JP2016196462A - 吸入可能な医薬組成物 - Google Patents
吸入可能な医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016196462A JP2016196462A JP2016090422A JP2016090422A JP2016196462A JP 2016196462 A JP2016196462 A JP 2016196462A JP 2016090422 A JP2016090422 A JP 2016090422A JP 2016090422 A JP2016090422 A JP 2016090422A JP 2016196462 A JP2016196462 A JP 2016196462A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- pharmaceutical composition
- inhalable pharmaceutical
- phospholipid
- dispersion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 483
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 279
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 259
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 213
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 167
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 claims abstract description 118
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims abstract description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 156
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 135
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 133
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 113
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 96
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 94
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 76
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 74
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 68
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 65
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 44
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 39
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 35
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 32
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 27
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 claims description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 claims description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 255
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 169
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 163
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 81
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 81
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 79
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 79
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 77
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 75
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 74
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 67
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 58
- -1 antibacterial drugs Substances 0.000 description 47
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 39
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 15
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 14
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 10
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 10
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 8
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 7
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 7
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 7
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 6
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 5
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 5
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 5
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-QYESYBIKSA-N 6-deoxyglucose Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-QYESYBIKSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 238000001507 sample dispersion Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXNMNAZQGPUQGW-VFQQELCFSA-N OP(O)(O)=O.C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound OP(O)(O)=O.C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PXNMNAZQGPUQGW-VFQQELCFSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 3
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 3
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001086862 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein B Proteins 0.000 description 2
- 101000612671 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein C Proteins 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 2
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 2
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010041520 Pulmonary Surfactant-Associated Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000000528 Pulmonary Surfactant-Associated Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100032617 Pulmonary surfactant-associated protein B Human genes 0.000 description 2
- 102100040971 Pulmonary surfactant-associated protein C Human genes 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283652 Sisko Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 2
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 2
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 2
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000005314 correlation function Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 2
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 2
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000002338 electrophoretic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 2
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 2
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 2
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 2
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 2
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 2
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 2
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 2
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 2
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 2
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 2
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 2
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 2
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 2
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- GLOBUAZSRIOKLN-UHFFFAOYSA-N pentane-1,4-diol Chemical compound CC(O)CCCO GLOBUAZSRIOKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- JHAZSXJGLBTMHC-JMWSHJPJSA-N phosphoric acid;(3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O JHAZSXJGLBTMHC-JMWSHJPJSA-N 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N porphin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229940072266 pulmicort Drugs 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 2
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 102220311754 rs191837710 Human genes 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 2
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 150000003669 ubiquinones Chemical class 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 2
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 2
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 2
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Polymers CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWFJQNBHYVIPY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO AKWFJQNBHYVIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVZDODIHZTHOZ-UHFFFAOYSA-K 2-hydroxypropanoate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O YNVZDODIHZTHOZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KSNGEYQWLMRSIR-UHFFFAOYSA-L 2-hydroxypropanoate;manganese(2+) Chemical compound [Mn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O KSNGEYQWLMRSIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBJMGOTHNULEY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)propane-1,2-diol Chemical class COC1=CC=CC(CC(O)CO)=C1O RSBJMGOTHNULEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutane-1,3-diol Chemical compound CC(C)(O)CCO XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methylcyclohexan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004251 Ammonium lactate Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057649 Endometrial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009331 Experimental Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017662 Hodgkin disease lymphocyte depletion type stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005131 Hürthle cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 206010023256 Juvenile melanoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039744 Scrotal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940059265 ammonium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019286 ammonium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RZOBLYBZQXQGFY-HSHFZTNMSA-N azanium;(2r)-2-hydroxypropanoate Chemical compound [NH4+].C[C@@H](O)C([O-])=O RZOBLYBZQXQGFY-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- HLKMEIITONDPGG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);2-hydroxypropanoate Chemical compound [Ba+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O HLKMEIITONDPGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940066363 beractant Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940026290 calfactant Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N cis-p-Menthan-1,8-diol Natural products CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003479 colfosceril palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 210000002777 columnar cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DYROSKSLMAPFBZ-UHFFFAOYSA-L copper;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Cu+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O DYROSKSLMAPFBZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940092456 curosurf Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001083 diazolidinylurea Drugs 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;butanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 1
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940026289 infasurf Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M lithium;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Li+].CC(O)C([O-])=O GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000003701 mechanical milling Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N nonaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N platinum-iridium alloy Chemical compound [Ir].[Pt] HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940061821 poractant alfa Drugs 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M potassium lactate Chemical compound [K+].CC(O)C([O-])=O PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001521 potassium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011085 potassium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001304 potassium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Chemical class 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- SDGNVCFTXNYEBL-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydroiodide Chemical compound I.OCC(O)CO SDGNVCFTXNYEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KCIKCCHXZMLVDE-UHFFFAOYSA-N silanediol Chemical compound O[SiH2]O KCIKCCHXZMLVDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEWRZSPCQHBOB-UHFFFAOYSA-M silver;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Ag+].CC(O)C([O-])=O LMEWRZSPCQHBOB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019795 sodium metasilicate Nutrition 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 208000028210 stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940063649 survanta Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K tris(lactato)aluminium Chemical compound CC(O)C(=O)O[Al](OC(=O)C(C)O)OC(=O)C(C)O VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003487 xylose Drugs 0.000 description 1
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 description 1
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/02—Investigating particle size or size distribution
- G01N15/0205—Investigating particle size or size distribution by optical means
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/02—Investigating particle size or size distribution
- G01N15/0205—Investigating particle size or size distribution by optical means
- G01N15/0211—Investigating a scatter or diffraction pattern
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N2015/0038—Investigating nanoparticles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T29/00—Metal working
- Y10T29/49—Method of mechanical manufacture
- Y10T29/49716—Converting
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
Abstract
【課題】疎水性の生理活性物質(例えば、CoQ10)を含む粒子の水性分散体を有する、連続エアロゾル化に適した吸入可能な医薬組成物の提供。【解決手段】連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質及び水性分散媒体を含み、ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1〜約1:5であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、被験体への投与時には、該組成物が、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化により吸入可能な医薬組成物。水分散媒体が水又は塩水溶液である医薬組成物。【選択図】図1A
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2011年6月17日に出願された米国仮出願第61/498,505号の優先権の恩典を主張するものであり、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2011年6月17日に出願された米国仮出願第61/498,505号の優先権の恩典を主張するものであり、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
(発明の分野)
本発明は、一般には吸入可能な医薬組成物に関し、その製造方法および使用方法を包含する。本発明は、特に、さまざまな実施形態において、疎水性の生理活性物質(例えば、CoQ10)を含む粒子の水性分散体を有する、連続エアロゾル化に適した吸入可能な医薬組成物に関する。それらの化学組成および製造方法のため、前記医薬組成物は有利なエアロゾル透過および出力を提供する特徴的な物理化学的特性を示す。
本発明は、一般には吸入可能な医薬組成物に関し、その製造方法および使用方法を包含する。本発明は、特に、さまざまな実施形態において、疎水性の生理活性物質(例えば、CoQ10)を含む粒子の水性分散体を有する、連続エアロゾル化に適した吸入可能な医薬組成物に関する。それらの化学組成および製造方法のため、前記医薬組成物は有利なエアロゾル透過および出力を提供する特徴的な物理化学的特性を示す。
(発明の背景)
癌は現在、先進国における主要な死亡原因の一つである。肺癌は、死亡率が高くかつ長期生存率が低い癌の一例である。調査研究は腫瘍発生の分子レベルのメカニズムの理解を大いに高めて、肺癌をはじめとする癌の治療に数々の新たな道を提供してきたが、ほとんどの悪性腫瘍の標準的な治療は、依然として、全摘出術、化学療法、および放射線療法である。次第に成功を収めているものの、こうした治療のそれぞれは数多くの望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。例えば、手術は痛み、健康な組織への外傷、および瘢痕化をもたらすことがある。放射線療法と化学療法は吐き気、免疫抑制、胃潰瘍、および二次的な腫瘍発生の原因となり得る。さらに、こうした極端な副作用は、それに応じて高い生存率を伴わずに、現れる可能性がある。
癌は現在、先進国における主要な死亡原因の一つである。肺癌は、死亡率が高くかつ長期生存率が低い癌の一例である。調査研究は腫瘍発生の分子レベルのメカニズムの理解を大いに高めて、肺癌をはじめとする癌の治療に数々の新たな道を提供してきたが、ほとんどの悪性腫瘍の標準的な治療は、依然として、全摘出術、化学療法、および放射線療法である。次第に成功を収めているものの、こうした治療のそれぞれは数多くの望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。例えば、手術は痛み、健康な組織への外傷、および瘢痕化をもたらすことがある。放射線療法と化学療法は吐き気、免疫抑制、胃潰瘍、および二次的な腫瘍発生の原因となり得る。さらに、こうした極端な副作用は、それに応じて高い生存率を伴わずに、現れる可能性がある。
気道への治療薬の送達は、肺癌を含めて、多数の局所および/または全身性疾患の治療のための一手段である。しかし、肺に薬剤を送達するための従来の技術は、効果がないか、非効率的であるか、かつ/または不十分であり得る。例えば、多くの公知方法は、肺に医薬を送達するには大きすぎる液滴および/または特定の用量を確実に送達するには一貫性がなさすぎる液滴を有するエアロゾルを生成する。粒子径などの問題に対処するために開発された粒子形成技術、例えば、機械的微粒子化プロセスおよび溶液ベースの相分離プロセスには、さらなる制限がある。ミリングなどの機械的微粒子化法は医薬の熱的および/または機械的分解を引き起こす可能性がある。噴霧乾燥は、薬物を微粒子化するために用いられるもう一つの方法であるが、小さい粒子を捕集する上で困難につながる可能性がある。
本発明は、疎水性の生理活性物質を含む粒子の水性分散体を有する吸入可能な医薬組成物を提供する。それらの化学組成および製造方法のため、前記医薬組成物は、連続エアロゾル化をはじめとする、有利なエアロゾル透過および出力を提供する特徴的な物理化学的特性を示す。したがって、本発明は、癌などの疾患を治療するための改善された方法、ならびに、肺への吸入によることを含めて、疾患および他の症状の治療を補助するために生理活性物質を送達することが可能な組成物を提供する。
肺の利用可能な表面積の多くは肺の深部に位置しているので、薬物送達は深部肺の末梢肺胞への粒子のエアロゾル送達によって促進され得る。対照的に、上気道に沈着した粒子は粘膜線毛エスカレーターによって急速に取り除かれ、その後喉に輸送されて、飲み込まれるか、または咳によって除去される。本発明は、さまざまな態様および実施形態において、十分にエアロゾル化することが一般に困難である疎水性の生理活性物質(例えば、厳密に疎水性、親油性、および/または難水溶性である薬物を含む)の、深部肺(ならびに気道の他の領域)への送達を提供する。特に、本発明は、治療的使用のための疎水性薬物のナノ分散体の連続ネブライゼーション(nebulization:噴霧化)を提供することができる。
本発明のさまざまな態様および実施形態の他の利点には、限定するものではないが、以下が含まれる:高いエアロゾル出力(例えば、総エアロゾル出力TAOによって測定される);高いエアロゾル透過(例えば、平均透過パーセントAPTによって測定される);高い合計放出用量(TED);連続的かつ安定的なエアロゾル(例えば、所定の投薬イベントにわたって、断続的でない);一貫性のある送達(例えば、異なるイベントをはさんで再現性がある);高用量を送達する能力(例えば、高い沈着質量分率および/または連続送達);用量を計測する能力(例えば、小量から大量まで);薬物を局所的に、局部的に、および/または全身的に送達する能力;高い呼吸性画分;およびこれらの組み合わせ。意義深いことに、本発明は、こうした利点を、(単純で均質な薬物溶液に向けられた先行技術の方法と比較して)疎水性薬物の水性ナノ分散体により達成することができる。
一態様において、本発明は、連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物を特徴とする。前記組成物は約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含む。疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されている。また、被験体への投与時には、前記組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる。
別の態様において、本発明は、連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物を特徴とする。前記組成物は約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含む。疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されている。また、連続エアロゾル化の際に、前記組成物は少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度を達成することが可能である。
別の態様において、本発明は、連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物を特徴とする。前記組成物は約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含む。疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されている。また、連続エアロゾル化の際に、前記組成物は15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能である。
さらに別の態様において、本発明は、連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物を特徴とする。前記組成物は約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、および水性分散媒体を含む。CoQ10:DPPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されている。また、被験体への投与時に、前記組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる(あるいは、前記組成物は、少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、別の薬物動態学的特性によって特徴づけることもできる)。
さらに別の態様において、本発明は、連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物を特徴とする。前記組成物は約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、および水性分散媒体を含む。CoQ10:DSPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されている。また、被験体への投与時に、前記組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる(あるいは、前記組成物は、少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、別の薬物動態学的特性によって特徴づけることもできる)。
さらに別の態様において、本発明は、連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物を特徴とする。前記組成物は約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、および水性分散媒体を含む。CoQ10:DMPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されている。また、被験体への投与時に、前記組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる(あるいは、前記組成物は、少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、別の薬物動態学的特性によって特徴づけることもできる)。
さらに別の態様において、本発明は、吸入可能な医薬組成物の調製方法を特徴とする。前記方法は、以下の工程を含む:(i)リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;(ii)水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および(iii)該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程。疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wである。また、被験体への投与時に、前記組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる(あるいは、前記組成物は、少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、別の薬物動態学的特性によって特徴づけることもできる)。
さらに別の態様において、本発明は、吸入可能な医薬組成物の投与方法を特徴とする。前記方法は、以下の工程を含む:(i)リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(mass median aerodynamic diameter: MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程;および(ii)治療を必要とする被験体の肺に疎水性生理活性物質の治療有効量を送達する工程。リポソーム粒子の分散体は約30〜500nmの平均直径を有し、各リポソーム粒子は水性分散媒体内に分散された疎水性生理活性物質とリン脂質を含む。疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wである。また、被験体への投与時に、前記組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる(あるいは、前記組成物は、少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、別の薬物動態学的特性によっても特徴づけることができる)。
さらに別の態様において、本発明は、以下の工程を含むプロセスによって調製された吸入可能な医薬組成物を特徴とする:(i)リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;(ii)水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および(iii)該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程;ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wである。また、被験体への投与時に、前記組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる(あるいは、前記組成物は、少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、別の薬物動態学的特性によっても特徴づけることができる)。
