Alkylpolyglucosiden (APGs) (K. Fukuda et al., Colloids and
Surfaces B: Biointerfaces 20, 129–135, 2001; L.D. Ryan und E.W.
Kaler, Colloids and Surfaces A: Phys. Eng. Aspects 176, 69–83, 2001) und
kationischen Tensiden (M. Olla et al., Colloids and Surfaces A:
Phys. Eng. Aspects 160, 23–36,
1999) veröffentlicht.
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Zu
Zwecken der Anmeldung kann eine Vielzahl von Tensiden bzw. oberflächenaktiven
Mitteln zur Emulsionsbildung verwendet werden.
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Sie
sind vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
Span 85 (Sorbitantrioleat),
Span 20 (Sorbitanmonolaurat), Aerosol OT (Natriumdioctylsulpho-succinat),
DDAB,
Poloxamer,
bekannt unter dem Markennamen Synperonic und den Bezeichnungen:
PE/F68, PE/L61, PE/L64, PE/F127, PE 25R2,
Brij 92/POE-(2)-oleylether,
Epikuron
200,
Tween 80/POE-(20)-sorbitanmonolaurat,
Ammoniumperfluoroctanoat,
Alkylpoly(glucoside),
bekannt als Plantacare 2000UP/Alkyl(C8-C16)glucosid, Saccharosedistearat-SP01-C, Saccharaosedistearat-SP30-C,
Saccharosestearat-SP50-C, Saccharoselaurat-SP70-C, Saccharosetetrastearattriacetat-A10E-C,
Saccharosepalmitat-PS750-C,
fluorierte Tenside bzw. fluorierte
oberflächenaktive
Mittel, zum Beispiel Ammoniumperfluoroctanoat oder bekannt als Zonyl
FSN.
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Bevorzugte
oberflächenaktive
Mittel sind Span 85/AOT-Mischungen,
Synperonics® (Poloxamer)
und Alkylpoly(glucoside) (APGs).
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Die
bevorzugten Co-Lösungsmittel,
wenn sie vorliegen, die bei Mikroemulsionsbildungen besonders nützlich sind,
sind Niederalkyl(C1-C4)alkohole,
Polyole, Polyalkylenglycole und ihre Kombinationen.
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Eines
der bevorzugtesten Co-Lösungsmittel
ist Ethanol.
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Andere
geeignete Co-Lösungsmittel
sind (Poly)alkoxyderivate, einschließlich Polyalkoxyalkoholen, insbesondere
2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol
(erhältlich
unter der Marke Transcutol®).
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Weitere
(Poly)alkoxyderivate umfassen Polyoxyalkylether und -ester, zum
Beispiel Polyoxyethylenether oder -ester. Die bevorzugten Polyoxyethylenether
und -ester sind Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester
und Polyoxyethylenstearate.
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Als
Co-Lösungsmittel
kann auch ein Fettsäurealkylester
verwendet werden. Die bevorzugten Fettsäurealkylester sind Ethyloleat,
Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat.
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Von
den evaluierten oberflächenaktiven
Mitteln bzw. Tensiden bildeten Span 85/AOT-Mischungen, Synperonics
und Alkylpolyglucoside (APGs) Emulsionen. Span 85 ist ein nicht
ionisches Tensid bzw. nicht ionisches oberflächenaktives Mittel, das auch
als Sorbitantrioleat bekannt ist (HLB = 1,8). AOT ist ein „twin-tailed" anionisches Tensid
mit einem sehr hohen HLB-Wert (HLB = 42), das zur Modifizierung
der Gestalt und der Löslichkeit
des Span 85 an der Öl-Wasser-Grenzfläche wirkt,
indem es seine hydrophoben Kettenenden in die externe Ölphase orientiert.
Die Synperonics sind Dreiblockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid.
Die Ethylenoxide bilden die hydrophilen Kettenenden. Der Name, der
für die
Synperonics verwendet wird, beschreibt die Struktur des Moleküls, z.B. L64;
L gibt an, dass das oberflächenaktive
Mittel bzw. Tensid eine Flüssigkeit
ist, P bezeichnet eine Paste und F ist ein Feststoff (Flocken).
Die erste Zahl, 6, multipliziert mit 1.800, ergibt das Molekulargewicht
des hydrophoben Teils und die letzte Zahl, 4, multipliziert mit
10 gibt den Prozentwert des hydrophilen Teils an. Die Strukturen
von Span 85, AOT und Synperonics sind in Schema 1 zu sehen.