さらに別の態様において、本発明は、連続エアロゾルを連続的に測定するためのレーザー回折式粒子径システムを適合させるための方法を特徴とする。前記方法は以下の工程を含む:(i)ネブライザーリザーバ、膜、レーザービーム、レンズ、および空気吸引源を含むレーザー回折式粒子径システムを提供する工程;(ii)レーザービームの上縁の上に、かつレンズとエアロゾル雲チャンバーの中心との間の距離で、膜とともにネブライザーリザーバを位置づける工程;および(iii)レーザービームの下に空気吸引源を位置づける工程。適合されたシステムは、連続エアロゾル化の間のエアロゾルの透過を連続的に測定しながら、エアロゾル雲チャンバーを連続的に排気することによってレンズの曇りを回避する。
さらに別の態様において、本発明は、連続エアロゾルを連続的に測定するためのレーザー回折式粒子径システムを特徴とする。前記システムは、(i)レーザービームの上縁の上に、かつレンズとエアロゾル雲チャンバーの中心との間の距離で、膜とともに位置づけられたネブライザーリザーバ;および(ii)レーザービームの下に位置づけられた空気吸引源を含む。前記システムは、連続エアロゾル化の間のエアロゾルの透過を連続的に測定しながら、エアロゾル雲を連続的に排気することによってレンズの曇りを回避する。
さらに別の態様において、本発明は、連続エアロゾルを連続的に測定するための方法を特徴とする。前記方法は以下の工程を含む:(i)レーザー回折式粒子径システムに連続エアロゾルを提供する工程、該システムは、レーザービームの上縁の上に、かつレンズとエアロゾル雲チャンバーの中心との間の距離で、膜とともに位置づけられたネブライザーリザーバ、およびレーザービームの下に位置づけられた空気吸引源を含む;および(ii)エアロゾルの透過を連続的に測定し、その間該システムがエアロゾル雲チャンバーを連続的に排気することによってレンズの曇りを回避する工程。
さらに別の態様において、本発明は、吸入可能な医薬組成物を製造して、該組成物の平均透過パーセント(average percent transmission: APT)を検証するための方法を特徴とする。前記方法は以下の工程を含む:(i)リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;(ii)水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;(iii)該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程、ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wである;(iv)リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、各液滴がリポソーム粒子の分散体を含みかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程;(v)レーザー回折式粒子径システムに呼吸可能なエアロゾルを提供する工程、該システムは、レーザービームの上縁の上に、かつレンズとエアロゾル雲チャンバーの中心との間の距離で、膜とともに位置づけられたネブライザーリザーバ、およびレーザービームの下に位置づけられた空気吸引源を含む;および(vi)レーザー回折式粒子径システムを用いてエアロゾルの透過を連続的に測定することによって、該組成物が所定のAPT値によって特徴づけられるかどうかを判定する工程。
異なる実施形態では、上記の態様のいずれかを、以下の特徴のいずれか1つ以上、ならびに詳細な説明および実施例における特徴のいずれか1つ以上と、組み合わせることができる。
さまざまな実施形態において、水性分散媒体は水または塩水溶液を含む。水性分散媒体はリン酸緩衝生理食塩水などの緩衝液であり得る。
いくつかの実施形態において、リポソーム粒子の分散体は、リポソーム粒子の分散体を含有しかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の水性液滴を含む呼吸可能な連続エアロゾルの形態である。
特定の実施形態において、前記組成物は、少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約50〜100%のAPTにより特徴づけられる。前記組成物は、約50〜100%、約60〜100%、約70〜100%、約80〜100%、約90〜100%、約50〜95%、約60〜95%、約70〜95%、約80〜95%、約90〜95%、約50〜90%、約60〜90%、約70〜90%、約80〜90%、約50%未満、約55%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、約90%未満、約95%未満、約100%未満、またはその間の任意の部分範囲もしくは値のAPTにより特徴づけられる。連続エアロゾル化は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、50、または60分の持続時間を有することができる。前記複数の液滴は、少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約1〜5μmのMMADを有することができる。
さまざまな実施形態において、前記組成物は、少なくとも7日間の貯蔵後に約50〜100%のAPTにより特徴づけられる。リポソーム粒子は、少なくとも7日間の貯蔵後に約30〜500nmの平均直径を有する。貯蔵は周囲条件または他の制御された条件(例えば、冷蔵庫内)であり得る。
いくつかの実施形態において、前記組成物は、1つ以上の物理化学的特性によって特徴づけることができる。前記組成物は、約0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3の流動指数を有することができる。前記組成物は、約0.1、0.15、0.2、1、100、または110cPの粘度を有することができる。前記組成物は、約2.5、1.5、-2.5、-10、-50、-55、または-60mVのゼータ電位を有することができる。前記組成物は、約25、30、35、40、45、または50mN/mの表面張力を有することができる。前記組成物は、約11、12、13、14、15、16、17、または18mPaの降伏応力を有することができる。リポソーム粒子の分散体は、約30〜100nm、50〜150nm、30〜300nm、100〜400nm、または200〜300nmの平均直径を有することができる。前記組成物は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、または0.7の多分散指数(PDI)を有することができる。前記組成物は、少なくとも約40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%のTAOを有することができる。前記組成物は、15秒の間に少なくとも約3,600、3,900、4,300、または4,600μgのTEDを有することができる(例えばDUSAにより測定、実施例2参照)。前記組成物は非ニュートン流体の挙動を特徴とすることができる。
さまざまな実施形態において、複数の液滴は約1、2、3、4、または5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有することができる。複数の液滴は約2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、または0.5未満の幾何標準偏差(GSD)を有することができる。
いくつかの実施形態において、疎水性の生理活性物質は1種以上の次の物質を含む:鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物剤、勃起機能不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経遮断薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、cox-2阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、およびこれらの組み合わせ。
特定の実施形態において、疎水性の生理活性物質は1種以上の次の物質を含む:アシトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アミノグルテミド、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アムホテリシンB、アトルバスタチン、アトバクオン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカルタミド、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、フェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテカン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、セトリジン、クロルフェニラミン、コレ、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロピドグレル、コデイン、コエンザイムQ10、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デキスクロルフェニルアミン、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドネペジル、エファビレンツ、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸源、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホスフェニトイン、フロバ、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリギン、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、L-チロキシン、ルテイン、リコピン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、メフロキン、酢酸メゲストロール、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニルタミド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレルベキン、エストラジオール、オキサプロジン、パクリタキセル、パリカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾチフェン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、リトナビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、セルトラリン、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロフィバン、チザニジン、トピラマート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、バルサルタン、ベンラファキシン、ベルトポルフィン、ビガバトリン、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ザフィルルカスト、ジレウトン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、およびこれらの組み合わせ。
さまざまな実施形態において、疎水性の生理活性物質はまた、デオキシグルコース、デオキシグルコース塩、ジヒドロキシアセトン、コハク酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される添加剤を含む。添加剤は2-デオキシグルコース、2-デオキシグルコースリン酸、6-デオキシグルコース、6-デオキシグルコースリン酸、ジヒドロキシアセトン、およびこれらの組み合わせであり得る。
いくつかの態様では、疎水性の生理活性物質はCoQ10を含む。CoQ10は、1位、4位、またはこれらの組み合わせで添加剤により置換され得る。
特定の実施形態において、疎水性の生理活性物質は前記組成物の約4%w/w以下である。疎水性の生理活性物質は前記組成物の約6、5、4、3、2、または1%w/w以下であり得る。
さまざまな実施形態において、リン脂質は1種以上の次の脂質を含む:レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、およびこれらの組み合わせ。リン脂質はDPPC、DSPC、DMPC、またはこれらの組み合わせを含むことができる。リン脂質は実質的に純粋なリン脂質であり得る。リン脂質は前記組成物の約3%w/w以下であり得る。
いくつかの実施形態において、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約1:1、4:3、または4:2.5である。疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、またはこれらの間の任意の値であり得る。
特定の実施形態において、リン脂質は1種以上の吸収剤、消泡剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤、可溶化剤、溶剤、粘度調整剤、保湿剤、増粘剤、およびこれらの組み合わせと組み合わされる。あるいは、前記組成物は本質的に疎水性生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体から成ることができる。
さまざまな実施形態において、前記組成物は、塩化ナトリウムを該組成物の約1.0%w/v未満の量で含む。前記組成物は、該組成物をヒト肺と本質的に等張にする量の塩を含むことができる。
いくつかの実施形態において、分散体は懸濁液、ナノ懸濁液、エマルション、またはマイクロエマルションである。
特定の実施形態において、前記方法はまた、リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、各液滴がリポソーム粒子の分散体を含みかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成することを含む。
さまざまな実施形態において、混合は、約10,000〜20,000rpmおよび約50〜65℃で最大約5分までの間、高せん断混合することを含む。混合は約1、2、3、4、または5分までの間続くことができる。混合は約10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、または20,000rpmであり得る。混合は約50、55、60、または65℃で行うことができる。温度は、用いる疎水性生理活性物質の融点に応じて変えることができる。
いくつかの実施形態において、均質化はマイクロフルイダイゼーションを含む。均質化は超音波均質化を含むことができる。均質化は約30,000psiおよび約50〜65℃で約1〜50回通過させるための高圧均質化を含むことができる。均質化は約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50回通過させるためのものであり得る。圧力は約25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、または35,000psiであり得る。温度は約50、55、60、または65℃であり得る。温度は、用いる疎水性生理活性物質の融点に応じて変えることができる。
特定の実施形態において、エアロゾル化は振動メッシュ式ネブライゼーションを含む。連続ネブライゼーションのための任意の適切な方法は、本発明での使用に適合させることができる。
さまざまな実施形態において、送達は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、または20%の沈着された質量分率を達成する。
いくつかの実施形態において、送達は、実質的に全身送達せずに、肺への局所送達を実現する。
特定の実施形態において、送達は、投与後少なくとも48時間にわたり肺内の疎水性生理活性物質の量の上昇を達成する。
さまざまな実施形態において、連続エアロゾル化の際に、前記組成物は少なくとも約900、800、700、600、500、400、300、200、または100μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度を達成することができる。アーカイブされる湿肺組織の濃度は、とりわけ、被験体、投与方法、および製剤によって影響されることが理解されよう。したがって、さまざまな実施形態において、生理活性物質の濃度は、使用される特定の生理活性物質の治療的に十分な量または治療的に望ましい量とすることができる。
いくつかの実施形態において、疎水性生理活性物質の治療有効量を送達することは、生理活性物質の用量を計量することを含む。
特定の実施形態において、被験体は癌を有する。癌は肺癌であり得る。より一般的には、被験体は、気道に影響を及ぼす、以下の疾患を含むがそれらに限定されない、いずれか1つまたはそれ以上の疾患を有することができる:喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、急性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、間質性肺疾患、肺水腫、肺塞栓症、肺高血圧症、胸水、気胸、中皮腫、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、および肺疾患。
さまざまな実施形態において、前記組成物はオプソニン化抑制剤(opsonization reducer)(例えば、エアロゾル化を妨害するオプソニン化抑制剤)を含まない。例えば、前記組成物は、具体的には、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、例えばPoloxamer(例:ポロキサマー188)、Pluronic、Lutrol、およびSuperonicを除外することができる。別の例において、前記組成物は、具体的には、各種鎖長のポリエチレングリコール(PEG)、多糖類、他のPEG含有コポリマー、ポロキサミンなどを除外することができる。あるいはまた、本発明による製剤は、1種以上のオプソニン化促進剤を、エアロゾル化を実質的に妨げない量で(例えば、オプソニン化促進剤のその量が他の方法で望ましい性質を製剤に付与する場合に)含むことができる。一実施形態では、前記組成物は、全組成物の0.001〜5重量%のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマーを含有する。
本発明は以下の図面および実施例によってさらに詳細に説明されるが、それらは例示目的にのみ使用され、限定するものではない。
(発明の詳細な説明)
上述したように、本発明は、疎水性の生理活性物質を含む粒子の水性分散体を有する吸入可能な医薬組成物を提供する。それらの化学組成および製造方法のため、前記医薬組成物は、安定した連続エアロゾル化を含めて、有利なエアロゾル透過および出力を提供する特徴的な物理化学的特性を示す。
上述したように、本発明は、疎水性の生理活性物質を含む粒子の水性分散体を有する吸入可能な医薬組成物を提供する。それらの化学組成および製造方法のため、前記医薬組成物は、安定した連続エアロゾル化を含めて、有利なエアロゾル透過および出力を提供する特徴的な物理化学的特性を示す。
CoQ10は例示的な疎水性生理活性物質として用いられた。コエンザイムQ10は、CoQ10、ユビキノンまたはユビデカレノンの別名でも知られており、体内で自然に発生する。CoQ10はミトコンドリア呼吸において電子伝達とプロトン移動に関与している。したがって、この抗酸化物質のレベルを変化させることは、老化、神経変性および心血管疾患、ならびに癌などの生物学的な活動に影響を及ぼす可能性がある。
CoQ10は黄色またはオレンジ色の結晶性粉末として提示される難水溶性化合物である。文献に報告されたCoQ10の最高血漿濃度は、可溶化経口製剤(例えば、市販の栄養補助食品または「機能性食品」)の投与によって得られた、10.7μmol/L(約9μg/mL)である。それにもかかわらず、最大耐性量(MTD)はまだ決定されていない。本発明は、呼吸器系の悪性腫瘍を治療するための薬力学的応答を改善する有利な薬物動態プロファイルをもつ肺送達用のCoQ10の製剤を提供する。疾患部位に多量の薬物を送達することによって、(静脈内または経口投与と比較して)より少ない用量を使用することができる。
以下の説明は、本発明の組成物(疎水性生理活性物質、リン脂質、水性分散媒体、および他の成分を含む)、製造方法(混合、均質化、エアロゾル化を含む)、および治療方法(薬物動態、薬力学、および適応症を含む)に関するさらなる詳細を提供する。最後に、詳細な説明は、以下の実施例を含めて、本発明の説明に役立つ実例を提供する:実施例1:連続ネブライゼーションに適しているCoQ10のリン脂質安定化サブミクロン水性分散体の開発および特性評価;実施例2:CoQ10の水性分散体のレオロジー挙動に基づくin vitroエアロゾル化プロファイルの予測;実施例3:CoQ10の吸入可能製剤のマウスにおける肺沈着および全身分布;実施例4:HPLCを用いた疎水性薬物の低濃度範囲の測定;実施例5:連続ネブライゼーションに適しているリン脂質ナノ分散体中の適切な疎水性薬物濃度の測定;および実施例6:リン脂質カプセル化疎水性生理活性物質の分散体の肺投与に対する炎症反応の測定。
組成物
さまざまな実施形態において、本発明による吸入可能な医薬組成物は、連続エアロゾル化に適した粒子の水性分散体を含む。各粒子は疎水性生理活性物質とリン脂質を含み、水性分散媒体内に分散されている。いくつかの実施形態では、前記粒子はリポソーム粒子であるか、または一部のリポソーム粒子を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は疎水性生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体から本質的になり得る。しかし、1種以上のさらなる成分を含む他の実施形態が可能である。本発明の組成物に含めるための種々の成分については、以下で順に説明する。
さまざまな実施形態において、本発明による吸入可能な医薬組成物は、連続エアロゾル化に適した粒子の水性分散体を含む。各粒子は疎水性生理活性物質とリン脂質を含み、水性分散媒体内に分散されている。いくつかの実施形態では、前記粒子はリポソーム粒子であるか、または一部のリポソーム粒子を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は疎水性生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体から本質的になり得る。しかし、1種以上のさらなる成分を含む他の実施形態が可能である。本発明の組成物に含めるための種々の成分については、以下で順に説明する。
疎水性生理活性物質
さまざまな実施形態において、1種以上の疎水性生理活性物質(親油性生理活性物質の別名でも知られる)は吸入可能な医薬組成物に調製することができる。疎水性生理活性物質は水に比較的不溶性である。例えば、疎水性生理活性物質は、約1000部の水中に約1部未満の生理活性物質の水への溶解度であり得る。
さまざまな実施形態において、1種以上の疎水性生理活性物質(親油性生理活性物質の別名でも知られる)は吸入可能な医薬組成物に調製することができる。疎水性生理活性物質は水に比較的不溶性である。例えば、疎水性生理活性物質は、約1000部の水中に約1部未満の生理活性物質の水への溶解度であり得る。
適切な親油性生理活性物質としては、限定するものではないが、以下を挙げることができる:鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物剤、勃起機能不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経遮断薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、cox-2阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、およびこれらの組み合わせなど。
適切な疎水性生理活性物質の非限定的な例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:アシトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アミノグルテミド、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アムホテリシンB、アトルバスタチン、アトバクオン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカルタミド、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、フェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテカン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、セトリジン、クロルフェニラミン、コレ、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロピドグレル、コデイン、コエンザイムQ10、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デキスクロルフェニルアミン、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドネペジル、エファビレンツ、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸源、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホスフェニトイン、フロバ、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリギン、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、L-チロキシン、ルテイン、リコピン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、メフロキン、酢酸メゲストロール、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニルタミド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレルベキン、エストラジオール、オキサプロジン、パクリタキセル、パリカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾチフェン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、リトナビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、セルトラリン、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロフィバン、チザニジン、トピラマート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、バルサルタン、ベンラファキシン、ベルトポルフィン、ビガバトリン、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ザフィルルカスト、ジレウトン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、およびこれらの組み合わせなど。上に列挙した生理活性物質の塩、異性体および/または誘導体、ならびにこれらの組み合わせを使用することもできる。
さまざまな実施形態において、CoQ10は疎水性の生理活性物質であり得る(例えば、単独で、または1種以上のさらなる生理活性物質との組み合わせで)。本明細書ではコエンザイムQ10またはユビデカレノンと呼ばれることがあるCoQ10は、人気の栄養補助剤であって、CoQ10(ユビキノン)の還元型ユビキノールの抗酸化特性を介して免疫系の保護に役立つとされているビタミン様サプリメントとして、栄養関係の店舗、健康食品店、薬局などにカプセルの形態で見つけることができる。本明細書中で用いるCoQ10には、例えばユビキノールをはじめとする、その誘導体も含まれる。同様に、CoQ10には、ユビキノンとユビキノールの類似体、および前駆体化合物、ならびにこれらの組み合わせも含まれる。
さまざまな実施形態において、コエンザイムQ10などの親油性生理活性物質は、in vivo投与のための他の生理活性物質または化合物と組み合わせることができる。同様に、任意の生理活性物質は付加的な添加剤および/または賦形剤と組み合わせることができる。前記他の生理活性物質、添加剤、および/または賦形剤は疎水性または親水性であり得る。
生理活性物質の組み合わせは、肺癌を含むがこれに限定されない、癌の治療のために本開示に従って利用することができる。例えば、CoQ10などの親油性生理活性物質は、混合物またはブレンドとして、2-デオキシグルコースおよび/または2-デオキシグルコース塩、6-デオキシグルコースおよび/または6-デオキシグルコース塩を含むデオキシグルコース類と組み合わせて、in vivoで患者に投与することができる。適切な塩としては、リン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、これらの組み合わせなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、その塩はリン酸塩、例えば2-デオキシグルコースリン酸、6-デオキシグルコースリン酸、これらの組み合わせなどであり得る。他の実施形態では、ユビキノンまたはユビキノールのキノンもしくはキノール環は、1位、4位、または両位置で、デオキシグルコースまたはその塩、例えば2-デオキシグルコースもしくは6-デオキシグルコースまたはその塩(2-デオキシグルコースリン酸または6-デオキシグルコースリン酸を含む)により置換され、その後、置換されたユビキノンまたはユビキノールが患者に投与される。
同様に、ジヒドロキシアセトンは、混合物またはブレンドとして、CoQ10と組み合わせて、in vivoで患者に投与することができる。こうした実施形態では、ユビキノンまたはユビキノールのキノンもしくはキノール環は、1位、4位、または両位置でジヒドロキシアセトンにより置換され、その後、置換されたユビキノンまたはユビキノールが患者に投与される。他の実施形態では、コエンザイムQ10などの親油性生理活性物質とともに投与することができる化合物としては、コハク酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、これらの組み合わせなどが挙げられ、具体的な例としては、限定するものではないが、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、これらの組み合わせなどがある。
リン脂質
さまざまな実施形態において、生理活性物質はリポソーム内に含まれ、かつ/または別の方法でリン脂質と一緒に安定化される。リポソームは、リン脂質などの1種以上のリポソーム形成化合物から形成することができる。同様に、生理活性物質とリン脂質は混合物および分散体のような他の物理的構成を形成することができる。本発明による組成物は、主としてリポソームの構成、または他の構成とともに一部のリポソームを含むか、あるいはリポソームを本質的に欠いてもよい。種々の化合物およびそれらの組み合わせが可能であるが、最終組成物は、有利なエアロゾル透過/出力、薬物動態、および/または薬力学を提供する、本発明の特徴的な物理化学的特性を最終的に示さなければならない。
さまざまな実施形態において、生理活性物質はリポソーム内に含まれ、かつ/または別の方法でリン脂質と一緒に安定化される。リポソームは、リン脂質などの1種以上のリポソーム形成化合物から形成することができる。同様に、生理活性物質とリン脂質は混合物および分散体のような他の物理的構成を形成することができる。本発明による組成物は、主としてリポソームの構成、または他の構成とともに一部のリポソームを含むか、あるいはリポソームを本質的に欠いてもよい。種々の化合物およびそれらの組み合わせが可能であるが、最終組成物は、有利なエアロゾル透過/出力、薬物動態、および/または薬力学を提供する、本発明の特徴的な物理化学的特性を最終的に示さなければならない。
リポソームを形成するための適切なリン脂質および/またはリン脂質誘導体/類似体としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン(例:ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)またはジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、およびこれらの組み合わせなど。
一実施形態において、リン脂質はレシチンである。レシチンは卵またはダイズに由来するものであり得る。このようなレシチンとしては、American Lecithin社(Oxford, CT)(Lipo Chemicals社の一部)から得られるPHOSPHOLIPON(登録商標)8SG、PHOSPHOLIPON(登録商標)90G、およびPHOSPHOLIPON(登録商標)90H (PHOSPHOLIPON(登録商標)90Gの完全水素化型)として市販されているものが挙げられる(Lipo Chemicals社のリン脂質カタログには、他の潜在的に適切なリン脂質、例えば非経口使用に適するものが載っている)。その他の適切なレシチンとしては、例えば、Nikko Chemicals社、NOF社(日本)、Lipo Chemicals社、およびGenzyme社、ならびに他の商業的供給業者から入手できるLECINOL S-10(登録商標)レシチンが挙げられる。あるいは、いくつかの実施形態では、レシチンより親水性が低い1種以上のリン脂質を選択することが有利であり得る。
リン脂質は得られたリポソーム小胞に負の表面電荷を付与するように選択することができ、それは処理時間とプロセスエネルギーを軽減し、かつ安定したリポソームの形成およびエアロゾル化に役立ち得る。例えば、高ホスファチジルコリン含量レシチン(例:ジパルミトイルホスファチジルコリンまたはジミリストイルホスファチジルコリン)はリポソームを形成するために利用することができる。高ホスファチジルコリンレシチンの一例はPHOSPHOLIPON(登録商標)85Gであり、これは最低85%のリノール酸系ホスファチジルコリンを含有する。このレシチンは取り扱いが簡単であり、他の特別の添加剤を添加せずに低いプロセス温度(約20℃〜約55℃)でサブミクロンのリポソームを生成することができる。PHOSPHOLIPON(登録商標)85Gは、ホスファチジルコリンに加えて、約5〜7%のホスファチジン酸を含有する。
水性分散媒体
水性媒体、例えば水は、本発明による水性分散体を形成するために必要とされる。例えば、水性分散媒体として、水、生理食塩水(例:等浸透圧の生理食塩水、最終製剤を被験体の肺と等浸透圧にする食塩水)、および水性緩衝液(例:リン酸緩衝生理食塩水)が挙げられる。他の適切な水性分散媒体には、所望の化学組成、製造方法、および/または医学的用途に適合しうる他の水性溶液を含めることができる。
水性媒体、例えば水は、本発明による水性分散体を形成するために必要とされる。例えば、水性分散媒体として、水、生理食塩水(例:等浸透圧の生理食塩水、最終製剤を被験体の肺と等浸透圧にする食塩水)、および水性緩衝液(例:リン酸緩衝生理食塩水)が挙げられる。他の適切な水性分散媒体には、所望の化学組成、製造方法、および/または医学的用途に適合しうる他の水性溶液を含めることができる。
さらなる成分
本発明による医薬組成物は、1種以上の生理活性物質、1種以上のリン脂質、および1種以上の水性分散媒体に加えて、1種以上のさらなる成分を含むことができる。さらなる成分は、例えば、親油性生理活性物質を有するリポソームの製剤化を向上させるために、リポソームの全体的なレオロジー特性および加工特性を改善するために、また、得られたリポソーム濃縮物の保存中の微生物面での健全性を保証するために、使用することができる。このような成分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:吸収剤、消泡剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、抗菌剤、抗酸化剤(例:アスコルビン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ポリフェノール、フィチン酸)、結合剤、生物学的添加剤、キレート剤(例:エチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウム、EDTA四ナトリウム、メタケイ酸ナトリウムなど)、変性剤、外用鎮痛薬(例:アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬など)、ステロイド性抗炎症薬(例:ヒドロコルチゾンなど)、防腐剤(例:イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど)、還元剤、可溶化剤、溶剤、粘度調整剤、保湿剤、増粘剤、界面活性剤、充填剤、安定剤、ポリマー、プロテアーゼ阻害剤、抗酸化剤、吸収促進剤、およびこれらの組み合わせ。こうしたさらなる成分は該分散体の約0.001重量%〜約10重量%の量で存在することができる。
本発明による医薬組成物は、1種以上の生理活性物質、1種以上のリン脂質、および1種以上の水性分散媒体に加えて、1種以上のさらなる成分を含むことができる。さらなる成分は、例えば、親油性生理活性物質を有するリポソームの製剤化を向上させるために、リポソームの全体的なレオロジー特性および加工特性を改善するために、また、得られたリポソーム濃縮物の保存中の微生物面での健全性を保証するために、使用することができる。このような成分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:吸収剤、消泡剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、抗菌剤、抗酸化剤(例:アスコルビン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ポリフェノール、フィチン酸)、結合剤、生物学的添加剤、キレート剤(例:エチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウム、EDTA四ナトリウム、メタケイ酸ナトリウムなど)、変性剤、外用鎮痛薬(例:アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬など)、ステロイド性抗炎症薬(例:ヒドロコルチゾンなど)、防腐剤(例:イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど)、還元剤、可溶化剤、溶剤、粘度調整剤、保湿剤、増粘剤、界面活性剤、充填剤、安定剤、ポリマー、プロテアーゼ阻害剤、抗酸化剤、吸収促進剤、およびこれらの組み合わせ。こうしたさらなる成分は該分散体の約0.001重量%〜約10重量%の量で存在することができる。
本開示で使用することができ、同時にある種の活性(例えば抗酸化剤としての活性)をそれ自体で有する可能性がある、賦形剤および補助剤には、一般的に、活性物質の効能および/または有効性を高める化合物が含まれる。さらに、1種より多い賦形剤、補助剤、または活性物質を所与の呼吸可能な集合体中に含めることも可能である。
賦形剤は、適切な投与のために薬物または生理活性物質粒子を均質に混合することを可能にするために、薬物または生理活性物質粒子が形成される前または形成された後のいずれかに、選択して添加することができる。賦形剤には、リポソームの形成に適すると先に記載したものが含まれる。他の適切な賦形剤としては、ポリマー、吸収促進剤、溶解度促進剤、溶解速度促進剤、安定性増強剤、生体接着剤、放出制御剤、流動助剤および加工助剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な賦形剤として、セルロースエーテル、アクリル酸ポリマー、胆汁酸塩、およびこれらの組み合わせが挙げられる。他の適切な賦形剤には、American Pharmaceutical AssociationとPharmaceutical Society of Great Britainが共同で発表したHandbook of Pharmaceutical Excipients (Pharmaceutical Press, 1986)に詳細に記載されたものが含まれ、その関連部分は参照により本明細書に組み入れられる。このような賦形剤は市販されており、かつ/または当業者の知識の範囲内の技術によって調製することができる。
賦形剤はまた、流れもしくは生物学的利用能を改善することにより有効成分の意図された機能を改変するために、または活性物質の放出を制御もしくは遅延させるために、単独でまたは組み合わせて選択することができる。賦形剤の非限定的な具体例として以下が挙げられる:SPAN 80、TWEEN 80、BRIJ 35、BRIJ 98、PLURONICS、SUCROESTER 7、SUCROESTER II、SUCROESTER 15、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸、ラウレス-9、ラウレス-8、ラウリン酸、ビタミンE、TPGS、GELUCIRE 50/13、GELUCIRE 53/10、LABRAFIL、ジパルミトイルホスファチジルコリン、グリコール酸およびその塩、デオキシコール酸およびその塩、フシジン酸ナトリウム、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ラブラソール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、セルロース誘導体、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、ならびにこれらの組み合わせなど。
適切な保湿剤の例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:ポリオールおよびポリオール誘導体、例えばグリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール(本明細書では1,2-ペンタンジオールと呼ぶことがある)、イソプレングリコール(1,4-ペンタンジオール)、1,5-ペンタンジオール、ヘキシレングリコール、エリスリトール、1,2,6-ヘキサントリオール、ポリエチレングリコール(「PEG」)、例えばPEG-4、PEG-6、PEG-7、PEG-8、PEG-9、PEG-10、PEG-12、PEG-14、PEG-16、PEG-18、PEG-20、およびこれらの組み合わせ、糖および糖誘導体(とりわけ、フルクトース、グルコース、マルトース、マルチトール、マンニトール、イノシトール、ソルビトール、ソルビチルシランジオール、スクロース、トレハロース、キシロース、キシリトール、グルクロン酸およびこれらの塩を含む)、エトキシル化ソルビトール(ソルベス-6、ソルベス-20、ソルベス-30、ソルベス-40)、ならびにこれらの組み合わせなど。他の実施形態では、ブチレングリコール、1,2-ペンタンジオール、グリセリン、1,5-ペンタンジオール、およびこれらの組み合わせなどのグリコール類を保湿剤として利用することができる。利用する場合、上記保湿剤(これらの組み合わせを含む)はどれも、第2分散体の約0.1重量%〜約20重量%、いくつかの実施形態では、第2分散体の約1重量%〜約5重量%、の量で存在することができる。
いくつかの実施形態では、フェノキシエタノールなどの防腐剤とプロピレングリコールなどの保湿剤は両方とも製剤に含めることができる。プロピレングリコールは保湿活性を提供し、かつフェノキシエタノールと組み合わせた場合に濃縮物の防腐を助けることができる。フェノキシエタノールとプロピレングリコールのミックスは水溶性でありかつ非揮発性であり得る。この実施形態は、リポソーム分散体の供給業者によってしばしば利用される防腐用のエタノールの使用とは対照的である。存在する場合、こうした防腐剤は製剤の約0.01重量%〜約3重量%の量で存在することができる。
特定の実施形態には分散安定剤を含めることができる。分散安定剤の例としては、以下が挙げられる:ポリエトキシル化(a/k/aペグ化)ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリエトキシル化水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40)、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル(ペグ化ビタミンE、ビタミンE TPGS)、ポリソルベート(Tween(登録商標))、ソルビタン脂肪酸エステル(Span(登録商標))、胆汁酸および胆汁酸塩、ならびにDMPC。
特定の実施形態ではオプソニン化抑制剤(opsonization reducer)(例えば、エアロゾル化を妨害し得るオプソニン化抑制剤)を除外することができる。例えば、本組成物は、具体的には、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、例えばPoloxamer (例:ポロキサマー188)、Pluronic、Lutrol、およびSuperonicを除外することができる。別の例において、本組成物は、具体的には、さまざまな鎖長のポリエチレングリコール(PEG)、多糖類、他のPEG含有コポリマー、ポロキサミンなどを除外することができる。あるいは、本発明による製剤は、エアロゾル化を実質的に妨げない量または種類(例えば、適切なHLB)の1種以上のオプソニン化促進剤を含むことができるが、それは、例えば、オプソニン化促進剤の量がその他の点で望ましい特性を製剤に付与する場合である。一実施形態では、本組成物は、全組成物の0.001〜5重量%のポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックポリマーを含む。別の実施形態では、本製剤は、安定性を改善し、かつ効果的な連続エアロゾル化を維持しつつTAOを増加させるために、比較的少量の1種以上の親水性ポリマーを含む。
製剤は肺サーファクタントおよび/または粘液溶解剤を含むことができる。適切な肺サーファクタントには、限定するものではないが、天然の肺サーファクタントの機能を有する肺サーファクタント調製物が含まれる。これらは天然肺サーファクタントと合成の両方を含むことができる。さまざまな実施形態では、リン脂質および/または肺サーファクタントタンパク質を含有する組成物を利用することができる。
肺サーファクタントとして用いることができる典型的なリン脂質には、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、パルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール(POPG)および/またはホスファチジルグリセロール(PG)が含まれる。他の適切なリン脂質としては、種々のリン脂質の混合物、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)とパルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール(POPG)の約7:約3から約3:約7の比の混合物がある。
肺サーファクタントとして用いることができる市販製品としては、以下が挙げられる:CUROSURF(登録商標)(INN: PORACTANT ALFA)(Serono, Pharma GmbH, Unterschleipheim)、ホモジナイズされたブタ肺からの天然サーファクタント;SURVANTA(登録商標)(INN: BERACTANT)(Abbott GmbH, Wiesbaden)、ウシ肺の抽出物;ALVEOFACT(登録商標)(INN: BOVACTANT)(Boehringer Ingelheim社)、ウシ肺の抽出物;EXOSURF(登録商標)(INN: COLFOSCERIL PALMITATE)(GlaxoSmithKline社)、賦形剤を含有する合成リン脂質;SURFACTEN(登録商標)(INN: SURFACTANT-TA)(三菱ファーマ社)、ウシ肺から抽出された肺サーファクタント;INFASURF(登録商標)(INN: CALFACTANT)(Forest Pharmaceuticals社)、仔ウシ肺から抽出されたサーファクタント;ALEC(登録商標)(INN: PUMACTANT)(Britannia Pharmaceuticals社)、DPPCとPOの人工サーファクタント;およびBLES(登録商標)(BLES Biochemical社)、ウシ脂質抽出物サーファクタント。
適切な肺サーファクタントタンパク質には、天然の供給源(例えば、肺洗浄または羊水からの抽出)から得られたタンパク質と、遺伝子工学または化学合成により調製されたタンパク質の両方が含まれる。SP-B(サーファクタントタンパク質B)およびSP-C(サーファクタントタンパク質C)で表される肺サーファクタントタンパク質ならびに該タンパク質の組換え型を含むそれらの改変誘導体は、いくつかの実施形態において利用することができる。
適切な粘液溶解剤としては、限定するものではないが、グアイフェネシン、ヨウ化グリセロール、グリセリルグアヤコール塩、テルピン水和物、塩化アンモニウム、N-アセチルシステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソール、ヨウ化物、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、リポソーム中に親油性生理活性物質を含む本開示の組成物において利用される防腐剤の量はまた、さらなる添加剤を含めることによって低減させることができる。例えば、防腐剤の量は、多官能性ジオール(例えば、1,2-ペンタンジオール、1,4-ペンタンジオール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセロールまたはジグリセロール、これらの組み合わせなどを含むが、これらに限らない)を添加することによって、また、上記の保湿剤の添加および可溶性成分の添加を介して水分活性(water activity: Aw)を低下させることによって、本開示の組成物において低減させることができる。その他の例には、pH調整剤および緩衝剤、等張化調整剤、湿潤剤などの可溶性成分が含まれ、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどである。添加することができる他の緩衝剤としては、以下が挙げられる:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、アミノメチルプロパノール、トロメタミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、クエン酸、酢酸、乳酸および乳酸の塩、例えば、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸リチウム、乳酸カルシウム、乳酸マグネシウム、乳酸バリウム、乳酸アルミニウム、乳酸亜鉛、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸銀、乳酸銅、乳酸鉄、乳酸マンガン、乳酸アンモニウム、およびこれらの組み合わせなど。
いくつかの実施形態では、親油性と親水性の両方の性質を備えた材料中でのCoQ10などの親油性生理活性物質の可溶化は、PHOSPHOLIPON(登録商標)85Gなどの高ホスファチジルコリンレシチンによるカプセル化のための水分散性CoQ10を形成することによって、リポソームの製剤化を助けることができる。
親油性生理活性物質のための適切な可溶化剤としては、例えば、以下が挙げられる:ポリオキシアルキレンデキストラン、サッカロースの脂肪酸エステル、オリゴグルコシドの脂肪アルコールエーテル(例:TRITON(商標)などのアルキルポリグルコシド)、グリセロールの脂肪酸エステル(例:グリセロールモノ/ジステアレートまたはグリセロールモノラウレート)、およびポリオキシエチレン系化合物(例:ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、SOLUTOL(商標)、CREOMOPHOR(商標)、MACROGOL(商標)、CARBOWAX(商標)、POLYOXYL(商標))。適切な可溶化剤として、さらに以下も挙げられる:ソルビタンのポリエトキシル化脂肪酸エステル(例:ポリソルベート、例えばTWEEN(商標)、SPAN(商標)など、ポリソルベート20およびポリソルベート80を含む)、ポリ(エチレンオキシド)の脂肪酸エステル(例:ポリオキシエチレンステアレート)、ポリ(エチレンオキシド)の脂肪アルコールエステル(例:ポリオキシエチル化ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン20オレイルエーテル(BRIJ98))、ポリ(エチレンオキシド)のアルキルフェノールエーテル(例:ポリエトキシル化オクチルフェノール)、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマーの別名でも知られる、例えば「PLURONICS」、PLURONIC F-127(ポロキサマー407安定剤)を含む)、ならびにエトキシル化脂肪および油(例:エトキシル化ヒマシ油、またはポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリエチレングリコール-グリセリルトリリシノレートの別名でも知られる)、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態では、適切な可溶化剤として、ポリソルベート、例えばTWEEN(商標)のブランド名で販売されているものが含まれる。このようなポリソルベートの例としては、ポリソルベート80(TWEEN(商標)80)、ポリソルベート20(TWEEN(商標)20)、ポリソルベート60(TWEEN(商標)60)、ポリソルベート65(TWEEN(商標)65)、ポリソルベート85(TWEEN(商標)85)など、およびこれらの材料と他の同様の界面活性剤(例えば、ARLACEL(登録商標)界面活性剤)を含む組み合わせが挙げられるが、ただし、こうした界面活性剤および界面活性剤混合物のHLB(親水性-親油性バランス)はO/W型エマルション系の形成に有利に働く必要がある。
いくつかの実施形態において、生理活性物質(類)は1種以上の有機溶媒またはその組み合わせを含む溶液中に存在することができる。有機溶媒は水混和性または水不混和性であり得る。適切な有機溶媒としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、tert-ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、1,3-ジオキソラン、イソプロパノール、n-プロパノール、プロピオンアルデヒド、およびこれらの組み合わせなど。
製造方法
本発明による吸入可能な医薬組成物の調製方法は、以下の工程を含む:(i)リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;(ii)水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および(iii)該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程。疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wである。特定の製剤および製造方法の結果として、前記組成物は、有利な特性、例えば連続エアロゾル化時の約50〜100%の平均透過パーセント(APT)によって特徴づけられる。あるいは、前記組成物は、連続エアロゾル化時に、少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、他の薬物動態学的特性によっても特徴づけることができる。
本発明による吸入可能な医薬組成物の調製方法は、以下の工程を含む:(i)リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;(ii)水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および(iii)該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程。疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wである。特定の製剤および製造方法の結果として、前記組成物は、有利な特性、例えば連続エアロゾル化時の約50〜100%の平均透過パーセント(APT)によって特徴づけられる。あるいは、前記組成物は、連続エアロゾル化時に、少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、他の薬物動態学的特性によっても特徴づけることができる。
特定の実施形態が本明細書で説明されているが、本発明の分散体およびエアロゾルは、当業者の知識の範囲内でさまざまな技術を用いて生成することができる。そうした方法には、例えばPCT/US2008/085669(その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる)に記載されるような、急速冷凍法、沈殿法、乳化法および高圧均質化法が含まれる。本発明による水性分散体は、例えば米国特許出願U.S. 61/313,605、U.S. 61/313,632、U.S. 61/385,194およびU.S. 61/385,107(それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる)に記載される方法など、任意の適切な方法(例えば、マイクロフルイダイゼーション)を用いて調製することができる。
混合および均質化の前に、親油性生理活性物質の可溶化を助けるために、可溶化剤および/または加熱を用いることが有益であり得る。加熱温度と加熱時間は、特定の親油性生理活性物質、生理活性物質の固有の熱安定性、および利用する可溶化剤に依存し得る。例えば、いくつかの実施形態では、親油性生理活性物質と可溶化剤は、約40℃〜約65℃、または約50℃〜約60℃、または約50℃〜約55℃の温度に約1分〜約60分、または約15分〜約45分、または約20分〜約30分の間加熱することができる。親油性生理活性物質と可溶化剤の重量比は約1:1、ある実施形態では約1:1から約4:2、他の実施形態では約1:2から約3:2であり得る。
例えば、ポリソルベート80のような可溶化剤は、親油性生理活性物質(ある実施形態ではCoQ10)を高レベルで溶解することが可能であり、こうして、親油性生理活性物質は、CoQ10の融点(約47℃〜約48℃)を超える温度である約50℃〜約55℃の温度に加熱したとき、約1:2から約3:2の比で可溶化剤に完全に可溶性である。
上述したように、親油性生理活性物質に添加される可溶化剤の量は、可溶化剤、親油性生理活性物質、およびリポソームの形成に利用されるリン脂質によって異なる。いくつかの実施形態では、可溶化剤は約0.2〜12重量%、または約1.5〜6.5重量%の量で存在することができる。
親油性生理活性物質と可溶化剤の溶液は、その後(例えば、リポソームを形成するために)リン脂質と組み合わせ、次に水性分散媒体を用いて分散体に形成することができる。分散体を調製するために、リン脂質と水性分散媒体を一緒に混合して、約50℃〜60℃(例えば55℃)に約1〜24時間または約1〜8時間(例えば約1時間)加熱することができる。
エアロゾル化粒子を形成するのに適した急速冷凍法には、液体への噴霧凍結(SFL)(米国特許第6,862,890号に記載される;その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる)、および超急速冷凍(URF)(米国特許出願公開第2004/0137070号に記載される;その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる)と本明細書中で呼ばれる方法が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なSFL法は、活性物質を溶液剤と混合し、その有効成分-溶液剤混合物を、極低温液体(cryogenic liquid)のレベルにまたはそれより下に配置された断熱ノズルを通して噴霧し、その噴霧によって凍結粒子を発生させることを含む。いくつかの実施形態では、適切なURF法は、活性物質と少なくとも1種の凍結可能な有機溶媒とを含む溶液を低温表面に接触させて該溶液を凍結させるようにし、そして有機溶媒を除去することを含む。
エアロゾル化粒子を形成するのに適した沈殿法には、水性溶液への蒸発沈殿(EPAS)(米国特許第6,756,062号に記載される;その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる)、および制御された沈殿(CP)(米国特許出願公開第2003/0049323号に記載される;その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる)と本明細書中で呼ばれる方法が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なEPAS法は、薬物または他の活性物質を少なくとも1種の有機溶媒に溶解して薬物/有機溶媒混合物を形成し、その薬物/有機溶媒混合物を水性溶液中に噴霧し、同時に該水性溶液の存在下で有機溶媒を蒸発させて薬物粒子の水性分散体を形成することを含む。いくつかの実施形態では、適切なCP法は、貧溶媒を混合ゾーンに通して再循環させ、薬物または他の活性物質を溶媒に溶解して溶液を形成し、該溶液を混合ゾーンに添加して貧溶媒中に粒子スラリーを形成し、そして粒子スラリーの少なくとも一部を混合ゾーンに戻して再循環させることを含む。
エアロゾル化粒子を形成するのに適した乳化法には、HIPE(高内相エマルション)(米国特許第5,539,021号および第5,688,842号に記載される;それぞれの開示全体が参照により本明細書に組み入れられる)と本明細書中で呼ばれる方法が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なHIPE法は、分散剤中に、乳化/安定化量の界面活性剤の存在下で、流量R1を有する連続相液体流および流量R2を有する分散相液体流を連続的に合流させ、R2:R1を十分に一定に保ちつつ、合流した流れを十分量のせん断により混合して、内相の外相への転相または段階的分布なしに高内相比エマルションを形成させることを含む。
エアロゾル化粒子を形成するのに適した高圧均質化法には、ホモジナイザーおよびマイクロフルイダイザーを用いる方法が含まれ、例えば、米国特許出願U.S. 61/313,605、U.S. 61/313,632、U.S. 61/385,194およびU.S. 61/385,107に記載されている。
上記の方法は、形態学的に結晶質または非晶質である粒子およびエアロゾル化粒子を製造することができる。有利なことに、これらの方法はいずれも、活性物質の熱劣化を引き起こす可能性がある機械的ミリングまたは他の類似の単位操作を必要としない。
製剤成分(例えば、疎水性生理活性物質、リン脂質、および/または水性分散媒体)の1種以上は、当業者の知識の範囲内でホモジナイザー、ミキサー、ブレンダーおよび同様の装置を利用してリポソーム濃縮物を形成するために、高せん断で混合して均質化することができる。いくつかの実施形態では、市販のホモジナイザー、例えば、Ultra-Turrax TP 18/10ホモジナイザーまたはGifford-Wood社、Frain社、IKA社および他社製の同様のタイプのステーター/ローターホモジナイザー、ならびに多段階ホモジナイザー、コロイドミル、ソノレーターまたは他のタイプのホモジナイザーは、親油性生理活性物質のサブミクロンのリポソーム分散体を製造するために使用することができる。上記のステーター/ローター型ホモジナイザーは約100rpmから約15,000rpmまでの動作範囲を有し、低せん断、標準せん断、および高せん断ヘッドスクリーンの範囲を供給することができる。
均質化は、例えば約5,000rpm〜約15,000rpmの適切な速度で、いくつかの実施形態では約5,000、7,500、10,000、12,500、15,000rpm、またはその間の値もしくは範囲の速度で、2つの相を混合することによって行うことができる。ホモジナイザーのせん断速度はまた、ホモジナイザーヘッドを囲む処理スクリーンのサイズを増減することによって、均質化シャフトの速度とは無関係に増減させることができる。
いくつかの実施形態では、リポソームは、Silverson L4RTホモジナイザーのために供給される標準的な乳化スクリーンと高せん断スクリーンの両方を用いて製造することができる。混合は、約90分より少ない適切な時間、いくつかの実施形態では約2分〜約60分間、例えば約5分〜約45分間、行うことができる。一実施形態では、混合は最大5分間ほどでよい。得られるリポソームは、粒子径が約30nm〜約500nm、約50nm〜約200nm、約50nm〜約150nm、約50nm〜約100nm、約50nm〜約75nm、約75nm〜約100nm、約100nm〜約150nmであり得る。
いくつかの実施形態では、混合される成分を、約45℃〜約65℃、例えば約50℃〜約55℃の温度に加熱し、上記の速度で上記の時間にわたり高せん断均質化を行いながら混合すると、CoQ10のサブミクロン径のリポソームを形成することができる。親油性生理活性物質がCoQ10である場合、CoQ10相、水/リン脂質相、および組み合わせ相の処理温度は、CoQ10の酸化的分解を回避するために、約65℃を超えてはならない。しかしながら、約50℃〜約60℃の温度で混合物を処理することは、約5,000cP〜約100,000cP、いくつかの実施形態では約35℃〜約45℃で約15,000cP〜約40,000cP、の濃縮物の所望粘度を得るために望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、この温度範囲内において上記速度で長時間(例えば、最大約60分間)処理しても、得られたリポソームの完全性に悪影響を及ぼすことはない。
親油性生理活性物質分散体の粒子径は、機械的装置(例えば、ミリングなど)の利用、超音波エネルギーの適用、噴霧システムでのコロイドサイズの液滴の形成によって、または制限された通路を高速で流れる液体中で粒子をせん断することによって、低減させることができる。バルク粒子を破壊するには、かなりのエネルギーが必要となり得る。より小さな粒子は活性物質の界面面積を増大させる。いくつかの実施形態では、界面エネルギーを減少させ、それによって分散体を安定化するために界面活性剤が使用される。粒子径によって総界面面積が決まり、それゆえに、安定した系を達成するために調製されねばならない界面エネルギーが決まる。粒子径が減少するにつれて、増加するエネルギーが粒子を生成するために必要となり、また、総表面積が増加するので、界面活性剤はより大きな界面エネルギーを調整しなければならない。
好ましい実施形態において、生理活性物質分散体の粒子径はマイクロフルイダイザーを用いることによって低減される。いくつかの実施形態では、分散体の粒子径を低減させるのに、CoQ10混合物をマイクロフルイダイザーに数サイクル通過させて、所望の粒子径を得ることが望ましい。例えば、本発明の生理活性物質(例えばCoQ10)のリン脂質分散体は、マイクロフルイダイザーに少なくとも5、10、20、30、40、50、60、70、80、90もしくは100サイクルまたはそれ以上通過させることができる。好ましくは、生理活性物質(例えばCoQ10)のリン脂質分散体は、マイクロフルイダイザーに、好適な粒子径(例えば、ネブライザーなどによる鼻腔内送達に適した粒子径)を得るのに十分なサイクル数を通過させる。
本発明での使用に適したマイクロフルイダイザーとしては、例えば、Microfluidics社(MFI)から入手可能なM110Pが挙げられる。M110Pは75μm流路およびF12Y相互作用チャンバーを有する。M3を処理する際には、マイクロフルイダイザーは25,000psiの入口圧力を有する。多数の他のマイクロフルイダイザーが当技術分野では広く知られており、本発明の方法での使用に適すると考えられる。本発明で使用するマイクロフルイダイザーは、入口圧力が少なくとも約20,000psi、少なくとも約25,000psi、好ましくは少なくとも約30,000psiであり得る。
本明細書に提供された実施例では、75μm流路とともにF12Y相互作用チャンバーを備えたM110Pマイクロフルイダイザーに最低でも10サイクル通過させた後に、平均粒子径160nm未満の粒子がレシチンを用いて生成され、また、約110nmの粒子がDPPCを用いて生成された。当業者には理解されるように、親油性生理活性物質(例:CoQ10)、リン脂質(例:レシチン、DPPCまたはDMPC)および水性分散媒体の相対量は、所望の治療用途、エアロゾル化、薬物動態および/または薬力学などの所望の特性に基づいて調整することができる。本明細書に提供された実施例では、マイクロフルイダイザーを約30,000PSIの圧力で作動させたが、他の実施形態では他の圧力を使用することができる。
エアロゾル化
本発明による方法は、リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、各液滴がリポソーム粒子の分散体を含みかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程を含み得る。しかし、いくつかの実施形態では、粒子は1μmより小さいおよび/または5μmより大きい直径であってもよい。
本発明による方法は、リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、各液滴がリポソーム粒子の分散体を含みかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程を含み得る。しかし、いくつかの実施形態では、粒子は1μmより小さいおよび/または5μmより大きい直径であってもよい。
図1Aは、本発明による疎水性生理活性物質の水性リポソーム分散体の肺送達の概略図を示す。バルク薬物は、小さい(薬物)粒子径を有するリン脂質安定化水性分散体に製剤化されており、その水性分散体は振動メッシュ式ネブライザーを用いて小さい薬物粒子を含有する液滴にエアロゾル化される。定義目的では、「粒子」は水性分散体の内相を指しており、そして「液滴」はエアロゾルが発生した結果を指している。さまざまな実施形態では、各液滴は一定数の薬物粒子を含有する。図1Bは、小さい薬物粒子径を有する水性分散体を得るために試験された3つの異なる製造プロセスを示す。図1Bにおいては、水中に6%w/wのレシチンを含むリン脂質分散体を55℃で溶融CoQ10(1%w/w)に添加した。その後処方物を次のように処理した:(1)高せん断混合(8mm回転刃を備えたUltra-Turrax(登録商標)TP 18/10ホモジナイザー, IKA-Werke社, Staufen, ドイツ):100mLの処方物を300rpmで攪拌し、10,000〜12,000rpmで45分間高せん断混合した;(2)マイクロフルイダイゼーション(M-110Y High Pressure Pneumatic Microfluidizer(登録商標), Microfluidics社, Newton, MA, USA):このプロセスは2つのジェット流が反対方向にあることによって機能する。各回の通過は、薬物粒子がこのプロセスの間に互いに衝突して、粉々に砕けて、より小さくなる1回の機会を表す。処方物はプローブソニケーションを用いて2分間予備分散させ、その後に約13Kpsiで30回通過させた;または(3)超音波処理(5/32インチ(3.9mm)マイクロチッププローブを有するOmni Sonic Ruptor-250(登録商標)超音波ホモジナイザー, Omni International社, Kennesaw, GA, USA):125Wで60分間。これらの異なる製造方法の結果の比較は図5に示され、以下でさらに詳細に考察される。
本発明によるエアロゾルの生成および送達は、水性リポソーム分散体の連続ネブライゼーションのための任意の適切な送達手段(ネブライザーを含む)を介して達成することができる。最も好適な送達手段は、肺に送達される活性物質、製剤の他の成分、その活性物質の所望の有効量、および所与の患者に特有の特性に依存するであろう。本開示が与えられると、そのようなデバイスを選択して操作することの詳細は当業者の知識の範囲内である。
さまざまな実施形態において、本発明によるエアロゾルは、超音波ネブライザー、ジェット式ネブライザー、ソフトミスト吸入器、超音波振動メッシュ式ネブライザー、または振動メッシュ技術を利用する他のネブライザーにより送達することができる。例えば、適切な超音波ネブライザーとしては、日本のオムロン社から入手可能なOmron NE-U17およびドイツのBeurer GmbHから入手可能なBeurer Nebulizer IH30が挙げられる。適切なジェット式ネブライザーとしては、例えば、オクラホマ州のA&H Products社から入手可能なAquaTowerが挙げられる。適切なソフトミスト吸入器としては、例えば、ドイツのBoehringer Ingelheim GmbHから入手可能なRespimat Soft Mistが挙げられる。適切な振動メッシュ式ネブライザーとしては、例えば、ドイツのPari Pharma GmbHから入手可能なPari eFlow、ペンシルベニア州ピッツバーグのRespironics社から入手可能なRespironics i-Neb、日本のオムロン社から入手可能なOmron MicroAir、ドイツのBeurer GmbHから入手可能なBeurer Nebulizer IH50、およびアイルランドのAerogen社から入手可能なAerogen Aeronebが挙げられる。本発明に関して、ネブライザーは、受動的な呼吸によって多量の薬物を送達することができるという理由で、加圧噴霧式定量吸入器(pMDI)およびドライパウダー吸入器(DPI)を超えて吸入療法のために選択される。したがって、肺機能障害の患者(例えば肺癌患者)が薬物の投与中に困難を経験することはないと予想される。
本開示は、治療される特定の状態に応じて、ある程度詳細に吸入製剤を説明してきたが、上記の親油性生理活性物質はまた、製剤化して、他の全身および/または局所経路により投与することができる。例えば、エアロゾルは、気道、口腔、気管、肺、鼻、粘膜、副鼻腔、またはそれらの組み合わせの1つ以上の領域に選択的に送達することができる。送達は表面(局部)、局所、もしくは全身送達、またはこれらの組み合わせの1つ以上を達成し得る。あるいは、エアロゾルは非吸入送達のために使用することもできる。本発明の組成物はまた、細胞が含まれる液体に組成物を単に添加することによって、(例えば、in vitro培養中の癌細胞においてアポトーシスを誘導するために、または科学的、臨床的もしくは前臨床的実験のために)細胞にin vitroで投与することも可能である。
治療方法
本開示の組成物は、国際公開WO 2005/069916(その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる)に開示されるものを含めて、親油性生理活性物質の適用から利益を得る疾患または症状を治療するための親油性生理活性物質を投与するために利用することができる。
本開示の組成物は、国際公開WO 2005/069916(その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる)に開示されるものを含めて、親油性生理活性物質の適用から利益を得る疾患または症状を治療するための親油性生理活性物質を投与するために利用することができる。
本発明による吸入可能な医薬組成物を投与するための方法は、以下の工程を含むことができる:(i)リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、各液滴が約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程;および(ii)治療を必要とする被験体の肺に疎水性生理活性物質の治療有効量を送達する工程。さらに、リポソーム粒子の分散体は約30〜500nmの平均直径を有し、各リポソーム粒子は、水性分散媒体内に分散された疎水性生理活性物質とリン脂質を含む。また、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wである。
特定の製剤および製造方法の結果として、前記組成物は、有利な特性、例えば連続エアロゾル化時の約50〜100%の平均透過パーセント(APT)によって特徴づけられる。あるいは、前記組成物は、連続エアロゾル化時に、少なくとも約600μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度または15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することが可能であるなど、他の薬物動態学的特性によっても特徴づけることができる。
他の薬物動態学的特性としては、沈着される質量分率、標的に送達される薬物および/または製剤の量、ならびに標的での滞留時間が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約1、5、10、15または20%の質量分率を沈着させるために使用することができる。本発明はまた、深部肺への活性物質の0.25μg/gを上回る送達を容易にするために使用することができる。特定の実施形態では、肺への送達は、少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、50、100、200、300、400、または500μg/gの肺組織中の生理活性物質とすることができる。さらに、前記製剤は、少なくとも約2、4、6、8、10、12、24、または48時間にわたって肺に留まる(例えば、「滞留時間」)ことができる。
本明細書中で用いる「薬学的有効量」および「治療有効量」という用語には、ヒトを含む動物被験体に投与したときに、所望の薬理効果や治療効果をもたらす生理活性物質または薬物の量または濃度が含まれる。薬学的有効量または治療有効量を含む、生理活性物質または薬物の量は、利用する薬物の種類、特定の薬物の効力、製剤の投与経路、製剤を投与するために用いるシステム、これらの組み合わせなどの要因に応じて変化し得る。
本明細書中で用いる「治療」または「治療する」という用語には、哺乳動物における疾患の治療が含まれ、例えば、以下が含まれる:(i)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発症させないこと;(ii)疾患を抑制すること、すなわち、臨床症状の進行を止めること;および/または(iii)疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は癌の治療に利用することができる。本明細書中で用いる「癌」とは、哺乳動物に見られるあらゆるタイプの癌または新生物または悪性腫瘍を指し、限定するものではないが、白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫および肉腫が挙げられる。本明細書中で用いる「癌」、「新生物」および「腫瘍」という用語は、相互に交換可能であって、単数形または複数形のいずれかで用いられ、細胞を宿主生物に対して病理的にする悪性形質転換を受けた細胞を指す。
原発性の癌細胞(つまり、悪性形質転換部位の近くから得られた細胞)は、組織学的検査を含めて、十分に確立された技術により非癌細胞と容易に区別することができる。本明細書で使用される癌細胞の定義には、原発性の癌細胞だけでなく、癌細胞の祖先に由来する細胞も含まれる。これは、転移した癌細胞、ならびに癌細胞に由来するin vitro培養物および細胞株を含む。
通常は固形腫瘍として現れるタイプの癌のことを言う場合に、「臨床的に検出可能な」腫瘍とは、例えばCATスキャン、MRイメージング、X線、超音波または触診などの手法によって、腫瘍塊に基づいて検出可能であるもの、および/または患者から得られるサンプルでの1つ以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能である腫瘍のことである。
癌の例としては、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、子宮頚癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌および髄芽腫が挙げられる。
用語「肉腫」は、一般的に胚性結合組織のような物質で構成され、かつ一般的に線維性または均質な物質中に埋め込まれた密に詰まった細胞から成る腫瘍を指す。本開示のエアロゾル化粒子、および必要に応じて増強剤および/または化学療法剤を含む組成物で治療することができる肉腫の例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫(adipose sarcoma)、脂肪肉腫(liposarcoma)、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、コリン(chorine)癌腫、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、および毛細血管拡張性肉腫。
用語「黒色腫」には、皮膚および他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍が含まれる。本開示のエアロゾル化粒子を含む組成物で治療することができる黒色腫としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:末端性ほくろ性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性I黒色腫、クラウドマン黒色腫、891黒色腫、ハーディング-パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、および表在拡大型黒色腫。
用語「癌腫」は、周囲の組織に浸潤して転移を生じさせる傾向がある、上皮細胞から構成された悪性の新生物を指す。本開示のエアロゾル化粒子を含む組成物で治療することができる癌腫としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:腺房癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫様癌(carcinoma adenomatosum)、副腎皮質癌、肺胞腺癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、細気管支-肺胞性癌、細気管支癌、気管支原性癌、髓状癌、胆管細胞癌、絨毛癌、粘液癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱癌、円柱細胞癌、腺管癌、デュラム(durum)癌、胎生期癌、脳様癌、類表皮癌、上皮性腺様癌(carcinoma epitheliale adenoides)、外向発育癌、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌、コロイド腺癌、巨細胞癌、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺上皮癌、顆粒膜細胞腫、毛母癌、血様癌(hematoid carcinoma)、肝細胞癌、ヒュルトレ(Hurthle)細胞癌、硝子様癌(hyaline carcinoma)、副腎様癌、小児型胎児性癌、上皮内癌(carcinoma in situ)、表皮内癌、上皮内癌、Krompecher癌、Kulchitzky細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌、脂肪腫癌、リンパ上皮癌、髄様癌(carcinoma medullare)、髄様癌、メラニン性癌、carcinoma moue、粘液癌、粘液性癌(carcinoma muciparum)、粘液細胞性癌、粘膜表皮癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液性癌(mucous carcinoma)、粘液腫状癌、鼻咽頭癌、えんばく細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲性癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状癌、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫性癌(carcinoma sarcomatodes)、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソレノイド癌(solenoid carcinoma)、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング(string)癌、血管拡張性癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌、結節癌(tuberous carcinoma)、疣贅性癌など。