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Sorbitantrioleat
(Span 85) R=(C
17H
33)
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Poly(oxyethylen)-poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)
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Synperonics
(Abbildung zeigt EPE-Triblockcopolymere: Umkehr-Synperonics haben die entgegengesetzte
Konformation, Poly(oxypropylen-Block-oxyethylen-Block-oxypropylen)).
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Aerosol-OT
(Natrium-dioctylsulphosuccinat)
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Schema 1. Strukturen der
bevorzugten oberflächenaktiven
Mittel bzw. Tenside
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Für eine Mikroemulsionsbildung
waren die Synperonics das besonders bevorzugte oberflächenaktive Mittel.
Hydrophobe oberflächenaktive
Mittel bzw. Tenside mit niedrigem HLB-Wert, zum Beispiel Span 85
und Lecithin, wurden in Verbindung mit einem Co-Lösungsmittel,
zum Beispiel Ethanol, verwendet. Für etwas polarere HFA-Formulierungen
waren hydrophilere Tenside, zum Beispiel Polyethylenglycol und Derivate
geeigneter.
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In
einigen bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung basierten Emulsionsformulierungen auf 0,1–2% Tensid
bzw. oberflächenaktives
Mittel, 1–10%
Wasser und Hydrofluoralkan-Treibmittel,
zum Beispiel HFA 227, HFA 134a oder deren Gemische, als Ölphase.
Die Prozentangaben werden als Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Formulierung, ausgedrückt.
Bevorzugte Emulsionsformulierungen basierten auf 0,1–1% Tensid
und 2–8%
Wasser.
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Noch
bevorzugtere Emulsionsformulierungen basierten auf 0,1–1% Tensid
bzw. oberflächenaktives Mittel
und 3–6%
Wasser, wobei die am stärksten
bevorzugte Wasserkonzentration 5% ist.
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Mikroemulsionsformulierungen
basierten auf 1–20%
Tensid, 1–30%
Co-Lösungsmittel
mit 1–10% Wasser
und Hydrofluoralkan-Treibmittel,
zum Beispiel HFA 227, HFA 134a oder ihre Gemische, als Ölphase. Bevorzugte
Mikroemulsionsformulierungen basierten auf 5–15% Tensid, 5–20% Co-Lösungsmittel,
3–6% Wasser
und Treibmittel.
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Noch
bevorzugtere Mikroemulsionen basieren auf 5–10% Tensid, 10–20% Co-Lösungsmittel,
5% Wasser. Das bevorzugte Co-Lösungsmittel
ist Ethanol.
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Eine
Charakterisierung der Emulsionen und Mikroemulsionen wurde durch
eine Vielzahl von Verfahren durchgeführt.
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Das
wirksamste Verfahren zur Bestimmung des Vorliegens einer Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in-Öl-Formulierung
bestand für
Emulsionen in einer Zentrifugation der Proben und Bestimmung der
Lokalisierung des Widerstands.
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Für die Mikroemulsionen
wurden die Proben durch dynamische Lichtstreuung, auch bekannt als
Photonenkorrelationsspektroskopie, zum Detektieren des Vorliegens
der Tröpfchen
der internen Phase charakterisiert. Die Dosierleistungsfähigkeit
einer Formulierung wurde beurteilt, indem die emittierte Dosis bestimmt wurde,
und die Arzneimittelabgabeleistungsfähigkeit wurde durch Anderson
Cascade Impaction (ACI)-Messungen gemäß Apparatus 2, EP 3. Ausgabe
1999-Ergänzung,
Abschnitt 2.9.18, Aerosol assessment of fine particles, beurteilt.
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Proben
wurden in klaren Glas-Formulierungsphiolen vorbereitet. Zuerst wurden
die Tenside bzw. oberflächenaktiven
Mittel zugesetzt, gefolgt von Wasser, dann wurden die anderen Komponenten
der Formulierung zugegeben und das Flaschengewicht wurde nach jeder
Zugabe aufgezeichnet.
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Die
Endzusammensetzungen wurden als Prozentwerte errechnet. Ventile
wurden auf plastikbeschichtete Flaschen oder Dosen aus anodisiertem
Aluminium mittels Crimpverbindung angebracht, bevor diese für 5 Minuten
in ein Ultraschallgerät
gestellt wurden, um eine möglichst
gute Auflösung
von oberflächenaktiven
Mitteln in dem Wasser zu ermöglichen.
Das Treibmittel wurde durch das Ventil eingefüllt und das Endgewicht der verpackten
Formulierung aufgezeichnet. Im Fall der Emulsionen wurden die verpackten
Formulierungen entweder kräftig
von Hand geschüttelt
oder in der Hand leicht erwärmt
(bei Bedarf Ultraschallbehandlung), um eine Emulsion zu induzieren.