本開示のエアロゾル化粒子を含む組成物で治療することができる追加の癌としては、例えば、以下が挙げられる:ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器系癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、および前立腺癌。
さまざまな癌を詳細に説明してきたが、本発明の組成物および方法は、他の呼吸器、口腔、鼻腔、副鼻腔、および肺の病変に適用可能であり、例えば、限定するものではないが、以下の病変が挙げられる:喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、急性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、間質性肺疾患、肺水腫、肺塞栓症、肺高血圧症、胸水、気胸、中皮腫、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、および肺疾患。
(実施例)
以下の実施例は例示のみを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例は例示のみを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
連続ネブライゼーションに適しているCoQ10のリン脂質安定化サブミクロン水性分散体の開発および特性評価
この実施例では、ケーススタディとしてCoQ10を使用して疎水性薬物の肺送達に適した製剤を開発するための方法を提供する。賦形剤(例えばリン脂質)およびエアロゾル化装置(例えばAeroneb Pro(登録商標)振動メッシュ式ネブライザー)を初期試験(データは示さず)の後で選択した。X線回折(XRD)、示差走査熱量測定(DSC)、レーザー回折法(LD)および走査電子顕微鏡法(SEM)を用いたバルク薬物の初期特性解析を行った。その後、高せん断混合、高圧均質化または超音波処理を、CoQ10の小粒子径分散体を得るための実現可能な製造プロセスとして評価した。適切なプロセスの選択に続いて、薬物の粒子径に影響を及ぼすパラメータを検討した。LDおよび重量分析を用いて、ネブライゼーションを検討して薬物-賦形剤-装置の組み合わせの性能を評価した。試験したCoQ10粉末は結晶質であって、約51℃の融点と30μmの粒子径を有していた。そのため、粒子のダウンサイジングが肺送達のために必要であると判断した。マイクロフルイダイゼーションは水性分散体中でサブミクロンの薬物粒子を調製するのに適した方法であることが判明した。使用するリン脂質(レシチンまたはジパルミトイルホスファチジルコリン-DPPC)の通過回数およびタイプは、分散体の最終薬物粒子径に影響を与えた。レシチンで安定化されたCoQ10分散体のネブライゼーション(噴霧)性能は、マイクロフルイダイザーを通過させた回数に応じて変化した。さらに、これらの分散体のレオロジーは、使用したアクティブ振動メッシュ式ネブライザーからのエアロゾル発生に関与しているようであった。結論として、CoQ10の水性分散体はマイクロフルイダイザーを用いて適切に製造され、ネブライザーによる肺送達に適した特性を備えていた。
この実施例では、ケーススタディとしてCoQ10を使用して疎水性薬物の肺送達に適した製剤を開発するための方法を提供する。賦形剤(例えばリン脂質)およびエアロゾル化装置(例えばAeroneb Pro(登録商標)振動メッシュ式ネブライザー)を初期試験(データは示さず)の後で選択した。X線回折(XRD)、示差走査熱量測定(DSC)、レーザー回折法(LD)および走査電子顕微鏡法(SEM)を用いたバルク薬物の初期特性解析を行った。その後、高せん断混合、高圧均質化または超音波処理を、CoQ10の小粒子径分散体を得るための実現可能な製造プロセスとして評価した。適切なプロセスの選択に続いて、薬物の粒子径に影響を及ぼすパラメータを検討した。LDおよび重量分析を用いて、ネブライゼーションを検討して薬物-賦形剤-装置の組み合わせの性能を評価した。試験したCoQ10粉末は結晶質であって、約51℃の融点と30μmの粒子径を有していた。そのため、粒子のダウンサイジングが肺送達のために必要であると判断した。マイクロフルイダイゼーションは水性分散体中でサブミクロンの薬物粒子を調製するのに適した方法であることが判明した。使用するリン脂質(レシチンまたはジパルミトイルホスファチジルコリン-DPPC)の通過回数およびタイプは、分散体の最終薬物粒子径に影響を与えた。レシチンで安定化されたCoQ10分散体のネブライゼーション(噴霧)性能は、マイクロフルイダイザーを通過させた回数に応じて変化した。さらに、これらの分散体のレオロジーは、使用したアクティブ振動メッシュ式ネブライザーからのエアロゾル発生に関与しているようであった。結論として、CoQ10の水性分散体はマイクロフルイダイザーを用いて適切に製造され、ネブライザーによる肺送達に適した特性を備えていた。
材料および方法
材料: コエンザイムQ10は、旭化成株式会社(東京、日本)によって供給された。レシチン(顆粒状、NF)は、Spectrum Chemical Mfg.社(Gardena, CA, USA)から購入した。Genzyme Pharmaceuticals社(Liestal, スイス)からは1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)が提供された。塩化ナトリウム(結晶、ACS認定)はFisher Chemical社(Fisher Scientific社, Fair lawn, NJ, USA)から取得し、脱イオン水は研究室に一般的に見られる中央逆浸透/脱塩システムから取得した。分散剤1,3-プロパンジオール(98%)はSigma-Aldrich社(St. Louis, MO, USA)から購入した。エタノール200プルーフUSPはDecon Laboratories社(King of Prussia, PA, USA)から購入した。
材料: コエンザイムQ10は、旭化成株式会社(東京、日本)によって供給された。レシチン(顆粒状、NF)は、Spectrum Chemical Mfg.社(Gardena, CA, USA)から購入した。Genzyme Pharmaceuticals社(Liestal, スイス)からは1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)が提供された。塩化ナトリウム(結晶、ACS認定)はFisher Chemical社(Fisher Scientific社, Fair lawn, NJ, USA)から取得し、脱イオン水は研究室に一般的に見られる中央逆浸透/脱塩システムから取得した。分散剤1,3-プロパンジオール(98%)はSigma-Aldrich社(St. Louis, MO, USA)から購入した。エタノール200プルーフUSPはDecon Laboratories社(King of Prussia, PA, USA)から購入した。
CoQ10のバルク特性評価
X線回折(XRD): 試験は、40kVおよび30mAの加速電圧で発生する一次単色X線(CuKα1, λ=1.54056Å)を備えたPhilipsモデル1710 X線回折装置(Philips Electronic Instruments社, Mahwah, NJ, USA)を用いて行った。CoQ10粉末をステージに配置し、サンプルを3秒の滞留時間で角度2θの0.05°間隔にて5°〜50°の回折パターンについて走査した。
X線回折(XRD): 試験は、40kVおよび30mAの加速電圧で発生する一次単色X線(CuKα1, λ=1.54056Å)を備えたPhilipsモデル1710 X線回折装置(Philips Electronic Instruments社, Mahwah, NJ, USA)を用いて行った。CoQ10粉末をステージに配置し、サンプルを3秒の滞留時間で角度2θの0.05°間隔にて5°〜50°の回折パターンについて走査した。
示差走査熱量測定(DSC): DSC試験は2920 Modulated DSC (TA Instruments社, New Castle, DE, USA)を用いて実施し、TA Universal Analysis 2000ソフトウェアを用いて分析した。CoQ10の粉末をアルミニウムパン(キット02190041, Perkin-Elmer Instruments社, Norwalk, CT, USA)の中に計量し(10.5mg)、圧着した。10℃/分の加熱速度で、サンプルの熱挙動を10℃から120℃まで分析した。
レーザー回折(LD): バルクCoQ10粉末を、粒子径分布の分析のために20%(v/v)1,3-プロパンジオール/脱イオン水中に分散させた。次に、分散させたサンプルを、5〜10%遮蔽が得られるまで、300mmレンズを備えたMalvern Mastersizer S(登録商標)機器(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)の小さいセル装置に添加した。内部相および分散剤の屈折率はそれぞれ1.45および1.33であった。
走査電子顕微鏡法(SEM): バルクCoQ10の物理的外観の分析および粒子径の推定はSEMを用いて行った。接着カーボンテープを有するアルミニウムステージに粉末サンプルを保持させた。コーティングは、アルゴン雰囲気下にCressington Sputter Coater 208 HR(Cressington Scientific Instruments社, Watford, 英国)を用いて、白金-イリジウムによりロータリー・プラネタリー・チルト(rotary-planetary-tilt)ステージで実施した。SEM写真は、19mmの作動距離と5kVの電子ハイテンション(EHT)で操作したCarl Zeiss Supra(登録商標)40VP走査型電子顕微鏡(Carl Zeiss AG, Oberkochen, ドイツ)でSmartSEM(登録商標)グラフィカル・ユーザー・インターフェース・ソフトウェアを用いて撮影した。
製造方法の開発
本実施例では、小さい薬物粒子径を有するCoQ10の水性分散体を得るために、3つの異なる製造プロセスを試験した。同様の方法は、CoQ10製剤をさらに最適化しかつ他の疎水性薬物の製剤を提供するように適合させることができる。水中に(リン脂質の例として)6%w/wのレシチンを含有するリン脂質分散体を、溶融したCoQ10(1%w/w)に55℃で添加した。リン脂質濃度は臨界ミセル濃度(CMC)を上回った(例えば、レシチンについては、供給源および加工方法に応じて、CMCが1.3から5.5mg/mLまで変化する)。その後、この処方物を次のように処理した。
本実施例では、小さい薬物粒子径を有するCoQ10の水性分散体を得るために、3つの異なる製造プロセスを試験した。同様の方法は、CoQ10製剤をさらに最適化しかつ他の疎水性薬物の製剤を提供するように適合させることができる。水中に(リン脂質の例として)6%w/wのレシチンを含有するリン脂質分散体を、溶融したCoQ10(1%w/w)に55℃で添加した。リン脂質濃度は臨界ミセル濃度(CMC)を上回った(例えば、レシチンについては、供給源および加工方法に応じて、CMCが1.3から5.5mg/mLまで変化する)。その後、この処方物を次のように処理した。
高せん断混合: 100mLの処方物を300rpmで攪拌し、8mm回転刃を備えたUltra-Turrax(登録商標)TP 18/10ホモジナイザー(IKA-Werke社, Staufen, ドイツ)を用いて10,000〜12,000rpmで45分間高せん断混合した。
高圧均質化: 高圧均質化はマイクロフルイダイゼーション法を用いて達成した。各回の通過は、薬物粒子が互いに衝突することにより粉々に砕けて、より小さくなる機会を表す。処方物はプローブソニケーションを用いて2分間予備分散させ、その後M-110Y High Pressure Pneumatic Microfluidizer(登録商標)(Microfluidics社, Newton, MA, USA)を用いて約30,000psiで30回通過させた。
超音波処理: 処方物は、5/32インチ(3.9mm)マイクロチッププローブを有するOmni Sonic Ruptor-250(登録商標)超音波ホモジナイザー(Omni International社, Kennesaw, GA, USA)を用いて125Wで60分間超音波処理した。
製剤の開発
製造プロセスの選択の後、選択されたパラメータおよびリン脂質のタイプが薬物分散体の粒子径分布に及ぼす影響を調べるために、製剤を高圧均質化により調製した。予備試験において、6%w/wのレシチンを含有する高溶質濃度の製剤は、Aeroneb Pro(登録商標)振動メッシュ式マイクロポンプネブライザーからエアロゾルを生成しないことが観察された。さらなる予備試験では、さらに、低減した濃度のレシチン(1%w/w、薬物対脂質比1:1)を含有する製剤は、調製後のネブライゼーション性能の評価にとって十分な安定性を提示していることが示された。したがって、適切な薬物対脂質比でCoQ10の濃度を一定に維持しつつ、同時にリン脂質濃度の低下が必要であった。
製造プロセスの選択の後、選択されたパラメータおよびリン脂質のタイプが薬物分散体の粒子径分布に及ぼす影響を調べるために、製剤を高圧均質化により調製した。予備試験において、6%w/wのレシチンを含有する高溶質濃度の製剤は、Aeroneb Pro(登録商標)振動メッシュ式マイクロポンプネブライザーからエアロゾルを生成しないことが観察された。さらなる予備試験では、さらに、低減した濃度のレシチン(1%w/w、薬物対脂質比1:1)を含有する製剤は、調製後のネブライゼーション性能の評価にとって十分な安定性を提示していることが示された。したがって、適切な薬物対脂質比でCoQ10の濃度を一定に維持しつつ、同時にリン脂質濃度の低下が必要であった。
水和の後、水中に1%w/wのリン脂質(レシチンまたはDPPC)を含有するリン脂質分散体を、溶融したCoQ10(1%w/w)に55℃で加えた。次に、この処方物を、8mm回転刃を備えたUltra-Turrax(登録商標)TP 18/10ホモジナイザー(IKA-Werke社, Staufen, ドイツ)による高せん断混合を用いて20,000rpmで最大5分間予備分散させた。その後、処方物をM-110Pベンチトップ型Microfluidizer(登録商標)(Microfluidics社, Newton, MA, USA)に約30,000psiで最大100回通過させ、その間の温度を50〜60℃に維持した。
リン脂質のタイプおよび通過回数が製剤の粒子径分布に及ぼす影響を調べる試験では、リン脂質分散体を攪拌せずに約1時間水和させた(表1、製剤AおよびB)。その後、異なるリン脂質を比較する場合は、処方物をマイクロフルイダイザーに10、20、30、40および50回通過させ、通過回数からの結果を評価する場合には20、50、70や100回通過させた(表9)。ネブライゼーション性能試験では、リン脂質分散体を攪拌しながら一晩水和させ、そして0.9%w/vの塩化ナトリウムを最終製剤(表1、製剤C)に添加した。
その後、製剤の粒子径分布を、レーザー回折(LD)および/または動的光散乱(DLS)を用いて分析した。表面張力、ゼータ電位およびレオロジーも評価した。ネブライゼーション性能の場合は、エアロゾル出力を、LDおよび重量分析を用いて実施した。
製剤の特性評価
粒子径分布: 分散製剤の粒子径分布試験は、300mmレンズを備えたMalvern Spraytec(登録商標)(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)に連結させた、1,000rpmで攪拌する湿式サンプル分散ユニットを用いてLDにより行った。分散製剤を、約5%のレーザー吸光度(obscuration)が得られるまで蒸留水(分散剤)に添加した。内部相および分散剤の屈折率をそれぞれ1.45および1.33に設定した。1秒のサンプリング周期を用いて45秒間の時限測定を実施した(合計45回の測定)。結果はDv(X)およびスパン(span)として提示され、ここでXは言及したサイズ下にある粒子の累積パーセンタイルである(例えば、Dv(50)は粒子の体積中央値に相当する)。スパンは、[Dv(90) - Dv(10)]/Dv(50)]として算出された粒子径分布の測定値である。より高いスパンは、より多分散の粒子径分布を示している。
粒子径分布: 分散製剤の粒子径分布試験は、300mmレンズを備えたMalvern Spraytec(登録商標)(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)に連結させた、1,000rpmで攪拌する湿式サンプル分散ユニットを用いてLDにより行った。分散製剤を、約5%のレーザー吸光度(obscuration)が得られるまで蒸留水(分散剤)に添加した。内部相および分散剤の屈折率をそれぞれ1.45および1.33に設定した。1秒のサンプリング周期を用いて45秒間の時限測定を実施した(合計45回の測定)。結果はDv(X)およびスパン(span)として提示され、ここでXは言及したサイズ下にある粒子の累積パーセンタイルである(例えば、Dv(50)は粒子の体積中央値に相当する)。スパンは、[Dv(90) - Dv(10)]/Dv(50)]として算出された粒子径分布の測定値である。より高いスパンは、より多分散の粒子径分布を示している。
さらに、分散製剤のナノ粒子流体力学直径は、Malvern Zetasizer Nano S(登録商標)(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)を用いて、25℃で、2分間予め平衡化して、DLSにより特徴づけた。相関関数の切片は0.5と1.0の間であった。分散体を蒸留水で希釈した。
表面張力: 表面張力試験は、前章で説明したように、ディスク上の最大プル(maximum pull)からTA.XT.plusテクスチャーアナライザー(Texture Technologies社, Scarsdale, NY, USA)を用いて行った。簡単に説明すると、容器およびガラスディスクプローブを完全に脱脂し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。プローブをテクスチャーアナライザーのアームに取り付け、プローブの底面がリザーバ内の液体製剤の表面に接触するまで下げた。液体の温度を測定して記録した。試験の開始時に、プローブを液体の表面から一定速度(0.05mm/s)で10mm上昇させ、その間テクスチャーアナライザーは、作用する力を時間または距離のいずれかの関数として毎秒5ポイントで記録する。最大(剥離)力を用いて、表面張力は下記の式1を用いて算出した:
ここで、xはプローブ半径、vは体積、そしてkはメニスカス係数である。表面張力を計算するために用いた密度値は、測定温度における水の密度と同じであると仮定した。
ゼータ電位: 電気泳動光散乱を用いて、ZetaPlusゼータ電位アナライザー(Brookhaven Instruments社, Holtsville, NY, USA)によりゼータ電位試験を実施した。サンプルを25℃の一定温度および一定(中性)pHで分析した。サンプルを蒸留水で希釈して300〜550μSの導電率値とした。各サンプルは、測定と測定の間に5秒の間隔をおいて、測定ごとに10回の泳動に供した。
レオロジー: 分散製剤のレオロジー挙動は、コーン・プレートジオメトリー(コーン直径:40mm;トランケーション:54μm)を装備したAR-G2レオメーター(TA Instruments社, New Castle, DE, USA)を用いて試験した。ゼロギャップおよび回転マッピングを、それぞれ、試験前に実施した。すべての測定は、予備せん断なしに25℃の一定温度で新鮮なサンプル分散体を用いて実施した。プローブのエッジ周りの過剰のサンプルを取り除き、水を溶媒トラップコンパートメントに加えた。サンプルは、対数的に(ディケード(decade)ごとに10ポイント)減少するせん断速度の範囲(300〜10s-1)にわたって定常流動ステップで測定した。せん断速度の上限は流体力学的限界(高プローブ速度は液体サンプルを測定ゾーンから流出させることになる)によって決定した。サンプル周期は10秒とし、2分の最大ポイント時間を超えずに、5%の許容範囲内で2回連続して分析した後に平衡状態にあるとみなした。結果はRheology Advantageデータ解析ソフトウェア(TA Instruments社, New Castle, DE, USA)を用いて評価した。
ネブライゼーション性能: 以前の経験に基づくと、この製剤は分散系であるため、振動メッシュ式ネブライザーの性能がメッシュの目詰まりによる影響を受けて、変化しやすいエアロゾル放出(例えば、断続的なミスト)をもたらすことがある。これらの製剤のネブライゼーション性能を分析するために、我々は、LD法による測定から経時的な透過率の変化を評価する。分散体のネブライゼーション性能は、300mmレンズを装備したMalvern Spraytec(登録商標)機器(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)による「オープンベンチ」法を用いて評価した。ネブライザーのリザーバは、レーザービームの上縁より25mm上に、かつレンズとエアロゾル雲の中心との距離25mmで、膜とともに配置した。空気吸引はレーザービームより10cm下に配置した。このデバイスと空気吸引装置の位置は、全測定期間を通してそのまま維持した。内部相および分散剤の屈折率は、それぞれ1.33(水)および1.00(空気)であった。製剤(10mL)をネブライザーリザーバに加えた。ネブライゼーションの開始時に、エアロゾル特性を1秒ごとに15分間連続測定した。異なるリン脂質製剤を比較する場合は、透過率-時間曲線(トランスミットグラム(transmittogram))の傾きを考慮した。
さらに、総エアロゾル出力(TAO)を、試験した製剤のそれぞれについて重量測定法で測定した。エアロゾル化する前に、各製剤をリザーバに分配した後でネブライザーの重さを量った。15分のネブライゼーション後にネブライザーリザーバ内に残っている製剤を再計量した。ネブライゼーションの前と後の重量差がTAOの算出をもたらす。ネブライザーのマウスピースの重さは測定中に考慮されなかった。
重要なことだが、トランスミットグラムとTAOのどちらもネブライザーからの薬物出力に関する情報を提供しない。情報は総質量出力(経時的に放出された液滴)に唯一限られる。これらの分散体のエアロゾル化では、薬物粒子を含まない液滴(空の液滴)が発生する可能性がある。しかし、この試験での我々の目的は、時間の経過とともにコエンザイムQ10の水性分散体を連続的にかつ安定にエアロゾル化するネブライザー(例えばAeroneb Pro(登録商標)ネブライザー)の性能を検証することである。断続的なミストはトランスミットグラムで確認することができる一方で、TAOはエアロゾル化された総質量の大きさを解明する。生理食塩水(12mLの0.9%w/v NaCl水溶液)が対照として用いられた。
統計学的分析: 表面張力とゼータ電位の結果が平均値±標準誤差として表されたことを除いて、データは平均値±標準偏差として表された。レオロジー試験では、標準誤差は、レオロジーモデルへの結果のベストフィットを分析するために使用したソフトウェアにより提供された。サンプルは少なくとも3回反復して分析し、NCSS/PASSソフトウェアのDawson版を用いてp<0.05のとき有意性についてのワンウェイANOVAで統計的差異を評価した。事後比較(Post hoc comparisons)は、Tukey-Kramer法を用いて群間の統計的有意差を確認するために行った。対応のあるt検定(paired t-test)は、経時的に薬物粒子径の安定性について同一製剤内で統計的差異(p<0.05)を分析するために、また、同じマイクロフルイダイゼーション条件で処理された異なるリン脂質の影響を分析するために行った。
結果および考察
この実施例では、肺送達に適する疎水性薬物(例:CoQ10)の製剤の開発の実現可能性を実証する。特に、この実施例では、薬物分散体の異なる物理化学的性質がネブライゼーション性能にどのような影響を与えるかを実証する。さらに、この実施例では、LDからの透過率データおよびネブライザー出力の重量分析が安定したエアロゾル化を時間の関数として評価するためにどのように使用されるかを実証する。
この実施例では、肺送達に適する疎水性薬物(例:CoQ10)の製剤の開発の実現可能性を実証する。特に、この実施例では、薬物分散体の異なる物理化学的性質がネブライゼーション性能にどのような影響を与えるかを実証する。さらに、この実施例では、LDからの透過率データおよびネブライザー出力の重量分析が安定したエアロゾル化を時間の関数として評価するためにどのように使用されるかを実証する。
バルクCoQ10のXRDパターンは約18.65および22.80に2つの高強度ピーク(2θ)を示し、CoQ10の結晶質構造を示している(図2)。DSCサーモグラムにおける約51℃での吸熱ピークは、この化合物の融点が低いことを示している(図3)。CoQ10薬物粒子は29.87μmのDv(50)と2.051のスパン値を有して、バルク材料として肺送達に不適当である。その粒子寸法の大きさはSEM写真によっても確認された(図4)。粒子径を小さくするための第1のアプローチはボールミル粉砕を用いて18時間行ったが、CoQ10が薬物塊のクラスターになったため成功しなかった。この目視観察は粒子径の増加によって確認された(Dv(50)=29.87μm, スパン=2.282)。CoQ10の融点が低いため、プロセスの過程で発生した熱および機械的衝撃は両方とも、この結果の原因になった可能性がある。同様の結果が、バルク粉末を凍結粉砕した場合にも見られた(データは示さず)。
したがって、肺送達のためのCoQ10粒子を企画する別のアプローチが必要であった。高せん断混合、高圧均質化および超音波処理が試験された。図5に示した結果は、せん断力を用いて調製された製剤が、より高いスパン値と1μm程度のDv(50)により確認された、ほぼ2峰性の分布を有する分散体中の薬物粒子を提示した、ことを示している(表2)。マイクロフルイダイゼーションと超音波処理は両方とも、サブミクロン範囲のDv(50)値を有する単分散の単峰性分布を提示し、それゆえ、各方法は、さまざまな程度におよびさまざまな粒子径分布で、小さい薬物粒子径を有する製剤を調製することが可能である。
プロセスを選択した後、製剤Aは、薬物粒子径の安定性に対するマイクロフルイダイザーの通過回数に関する影響を調べるために処理された(表1)。LDの結果は、調製後、すべての製剤がサブミクロン範囲の粒子径分布を提示したことを示している(図6)。7日後、製剤は、通過回数に関係なく、調製直後の大きさと比較して、より大きい粒子を示した。DLSの結果は、通過回数を50回より多く増やしても、より小さい流体力学的直径またはそれ以上の単分散系をもたらさないようである、ことを示している(図7)。通過回数の関数としての粒子径のトラフは以前に報告されており、反復均質化中の融合またはオストワルド熟成による二次粒子成長に起因している。それにもかかわらず、0日目と7日目との薬物粒子径には、異なる通過回数で個々に調製した場合に統計的な差が認められなかった。
通過回数の減少および異なるリン脂質の評価は製剤B(表1)を用いて検討された。DLS分析は、CoQ10のレシチン分散体とDPPC分散体の両方について、薬物粒子径がマイクロフルイダイゼーションの通過回数の増加(例えば、最大50回)のために減少することを示している(図8)。DPPC製剤は、同じマイクロフルイダイゼーション条件(例えば、離散通過の回数)でCoQ10のレシチン分散体よりも小さい粒子径を提示し、それぞれ50〜120nmおよび120〜170nmの範囲のZ平均を有していた。DPPCコロイド分散体はレシチン安定化製剤よりも小さいPdI値を提示したが、どちらも高い多分散性(PdI>0.2)を示した。この結果は、粒子径の小さい製剤を得るために50回を超える通過は必要でないことを示している;最終的なコロイド系は利用するリン脂質に依存している。
CoQ10の小さい薬物粒子の分散体を調製することができることが示された後、これらの製剤を着実にネブライズ(噴霧化)する能力が、ネブライゼーション性能に影響を与える物理化学的特性と併せて、検討された。振動メッシュ式ネブライザーが懸濁剤形からエアロゾルを生成するとき、望ましくない断続的ミストが発生する可能性がある。それゆえ、製剤は、ネブライゼーションイベントを通してのエアロゾル化の連続性を示す、断続的ミストの欠如について評価された。
この実施例では、Malvern Spraytec(登録商標)を用いて時間の関数としての透過率を分析して、Aeroneb Pro(登録商標)ネブライザーで連続的にエアロゾル化する分散製剤を選択した。ネブライズされた液滴の濃度の変化を経時的に評価するための代替方法は、ネブライザー製品の特性評価に関する米国薬局方(USP)のGeneral Chapter<1601>に記載されている。
Malvern Spraytec(登録商標)を「オープンベンチ」法で設定する前に、Malvernが提供する吸入セルアクセサリを用いて試験を行うために、多くの試みがなされた(図9)。このシステムでは、機器の左側から、右側に配置された検出器に向かってレーザービームを発射する。レーザービームはSpraytec(登録商標)に連結された吸入セルを横切る。ネブライザーを吸入セルの前方に配置して、真空ラインをセルの背面で接続する。セルの中央にチューブによって提供されたエアシース(air sheath)は、ネブライザーからのエアロゾル液滴を真空源に向けるのに役立つ。ネブライザー出力を評価するために、このセットアップを吸入セルとともに水平位置(90°の角度)に配置して、振動メッシュにできるだけ近いエアロゾル発生を測定した。吸引気流速度を30L/分に設定し、シース気流速度を15L/分に設定して(30−15L/分=15L/分)、15L/分の最終気流速度を得た。この気流速度は、比較理由のために、次世代インパクター(Next Generation Impactor: NGI)でネブライザー製剤を分析するために必要とされるものとマッチするように選択された。
Malvern Spraytec(登録商標)での非効率的なエアシースによる実験的アーチファクトが観察され、これはエアロゾル雲を検出器レンズコンパートメントに侵入させて、吸光度(obscuration)を連続して増加させ、結果的に透過率(transmission)を減少させた。吸入セルの操作中、0.45μm HEPAメンブレンフィルターを真空源とインラインで配置して、真空源への損傷を回避し、かつオペレーターへの暴露を防止した。しかし、製剤が徐々にフィルターの細孔を詰まらせ、それが背圧(エアシースに打ち勝って、液滴を検出レンズチャンバーに向かわせる)を生じさせた。吸入セルのウィンドウが曇った後、透過率の値は100%に戻らず、不正確なデータは途切れることのないネブライザー操作の出現を提供する。そのため、このセットアップを用いた実現可能な測定は不可能であった。どのような特定の理論にも縛られることを望まないが、これは、15分の各ネブライゼーションイベント中に生成されたエアロゾルの量が、pMDIおよびDPI装置(吸入セルは主にこれらの装置用に設計されている)と比べて膨大な量であった、という事実によるものであると考えられる。したがって、そのような公知のアクセサリはこうした他の装置からのエアロゾル発生を特徴づけるのに有用であるが、それらは本発明による連続ネブライザーには役に立たなかった。
このアーチファクトを克服するために、「オープンベンチ」法が開発された。ネブライザーリザーバの位置は、口径食(vignetting)(広角散乱光が検出器視野を外すこと)を回避する一方で、生成された液滴の連続排出のために適切に空気吸引源を配置することによって再循環液滴をも回避するように選択された。図10に提示したトランスミットグラムは、製剤C(表1)についての15分のネブライゼーションイベントを示す。この期間の終わりに、透過率の値はすべての製剤において100%まで戻り、測定が検出器レンズの曇りなしに適切に行われたことを示す。3つの製剤は、最初の5分間、安定したネブライゼーションを示した。この時点の後、10回通過の製剤に関連した透過率は、30および50回通過の製剤とは異なる透過率で増加した。これらの製剤のネブライゼーション性能を評価するために、トランスミットグラムを、透過率曲線の傾きを分析する目的で線形回帰にフィットさせた。それらの傾きを比較することによって、ネブライゼーションの安定性を判別することができる。
マイクロフルイダイザーでの通過回数が異なる製剤C(表1)の傾き値およびTAOが図11に示される。10回通過させた製剤では、30および50回通過と比較して、より低い傾き値が観察された。この観察結果は相対的TAO値と一致する。これらのデータは、製剤C(マイクロフルイダイザーでの10回通過により処理された)が処理回数を増やして調製した同じ製剤よりも経時的に安定したネブライゼーションを提示したことを示している。
次に、10、30および50回通過により調製された製剤Cの物理化学的特性を検討して、処理がネブライゼーション性能にどのような影響を与えるかを調べた。分散体中の流体力学的サイズを分析することによって(図12)、LDの結果から、粒子径は経時的にわずかに増加しているようであったが、ほとんどの粒子はナノメートルの範囲内にとどまることが観察された。LDおよびDLSについて0日目に分析した製剤を比較したとき、フランホーファ(Fraunhofer)理論に基づいて、LDは上記と同じ理由のために適切な技術ではないと結論づけられる。DLSの結果は、すべての製剤が約260nmのZ平均を提示したことを示している。7日後、Dv(50)はLD技術の測定範囲をまだ下回っているのに対し、Z平均は30および50回通過の場合にも有意に変化しなかった。粒子径分布の結果から、我々は、通過回数の多い製剤は約1週間安定であると結論づけることができる。PdIは調製後0.2〜0.3であり、7日後にある程度の多分散性を示した。
結果は、これらのレシチン分散体については、分析した以前の製剤により形成された流体力学的直径(製剤B:120〜170nm)よりも大きい直径(約260nm)が形成されたことを示している。これらの差異は、少なくとも一部には、製剤の電解質濃度の差によって説明することができる。製剤Cへの0.9%w/vの塩化ナトリウムの添加は2つの目的を果たす:正常な生理学的オスモル濃度を提供すること、およびこのアクティブ振動メッシュ式ネブライザーからのエアロゾル発生の変動を低減させること。このような低いイオン濃度の溶液は、変動性要因の低減、エアロゾル出力の増加、およびより小さい液滴サイズを有する。どのような特定の理論にも縛られることを望まないが、低い電解質含有量は、水の高い帯電を抑制する(ひいてはエアロゾル発生に有利に働く)改善された電気伝導度のために、振動メッシュからの液滴剥離抵抗を克服するのに役立つと考えられる。
しかしながら、塩化ナトリウムの添加はまた、リン脂質表面上での電解質の相互作用のデリャーギン・ランダウ・フェルウェー・オーバービーク(Derjaguin-Landau-Verwey-Overbeek:DLVO)理論によると、コロイドの不安定性を引き起こす可能性がある。この場合、単に静電力(化学的相互作用なし)に基づく非特異的吸着が一価の陽イオン(例えば、Na+)によって引き起こされ得る。このような陽イオンによって引き起こされるゼータ電位の低下は、凝集速度(例えば、比濁法で分析される)を増加させることがある。マイクロフルイダイゼーション後の上記塩の添加は、分散体の色を濃いオレンジ色から明るい黄色に変えることが観察された。このコロイド安定性のメカニズムに関する広範な議論にもかかわらず、現在のコロイド科学の理論はこの現象を完全には説明することができない。水性分散体の薬物粒子径分布が単独でネブライゼーション性能を制御しているようには考えられない。というのは、これらの分散体は(調製後に)同様の直径を有していたのに、異なるエアロゾル化挙動を示したからである。
マイクロフルイダイゼーションの通過回数を増やすと、表面張力およびゼータ電位が両方とも増加する(10または50回通過により処理された製剤を比較したとき統計学的に有意;図13参照)。より高い通過回数はカプセル化を促進すると仮定されてきた。しかし、アクティブ振動メッシュ式ネブライザーからのエアロゾル発生における表面張力の役割は十分には理解されていない。本実施例からは、異なるマイクロフルイダイザー通過回数に相関する製剤Cのゼータ電位および表面張力と、それぞれのネブライゼーション性能との間に相関関係が確認されなかった。
ここで、σはせん断応力、σyは降伏応力、κはコンシステンシー指数または粘度、γはせん断速度、そしてnは流動指数である(n=1:ニュートン流体;n<1:せん断減粘;n>1:せん断増粘)。標準誤差は、10、30および50回のマイクロフルイダイゼーション通過により調製されたCoQ10の分散体について、それぞれ32.74±3.58、31.62±2.04、35.92±3.57である。Herschel-Bulkleyモデルの3つの要素は図14に示される。各要素の値はこのメトリックでは統計的に差がないが、レオロジーの結果とネブライゼーション性能の結果との類似性は明らかである。30および50回通過の製剤は同様のレオロジー挙動およびネブライゼーション性能を示し、10回通過の製剤とは異なっていた。興味深いことに、すべての製剤はせん断増粘挙動(n>1)を示した。粒子径、粒子径分布、形状、電荷、および粒子と周囲の流体との相互作用のような特性は、これらの系のレオロジー挙動において重要な役割を果たしている。したがって、製剤のレオロジー挙動が、すべての物理化学的特性の相互作用の関数であるネブライゼーション性能に影響を与える、ということは驚くに値しない。
本発明は、分散体を途切れることなくネブライズ(噴霧)する振動メッシュ式ネブライザーの性能を調査する初めて知られた研究を提供する。この研究では、より単純な動粘度測定(例えば、分散された粒子と周囲の流体との相互作用を考慮することなく、分散媒体それ自体の粘度の測定)を行うのとは対照的に、流体のレオロジーが解析される。
CoQ10の水性分散体のレオロジー挙動に基づくin vitroエアロゾル化プロファイルの予測 分散製剤のエアロゾル化は、その剤形の不均質性のため、さまざまな薬物濃度を含む液滴を生成する可能性がある。したがって、in vitro薬物沈着について製剤を特徴づけることが重要であり、これはカスケードインパクターを用いて行うことができる。レーザー回折法(LD)もこの目的のために使用することができるが、LDの有用性は一般に溶液の剤形に限定される。分散体の不均質性は薬物粒子の濃度が不均一の液滴を生成し、このことがLDを不適切にする。米国薬局方(USP)は、この試験のために次世代インパクター(NGI)を使用することを推奨している。
ヒト肺胞サーファクタントは約90%のリン脂質と10%の中性脂質を含む。リン脂質の中でも、ホスファチジルコリン(PC)が主要な脂質であり(76%)、そのうちDPPCが主成分であって(PCの81%)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)とジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)がそれぞれPCの3%を占める。DPPCとDSPCはまた、賦形剤大豆レシチンを含むリン脂質の混合物中に存在するが、それらの濃度はレシチン源および抽出方法に依存して広く変化する。
本実施例は、本発明によるリン脂質製剤を選択するための方法およびデータを提供する。本実施例はまた、より具体的には、合成リン脂質を用いて、改善されたネブライゼーション性能を有しかつCoQ10の望ましい微粒子用量(Fine Particle Dose: FPD)を送達する能力がある、CoQ10の製剤を調製するための方法およびデータを提供する。この実施例では、3種の合成リン脂質DMPC、DPPCおよびDSPCを試験したが、これらはそれぞれ、その飽和脂肪酸鎖中に14、16および18個の炭素を有し、678、734および790g/molの分子量を有する。
実施例1に関連して説明した試験に加えて、合成リン脂質製剤はさらに、NGIを用いてin vitro薬物沈着について、また、NGIとネブライザーに適しているドライパウダー吸入器(DPI)のための用量均一サンプリング器具(Dose Uniformity Sampling Apparatus: DUSA)の両方を用いて合計放出用量(TED)について特徴づけた。結果は、連続エアロゾル化のための、およびマイクロポンプネブライザーからのCoQ10分散系のエアロゾル発生のメカニズムを支配する物理化学的特性を同定するための、ネブライゼーション性能試験と併せて解析された。実施例1の結果はまた、分散体のレオロジーがアクティブ振動メッシュ式ネブライザーを用いたエアロゾル生成の流体力学において一役を担っていることを実証することによって、さらに確認された。
材料および方法