Für die
Mikroemulsionsformulierungen wurde dasselbe Verfahren angewendet, außer dass
Ethanol unmittelbar vor dem „crimping" zugesetzt wurde
und nach HFA-Zusatz keine Ultraschallbehand lung notwendig war, da
unmittelbar eine klare Formulierung erhalten wurde. Eine Mikroemulsionsbildung
tritt bei Zusatz aller Formulierungskomponenten auf und daher war
keine zusätzliche
Energiezufuhr erforderlich.
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Die
folgenden Tabellen 1–2
listen Emulsionsformulierungen auf, die entweder mit 25 μg/50μl Salbutamolsulfat, Östradioldipropionat
oder Apomorphinhydrochlorid hergestellt wurden. Die für diese
Formulierung verwendeten Tenside bzw. oberflä chenaktiven Mittel sind eine
Span 85/AOT-Mischung und die Synperonics L64. Das Vorliegen von
Arzneimittel in der Formulierung hatte auf die Emulsionsbildung
wenig Einfluss.
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Tabelle
1. Span 85/AOT-Arzneimittelformulierungen für HFA 227. Alle Formulierungen
enthielten 5% G/G Wasser und 25 μg/50μl Arzneimittel Östradioldipropionat
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Tabelle
2. Synperonic L64-Arzneimittelformulierungen für HFA 227 und HFA 134a. Alle
Formulierungen enthielten 5% G/G Wasser und 25 μg/50μl Arzneimittel Salbutamolsulfat
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Eine
Zentrifugation der Emulsionen zeigte, dass die innere Phase koalesziert
und dann in Abhängigkeit
von der Differenz in der Dichte mit der externen Phase aufsteigt
oder sinkt. Resultate legen nahe, dass Span 85/AOT-Formulierungen
Wasser als die weniger dichte innere Phase umfassen und umgekehrt
das Treibmittel die dichtere innere Phase für das Synperonic bildet. Daher
bildet eine Span 85/AOT-Tensid-Mischung eine Wasser-in-Öl-Emulsion
und das Synperonic PE/L64 bildet Öl-in-Wasser-Emulsionen.
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Die
folgende Tabelle 3 listet die verschiedenen Mikroemulsionsformulierungen,
die mit Synperonic L64, AOT und dem fluorierten Tensid Zonyl FSN
hergestellt wurden. L64 und Zonyl FSN produzierten klare Systeme.
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Tabelle
3. Mikroemulsionsformulierungen. Alle Formulierungen enthielten
5% G/G Wasser
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Es
wurde eine Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS)-Charakterisierung
der Mikroemulsionen auf Synperonic L64-Basis durchgeführt; die Resultate sind in
Tabelle 4 gezeigt.
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Tabelle
4. Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS)-Resultate, die die Mikroemulsions-Partikelgröße zeigen.
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Eine
der getesteten Formulierungen enthielt 25 μg Salbutamolsulfat pro 50 μl Dosiervolumen.
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Cascade
Impaction-Studien wurden mit Salbutamolsulfat-Mikroemulsions-Formulierungen unter
Verwendung eines Andersen Cascade Impactors (ACI) durchgeführt. Der
ACI wurde mit einer Flussrate von 28,3 ± 2 l × Min–1 betrieben.
Die Formulierungen wurden in den ACI entweder durch eine Düse mit einem Öffnungsdurchmesser
von 0,42 mm, die im Handel verfügbar
ist, oder durch ein Prototyp-Betätigungselement
entladen. Eine Arzneimittelabscheidung wurde unter Verwendung eines
RP-HPLC-Verfahrens
bestimmt.
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Die
Arzneimittelabscheidung erfolgte hauptsächlich im Rachen.
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Die
Formulierungen der Tabellen 3 und 4 könnten für Aerosole zur Abgabe in Mund
und Nase geeignet sein.
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Für die pulmonale
Abgabe ist eine größere Menge
an respirablen Partikeln (d.h. ≤ 4,7 μm) mit aerodynamischem
Durchmesser, gemessen durch ACI, erforderlich.
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Die
Auswahl von Tensid oder Tensidgemisch, deren Konzentration, die
Modulierung der Verhältnisse Tensid/Co-Lösungsmittel,
Tensid bzw. oberflächenaktives
Mittel/Wasser, Tensid/Co-Lösungsmittel/Wasser
und die Auswahl des Öffnungsdurchmessers
des Betätigungselements
des pMDI könnten
eine Verbesserung sowohl der Dossierleistungsfähigkeit als auch der Partikelgrößenverteilung
mit einer erhöhten
Fraktion an feinen Partikeln (respirable Fraktion) des Aerosols
verbessern.