材料: CoQ10は、旭化成株式会社(東京、日本)によって供給された。レシチン(顆粒状、NF)は、Spectrum Chemical Mfg.社(Gardena, CA, USA)から購入した。Genzyme Pharmaceuticals社(Liestal, スイス)からは1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、および1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)が提供された。DMPCはLipoid GmbH (Ludswighafen, ドイツ)からも購入した。塩化ナトリウム(結晶、ACS認定)はFisher Chemical社(Fisher Scientific社, Fair lawn, NJ, USA)から取得し、脱イオン水は中央逆浸透/脱塩システムから取得した。ヘキサンおよびエタノール200プルーフはSigma-Aldrich社(St. Louis, MO, USA)から、メタノールはFisher Chemical社(Fisher Scientific社, Fair lawn, NJ, USA)から購入し、これらのすべてはHPLCグレードであった。NGI試験用の外部フィルター(ガラス繊維, GC50, 75mm)およびDUSA試験用のフィルター(ガラス繊維, AP40, 47mm)は、それぞれAdvantec MFS社(Dublin, CA, USA)およびMillipore社(Billerica, MA, USA)から購入した。シリンジ(1mL)およびシリンジフィルター(hyperclean, 17mm, 0.45μm, PTFE)は、それぞれBecton Dickinson社(Franklin Lakes, NJ, USA)およびThermo Scientific社(Bellefonte, PA, USA)から入手した。
材料: CoQ10は、旭化成株式会社(東京、日本)によって供給された。レシチン(顆粒状、NF)は、Spectrum Chemical Mfg.社(Gardena, CA, USA)から購入した。Genzyme Pharmaceuticals社(Liestal, スイス)からは1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、および1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)が提供された。DMPCはLipoid GmbH (Ludswighafen, ドイツ)からも購入した。塩化ナトリウム(結晶、ACS認定)はFisher Chemical社(Fisher Scientific社, Fair lawn, NJ, USA)から取得し、脱イオン水は中央逆浸透/脱塩システムから取得した。ヘキサンおよびエタノール200プルーフはSigma-Aldrich社(St. Louis, MO, USA)から、メタノールはFisher Chemical社(Fisher Scientific社, Fair lawn, NJ, USA)から購入し、これらのすべてはHPLCグレードであった。NGI試験用の外部フィルター(ガラス繊維, GC50, 75mm)およびDUSA試験用のフィルター(ガラス繊維, AP40, 47mm)は、それぞれAdvantec MFS社(Dublin, CA, USA)およびMillipore社(Billerica, MA, USA)から購入した。シリンジ(1mL)およびシリンジフィルター(hyperclean, 17mm, 0.45μm, PTFE)は、それぞれBecton Dickinson社(Franklin Lakes, NJ, USA)およびThermo Scientific社(Bellefonte, PA, USA)から入手した。
製剤化: 製剤(100mL)は、エアロゾル化プロファイル(ネブライゼーション性能および肺送達のための粒子のin vitro薬物沈着)に対するリン脂質のタイプの影響を調べるために、高温高圧均質化を用いて調製した。2.5%w/wが最大リン脂質濃度に選ばれた。予備試験(実施例5参照)において、Aeroneb Pro(登録商標)ネブライザーを使って15分間のネブライゼーションイベント中に断続的ミストを提示しない製剤により達成することができるCoQ10の最大公称薬物負荷は4%w/wであることが分かった。したがって、合成リン脂質を含む製剤は、薬物対脂質比を4:2.5として調製した。
攪拌しながら一晩水和させた後、水中に2.5%w/wのリン脂質(DMPC、DPPCまたはDSPC)を含有するリン脂質分散体を、溶融したCoQ10(4%w/w)に55℃で加えた。次に、この処方物を、8mm回転刃を備えたUltra-Turrax(登録商標)TP 18/10ホモジナイザー(IKA-Werke社, Staufen, ドイツ)による高せん断混合を用いて20,000rpmで5分間、前もって分散させた。その後、各処方物をM-110Pベンチトップ型マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標), Microfluidics社, Newton, MA, USA)に約30,000psiで50回通過させ、その間の温度を55〜65℃に維持した。マイクロフルイダイゼーション後、先の実施例に概説した理由のために0.9%w/vの塩化ナトリウムを最終製剤に添加した。
製剤の粒子径分布は、レーザー回折(LD)および/または動的光散乱(DLS)を用いて分析した。表面張力、ゼータ電位およびレオロジーも評価した。ネブライゼーション性能のために、Aeroneb Pro(登録商標)ネブライザー(Aerogen社, Galway, アイルランド)から発生されたエアロゾルの出力は、LDおよび重量分析を用いて分析した。in vitro薬物沈着は、NGIの結果からと、用量均一サンプリング器具(DUSA)を用いた測定の両方から分析した。実施例1に示した特性評価およびネブライゼーション性能に加えて、Microfluidizer(登録商標)に50回通過させたCoQ10のレシチン分散体(薬物対脂質比1:1)を調製して、in vitro薬物沈着を分析した。これを合成リン脂質製剤(CoQ10のDMPC、DPPCまたはDSPC分散体)に対して評価した。レシチン分散体の調製、特性評価およびネブライゼーション性能の評価の詳細は実施例1に示される。試験は調製直後に実施した。ただし、分散体中の薬物粒子径の安定性については、調製7日後にサンプルを試験した。
特性評価
粒子径分布: 分散製剤の粒子径分布試験は、300mmレンズを備えたMalvern Spraytec(登録商標)(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)に連結させた、1,000rpmで攪拌する湿式サンプル分散ユニットを用いてLDにより行った。分散製剤を、約5%の吸光度(obscuration)が得られるまで蒸留水(分散剤)に添加した。内部相および分散剤の屈折率はそれぞれ1.45および1.33であった。1秒のサンプリング周期を用いて45秒間の時限測定を実施した(合計45のデータ収集周期)。結果はDv(X)およびスパンとして提示され、ここでXは言及したサイズ下にある粒子の累積パーセンタイルである(例えば、Dv(50)は粒子の体積中央値に相当する)。スパンは、[Dv(90) - Dv(10)]/Dv(50)]として算出された粒子径分布の測定である。より高いスパンは、より多分散の粒子径分布を示している。
粒子径分布: 分散製剤の粒子径分布試験は、300mmレンズを備えたMalvern Spraytec(登録商標)(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)に連結させた、1,000rpmで攪拌する湿式サンプル分散ユニットを用いてLDにより行った。分散製剤を、約5%の吸光度(obscuration)が得られるまで蒸留水(分散剤)に添加した。内部相および分散剤の屈折率はそれぞれ1.45および1.33であった。1秒のサンプリング周期を用いて45秒間の時限測定を実施した(合計45のデータ収集周期)。結果はDv(X)およびスパンとして提示され、ここでXは言及したサイズ下にある粒子の累積パーセンタイルである(例えば、Dv(50)は粒子の体積中央値に相当する)。スパンは、[Dv(90) - Dv(10)]/Dv(50)]として算出された粒子径分布の測定である。より高いスパンは、より多分散の粒子径分布を示している。
分散製剤のナノ粒子流体力学直径は、Malvern Zetasizer Nano ZS(登録商標)(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)を用いて、25℃で、2分間予め平衡化して、DLSにより特徴づけた。相関関数の切片は0.5と1.0の間であった。必要に応じて分散体を希釈するために蒸留水を用いた。
表面張力: 表面張力試験は、TA.XT.plusテクスチャーアナライザー(Texture Technologies社, Scarsdale, NY, USA)を用いて行った。容器とガラスディスクプローブを完全に脱脂し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。プローブをテクスチャーアナライザーのアームに取り付け、プローブの底面がリザーバ内の液体製剤の表面に接触するまで下げた。液体の温度を測定して記録した。試験の開始時に、プローブを液体の表面から一定速度(0.05mm/s)で10mm上昇させ、その間テクスチャーアナライザーは、作用する力を時間または距離のいずれかの関数として毎秒5ポイントで記録する。最大(剥離)力を用いて、表面張力は下記の式3を用いて算出した:
ここで、Xはプローブ半径、Vは体積、そしてkはメニスカス係数である。表面張力を計算するために用いた密度値は、測定温度における水の密度と同じであると仮定した。
ゼータ電位: 電気泳動光散乱を用いて、Malvern Zetasizer Nano ZS(登録商標)(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)によりゼータ電位試験を実施した。サンプルを25℃の一定温度および一定(中性)pHで分析した。サンプルを蒸留水で希釈して400〜1400μS/cmの導電率値を得た。各サンプルは3回反復して分析し、減衰および電圧選択の自動最適化を行いながら、測定ごとに10〜100回の泳動に供した。
レオロジー: 分散製剤のレオロジー挙動は、コーン・プレートジオメトリー(コーン直径:40mm;トランケーション:54μm)を装備したAR-G2レオメーター(TA Instruments社, New Castle, DE, USA)を用いて試験した。ゼロギャップおよび回転マッピングを試験前に実施した。すべての測定は、予備せん断なしに25℃の一定温度で新鮮なサンプル分散体を用いて実施した。プローブのエッジ周りの過剰のサンプルを取り除き、水を溶媒トラップコンパートメントに加えた。サンプルは対数的に(ディケード(decade)ごとに5ポイント)減少するせん断速度の範囲(1000〜0.01s-1)にわたって定常流動ステップで測定した。せん断速度の下限と上限は、各製剤について計器感度および流体力学的限界(高プローブ速度は液体サンプルを測定ゾーンから流出させることになる)によって、それぞれ決定した。サンプル周期は20秒とし、2分の最大測定時間を超えずに、5%の許容範囲内で2回連続して分析した後に平衡状態にあるとみなした。結果はRheology Advantageデータ解析ソフトウェア(TA Instruments社, New Castle, DE, USA)を用いて評価した。
ネブライゼーション性能: 分散製剤を含む振動メッシュ式ネブライザーの性能はメッシュの目詰まりによる影響を受けて、変化しやすいエアロゾル放出(例えば、断続的なミスト)をもたらすことがある。合成リン脂質製剤のネブライゼーション性能を分析するために、経時的な透過率の変化をLD法の測定値から評価した。分散体のネブライゼーション性能は、300mmレンズを装備したMalvern Spraytec(登録商標)(Malvern Instruments社, Worcestershire, UK)による「オープンベンチ」法を用いて評価した。ネブライザーのリザーバは、レーザービームの上縁より25mm上に、レンズとエアロゾル雲の中心との距離25mmで配置した振動メッシュとともに位置づけた。空気吸引はレーザービームより10cm下に配置した。このデバイスと空気吸引装置の位置は、全測定期間を通してそのまま維持した。内部相および分散剤の屈折率は、それぞれ1.33(水)および1.00(空気)であった。製剤(10mL)をネブライザーリザーバに加えた。ネブライゼーションの開始時に、エアロゾル特性を1秒ごとに15分間連続測定した。異なるリン脂質製剤を比較する場合は、透過率-時間曲線(トランスミットグラム)の傾きを考慮した。
さらに、総エアロゾル出力(TAO)を、試験した製剤のそれぞれについて重量測定法で測定した。エアロゾル化する前に、各製剤をリザーバに分配した後でネブライザーの重さを量った。15分のネブライゼーション後にネブライザーリザーバ内に残っている製剤を再計量した。ネブライゼーションの前と後の重量差がTAOの算出をもたらす。ネブライザーのマウスピースの重さは測定中に考慮されなかった。
重要なことだが、トランスミットグラムとTAOのどちらも単独ではネブライザーからの薬物出力に関する完全な情報を提供しない。情報は総質量出力(経時的に放出された液滴)に唯一限られる。これらの分散体のエアロゾル化では、薬物粒子を含まない液滴(空の液滴)が発生する可能性がある。断続的なミストはトランスミットグラムで確認することができる一方で、TAOはエアロゾル化される総質量の大きさを解明する。生理食塩水(12mLの0.9%w/v NaCl水溶液)が対照として用いられた。
in vitro空気力学的沈着: 15分間のネブライゼーションイベント中のin vitroエアロゾル沈着を評価するために、最初と最後の15秒間(本明細書では初期および最終区分または段階と呼ばれる)のエアロゾル発生がNGIまたはDPI用のDUSA(両方ともCopley Scientific社製, Nottingham, UK)を用いて収集された。この設計は、レシチン製剤について以前に観察されかつTAOと関連していた(第4章、第4.3節)透過率の傾きが、同様の薬物質量出力につながるかどうかを判定するのに役立つ。
製剤の空気力学的特性を測定するために、NGIを15L/分の空気流でセットアップし、そして誘導口、カスケードインパクターの7つのステージ、マイクロオリフィスコレクター(MOC)および外部フィルターから収集された薬物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて分析した。NGIのハードウェアセットアップの上記コンパートメントのそれぞれにおける質量の合計は、NGIから測定された合計放出用量(TED)を提供する。各ステージに沈着した質量はまた、沈着パターンを決定するために、そしてUSPのGeneral Chapter <601>に記載されるような質量中央空気力学的直径(MMAD)を計算するために用いられる。このパラメータは等価液滴径(equivalent droplet size)であり、ここでは、液滴の半分(50%)は、NGIの異なるステージに沈着した薬物量に基づいて、指定されたカットオフ直径よりも小さく、残りの半分はより大きい。幾何標準偏差(GSD)は、MMADのまわりの液滴径分布を示すために用いることができる。微粒子用量(FPD)は、インパクションステージ3〜7、MOCおよび外部フィルターに沈着した薬物質量の合計から算出された(5.39μmより小さい空気力学的カットオフ直径)。
ネブライザーのマウスピースおよび/またはカスケードインパクターのステージ間の内部コンパートメントへの沈着のため、損失がNGI分析薬物収集中に発生する可能性がある。そのような損失の程度を確認するために質量収支(mass balance)を行うことができる。予備試験において、合成リン脂質を用いて調製した分散体からの15分間のエアロゾル発生は、多量の製剤をネブライザーマウスピース内に蓄積させることが観察された。TEDは、許容される質量回収が分析中に達成されていたことを確認するように適合されたDUSAから評価した(図15)。DUSA試験の間、真空ポンプに接続されたDUSAの一端に配置したガラス繊維フィルター上にエアロゾルを直接沈着させた。ネブライザーのマウスピースは反対側の端部に位置し、シリコーンアダプターを用いてDUSAに直接接続した。TEDは、時限ネブライゼーション後にHPLCからのデータを用いて分析した、ガラス繊維フィルターおよびDUSAの内壁から収集された薬物量から決定した。
ここで、iは15秒間隔(NGIおよびTED分析の持続時間)を表す整数である。j値はiより小さい後続の整数であり、そしてnは15分のネブライゼーション期間内の15秒部分の数である(n=60)。微粒子用量(FPDr)もFPDetに基づいて計算した。
CoQ10のHPLC分析: この方法は、実施例4に提示した、以前に開発された方法から適合させた。UV検出に接続したWaters HPLCカラムシステム(Waters社, Milford, MA, USA)は、1525バイナリポンプ、717オートサンプラー、2487デュアルλ吸光度検出器(275nmに設定)、およびSymmetry(登録商標)C8ガードカラム(3.9×20mm, 5μm)に接続したSymmetry(登録商標)RP-C8カラム(3.9×150mm, 5μm)を利用した。メタノール:ヘキサン97:3(v/v)移動相を用いて、1.0mL/分の流量で溶出した。最初にCoQ10のストック溶液を2:1(v/v)の比のヘキサン:エタノール中に溶解し、その後移動相で希釈して所望の濃度を得た。直線性(linearity)の範囲は、50μLのサンプルを40℃の制御温度で注入することによって決定された。クロマトグラムのピークは9分のランタイム以内に得られ、ピーク面積を用いて曲線の直線性を決定した。
すべてのサンプルは、レシチン分散体の分析のためのNGIプレート(ステージ1〜7およびMOC)からの薬物収集を除いて、エタノールでNGIおよびDUSA試験から収集した。エタノール中の製剤の溶解度が低いため、ヘキサン:エタノールの2:1v/v混合溶媒を利用した。ガラス繊維フィルター(NGIでの外部フィルターおよびDUSAからのフィルター)に集められたサンプルは、0.45μmシリンジフィルターでろ過する前に30秒間ボルテックス混合した。サンプルの希釈には移動相を用いた。
統計学的分析: 表面張力が平均値±標準誤差として表されたことを除いて、データは平均値±標準偏差として表される。レオロジー試験では、標準誤差は、レオロジーモデルへの結果のベストフィットを分析するために使用したソフトウェアにより提供された。サンプルは少なくとも3回反復して分析し、NCSS/PASSソフトウェアのDawson版を用いてp<0.05のとき有意性についてのワンウェイANOVAで統計的差異を評価した。事後比較は、Tukey-Kramer法を用いて群間の統計的有意差を確認するために行った。対応のあるt検定は、異なる製剤について同じネブライゼーションイベント内での統計的差異(p<0.05)を分析するために、およびTEDの方法を比較するために行った。
結果および考察
合成リン脂質(DMPC、DPPCおよびDSPC)は、CoQ10製剤を調製するために用いられ、実施例1で分析したレシチン製剤と結果を比較された。CoQ10送達は分散体を介して達成されるので、エアロゾル化は異なる量の薬物を含有する液滴を発生する可能性がある。そのため、製剤の空気力学的特性が、NGI装置の各ステージに沈着された薬物量に基づいて、カスケードインパクターを用いて分析された。さらに、TEDが、ネブライザーのマウスピースから直接送達された、フィルターに集められた薬物に基づいて分析された。分散体の空気力学的特性と組み合わせたネブライゼーション性能は、製剤の吸入可能性を比較するための基礎を提供することができる。これらの特性はまた、ネブライザーからの薬物分散体の効果的な薬物放出に有利に働く物理化学的特性の同定を提供することができる。
合成リン脂質(DMPC、DPPCおよびDSPC)は、CoQ10製剤を調製するために用いられ、実施例1で分析したレシチン製剤と結果を比較された。CoQ10送達は分散体を介して達成されるので、エアロゾル化は異なる量の薬物を含有する液滴を発生する可能性がある。そのため、製剤の空気力学的特性が、NGI装置の各ステージに沈着された薬物量に基づいて、カスケードインパクターを用いて分析された。さらに、TEDが、ネブライザーのマウスピースから直接送達された、フィルターに集められた薬物に基づいて分析された。分散体の空気力学的特性と組み合わせたネブライゼーション性能は、製剤の吸入可能性を比較するための基礎を提供することができる。これらの特性はまた、ネブライザーからの薬物分散体の効果的な薬物放出に有利に働く物理化学的特性の同定を提供することができる。
分散体中の流体力学的サイズ(図16および表3)は、レシチン製剤の薬物粒子径が主にサブミクロン範囲にあったことを示している。合成リン脂質製剤は少し大きい粒子を提示したが、Dv(X)およびスパンの分析は製剤間の統計的差異を示さない(DMPCおよびDSPC分散体のDv(10)を除く)。DLSを用いた薬物粒子径分布のさらなる分析は、レシチン分散体が合成リン脂質製剤よりも高い多分散性でより大きいナノ粒子を提示したことを示している(図17)。合成リン脂質の中では、DSPC分散体が最も大きい薬物ナノ粒子を示した一方で、DMPC製剤は最も単分散のプロファイルを提示した。処理後、合成リン脂質は若干のマイクロ粒子を提示したが、ナノメートルスケールの粒子の集団は、CoQ10のレシチン分散体から生成された薬物粒子よりも主に小さかった。
レシチン分散体のゼータ電位は合成リン脂質分散体のそれよりも有意に高かった(図18)。どのような特定の理論にも縛られることを望まないが、レシチンの供給源および抽出方法に依存する、さまざまな濃度の異なるリン脂質の混合物は、可変ゼータ電位値をもたらす可能性がある。合成リン脂質のゼータ電位値は製剤中の塩化ナトリウムの存在に起因し得る。なぜならば、中性pHでのイオン強度の増加は、DMPC、DPPCおよびDSPCのような負に荷電したリン脂質のゼータ電位を増加させ得るからである。
マイクロフルイダイザーの通過回数を増やすと、(例えば、おそらく、より効率的なカプセル化のために)表面張力の低下が起こる可能性がある。合成リン脂質組成物では、リン脂質のアシル鎖の炭素数の増加を追跡したとき、表面張力の増加が観察された。製剤は2.5%w/wで同量のDMPC、DPPCまたはDSPCを有するように設計された。しかし、それぞれのアシル鎖中の炭素数が異なるため、分子量は若干異なる。したがって、分散体中のリン脂質のモル濃度はそれぞれ36.9、34.1および31.6mMであった。水分散体中のリン脂質の構造はリン脂質分子の数に直接依存した。それゆえ、どのような特定の理論にも縛られることを望まないが、一定温度で表面張力の低下を引き起こすために「溶液」中で利用可能なリン脂質分子の数は、表面張力の違いを説明することができる、と考えられる。リン脂質の混合物であるレシチンを用いて調製されたCoQ10分散体の表面張力がDMPCおよびDSPCの値の間にあることは注目に値する(図19)。
粒子径、粒子径分布、形状、電荷、変形能(deformability)、および粒子と周囲の流体との相互作用といった粒子特性は、分散系のレオロジー挙動において一役を担うことができる。分散体のレオロジーを評価するために、せん断応力をせん断速度の関数としてプロットし、結果を最良のレオロジーモデルにフィットさせた。Herschel-Bulkleyモデル(上記の式2および対応する本文参照)は、製剤のほとんどを最もよく表していた。
べき乗則モデル(Power Law model)は、それが降伏応力値を提示しないことを除けば、Herschel-Bulkleyに似ている。標準誤差は、レシチン、DMPC、DPPCおよびDSPC分散体について、それぞれ35.92±3.57、9.83±0.17、10.27±0.35、21.15±8.17である。Herschel-Bulkleyモデルの3つの要素を図20に示す。CoQ10のDSPC分散体はべき乗則に支配され、したがって、降伏応力を提示しなかった。興味深いことに、製剤の降伏応力は統計的に差があることが示されているが、傾向は何も確認されなかった。DSPC製剤は、おそらく、その明白なせん断減粘挙動(n<1)のために、分析した他のサンプルよりも有意に高い非ニュートン粘度を有していた。興味深いことに、流動指数の結果は、DPPC、DMPCおよびレシチン分散体が、それぞれ、増加するせん断増粘挙動(n>1)を提示したことを示した。
レオロジーは、結果を水性分散体の一般的な流動曲線にフィットさせるために、せん断速度および粘度をそれぞれ独立変数および従属変数として保持することによって、さらに分析された(図21)。グラフ表示が図22に示されるが、これはDSPC製剤の増強されたせん断減粘現象を明らかに示している。これらのモデルに関係している関連方程式を表4に示す。これらの曲線をレオロジーモデルにフィットさせることによって、製剤は異なる挙動を提示したことが分かった(表5)。標準誤差は、レシチン、DMPC、DPPCおよびDSPC分散体について、それぞれ93.49±8.60、43.27±10.55、41.34±8.57、16.00±4.74である。
CoQ10のレシチン製剤はSiskoモデルにフィットし、調べたせん断速度の範囲は分散体の一般的な流動曲線に関連する中-高せん断速度の範囲内に入ることを示している。これは、表5に見られる小さな特性時間および図22に示されるより高いせん断速度での曲線形状によって確認される。この結果からは、Herschel-Bulkleyモデルの評価から提示されたせん断増粘挙動も確認される(図20)。試験した製剤のうち、レシチン分散体のみがチキソトロピー挙動を示した。これは、試験したせん断速度範囲でこの分散体によって提示されたせん断増粘挙動からの構造回復の間の、せん断応力の遮断に続く経時的変化(例えば、せん断減粘現象)を示している。したがって、合成リン脂質製剤はせん断応力の停止時にそれらの初期状態に速やかに回復する。
DMPCおよびDPPC分散体はCrossモデルに従い、こうしてゼロ速度と無限速度の両粘度が提示される。しかし、製剤の特性時間は大きく異なり、最低値がDMPC製剤について示される。これは、レシチン分散体と同様に、DMPC製剤が分散体の一般的な流動曲線に関連するせん断速度の上方範囲に入り(表5)、第1ニュートンゾーン(1.13cP)よりも大きい第2ニュートンプラトー(3.66cP)を説明する、ことを示している。したがって、DMPC分散体のレオロジー挙動はCrossモデルよりもSiskoモデルに近い。この理由のために、レシチンおよびDMPCの両分散体は、調べたせん断速度範囲におけるべき乗則領域の不在を反映して、1を超える速度指数(またはCross速度定数)を提示する。この特定範囲内の粘度が第1から第2ニュートンゾーンへ適切に延びている場合、1−mは速度指数nに近接する。せん断増粘挙動はより高いせん断速度での曲線形状から明らかである(図22)。DPPC製剤のより大きい特性時間は、曲線がせん断速度の下方範囲により多く入ることを示し、したがって、ゼロ速度粘度より小さい無限速度粘度を支持する。Cross速度定数は1に近く、べき乗則領域におけるせん断減粘挙動の程度を示す。図22のDPPC分散体の曲線形状の観察は、これらの調査結果およびHerschel-Bulkleyモデル(図20)で提示された比較的低い程度のせん断増粘挙動を支持する。この比較的低い程度のせん断増粘挙動は、レシチンおよびDMPC製剤と比較した場合、より高いせん断速度でのレオロジーの違いに起因すると考えられる。
DSPCのレオロジー挙動はWilliamsonモデルに従った。この分散体の流動曲線形状とともに、統計的に有意な、より高い特性時間は、調べたせん断速度範囲が分散体の一般流動曲線の低-中せん断速度範囲に入ることを示している(図22)。速度指数の値はべき乗則領域でのせん断減粘挙動を反映している(表5)。
実施例1に関連して説明したように、分散体を連続的にかつ安定してエアロゾル化する振動メッシュ式ネブライザーの能力を検討することは、単純な動粘度の測定ではなく流体レオロジーの同時解析とともに、重要であり得る。以前の研究は、周囲の流体中に分散された粒子間の相互作用を問わずに、分散媒体それ自体の粘度に焦点を当ててきた。ネブライザーの高周波機械的応力は製剤に直接伝えられるので、高せん断速度でのレオロジーパラメータの分析は、振動膜の近傍で実際に発生していることにうまく結び付けることができる。
結果をレオロジーモデルにフィットさせることから得られたいくつかの標準誤差値は、比較的高いと考えられる。どのような特定の理論にも縛られることを望まないが、これらの値は、本実施例の実験計画を用いて調べた、制限されたせん断速度範囲に起因し得る、と考えられる。さらなるおよび/または追加の実験が標準誤差を下げるために実施可能であるが、加えられた応力に対する製剤反応の理解は、それにもかかわらず、このような分散体のアクティブ膜ネブライゼーションから予想され得ることについて価値ある情報を提供する。
製剤のネブライゼーション性能を比較するために、Malvern Spraytec(登録商標)を実施例1に記載のオープンベンチ法でセットアップした。図23に示したトランスミットグラムは15分の持続時間を有するネブライゼーションイベントを示す。この持続時間の終了時に、透過率の値は100%に戻り、測定が適正にかつ検出器レンズの曇りなしに行われたことを示す。これらの製剤のネブライゼーション性能を評価するために、トランスミットグラムを線形回帰にフィットさせて曲線の傾きを分析した。所与のネブライゼーションイベントの安定性(steadiness)はその傾きから推測することができる。傾きおよびTAOの結果を図24に示す。対照(すなわち生理食塩水)のエアロゾル化は、本質的にゼロの傾きと最高のTAOによって示されるように、経時的に最も安定していた。レシチン製剤は、最初の5分(300秒)間は安定したネブライゼーションを示し、その後透過率の増加を示した。DMPC分散体は、レシチンとは反対のパターンを有する透過率プロファイルを示した。ネブライゼーションの開始時に、多少の傾きが約8分(480秒)まで観察され、その後は安定したネブライゼーションが観察された。DPPCおよびDSPC分散体は、ネブライゼーション全体を通して非常に緩やかな傾きを示した。
レシチン分散体は最高の傾きと低いTAO(DMPC製剤と統計的に差がなかった)を示した。DPPCおよびDSPC分散体は同様の傾き(例えば、統計的に差がない)を示したが、DSPCからのTAOは、両製剤が安定してネブライズされたにもかかわらず、DPPCからのTAOよりも高い質量出力を示した。これらの結果は、トランスミットグラムの傾きを質量出力(またはTAO)と併せて分析することの重要性を示している。DSPC製剤は、リン脂質分散体の間で低い傾き値と最高のTAOを示して、CoQ10の水性分散体の中で最良の結果を示した。要約すると、試験した製剤のネブライゼーション性能の増加順位は、レシチン<DMPC<DPPC<DSPCであった。
これらの調査結果は、より高いせん断速度での製剤のそれぞれのレオロジー挙動と同時に評価することができる。曲線(図22)を検討した際に、高せん断速度では、レシチンおよびDMPC分散体は第2ニュートンプラトー後に特徴的なせん断増粘挙動を示し、これはそれらの低い各特性時間によって確認される。せん断減粘現象に続くせん断増粘の発生は、流体の2次元層化に続く配置の不安定性に起因し得る。臨界せん断応力を超えると、分散粒子のランダムな配置が起こって、結果的に粘度の増加につながることがある。ランダムな配置は、これら2つの製剤により示されるように、安定したネブライゼーション性能を制限し得る。一方、高せん断速度でDSPC分散体とより少ない程度にDPPC分散体により提示される、べき乗則領域での高い特性時間およびせん断減粘挙動は、それらの比較的優れたネブライゼーション性能を説明することができる。これらの結果は、高せん断速度でせん断減粘挙動に対応する高特性時間がネブライゼーション性能に有利に働く一方で、せん断増粘(低特性時間)は反対の影響を及ぼし得る、ことを示唆している。したがって、これらの結果は、高せん断速度でのレオロジー挙動を分散体のネブライゼーション性能に直接関連づけることができる、ことを示唆している。
しかしながら、これらのデータは、本明細書に記載の分散体のネブライゼーションの場合には、質量出力が薬物放出に相関(例えば、直接相関)し得ない、ことを示唆している。したがって、薬物エアロゾル化を測定するために、そして製剤の空気力学的特性の理解を得るために、CoQ10のリン脂質製剤のin vitro沈着がNGIおよび適合させたDUSAを用いて分析された。15分のネブライゼーション期間の初期および最終時間部分での薬物沈着の分析は、ネブライゼーション性能と併せて、このデータの評価を可能にさせた。
レシチン、DMPC、DPPCおよびDSPC製剤のTEDを図25に示す。CoQ10のレシチン分散体は、NGIおよびDUSAによる両分析後に、ネブライゼーション期間の初期段階と最終段階を比較して、薬物エアロゾル化の統計的に有意な減少を提示した。ネブライゼーションの最初と最後に放出された薬物の量のこの差から、LDを用いてネブライゼーション性能の結果に観察された傾き(25.99×10-3±2.80×10-3%/s)は、質量出力の減少に関連するだけでなく、エアロゾル化される薬物の量にも関連することが確認される。全体として、レシチン分散体はまた、合成リン脂質製剤と比較した場合、初期段階と最終段階の両方で有意に小さいTEDを提示した。
合成リン脂質を用いて調製した分散体の場合には、同じネブライゼーションイベント内で統計的な差がNGI分析のもとでは見られなかった。しかし、DMPC分散体は、DUSA法を用いると、同じネブライゼーションイベント内でより小さいTEDを示した。しかしながら、TED/DUSAの結果は、薬物を含む液滴がフィルターに直接沈着するので、本分析にとってより適切であり得るのに対して、TED/NGIの結果は、NGI装置に伴う潜在的な損失がある。潜在的な損失にもかかわらず、2つの方法によるTED測定を比較した際に統計的な差が確認されなかったので、満足のいく質量収支が達成された。DMPC分散体のネブライゼーション性能試験からの傾き(16.06×10-3±2.88×10-3 %/s)は、15分のネブライゼーション期間内にエアロゾル化される薬物量の差に一致する。CoQ10のDPPCおよびDSPC分散体はほぼ等しくエアロゾル化された。これらの結果から、これらの製剤は両方とも安定したネブライゼーション(例えば、比較的小さい線形回帰勾配値で定量化される)を示すことが明らかである。
薬物の肺送達に影響を及ぼし得る空気力学的特性を図26および27に示す。レシチン製剤は、ネブライゼーションの最終段階よりも初期段階で、より高い液滴径(沈着した薬物の質量分率と関連づけられる)を示した(図26)。DMPC製剤は、より少ない程度に、レシチン製剤と同様のパターンを示した。DPPCおよびDSPC製剤は、15分間のネブライゼーションイベントを通して、よりバランスのとれた液滴径を有していた。(薬物分率とは対照的に)沈着した薬物量に関して、図27は、レシチン製剤の全体的な沈着は、初期段階と最終段階の両方で(例えば、他の製剤と比較して)低かった、ことを示している。この結果はTEDの結果と一致する。試験した3つの合成リン脂質の中で、DMPC製剤は最低の沈着を示し、これはTAOおよびTEDの結果と一致する。DPPCおよびDSPC製剤は高い薬物量を沈着させ、かつ15分間のネブライゼーションイベントを通して一貫した空気力学的特性を維持した。
エアロゾル化分散体の空気力学的特性をさらに比較するために、MMADおよびGSDを図28に示す。MMADおよびGSDの値は、初期には、4つすべての製剤で類似している。しかし、ネブライゼーションイベントの完了までに、それらの値は異なっていた。この挙動は、薬物ナノ粒子を含有する放出された液滴のサイズがリン脂質依存性である、ことを示している。注目すべきことに、レシチンおよびDMPC分散体について同じネブライゼーションイベント内で観察されたトランスミットグラムの傾きの変化(図24)は、エアロゾル化される薬物の量(TED結果、図25)に反映されるだけでなく、それらのin vitro NGI沈着プロファイルに示される空気力学的特性(図26および27)にも反映される。ネブライゼーションが進行するにつれて、エアロゾル化された液滴はより小さくかつより少なくなった。
肺沈着のためのネブライゼーション出力の潜在力のさらなる理解は、微粒子(5.39μmより小さい空気力学的サイズ)を分析することによって得ることができる。図29Aは、試験した製剤についてのTED NGIおよびTED DUSA値を示す。TED NGIデータは、15分間のネブライゼーションの初期段階と最終段階を比較したとき、レシチン製剤のみがエアロゾル化された薬物量の有意な差を示した、ことを示唆している。TED DUSA値は、15分間のネブライゼーションの初期段階と最終段階を比較したとき、レシチンおよびDMPC製剤がエアロゾル化された薬物量の差を示した、ことを示している。TED DUSAの結果は、薬物を含む液滴が測定用のフィルターに直接沈着するので、より意味があると考えられるのに対して、TED NGIの結果は、NGI機器のエアロゾル通路全体にわたって損失を被ることがある。図29Bは、試験した製剤についてのFPDetおよびFPF値を示す。FPFは、本実験条件下でAeroneb Pro(登録商標)ネブライザーによりエアロゾル化された分散体のすべてについて経時的に増加して、液滴径はネブライゼーションの過程で減少することが確認される。レシチン製剤のFPDはネブライゼーションの間に大幅に変化する。エアロゾル化されたDMPC分散体のMMAD値はネブライゼーションの間に減少するが、FPDは統計的に変化しない。DPPC製剤は、安定したネブライゼーション性能と、その結果として、ネブライゼーション全体にわたる一貫したTED値を示した。MMAD値は統計的に差がないが、FPDの結果は、DPPC製剤がネブライゼーションの終了までにエアロゾル化薬物のより多くの量を提示する、ことを示している。同様の挙動がDSPC製剤について観察されたが、この実施例だけに基づくと、結果は統計的に有意でなかった(P=0.08)。
図30は、CoQ10粒子を含む液滴の幾何学的サイズもまた、特にレシチンおよびDMPC製剤において、経時的に減少することを示す。DPPCおよびDSPC製剤のエアロゾルは、15分のネブライゼーションの間、比較的一定した(例えば、生理食塩水対照と同様の)液滴サイズを示した。空気力学的および幾何学的なサイズの不一致は、異なる実験セットアップに帰することができる(実施例1の考察を参照されたい)。
表6は、本発明によって示された(FPDに基づいた)、肺に到達する可能性がある、これまでにない高い用量を示しており、ここでDPPCおよびDSPC製剤は最も高い値を提示する。これらの用量は、同じタイプのネブライザー(振動メッシュ式装置)を用いて以前にエアロゾル化されたイトラコナゾールのナノ分散体より約10〜40倍高く(データは示さず)、そしてSidestream(登録商標)PortaNeb(登録商標)ジェット式ネブライザー(Medic-Aid社, UK)を用いたブデソニド懸濁液(Pulmicort Respule(登録商標), AstraZeneca社, UK)の以前のエアロゾル化よりも280倍も高い。おそらく等しく重要なのは、本発明ではネブライゼーションの質と量(例えば、ボーラスvs.ネブライゼーションイベント時の安定したエアロゾル)を検証することができることである。
場合によっては、効果的な薬物負荷のために改良が必要になることがある。例えば、水の蒸発が高温高圧均質化の間に起こり得る。同様に、調製された製剤の少量(例:100mL)が製造装置に付着することによって薬物の損失をもたらす可能性がある。
最後に、ネブライゼーションイベント中に観察されたネブライゼーション性能の変化は、異なる製剤間の空気力学的特性の違いに対応することが示されてきた。それにもかかわらず、これらの製剤のレオロジー挙動は、疎水性生理活性物質のリン脂質安定化ナノ分散体を連続的にネブライズするためのアクティブ振動メッシュ式ネブライザーと適合することが示された。分散体の各種要素(例えば、疎水性生理活性物質)の濃度は、第2ニュートンプラトー後のせん断増粘現象が始まる臨界せん断速度を決定する上で重要な役割を有する。かくして、分散体のレオロジーの知識は、所望のネブライゼーション性能をまだ維持しつつ、最大の薬物負荷を同定するために使用することができる。ネブライザーによるエアロゾル発生は、バルク液体製剤の中に、またはその上に、応力(例えば、エアジェット流、超音波力、振動メッシュ)を加えることによって起こる。したがって、分散体のレオロジー試験と、LD技術を用いたネブライゼーション性能の分析との併用を含む、本明細書で提供される方法論は、連続ネブライザーに基づく吸入療法のための疎水性薬物の製剤開発を提供する。
CoQ10の吸入可能製剤のマウスにおける肺沈着および全身分布
実施例3は、合成リン脂質を用いて調製したCoQ10製剤の肺送達後のマウスにおけるin vivo全身分布、肺沈着および鼻腔沈着の評価を提示する。上記の実験結果に基づいてこれらの分散体を安定化させるために、また、これらのリン脂質の肺での生理学的存在のために、3つの合成リン脂質が選択された:DMPC、DPPCおよびDSPC。レシチンはその低いin vitro沈着の結果として選択されなかった。投薬装置は、Aeroneb Pro(登録商標)振動メッシュ式ネブライザーによって発生されたエアロゾルを受け取る、鼻専用吸入チャンバー(nose-only inhalation chamber)を含む。結果は、CoQ10の持続した高用量(理論的暴露の1.8%から3.0%まで変化した)がマウスの肺に到達したことを示した。
実施例3は、合成リン脂質を用いて調製したCoQ10製剤の肺送達後のマウスにおけるin vivo全身分布、肺沈着および鼻腔沈着の評価を提示する。上記の実験結果に基づいてこれらの分散体を安定化させるために、また、これらのリン脂質の肺での生理学的存在のために、3つの合成リン脂質が選択された:DMPC、DPPCおよびDSPC。レシチンはその低いin vitro沈着の結果として選択されなかった。投薬装置は、Aeroneb Pro(登録商標)振動メッシュ式ネブライザーによって発生されたエアロゾルを受け取る、鼻専用吸入チャンバー(nose-only inhalation chamber)を含む。結果は、CoQ10の持続した高用量(理論的暴露の1.8%から3.0%まで変化した)がマウスの肺に到達したことを示した。
材料および方法
材料: CoQ10は、旭化成株式会社(東京、日本)によって供給された。Genzyme Pharmaceuticals社(Liestal, スイス)からは1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、および1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)が提供された。DMPCはLipoid GmbH (Ludswighafen, ドイツ)からも購入した。塩化ナトリウム(結晶、ACS認定)はFisher Chemical社(Fisher Scientific社, Fair lawn, NJ, USA)から入手し、脱イオン水は中央逆浸透/脱塩システムから取得した。マウス拘束チューブ(品目E2QY-PC)、前鼻インサート(品目E2TE-N)および後部ホルダー(品目E2TA-N)はBattelle Toxicology Northwest社(Richland, WA, USA)から購入した。ファン(12V, 0.10A, モデルOD4020-12HB)はKnight Electronics社(Dallas, TX, USA)から購入した。HPLCグレードのヘキサンおよびエタノール200プルーフはSigma-Aldrich社(St. Louis, MO, USA)から購入した。シリンジ(1mL)と針(ゲージ21G1および23G1)はBecton Dickinson社(Franklin Lakes, NJ, USA)から入手した。ヘパリン化チューブ(スクリューキャップクロージャーを有する1.3mLマイクロチューブリチウムヘパリン(LH)、製品番号41.1393.105)はSarstedt AG & Co.(Numbrecht, ドイツ)から購入した。微量遠心チューブ(1.5mL, クリア, RNase/DNaseフリー, BL3152)はBio-Link Scientific, LLC(Wimberley, TX, USA)から入手した。
材料: CoQ10は、旭化成株式会社(東京、日本)によって供給された。Genzyme Pharmaceuticals社(Liestal, スイス)からは1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、および1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)が提供された。DMPCはLipoid GmbH (Ludswighafen, ドイツ)からも購入した。塩化ナトリウム(結晶、ACS認定)はFisher Chemical社(Fisher Scientific社, Fair lawn, NJ, USA)から入手し、脱イオン水は中央逆浸透/脱塩システムから取得した。マウス拘束チューブ(品目E2QY-PC)、前鼻インサート(品目E2TE-N)および後部ホルダー(品目E2TA-N)はBattelle Toxicology Northwest社(Richland, WA, USA)から購入した。ファン(12V, 0.10A, モデルOD4020-12HB)はKnight Electronics社(Dallas, TX, USA)から購入した。HPLCグレードのヘキサンおよびエタノール200プルーフはSigma-Aldrich社(St. Louis, MO, USA)から購入した。シリンジ(1mL)と針(ゲージ21G1および23G1)はBecton Dickinson社(Franklin Lakes, NJ, USA)から入手した。ヘパリン化チューブ(スクリューキャップクロージャーを有する1.3mLマイクロチューブリチウムヘパリン(LH)、製品番号41.1393.105)はSarstedt AG & Co.(Numbrecht, ドイツ)から購入した。微量遠心チューブ(1.5mL, クリア, RNase/DNaseフリー, BL3152)はBio-Link Scientific, LLC(Wimberley, TX, USA)から入手した。
製剤化: 製剤は、実施例2に記載したように、高圧均質化を用いて調製した。要約すると、攪拌しながら一晩水和させた後、水中に2.5%w/wのリン脂質(DMPC、DPPCまたはDSPC)を含有するリン脂質分散体を、溶融したCoQ10(4%w/w)に55℃で加えた。この処方物を、8mm回転刃を備えたUltra-Turrax(登録商標)TP 18/10ホモジナイザー(IKA-Werke社, Staufen, ドイツ)を用いて高せん断混合により20,000rpmで5分間、前もって分散させた。その後、処方物をM-110P「プラグアンドプレイ」(Plug-and-Play)ベンチトップ型マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標), Microfluidics社, Newton, MA, USA)に約30,000psiで50回通過させ、その間の温度を55〜65℃に維持した。マイクロフルイダイゼーション後、0.9%w/vの塩化ナトリウムを最終製剤に添加した。対照グループ用の製剤は、薬物の非存在下で(CoQ10を添加しなかった)DPPCを用いて同様に調製した。
マウスへの肺送達: 動物を4つのグループでケージに入れ、水を自由に与えながら通常のげっ歯類固形飼料で維持した。一度に6匹のマウスに投薬することが可能な鼻専用チャンバー装置を、図31に示すように組み立てた。投薬に先立って、CD-1(登録商標)IGS ICRマウス(Charles River Laboratories International社, Wilmington, MA, USA)を個別に、1日あたり約10分間で3日間、前鼻インサートと後部ホルダーで制限して、拘束チューブに順応させた。投薬装置は、漏れる薬物含有エアロゾルを収集するためにドラフト(fume hood)内に置いた。ドラフトにより提供される空気流からの影響を避けるために、エルレンマイアー容器を緩衝器としてチューブシステムの端部に配置した。気流速度を1L/分に設定して、Aeroneb Pro(登録商標)振動メッシュ式ネブライザー(Aerogen社, Galway, アイルランド)を用いた鼻専用チャンバー(内容積:230mL;直径:3.8cm;長さ:20.3cm)への適切な薬物エアロゾル化を確実にした。調製後、すべての製剤(生理食塩水対照、DMPC、DPPCおよびDSPC)を、投与時の体重がそれぞれ23〜33gであるマウスに、15分間投与した。各単回投与試験グループは36匹の雄性動物から成っていた。各時点で(エアロゾル化イベントの0.5、1、3、8、24および48時間後)、同じ製剤の異なる投薬イベントからランダムに選択された6匹の動物を、二酸化炭素で昏睡状態にして犠牲にした。収集プロセスの一環として、血液を心臓穿刺によって採取し、肺を摘出し、そして鼻洗浄を実施した。サンプルを、タンデム質量分析と連結した液体クロマトグラフィー(LC/MS/MS)による分析のために抽出した。
推定用量: この試験中にマウスが暴露された用量を推定するために、鼻専用チャンバーはCoQ10を含有するエアロゾルで徐々にいっぱいになると仮定した。したがって、薬物濃度は、それがプラトーに達するまで、着実に増加する。定常状態では、薬物がチャンバーに入る速度は薬物がチャンバーを出る速度に等しい(dC/dt=0)と仮定される。かくして、式5を用いて、任意の時点でのチャンバー内の薬物濃度を測定することができる:
ここで、Cは薬物濃度であり、FPDrは前章で決定された微粒子用量の送達速度(分あたりの、5.39μmより小さい空気力学的カットオフ直径を有する粒子の量)であり、Fは気流速度であり、λはチャンバー換気回数であり、そしてtはネブライゼーション期間内の任意の時点である。チャンバー換気回数λは、気流速度Fおよびチャンバー内容積Vに基づいて、式6に従って決定することができる:
ここで、RMVは種特異的な分時換気量(Rate Minute Volume)であり、t’はネブライゼーションイベントの持続時間である。上記のように算出された推定用量は、次いで、動物の体重W(g)により正規化され得る。RMVは式8に従って算出される:
肺組織、血漿、および鼻腔内のCoQ10レベルの分析: 各実験では、CoQ10レベルを、タンデム質量分析と連結した液体クロマトグラフィー(LC-MS/MS)を用いて液体抽出後に測定した。この方法は0.1〜600μg/mLの薬物濃度範囲において有効とされた。肺組織、血漿、および鼻腔分析のための一般的なサンプル調製プロトコルを以下に記載する。
マウス肺の摘出後、組織の重さ(湿重量)を量り、ドライアイスで凍結して、分析するまで貯蔵用の-80℃冷蔵庫に移した。分析のためにサンプルを解凍した後、肺組織(50±1.5mg)を秤量し、続いてダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(dPBS)を用いて均質化した。ホモジネート(100μL)と内部標準をイソプロパノール(IPA)に添加して、ボルテックス混合した。遠心分離後、上清(100μL)を別のIPA含有チューブに加えた。このサンプルを再度ボルテックス混合して、LC-MS/MS分析のために移した。
心臓穿刺後、約1mLのマウス血液をヘパリン化チューブに集めて、7000gで10分間遠心分離するまで氷浴中に維持した。次に上清を1.5mL微量遠心チューブに移して、分析するまで-80℃で冷蔵保存した(上記の肺組織の手順を参照のこと)。
鼻腔内に沈着した薬物の量を評価するために溶媒洗浄を実施した。鼻咽頭に針を挿入して、ヘキサン:エタノール2:1(v/v)で鼻窩を洗い流すことによって、硬口蓋の後方部分からマウス鼻腔に直接アクセスした。溶媒を鼻の前部(正面)からシンチレーションバイアル中に回収し、次いで室温で乾燥させた。その後サンプルを再懸濁させて、CoQ10の定量のためにLC-MS/MSに注入した。
統計学的分析: サンプルを、Shapiro Wilk検定(p<0.05)を用いて正規性について試験し、外れ値をデータ分析から除外した。薬物動態パラメータは、アドインプログラムPKSolverを有するMicrosoft Office Excel 2007ソフトウェア(Redmond, WA)を用いて測定した。統計分析はNCSS/PASSソフトウェアのDawson版を用いて行った。各時点で、肺組織サンプルは、有意性(p<0.05)についてのワンウェイANOVAで異なるグループ間の統計的差異を分析した。同じ分析を鼻洗浄サンプルについて実施し、さらに追加の事後多重比較検定を行って、処理群と対照群の統計的有意差をDunnett法(p<0.05)により確認した。対応のあるt検定を実施して、鼻腔内薬物沈着の経時的変化について同じ処理群内の統計的差異(p<0.05)を分析した。
結果および考察
ネブライザーを使用して、対照、DMPC、DPPCおよびDSPC製剤をマウスに15分間投与するためのエアロゾルを発生させた。肺に送達された用量は、実施例2に記載の次世代インパクター(NGI)を用いて薬物沈着のin vitro特性評価において決定された、FPDr値に基づいて推定した。
ネブライザーを使用して、対照、DMPC、DPPCおよびDSPC製剤をマウスに15分間投与するためのエアロゾルを発生させた。肺に送達された用量は、実施例2に記載の次世代インパクター(NGI)を用いて薬物沈着のin vitro特性評価において決定された、FPDr値に基づいて推定した。
図32は、投薬チャンバー内の計算された薬物濃度-時間プロファイルを示す。3.0分でプラトーに達する。この実験中の気流速度は1L/分であったので、定常状態での濃度(CSS)はFPDrに等しい(表7)。チャンバー換気回数は4.35回/分であった。15分間エアロゾル化されたCoQ10のDMPC、DPPCおよびDSPC分散体の、マウスに送達された推定用量は、それぞれこの順に増加する(図33)。動物の体重に対して正規化したとき、同様の推定用量が、DPPCまたはDSPC製剤のいずれかを受け取るマウスに送達された。これらのCoQ10の用量は、マウスにDMPC製剤を投与した場合よりも多いことが判明した。
血漿中の薬物濃度は、すべての時点で、すべての試験群について定量的レベル(0.1μg/mL)より低かった。マウス血漿中のCoQ10のベースライン濃度は約0.1μmol/L(86ng/mL)である。肺では、薬物濃度は、調べたあらゆる時点で、対照群について定量的レベルを下回った。しかし、図34は、CoQ10が最大48時間にわたり比較的高い濃度で肺にとどまることを示している。CoQ10が肺上皮を通って吸収され得るメカニズムは不明である。どのような特定の理論にも縛られることを望まないが、CoQ10の親油性にもかかわらず、受動拡散は、追加の能動的な促進輸送現象を含む、より複雑な吸収プロセスの一部でしかないと考えられる。肺から全身への比較的少量の移動は、少なくとも一部には、この低い浸透性に起因する可能性がある。さらに、分散体はナノサイズ範囲で製剤化され、このサイズ範囲は肺胞マクロファージには気付かれにくいことが(例えば、0.2〜0.5μm以下の粒子に関して)知られている。サイズに加えて、薬物の他の物理化学的性質が空気血液関門を横切るナノ粒子の移動に影響を与える可能性がある:例えば、粒子材料、in vivo溶解性、および(例えば、表面電荷および構造を介しての)細胞膜への結合親和性。これらの製剤中のリン脂質の存在もまた、薬物ナノ粒子のより高い肺末梢分布を引き起こした可能性がある。
空気血液関門を通過する不溶性ナノ粒子の移動は、肺胞から粘膜線毛エスカレーターまでのおよび消化管への長期クリアランス(数週間かかることがある)と比べて、最小限であることが知られている。この試験で検討された製剤中のリン脂質の存在による肺末梢への薬物の顕著な広がりは、肺からのCoQ10のクリアランスが48時間後に検出されなかった理由、同様に、血漿中の薬物レベルが定量限界を下回った理由を説明することが可能な寄与因子である。さらに、肺からの薬物クリアランスは試験期間中有意でなかったので、消失定数および半減期は、ネブライザーで投与されるこれらの製剤について決定することができなかった。
他の薬物動態パラメータを表8に示す。異なるリン脂質を用いたCoQ10の水性分散体の肺沈着プロファイルは、比較的類似した結果を提示した。Cmaxは604.0〜791.3μg/g(湿肺組織)の範囲であり、すべての処理群について投与後1時間(tmax)で観察された。これらの値は、約4.0〜5.0mg/kg(マウス体重)に置き換えられ、かつ理論的暴露用量の1.8〜3.0%に相当する(図35)。AUC0-48の結果は驚くほど異なっていた;CoQ10のDMPC製剤は、最小の推定用量(マウスが該用量に暴露される)が提示されるかどうかに関係なく、最高の値を示した。CoQ10のDPPCおよびDSPC分散体は高い推定用量を示したが、それらのCmaxおよびAUC0-48の値は大きく変化した。同一時点での薬物濃度における統計的差異は処理群の間に認められなかった(図34および35)。
鼻腔内の薬物沈着は、肺で測定したものよりも低く(図36)、処理群の間で平均1.7mg/kg(マウス体重)を超えなかった。DPPC群のみが、調べた最初の2時点について統計的に有意な減少傾向を示した。少量のCoQ10が対照群で観察されたが、これはおそらく内因性の供給源に由来する。最後に、すべてのマウスは生存しており、ネブライゼーションイベント終了の48時間後に健全な兆候を示していた。これは、肺に大量の外因性CoQ10を送達することの安全性を実証している。
実施例2では、FPDet結果に基づいて肺に達する可能性がある、これまでにない高い用量が予測され、DPPCおよびDSPC製剤は最も高い値を提示した。これらの用量は、同じタイプのネブライザー(振動メッシュ式装置)を用いて以前にエアロゾル化されたイトラコナゾールナノ分散体より約10〜40倍高く、そしてSidestream(登録商標)PortaNeb(登録商標)ジェット式ネブライザー(Medic-Aid社, UK)を用いたブデソニド懸濁液(Pulmicort Respule(登録商標), AstraZeneca社, UK)の以前のエアロゾル化よりも280倍も高い。この実施例から、高用量は肺での改善された薬物沈着につながることが検証された。CoQ10のCmax値は、シクロスポリンAおよびイトラコナゾールの分散体を送達するために同じネブライザーを用いた以前の研究よりも、それぞれ、75倍および165倍も高かった(データは示さず)。これらのデータは、直接肺に多量の疎水性薬物を送達する上での著しい改善を提示する。肺に高い薬物量を送達するために最適化された潜在力を有する製剤を設計しかつスクリーニングするための本発明のin vitro法は、これらの結果を達成するのに不可欠であった。
HPLCを用いた疎水性薬物の低濃度範囲の測定
前臨床および臨床研究では、異なる生物学的液体および組織に含まれる少量の化合物(例えば、CoQ10などの疎水性薬物)の測定が必要である。現在、紫外線(UV)検出器を利用できるHPLCの分析方法が数多く存在する。しかしながら、高感度分析のために、より高機能で複雑な方法が必要とされている:例えば、HPLCとその後の化学反応、電気化学検出器(ECD)を備えたHPLC、および液体クロマトグラフィー-トリプル四重極(タンデム)質量分析法(LC-MS/MS)。HPLC法を検証するためのパラメータは、中でも、正確さ、精密さ、範囲、直線性、ならびに検出限界(LOD)および定量限界(LOQ)である。シグナル対ノイズ(S/N)比は、低い薬物濃度を分析する際に不可欠であるLODおよびLOQを測定するための迅速かつ簡単な方法である。
前臨床および臨床研究では、異なる生物学的液体および組織に含まれる少量の化合物(例えば、CoQ10などの疎水性薬物)の測定が必要である。現在、紫外線(UV)検出器を利用できるHPLCの分析方法が数多く存在する。しかしながら、高感度分析のために、より高機能で複雑な方法が必要とされている:例えば、HPLCとその後の化学反応、電気化学検出器(ECD)を備えたHPLC、および液体クロマトグラフィー-トリプル四重極(タンデム)質量分析法(LC-MS/MS)。HPLC法を検証するためのパラメータは、中でも、正確さ、精密さ、範囲、直線性、ならびに検出限界(LOD)および定量限界(LOQ)である。シグナル対ノイズ(S/N)比は、低い薬物濃度を分析する際に不可欠であるLODおよびLOQを測定するための迅速かつ簡単な方法である。
方法: 1525バイナリポンプ、717オートサンプラー、2487デュアルλ吸光度検出器(275nmに設定)、およびSymmetry C8ガードカラム5μm(3.9 x 20mm)に接続したSymmetry RP-C8カラム5μm(3.9 x 150mm)を含むWaters HPLCカラムシステムが選択された。移動相(MP)はメタノール:ヘキサン97:3(v/v)を含む。純粋なCoQ10のストック溶液は最初に2:1(v/v)の比のヘキサン:エタノール(希釈剤)中に溶解し、その後所望の濃度を得るために移動相で希釈した。検出限界(LOD)、定量限界(LOQ)および直線性(3-日間曲線)は、30℃の制御された温度で50μLのサンプルを注入することにより測定した。クロマトグラムのピークは、1.0mL/分の流量で11分のランタイム内に得られた。ピークの面積および高さを用いて曲線の直線性を決定した。LODおよびLOQは、ヨーロッパ薬局方の方法に従ってシグナル対ノイズ(S/N)比の計算により規定され、それぞれ3および10の最小許容値であった。濃度点は10、25、37.5および50ng/mL(n=6)であった。
移動相の調製のために、溶媒を0.45μmナイロン膜フィルターに通して使用前に濾過し、ヘリウムガスで10分間スパージした。ストックおよび希釈標準溶液(500μg/ml)の調製のために、12.5mgのCoQ10を25mLアンバー(茶褐色)メスフラスコに正確に秤量し、ヘキサン-エタノール(2:1v/v)中に溶解した。その後、このストック標準溶液をMPで10μg/mLに希釈した。APIの光分解を避けるために、薬物操作中は標準溶液を茶褐色の容器中に保持した。希釈標準溶液の調製のために、ストック溶液の適当なアリコートを透明なチューブに移し、MPで最終濃度に希釈した。最後に、希釈標準溶液をポリプロピレン円錐容器に移し、分析用のアンバーHPLCバイアルにそれらを入れた。
結果: CoQ10の保持時間(RT)は約8分と測定され、空サンプル(希釈剤)の注入は275nmでのピーク判定に干渉しないことが分かった。温度制御は、低濃度で対称ピークを得るために、必須であることが観察された。LODおよびLOQは、それぞれ10ng/mL(n=6; S/N比=6.0; SD=0.6; RSD=10.5%)および25ng/mL(n=6; S/N比=12.6; SD=1.3; RSD=10.1%)と規定された。曲線の直線性は25〜2500ng/mLの範囲でクロマトグラムのピークの高さまたは面積を用いて得られ、r2 >0.9999となった(各濃度についてn=3)。
結論: この方法は、低濃度のCoQ10を分析するための複雑で高価な方法の代替法として使用することができる。サンプル調製の容易さと小さな保持時間は、迅速な分析を可能にする。クロマトグラムピークの面積または高さのいずれかを使用する可能性は、異なるアプリケーションにこの方法を適応させる、より多くの柔軟性を与える。生物学的材料からのCoQ10の抽出、安定性、および内部標準の選択に関するさらなる研究が、この方法の役割を定義するために必要とされる。この研究は、経済的に実行可能なRP-HPLCシステムを用いて、非常に低濃度のCoQ10を測定するための、適切に安定した代替法を提供する。
連続ネブライゼーションに適しているリン脂質ナノ分散体中の適切な疎水性薬物濃度の測定
連続的なネブライゼーションのための疎水性薬物製剤の開発においては、連続的な振動メッシュ式ネブライゼーションを持続する、リン脂質安定化分散体の最大公称薬物負荷を確立することが有用であり得る。それは、例えば、振動メッシュ式ネブライザーがメッシュ細孔の目詰まりによる可変的なエアロゾル化などの問題を示すことがあるからであり、こうした問題は適切な製剤化によって軽減することが可能である。
連続的なネブライゼーションのための疎水性薬物製剤の開発においては、連続的な振動メッシュ式ネブライゼーションを持続する、リン脂質安定化分散体の最大公称薬物負荷を確立することが有用であり得る。それは、例えば、振動メッシュ式ネブライザーがメッシュ細孔の目詰まりによる可変的なエアロゾル化などの問題を示すことがあるからであり、こうした問題は適切な製剤化によって軽減することが可能である。
方法: 製剤は実施例1および2に関連して説明した一般的方法に基づいて調製した。この研究のために、特定の分散体を、2.5%w/wのジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)と7.5%、7.0%、6.0%、5.0%、または4.0%w/wのCoQ10を用いて、50回のマイクロフルイダイゼーションの離散通過により調製した。次いで、分散体は、24時間以内に、15分間のエアロゾル化イベントのためにAeroneb Pro(登録商標)ネブライザーを用いてエアロゾル化した。エアロゾル化プロファイルは、上記のような吸入セルに連結したMalvern Spraytec(登録商標)によるレーザー回折を用いて、総エアロゾル出力(TAO)の分析によりモニターした。
結果および考察: DMPC安定化製剤のネブライゼーション性能を図37に示す。疎水性薬物の濃度が減少するにつれて、エアロゾル化はより連続的になる。減少する薬物濃度についてのTAO値は、それぞれ1.25g(12.4%)、1.62g(16.1%)および2.15g(21.4%)である。TAOの結果は、薬物濃度が減少するにつれて値が増加する、レーザー回折からのネブライゼーション性能の分析と一致する。透過率の値は、実験的アーチファクトのため、ネブライゼーションの終了時に100%に戻らない。5%w/wのCoQ10を含有する製剤を調製したが、レーザー回折を用いた分析は、このアーチファクトが原因で適切に実施することができなかった。目視観察に基づいて、この薬物濃度は、ネブライゼーション中に断続的なミストを発生するため、CoQ10分散体の連続エアロゾル化に適していないことが判明した。4.0%w/w CoQ10製剤の場合は、この断続がネブライゼーションの最終段階でのみ観察されたため、適切な公称薬物濃度として選択された。
結論: 4%w/wのCoQ10の公称濃度は、分散体を安定化させるために2.5%w/wのDMPCを用いて確立したとき、Aeroneb Pro(登録商標)ネブライザーによる連続エアロゾル化のための適切な薬物負荷であると確定された。公称濃度は、使用する特定の疎水性薬物、ならびにリン脂質などの製剤の他の成分に応じて変化し得る。
リン脂質カプセル化疎水性生理活性物質の分散体の肺投与に対する炎症反応の測定
疎水性の生理活性物質(例えば、上記の実施例1〜3に関連して説明した物質)の投与に対する炎症反応を測定した。犠牲にしたマウスに手術を施して、胸腔および喉の気管を露出させる。気管に小さな切開を入れ、プラスチックチューブのシース(約0.037インチの外径(OD)および約0.025インチのID)とともに約23ゲージの針を保持するカニューレを切開部から気管の基部に挿入し、開口部を閉じるためにクランプする。リン酸緩衝生理食塩水のアリコート(約0.75mL)をカニューレから肺に注入し、気管支と肺胞の表面を洗浄するために除去する。このプロセスを合計3回の洗浄のために繰り返す。細胞を含有するリン酸緩衝生理食塩水を遠心バイアルに入れて、約3000rpm (MiniSpin Plus, Eppendorf International社, Hamburg, DE)で遠心分離する。上清を除去して、回収した細胞をペレット中に残す。BAL(気管支肺胞洗浄)からの上清は、IL-12の上昇について酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により分析する(試験サンプルあたりn=2)。CoQ10の投与はIL-12レベルの上昇と関連しておらず、肺の炎症を引き起こすことはない。
疎水性の生理活性物質(例えば、上記の実施例1〜3に関連して説明した物質)の投与に対する炎症反応を測定した。犠牲にしたマウスに手術を施して、胸腔および喉の気管を露出させる。気管に小さな切開を入れ、プラスチックチューブのシース(約0.037インチの外径(OD)および約0.025インチのID)とともに約23ゲージの針を保持するカニューレを切開部から気管の基部に挿入し、開口部を閉じるためにクランプする。リン酸緩衝生理食塩水のアリコート(約0.75mL)をカニューレから肺に注入し、気管支と肺胞の表面を洗浄するために除去する。このプロセスを合計3回の洗浄のために繰り返す。細胞を含有するリン酸緩衝生理食塩水を遠心バイアルに入れて、約3000rpm (MiniSpin Plus, Eppendorf International社, Hamburg, DE)で遠心分離する。上清を除去して、回収した細胞をペレット中に残す。BAL(気管支肺胞洗浄)からの上清は、IL-12の上昇について酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により分析する(試験サンプルあたりn=2)。CoQ10の投与はIL-12レベルの上昇と関連しておらず、肺の炎症を引き起こすことはない。
CoQ10の水性分散体と静脈内投与製剤とのネブライゼーション性能の比較
特定の医薬製剤成分の含有および量がネブライゼーション性能に及ぼす影響をより完全に理解するために、いくつかのCoQ10水性分散体および静脈内投与製剤の連続エアロゾル化を試験した。この実施例の結果を図38にまとめてあるが、この図は、特定のオプソニン化抑制剤を含む静脈内投与製剤と比較した、DMPC-およびDSPC-安定化分散体のエアロゾル化のトランスミットグラムを示している。追加のデータが図39〜41に示される。
特定の医薬製剤成分の含有および量がネブライゼーション性能に及ぼす影響をより完全に理解するために、いくつかのCoQ10水性分散体および静脈内投与製剤の連続エアロゾル化を試験した。この実施例の結果を図38にまとめてあるが、この図は、特定のオプソニン化抑制剤を含む静脈内投与製剤と比較した、DMPC-およびDSPC-安定化分散体のエアロゾル化のトランスミットグラムを示している。追加のデータが図39〜41に示される。
試験した製剤には以下が含まれる:(i)生理食塩水対照(0.9%w/w NaCl水溶液);(ii)レシチン(実施例1に示したように50回通過);(iii) CQDPPC06 - DPPC含有製剤(4:2.5);(iv) CQDSPC01 - DSPC含有製剤(4:2.5);(v) CQDMPC05 - DMPC含有製剤DMPC(4:2.5);(vi) CQDMPC06 - DMPC含有製剤DMPC(3:2.5);(vii) IV Cytotech - ネブライゼーション性能の分析のためにCytotech Labs社によって提供される、CoQ10:DMPC:ポロキサマー188 (4:3:1.5)を含有する静脈内投与製剤。製剤iii〜viは、実施例2に示した方法によって調製した。製剤viiiは、国際公開番号WO 2011/112900に示される方法に従って調製した。
生理食塩水は、ゼロに近い傾きと高いTAOを提示して、ネブライザーを用いた該溶液の送達の成功を示す。DMPCを用いて調製した分散製剤(静脈内投与(IV)製剤を除く)は、薬物濃度の違いにもかかわらず、傾きとTAOの両方について同様の結果を示した一方で、レシチン(50回通過)は最も高い傾きと比較的低いTAOを示した。TAOと傾きの両方を分析することの重要性は、これらのデータによって示される。製剤CQDPPC06およびCQDSPC01は同様の傾きを提示したが、CQDSPC01からのTAOは、CQDPPC06よりも高く、両方とも安定したネブライゼーションを示したにもかかわらず、より高い出力を示した。一方、IV製剤は若干のネブライゼーションを提示したものの、エアロゾル出力はすべての製剤の中で最も低かった。したがって、すべての実用目的のために、IV製剤は、生理活性物質の治療用量を送達するために合理的に使用することができなかったという点で、連続ネブライゼーションに失敗した。製剤CQDSPC01は、API 31510の水性分散体の中で間違いなく最高の結果を提示した。観察されたネブライゼーション性能の順位は(高い方から低い方へ)DSPC、DPPC、DMPC、レシチン、およびIV Cytotechであった。
図40は、実施例7に関連して試験した製剤中の分散された薬物粒子の分析を示す。レシチン、DMPCおよびDSPCは主にサブミクロンサイズを示すが、レシチンのみは低いスパンを提示した。それにもかかわらず、レシチン製剤のナノ粒子は比較的大きく(例えば、〜260nm)、かつ多分散(PdI>0.2)である。ミクロンサイズの粒子の割合はDSPC製剤において最大である。IV製剤は、〜60nm粒子の単分散分布を示した。DMPCおよびDPPC製剤は小さい薬物粒子と大きい薬物粒子の混合物を示す。
図41は、実施例7に関連して試験した製剤中の分散された薬物粒子の別の分析を示す。分散体中の薬物粒子の表面電荷は、それらのゼータ電位値によって反映されるように、DMPC、DPPCおよびDSPC製剤について比較的低かった。レシチン製剤は、最低のリン脂質濃度にもかかわらず、最大のゼータ電位を有していた。製剤の表面張力は、合成リン脂質の増加する疎水性(リン脂質の脂質鎖中の炭素数の増加)に伴って増加する:DMPC<DPPC<DSPC。興味深いことに、リン脂質の混合物であるレシチンの表面張力は、DMPC値とDSPC値の範囲に入る。しかし、製剤は重量基準で調製されたので、合成リン脂質のモル分率は相違する(DMPCが最高で、DSPCが最低であった)。
どのような特定の理論にも縛られることを望まないが、IV製剤中にポロキサマーが含まれることは、IV製剤の弱いネブライゼーション性能の支配要因であったと考えられる。しかし、ネブライゼーションの差異はまた、限定するものではないが、以下を含む他の要因に帰することもできる:IV製剤中に生理食塩水ではなくPBSが含まれること、該製剤のイオン濃度および電荷(例えば、異なる水性分散剤および/またはオプソニン化抑制剤の存在による)、および/または製造方法の違い。
均等物
本明細書は、特に断りのない限り、説明した態様、実施形態、および実施例のすべての可能な順列および組み合わせを開示しかつ包含すると理解されるべきである。当業者であれば、本発明は、例示の目的のために提示される、要約および説明がなされた態様、実施形態、および実施例以外によって実施することができ、また、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることが理解されるだろう。
本明細書は、特に断りのない限り、説明した態様、実施形態、および実施例のすべての可能な順列および組み合わせを開示しかつ包含すると理解されるべきである。当業者であれば、本発明は、例示の目的のために提示される、要約および説明がなされた態様、実施形態、および実施例以外によって実施することができ、また、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることが理解されるだろう。
本明細書における数値の範囲の列挙は単に、その範囲内に入る各個別の値を個々に言及することの省略法として役立つことを意図している。他に示されない限り、それぞれの個々の値は、それが個別に列挙されたかのように、明細書中に組み込まれる。本明細書に引用した文献の各々(すべての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様書および使用説明書を含む)は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、認識しているか、または単にルーチンの実験を用いて確認することができるだろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれるものとする。
(表1)
(表2)
(表3)
(表4)
(表5)
(表6)
(表7)
(表8)
(表9)
本発明は以下の発明を包含する。
(1)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(2)水性分散媒体が水または塩水溶液を含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(3)リポソーム粒子の分散体が、リポソーム粒子の分散体を含有しかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の水性液滴を含む呼吸可能な連続エアロゾルの形態である、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(4)前記組成物が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約50〜100%の平均透過率(APT)により特徴づけられる、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(5)前記複数の液滴が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約1〜5μmのMMADを有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(6)前記組成物が少なくとも7日間の貯蔵後に約50〜100%のAPTにより特徴づけられる、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(7)前記組成物が、約50〜100%、約60〜100%、約70〜100%、約80〜100%、約90〜100%、約50〜95%、約60〜95%、約70〜95%、約80〜95%、約90〜95%、約50〜90%、約60〜90%、約70〜90%、約80〜90%、約50%未満、約55%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、約90%未満、約95%未満、約100%未満、またはその間の任意の部分範囲もしくは値のAPTにより特徴づけられる、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(8)リポソーム粒子が少なくとも7日間の貯蔵後に約30〜500nmの平均直径を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(9)前記組成物が非ニュートン流体の挙動により特徴づけられる、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(10)前記組成物が約0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3の流動指数(n)を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(11)前記組成物が約0.1、0.15、0.2、1、100、または110cPの粘度(η)を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(12)前記組成物が約2.5、1.5、-2.5、-10、-50、-55、または-60mVのゼータ電位を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(13)前記組成物が約25、30、35、40、45、または50mN/mの表面張力を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(14)前記組成物が約11、12、13、14、15、16、17、または18mPaの降伏応力(σ)を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(15)リポソーム粒子の分散体が約30〜100nm、50〜150nm、30〜300nm、100〜400nm、または200〜300nmの平均直径を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(16)前記組成物が約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、または0.7のPDIを有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(17)前記組成物がオプソニン化抑制剤を含まない、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(18)前記組成物が少なくとも約40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%の総エアロゾル出力(TAO)を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(19)MMADが約1、2、3、4、または5μmである、(3)記載の吸入可能な医薬組成物。(20)前記複数の液滴が約2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、または0.1未満の幾何標準偏差(GSD)を有する、(3)記載の吸入可能な医薬組成物。
(21)疎水性生理活性物質がCoQ10を含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(22)疎水性生理活性物質が前記組成物の約4%w/w以下である、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(23)疎水性生理活性物質が前記組成物の約1%w/wである、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(24)リン脂質がDPPC、DSPC、DMPC、またはこれらの組み合わせを含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(25)リン脂質が前記組成物の約3%w/w以下である、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(26)疎水性生理活性物質:リン脂質の比が約1:1、4:3、または4:2.5である、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(27)前記組成物の約1.0%w/v未満の量で塩化ナトリウムをさらに含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(28)前記組成物をヒト肺と本質的に等張にする量で塩をさらに含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(29)前記分散体が懸濁液、ナノ懸濁液、エマルション、またはマイクロエマルションである、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(30)疎水性生理活性物質が1種以上の疎水性の抗炎症ステロイド、NSAID剤、抗菌剤、抗真菌剤、化学療法剤、血管拡張剤、またはこれらの組み合わせを含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(31)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DPPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DPPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(32)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DSPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DSPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(33)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DMPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DMPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(34)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、連続エアロゾル化の際に、該組成物は少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度を達成することができる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(35)吸入可能な医薬組成物を調製するための方法であって、以下の工程:
リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;
水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および
該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程;
を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記方法。
(36)リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、各液滴がリポソーム粒子の分散体を含みかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程;
をさらに含む、(35)記載の方法。
(37)混合が、約10,000〜20,000rpmおよび約50〜65℃で最大約5分までの間、高せん断混合することを含む、(35)記載の方法。
(38)均質化がマイクロフルイダイゼーションを含む、(35)記載の方法。
(39)均質化が、約30,000psiおよび約50〜65℃で約1〜50回通過させるための高圧均質化を含む、(35)記載の方法。
(40)均質化が超音波均質化を含む、(35)記載の方法。
(41)エアロゾル化が振動メッシュ式ネブライゼーションを含む、(35)記載の方法。
(42)吸入可能な医薬組成物を投与するための方法であって、以下の工程:
リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程、
ここで、リポソーム粒子の分散体は約30〜500nmの平均直径を有し、各リポソーム粒子は水性分散媒体内に分散された疎水性生理活性物質とリン脂質を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時に、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる;および
治療を必要とする被験体の肺に疎水性生理活性物質の治療有効量を送達する工程;
を含む、前記方法。
(43)エアロゾル化が振動メッシュ式ネブライゼーションを含む、(42)記載の方法。
(44)エアロゾルが少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約50〜100%のAPTにより特徴づけられる、(42)記載の方法。
(45)エアロゾルが、約50〜100%、約60〜100%、約70〜100%、約80〜100%、約90〜100%、約50%未満、約60%未満、約70%未満、約80%未満、約90%未満、または約100%未満のAPTにより特徴づけられる、(42)記載の方法。
(46)前記複数の液滴が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約1〜5μmのMMADを有する、(42)記載の方法。
(47)MMADが約1、2、3、4、または5μmである、(42)記載の方法。
(48)液滴が少なくとも約2.0の幾何標準偏差(GSD)を有する、(42)記載の方法。
(49)送達が少なくとも約1、5、10、15、または20%の沈着された質量分率を達成する、(42)記載の方法。
(50)送達が、実質的に全身送達せずに、肺への局所送達を実現する、(42)記載の方法。
(51)送達が、投与後少なくとも48時間にわたり肺内の疎水性生理活性物質の量の上昇を達成する、(42)記載の方法。
(52)連続エアロゾル化の際に、前記組成物が少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度を達成することができる、(42)記載の方法。
(53)疎水性生理活性物質の治療有効量を送達することが、生理活性物質の用量を計量することを含む、(42)記載の方法。
(54)被験体が肺癌を有する、(42)記載の方法。
(55)被験体が喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、急性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、間質性肺疾患、肺水腫、肺塞栓症、肺高血圧症、胸水、気胸、中皮腫、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、および肺疾患の1つ以上を有する、(42)記載の方法。
(56)以下の工程を含むプロセスによって調製された吸入可能な医薬組成物であって、 リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;
水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および
該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程;
を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時に、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記医薬組成物。
(57)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、連続エアロゾル化の際に、該組成物は15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することができる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(58)TEDが15秒の間に少なくとも約3,600、3,900、4,300、または4,600μgである、(57)記載の吸入可能な医薬組成物。
(59)連続エアロゾル化が約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、50、または60分の持続時間を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(60)ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックポリマーを全組成物の0.001〜5重量%の量でさらに含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(表2)
(表3)
(表4)
(表5)
(表6)
(表7)
(表8)
(表9)
本発明は以下の発明を包含する。
(1)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(2)水性分散媒体が水または塩水溶液を含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(3)リポソーム粒子の分散体が、リポソーム粒子の分散体を含有しかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の水性液滴を含む呼吸可能な連続エアロゾルの形態である、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(4)前記組成物が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約50〜100%の平均透過率(APT)により特徴づけられる、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(5)前記複数の液滴が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約1〜5μmのMMADを有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(6)前記組成物が少なくとも7日間の貯蔵後に約50〜100%のAPTにより特徴づけられる、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(7)前記組成物が、約50〜100%、約60〜100%、約70〜100%、約80〜100%、約90〜100%、約50〜95%、約60〜95%、約70〜95%、約80〜95%、約90〜95%、約50〜90%、約60〜90%、約70〜90%、約80〜90%、約50%未満、約55%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、約90%未満、約95%未満、約100%未満、またはその間の任意の部分範囲もしくは値のAPTにより特徴づけられる、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(8)リポソーム粒子が少なくとも7日間の貯蔵後に約30〜500nmの平均直径を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(9)前記組成物が非ニュートン流体の挙動により特徴づけられる、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(10)前記組成物が約0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3の流動指数(n)を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(11)前記組成物が約0.1、0.15、0.2、1、100、または110cPの粘度(η)を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(12)前記組成物が約2.5、1.5、-2.5、-10、-50、-55、または-60mVのゼータ電位を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(13)前記組成物が約25、30、35、40、45、または50mN/mの表面張力を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(14)前記組成物が約11、12、13、14、15、16、17、または18mPaの降伏応力(σ)を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(15)リポソーム粒子の分散体が約30〜100nm、50〜150nm、30〜300nm、100〜400nm、または200〜300nmの平均直径を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(16)前記組成物が約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、または0.7のPDIを有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(17)前記組成物がオプソニン化抑制剤を含まない、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(18)前記組成物が少なくとも約40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%の総エアロゾル出力(TAO)を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(19)MMADが約1、2、3、4、または5μmである、(3)記載の吸入可能な医薬組成物。(20)前記複数の液滴が約2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、または0.1未満の幾何標準偏差(GSD)を有する、(3)記載の吸入可能な医薬組成物。
(21)疎水性生理活性物質がCoQ10を含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(22)疎水性生理活性物質が前記組成物の約4%w/w以下である、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(23)疎水性生理活性物質が前記組成物の約1%w/wである、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(24)リン脂質がDPPC、DSPC、DMPC、またはこれらの組み合わせを含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(25)リン脂質が前記組成物の約3%w/w以下である、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(26)疎水性生理活性物質:リン脂質の比が約1:1、4:3、または4:2.5である、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(27)前記組成物の約1.0%w/v未満の量で塩化ナトリウムをさらに含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(28)前記組成物をヒト肺と本質的に等張にする量で塩をさらに含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(29)前記分散体が懸濁液、ナノ懸濁液、エマルション、またはマイクロエマルションである、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(30)疎水性生理活性物質が1種以上の疎水性の抗炎症ステロイド、NSAID剤、抗菌剤、抗真菌剤、化学療法剤、血管拡張剤、またはこれらの組み合わせを含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(31)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DPPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DPPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(32)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DSPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DSPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(33)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DMPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DMPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(34)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、連続エアロゾル化の際に、該組成物は少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度を達成することができる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(35)吸入可能な医薬組成物を調製するための方法であって、以下の工程:
リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;
水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および
該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程;
を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記方法。
(36)リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、各液滴がリポソーム粒子の分散体を含みかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程;
をさらに含む、(35)記載の方法。
(37)混合が、約10,000〜20,000rpmおよび約50〜65℃で最大約5分までの間、高せん断混合することを含む、(35)記載の方法。
(38)均質化がマイクロフルイダイゼーションを含む、(35)記載の方法。
(39)均質化が、約30,000psiおよび約50〜65℃で約1〜50回通過させるための高圧均質化を含む、(35)記載の方法。
(40)均質化が超音波均質化を含む、(35)記載の方法。
(41)エアロゾル化が振動メッシュ式ネブライゼーションを含む、(35)記載の方法。
(42)吸入可能な医薬組成物を投与するための方法であって、以下の工程:
リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程、
ここで、リポソーム粒子の分散体は約30〜500nmの平均直径を有し、各リポソーム粒子は水性分散媒体内に分散された疎水性生理活性物質とリン脂質を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時に、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる;および
治療を必要とする被験体の肺に疎水性生理活性物質の治療有効量を送達する工程;
を含む、前記方法。
(43)エアロゾル化が振動メッシュ式ネブライゼーションを含む、(42)記載の方法。
(44)エアロゾルが少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約50〜100%のAPTにより特徴づけられる、(42)記載の方法。
(45)エアロゾルが、約50〜100%、約60〜100%、約70〜100%、約80〜100%、約90〜100%、約50%未満、約60%未満、約70%未満、約80%未満、約90%未満、または約100%未満のAPTにより特徴づけられる、(42)記載の方法。
(46)前記複数の液滴が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約1〜5μmのMMADを有する、(42)記載の方法。
(47)MMADが約1、2、3、4、または5μmである、(42)記載の方法。
(48)液滴が少なくとも約2.0の幾何標準偏差(GSD)を有する、(42)記載の方法。
(49)送達が少なくとも約1、5、10、15、または20%の沈着された質量分率を達成する、(42)記載の方法。
(50)送達が、実質的に全身送達せずに、肺への局所送達を実現する、(42)記載の方法。
(51)送達が、投与後少なくとも48時間にわたり肺内の疎水性生理活性物質の量の上昇を達成する、(42)記載の方法。
(52)連続エアロゾル化の際に、前記組成物が少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度を達成することができる、(42)記載の方法。
(53)疎水性生理活性物質の治療有効量を送達することが、生理活性物質の用量を計量することを含む、(42)記載の方法。
(54)被験体が肺癌を有する、(42)記載の方法。
(55)被験体が喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、急性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、間質性肺疾患、肺水腫、肺塞栓症、肺高血圧症、胸水、気胸、中皮腫、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、および肺疾患の1つ以上を有する、(42)記載の方法。
(56)以下の工程を含むプロセスによって調製された吸入可能な医薬組成物であって、 リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;
水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および
該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程;
を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時に、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記医薬組成物。
(57)連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、連続エアロゾル化の際に、該組成物は15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することができる、
前記吸入可能な医薬組成物。
(58)TEDが15秒の間に少なくとも約3,600、3,900、4,300、または4,600μgである、(57)記載の吸入可能な医薬組成物。
(59)連続エアロゾル化が約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、50、または60分の持続時間を有する、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
(60)ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックポリマーを全組成物の0.001〜5重量%の量でさらに含む、(1)記載の吸入可能な医薬組成物。
Claims (60)
- 連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。 - 水性分散媒体が水または塩水溶液を含む、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- リポソーム粒子の分散体が、リポソーム粒子の分散体を含有しかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の水性液滴を含む呼吸可能な連続エアロゾルの形態である、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約50〜100%の平均透過率(APT)により特徴づけられる、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記複数の液滴が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約1〜5μmのMMADを有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が少なくとも7日間の貯蔵後に約50〜100%のAPTにより特徴づけられる、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が、約50〜100%、約60〜100%、約70〜100%、約80〜100%、約90〜100%、約50〜95%、約60〜95%、約70〜95%、約80〜95%、約90〜95%、約50〜90%、約60〜90%、約70〜90%、約80〜90%、約50%未満、約55%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、約90%未満、約95%未満、約100%未満、またはその間の任意の部分範囲もしくは値のAPTにより特徴づけられる、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- リポソーム粒子が少なくとも7日間の貯蔵後に約30〜500nmの平均直径を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が非ニュートン流体の挙動により特徴づけられる、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が約0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3の流動指数(n)を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が約0.1、0.15、0.2、1、100、または110cPの粘度(η)を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が約2.5、1.5、-2.5、-10、-50、-55、または-60mVのゼータ電位を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が約25、30、35、40、45、または50mN/mの表面張力を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が約11、12、13、14、15、16、17、または18mPaの降伏応力(σ)を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- リポソーム粒子の分散体が約30〜100nm、50〜150nm、30〜300nm、100〜400nm、または200〜300nmの平均直径を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、または0.7のPDIを有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物がオプソニン化抑制剤を含まない、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物が少なくとも約40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%の総エアロゾル出力(TAO)を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- MMADが約1、2、3、4、または5μmである、請求項3記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記複数の液滴が約2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、または0.1未満の幾何標準偏差(GSD)を有する、請求項3記載の吸入可能な医薬組成物。
- 疎水性生理活性物質がCoQ10を含む、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 疎水性生理活性物質が前記組成物の約4%w/w以下である、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 疎水性生理活性物質が前記組成物の約1%w/wである、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- リン脂質がDPPC、DSPC、DMPC、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- リン脂質が前記組成物の約3%w/w以下である、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 疎水性生理活性物質:リン脂質の比が約1:1、4:3、または4:2.5である、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物の約1.0%w/v未満の量で塩化ナトリウムをさらに含む、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記組成物をヒト肺と本質的に等張にする量で塩をさらに含む、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 前記分散体が懸濁液、ナノ懸濁液、エマルション、またはマイクロエマルションである、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 疎水性生理活性物質が1種以上の疎水性の抗炎症ステロイド、NSAID剤、抗菌剤、抗真菌剤、化学療法剤、血管拡張剤、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- 連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DPPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DPPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。 - 連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DSPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DSPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。 - 連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜300nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子はCoQ10、DMPC、および水性分散媒体を含み、
ここで、CoQ10:DMPCの比は約5:1と約1:5の間であり、CoQ10は該組成物の約0.1〜6%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記吸入可能な医薬組成物。 - 連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、連続エアロゾル化の際に、該組成物は少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度を達成することができる、
前記吸入可能な医薬組成物。 - 吸入可能な医薬組成物を調製するための方法であって、以下の工程:
リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;
水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および
該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程;
を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時には、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記方法。 - リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、各液滴がリポソーム粒子の分散体を含みかつ約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程;
をさらに含む、請求項35記載の方法。 - 混合が、約10,000〜20,000rpmおよび約50〜65℃で最大約5分までの間、高せん断混合することを含む、請求項35記載の方法。
- 均質化がマイクロフルイダイゼーションを含む、請求項35記載の方法。
- 均質化が、約30,000psiおよび約50〜65℃で約1〜50回通過させるための高圧均質化を含む、請求項35記載の方法。
- 均質化が超音波均質化を含む、請求項35記載の方法。
- エアロゾル化が振動メッシュ式ネブライゼーションを含む、請求項35記載の方法。
- 吸入可能な医薬組成物を投与するための方法であって、以下の工程:
リポソーム粒子の分散体をエアロゾル化することによって、約1〜5μmの質量中央空気力学的直径(MMAD)を有する、複数の液滴を含む呼吸可能なエアロゾルを形成する工程、
ここで、リポソーム粒子の分散体は約30〜500nmの平均直径を有し、各リポソーム粒子は水性分散媒体内に分散された疎水性生理活性物質とリン脂質を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時に、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる;および
治療を必要とする被験体の肺に疎水性生理活性物質の治療有効量を送達する工程;
を含む、前記方法。 - エアロゾル化が振動メッシュ式ネブライゼーションを含む、請求項42記載の方法。
- エアロゾルが少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約50〜100%のAPTにより特徴づけられる、請求項42記載の方法。
- エアロゾルが、約50〜100%、約60〜100%、約70〜100%、約80〜100%、約90〜100%、約50%未満、約60%未満、約70%未満、約80%未満、約90%未満、または約100%未満のAPTにより特徴づけられる、請求項42記載の方法。
- 前記複数の液滴が少なくとも15分間の連続エアロゾル化にわたって約1〜5μmのMMADを有する、請求項42記載の方法。
- MMADが約1、2、3、4、または5μmである、請求項42記載の方法。
- 液滴が少なくとも約2.0の幾何標準偏差(GSD)を有する、請求項42記載の方法。
- 送達が少なくとも約1、5、10、15、または20%の沈着された質量分率を達成する、請求項42記載の方法。
- 送達が、実質的に全身送達せずに、肺への局所送達を実現する、請求項42記載の方法。
- 送達が、投与後少なくとも48時間にわたり肺内の疎水性生理活性物質の量の上昇を達成する、請求項42記載の方法。
- 連続エアロゾル化の際に、前記組成物が少なくとも約500μg/g(湿肺組織)の生理活性物質濃度を達成することができる、請求項42記載の方法。
- 疎水性生理活性物質の治療有効量を送達することが、生理活性物質の用量を計量することを含む、請求項42記載の方法。
- 被験体が肺癌を有する、請求項42記載の方法。
- 被験体が喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、急性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、間質性肺疾患、肺水腫、肺塞栓症、肺高血圧症、胸水、気胸、中皮腫、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、および肺疾患の1つ以上を有する、請求項42記載の方法。
- 以下の工程を含むプロセスによって調製された吸入可能な医薬組成物であって、
リン脂質を水和することによって、水和リン脂質を形成する工程;
水和リン脂質、疎水性生理活性物質、および水性分散媒体を混合することによって、混合物を生成する工程;および
該混合物を均質化することによって、水性分散媒体内に分散されたリン脂質と疎水性生理活性物質を含みかつ約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を生成する工程;
を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、
ここで、被験体への投与時に、該組成物は、疎水性生理活性物質の治療用量を被験体に提供するのに十分な連続エアロゾル化によって特徴づけられる、
前記医薬組成物。 - 連続エアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散体を含む吸入可能な医薬組成物であって、
約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散体を含み、各リポソーム粒子は疎水性の生理活性物質、リン脂質、および水性分散媒体を含み、
ここで、疎水性生理活性物質:リン脂質の比は約5:1と約1:5の間であり、疎水性生理活性物質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、リン脂質は該組成物の約0.1〜30%w/wであり、そしてリポソーム粒子は水性分散媒体内に分散されており、
ここで、連続エアロゾル化の際に、該組成物は15秒の間に少なくとも約2,900μgの合計放出用量(TED)を達成することができる、
前記吸入可能な医薬組成物。 - TEDが15秒の間に少なくとも約3,600、3,900、4,300、または4,600μgである、請求項57記載の吸入可能な医薬組成物。
- 連続エアロゾル化が約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、50、または60分の持続時間を有する、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
- ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックポリマーを全組成物の0.001〜5重量%の量でさらに含む、請求項1記載の吸入可能な医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161498505P | 2011-06-17 | 2011-06-17 | |
US61/498,505 | 2011-06-17 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014516085A Division JP5932993B2 (ja) | 2011-06-17 | 2012-06-18 | 吸入可能な医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017113454A Division JP2017206524A (ja) | 2011-06-17 | 2017-06-08 | 吸入可能な医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016196462A true JP2016196462A (ja) | 2016-11-24 |
JP6158984B2 JP6158984B2 (ja) | 2017-07-05 |
Family
ID=46321512
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014516085A Expired - Fee Related JP5932993B2 (ja) | 2011-06-17 | 2012-06-18 | 吸入可能な医薬組成物 |
JP2016090422A Expired - Fee Related JP6158984B2 (ja) | 2011-06-17 | 2016-04-28 | 吸入可能な医薬組成物 |
JP2017113454A Pending JP2017206524A (ja) | 2011-06-17 | 2017-06-08 | 吸入可能な医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014516085A Expired - Fee Related JP5932993B2 (ja) | 2011-06-17 | 2012-06-18 | 吸入可能な医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017113454A Pending JP2017206524A (ja) | 2011-06-17 | 2017-06-08 | 吸入可能な医薬組成物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20140239525A1 (ja) |
EP (1) | EP2720680B1 (ja) |
JP (3) | JP5932993B2 (ja) |
KR (1) | KR102058256B1 (ja) |
CN (2) | CN107095863A (ja) |
AU (2) | AU2012271274B2 (ja) |
CA (1) | CA2839270C (ja) |
CL (1) | CL2013003621A1 (ja) |
CO (1) | CO6852076A2 (ja) |
CR (1) | CR20130663A (ja) |
EA (1) | EA201490047A1 (ja) |
IL (1) | IL230010B (ja) |
MX (2) | MX351781B (ja) |
MY (1) | MY183615A (ja) |
PE (2) | PE20180414A1 (ja) |
SG (1) | SG10201605008TA (ja) |
WO (2) | WO2012174559A1 (ja) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10202010355PA (en) | 2010-03-12 | 2020-11-27 | Berg Llc | Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof |
MX351781B (es) | 2011-06-17 | 2017-10-30 | Berg Llc | Composiciones farmaceuticas inhalables. |
US8853189B2 (en) | 2012-05-31 | 2014-10-07 | Prima Innovations, Llc | Antispasmodic 1,2-Diols and 1,2,3-triols |
SG11201407880QA (en) | 2012-06-01 | 2014-12-30 | Berg Llc | Treatment of solid tumors using coenzyme q10 |
CN104797190B (zh) * | 2012-11-15 | 2018-07-17 | 杰普呼吸技术公司 | 用于肺机能测量的装置和方法 |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
EP3607941A1 (en) | 2013-04-30 | 2020-02-12 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
SG11201601583TA (en) | 2013-09-04 | 2016-04-28 | Berg Llc | Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10 |
JP6595463B2 (ja) * | 2013-10-16 | 2019-10-23 | ユニベルシテ リブレ デ ブリュッセル | 気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な製剤 |
US11039621B2 (en) | 2014-02-19 | 2021-06-22 | Corning Incorporated | Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same |
US11039620B2 (en) | 2014-02-19 | 2021-06-22 | Corning Incorporated | Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same |
US9622483B2 (en) | 2014-02-19 | 2017-04-18 | Corning Incorporated | Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same |
CN105362220A (zh) * | 2014-08-08 | 2016-03-02 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 一种制剂及其制备方法、用途 |
JP2017529313A (ja) * | 2014-08-08 | 2017-10-05 | シンセン ハイタイド バイオファーマシューティカル リミテッド | 液体製剤組成物、薬物送達デバイス、ならびにそれらの調製および使用の方法 |
DK3302431T3 (da) | 2015-06-04 | 2020-11-30 | Crititech Inc | Taxanpartikler og anvendelse deraf |
WO2016210226A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Stc.Unm | Coenzyme q10 aerosol |
RU2737934C2 (ru) | 2016-04-04 | 2020-12-07 | Крититек, Инк. | Способы лечения солидных опухолей |
TWI648052B (zh) * | 2016-04-20 | 2019-01-21 | 行政院農業委員會水產試驗所 | 一種水產萃取物之氣膠型微脂體及其製備方法 |
US11124644B2 (en) * | 2016-09-01 | 2021-09-21 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Organic microgel system for 3D printing of silicone structures |
US11419830B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-08-23 | Berg Llc | Use of coenzyme Q10 formulations in the treatment and prevention of epidermolysis bullosa |
KR20200014279A (ko) | 2017-06-09 | 2020-02-10 | 크리티테크, 인크. | 항신생물 입자의 낭내 주사에 의한 상피낭종의 치료 |
SG10201913400QA (en) | 2017-06-14 | 2020-03-30 | Crititech Inc | Methods for treating lung disorders |
US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
AU2017432640B2 (en) | 2017-09-22 | 2023-11-30 | Vectura Inc. | Dry powder compositions with magnesium stearate |
RU2020110399A (ru) | 2017-10-03 | 2021-11-09 | Крититек, Инк. | Местная доставка противоопухолевых частиц в комбинации с системной доставкой иммунотерапевтических агентов для лечения рака |
EP3563894B1 (en) * | 2018-05-04 | 2021-12-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer and container |
US11135379B2 (en) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Bn Intellectual Properties, Inc. | Method of delivering pharmaceutical products |
US20220193028A1 (en) * | 2019-04-18 | 2022-06-23 | Prevep Llc | Therapeutic combinations, liquid pharmaceutical compositions, kits for their preparation, and methods of their use |
US11364225B2 (en) * | 2019-08-21 | 2022-06-21 | Bn Intellectual Properties, Inc. | Pharmaceutical formulation for treating symptoms of migraine and cluster headaches, and method of using the same |
WO2021071967A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Compositions for pulmonary delivery of cannabinoids and associated methods and systems |
US20210322339A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-10-21 | Berg Llc | Combination therapy of coenzyme q10 and radiation for treatment of glioma |
WO2021231658A1 (en) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Elc Management Llc | Shear-thinning cosmetic composition |
US20230210767A1 (en) | 2020-05-20 | 2023-07-06 | Ricoh Company, Ltd. | Particle containing lipid nanoparticles and method for producing same |
CN111982763B (zh) * | 2020-08-17 | 2021-05-14 | 上海普康药业有限公司 | 一种辅酶 q10 的粒度及粒度分布测定方法 |
US20240009208A1 (en) * | 2020-10-02 | 2024-01-11 | Receptor Holdings, Inc. | Stabilization of cannabinoids within solid dosage forms |
CN112972418B (zh) * | 2021-05-18 | 2021-08-27 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 硝呋太尔制霉素阴道软胶囊及其制备方法 |
WO2023154454A1 (en) * | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Soligenix, Inc. | Telmisartan nanosuspension for therapy of respiratory infections and methods of making and using same |
KR102484687B1 (ko) * | 2022-03-04 | 2023-01-05 | (주)씨앤엘디 | 페노피브레이트를 포함하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61200849A (ja) * | 1985-02-05 | 1986-09-05 | スターリング・ドラツグ・インコーポレーテツド | リポソームの製造方法 |
JP2001524930A (ja) * | 1996-07-03 | 2001-12-04 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | 高服量リポソームエアロゾル処方 |
JP2009502794A (ja) * | 2005-07-19 | 2009-01-29 | トランセイブ, インク. | 徐放性抗感染剤 |
JP2009519972A (ja) * | 2005-12-15 | 2009-05-21 | アキュスフィア, インコーポレイテッド | 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法 |
JP2010501006A (ja) * | 2006-08-16 | 2010-01-14 | トランセイブ, インク. | 高い活性を有する白金化合物製剤の吸入による投与 |
JP2010507658A (ja) * | 2006-10-24 | 2010-03-11 | アラダイム コーポレーション | 即時放出および持続放出の両方の特性を提供する二重作用吸入製剤 |
JP2011500836A (ja) * | 2007-10-23 | 2011-01-06 | トランセーブ, インコーポレイテッド | リポソーム化バンコマイシン製剤 |
JP2011506340A (ja) * | 2007-12-06 | 2011-03-03 | サイトテック ラブズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 生物学的利用率が向上した吸入可能な組成物 |
Family Cites Families (332)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4525350A (en) | 1975-02-20 | 1985-06-25 | The New England Institute, Inc. | Methods of stimulating host defense system with coenzymes Q4 to Q.sub.1 |
IT1157269B (it) | 1982-03-19 | 1987-02-11 | Seuref Ag | Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica |
JPS58201711A (ja) | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Eisai Co Ltd | ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体 |
US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
US5220042A (en) | 1984-01-26 | 1993-06-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzoquinone derivatives and benzene derivatives, and process for preparing the same |
GB8423436D0 (en) | 1984-09-17 | 1984-10-24 | Riker Laboratories Inc | Preparation of liposomes |
US4824669A (en) | 1985-04-11 | 1989-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulations of coenzyme Q10 for intravenous use |
US4895727A (en) | 1985-05-03 | 1990-01-23 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin |
US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
SE8603812D0 (sv) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
US5651991A (en) | 1987-10-28 | 1997-07-29 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Drug carriers |
GB8811410D0 (en) | 1988-05-13 | 1988-06-15 | Unilever Plc | Treatment of skin disorders |
US5015483A (en) | 1989-02-09 | 1991-05-14 | Nabisco Brands, Inc. | Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5962243A (en) | 1990-04-18 | 1999-10-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the identification of farnesyltransferase inhibitors |
CA2073353C (fr) | 1990-11-14 | 2003-10-28 | Alexandre Zysman | Composes amphiphiles non-ioniques derives du glycerol, leur procede de preparation, composes intermediaires correspondants et compositions contenant lesdits composes |
SE502569C2 (sv) | 1991-05-31 | 1995-11-13 | British Tech Group | Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit |
US5378461A (en) | 1991-07-12 | 1995-01-03 | Neigut; Stanley J. | Composition for the topical treatment of skin damage |
US6461593B1 (en) | 1992-02-19 | 2002-10-08 | Biomedical And Clinical Research | Therapy with coenzyme Q10 to reduce subgingival microorganisms in patients with periodontal disease |
DE69328771T2 (de) | 1992-02-24 | 2000-12-07 | East Carolina University Green | Verfahren zur hemmung der karzinogenese durch behandlung mit dehydroepiandrosteron und dessen analoge |
IT1256386B (it) | 1992-11-13 | 1995-12-04 | Luigi Boltri | Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo |
US5602184A (en) | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
ATE166573T1 (de) | 1993-03-24 | 1998-06-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich |
CA2120197A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Kenji Endo | Stable aqueous dispersions containing liposomes |
US5994314A (en) | 1993-04-07 | 1999-11-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung |
DE4327063A1 (de) | 1993-08-12 | 1995-02-16 | Kirsten Dr Westesen | Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften |
US7083572B2 (en) | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
DE4410238A1 (de) | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Beiersdorf Ag | Hautpflegemittel |
US20020049422A1 (en) | 1994-03-31 | 2002-04-25 | Brewitt Barbara A. | Homeopathic preparations |
EP0707658B1 (en) | 1994-05-06 | 2002-08-07 | Beckman Coulter, Inc. | Liquid stable thiol activator |
CA2207093A1 (en) | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Ryan Pharmaceuticals, Inc. | Water soluble ubiquinone compositions, prodrugs, and methods relating thereto |
US6005086A (en) | 1995-01-13 | 1999-12-21 | The Salk Institute For Biological Studies | Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same |
US5539021A (en) | 1995-06-05 | 1996-07-23 | The Dow Chemical Company | Process for preparing high internal phase ratio emulsions and latexes derived thereof |
US5738868A (en) | 1995-07-18 | 1998-04-14 | Lipogenics Ltd. | Liposome compositions and kits therefor |
DE19537027A1 (de) | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Beiersdorf Ag | Hautpflegemittel für alte Haut |
US6132789A (en) | 1995-12-15 | 2000-10-17 | National Research Council Of Canada | Archaeosomes, archaeosomes containing coenzyme Q10, and other types of liposomes containing coenzyme Q10 as adjuvants and as delivery vehicles |
US5944012A (en) | 1996-03-25 | 1999-08-31 | Pera; Ivo E. | Method for dispensing antioxidant vitamins by inhalation background of the invention |
DE19615577A1 (de) | 1996-04-19 | 1997-10-23 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Salicin als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen |
US5891465A (en) | 1996-05-14 | 1999-04-06 | Biozone Laboratories, Inc. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
US6652837B1 (en) * | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
DE19647352C2 (de) | 1996-11-15 | 2000-06-29 | Aqua Nova Getraenketechnologie | Nicht alkoholisches Getränk mit einem Gehalt an Q 10 |
GB9625895D0 (en) | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Riley Patrick A | Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents |
ATE201988T1 (de) | 1997-02-11 | 2001-06-15 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Transdermale, orale und intravenöse zubereitungen von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4- benzochinon |
US20040228910A1 (en) | 1997-02-11 | 2004-11-18 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Transdermal, oral and intravenous formulations of 2, 3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1, 4-benzoquinone |
EP1007018B1 (de) | 1997-02-12 | 2003-10-08 | MSE Pharmazeutika GmbH | Verwendung von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon inder behandlung von tinnitus |
EP1019064A4 (en) | 1997-02-28 | 2006-11-08 | Univ California | INHIBITION OF CELL-CELL BINDINGS BY LIPID COMPOSITIONS |
US6599513B2 (en) | 1997-05-27 | 2003-07-29 | Sembiosys Genetics Inc. | Products for topical applications comprising oil bodies |
US6372234B1 (en) | 1997-05-27 | 2002-04-16 | Sembiosys Genetics Inc. | Products for topical applications comprising oil bodies |
US5900230A (en) | 1997-08-18 | 1999-05-04 | Squigle, Inc. | Dental products to treat and prevent periodontal disease |
EP1009383A1 (en) | 1997-09-04 | 2000-06-21 | Biozone Laboratories, Inc. | Oral liposomal delivery system |
US7348025B2 (en) * | 1997-09-23 | 2008-03-25 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anticancer drugs |
US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
AU1289899A (en) | 1997-10-31 | 1999-05-24 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
US6696484B2 (en) | 1997-10-31 | 2004-02-24 | University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property | Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
WO1999026657A1 (en) | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
US6372880B1 (en) | 1997-12-25 | 2002-04-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Copolymer and process for preparing the same |
CA2630341C (en) | 1998-04-14 | 2011-07-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing isoprenoid compounds by microorganisms |
US6503523B2 (en) | 1998-05-07 | 2003-01-07 | Gs Development A.B. | Skin care agents containing combinations of active agents consisting of vitamin a derivatives and UBI- or plastoquinones |
US6054261A (en) | 1998-05-20 | 2000-04-25 | Q-Pharma, Inc. | Coenzyme Q10 compositions for organ protection during perfusion |
IL140276A0 (en) | 1998-06-19 | 2002-02-10 | Rtp Pharma Inc | Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds |
DE19828081C2 (de) | 1998-06-24 | 2000-08-10 | Cognis Deutschland Gmbh | W/O-Emulsionsgrundlagen |
AU4908699A (en) | 1998-07-16 | 2000-02-07 | Cognis Deutschland Gmbh | Use of pit emulsions |
US6048886A (en) | 1998-10-05 | 2000-04-11 | Neigut; Stanley | Compositions and delivery systems for the topical treatment of psoriasis and other conditions of the skin |
IT1304406B1 (it) | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Danital Italia S R L | Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3. |
US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US6200550B1 (en) | 1998-12-11 | 2001-03-13 | Q-Pharma, Inc. | Oral care compositions comprising coenzyme Q10 |
CA2260397A1 (en) | 1999-01-29 | 2000-07-29 | Atlantis Marine Inc. | Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil |
US20040034107A1 (en) | 1999-02-11 | 2004-02-19 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Ubiquinone Qn for the treatment of pain |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US20030104048A1 (en) | 1999-02-26 | 2003-06-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6045826A (en) * | 1999-04-02 | 2000-04-04 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
US20020048551A1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-04-25 | Keller Brian C. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
US6482943B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-11-19 | Slil Biomedical Corporation | Quinones as disease therapies |
US6803193B1 (en) | 1999-06-23 | 2004-10-12 | The Penn State Research Foundation | Methods to identify modulators of the mevalonate pathway in sterol synthesis |
DE59912559D1 (de) | 1999-07-02 | 2005-10-20 | Cognis Ip Man Gmbh | Mikrokapseln - III |
US6334999B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-01-01 | Research Development Foundation | Liposomal aerosols for delivery of chemotherapeutic retinoids to the lungs |
US6656928B1 (en) | 1999-09-02 | 2003-12-02 | Mccadden Michael E. | Composition for the topical treatment of rashes, dermatoses and lesions |
US6479058B1 (en) | 1999-09-02 | 2002-11-12 | Mccadden Michael E. | Composition for the topical treatment of poison ivy and other forms of contact dermatitis |
US6630160B1 (en) | 1999-09-07 | 2003-10-07 | Genetic Services Management, Inc. | Process to modulate disease risk with doses of a nutraceutical |
US20030104080A1 (en) | 1999-09-07 | 2003-06-05 | Singh Parashu Ram | Topical urea composition |
US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US7250174B2 (en) | 1999-12-07 | 2007-07-31 | Schott Ag | Cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions and methods of making and using same |
DE19959546A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
US7083780B2 (en) | 1999-12-11 | 2006-08-01 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Cosmetic composition containing hydroxyethers |
AU5440901A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Cognis France, S.A. | Cosmetic and/or pharmaceutical preparations |
US6740338B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-05-25 | Raj K. Chopra | Reduced form of Cenzyme Q in high bioavailability stable oral dosage form |
US8753675B1 (en) | 2000-01-20 | 2014-06-17 | Raj K. Chopra | Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications |
FR2804864B1 (fr) | 2000-02-11 | 2003-04-04 | Serobiologiques Lab Sa | Extraits de residus issus de la fabrication du vin et leur utilisation en cosmetique ou pharmacologie |
US20020044913A1 (en) | 2000-02-11 | 2002-04-18 | Hamilton Nathan D. | Cosmetics to support skin metabolism |
DE10007322A1 (de) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Cognis Deutschland Gmbh | Perlglanzmittel |
ATE479419T1 (de) | 2000-02-17 | 2010-09-15 | Basf Se | Wässrige dispersion wasserunlöslicher organischer uv-filtersubstanzen |
FR2805464B1 (fr) | 2000-02-25 | 2003-02-14 | Serobiologiques Lab Sa | Preparations cosmetiques contenant des extraits de la plante mourera fluviatilis |
DE10009996B4 (de) | 2000-03-02 | 2005-10-13 | Cognis Ip Management Gmbh | Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung |
US6447760B2 (en) | 2000-05-08 | 2002-09-10 | Playtex Products, Inc. | Sunless tanning compositions |
US6468552B1 (en) | 2000-06-02 | 2002-10-22 | Neutrogena Corporation | Stabilized compositions containing oxygen-labile active agents |
DE10031703A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Calcium freisetzenden oder bindenden Substanzen zur gezielten Schächung oder Stärkung der Barrierefunktion der Haut |
EP1170015A1 (de) | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) | Verwendung von Extrakten des Pilzes Grifola frondosa |
DE10033022A1 (de) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Aerosole |
DE10034619A1 (de) | 2000-07-17 | 2002-01-31 | Cognis Deutschland Gmbh | Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel |
DE10036655A1 (de) | 2000-07-26 | 2002-02-07 | Basf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Vermeidung von Hautschädigungen durch Peroxide |
DE10036799A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Beiersdorf Ag | Neues Mittel zur Behandlung der Haare und der Kopfhaut |
US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
FR2813195B1 (fr) | 2000-08-29 | 2003-04-04 | Serobiologiques Lab Sa | Utilisation d'extraits de la plante cassia alata dans des produits de soin |
US6441050B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-08-27 | Raj K. Chopra | Palatable oral coenzyme Q liquid |
DE10048260A1 (de) | 2000-09-29 | 2002-04-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Aminoguanidin und/oder dessen Derivaten und Strukturanaloga zur Hautaufhellung von Altersflecken und/oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung |
DE10053328A1 (de) | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische Zubereitungen |
US6756062B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-06-29 | Board Of Regents University Of Texas System | Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions |
US6403116B1 (en) | 2000-11-03 | 2002-06-11 | Triarco Inductries, Inc. | Coenzyme Q10 formulation |
US20070003536A1 (en) | 2000-11-21 | 2007-01-04 | Zimmerman Amy C | Topical skin compositions, their preparation, and their use |
DE10064818A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Basf Ag | Verwendung von Chroman-Derivaten in kosmetischen oder dermatologischen Zubreitungen |
DE10064219B9 (de) | 2000-12-22 | 2009-02-12 | Nasalis Pain Relief International Gmbh | Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
US6806069B2 (en) | 2001-01-09 | 2004-10-19 | Pharmachem Laboratories, Inc. | Ubiquinone composition and methods related thereto |
FR2819414A1 (fr) | 2001-01-15 | 2002-07-19 | Cognis France Sa | Preparations cosmetiques et/ou pharmaceutiques comprenant des extraits de plantes dites a resurrection |
NL1017205C2 (nl) | 2001-01-26 | 2002-07-29 | Adriaan Emanuel Hendricus Wiel | Medicinale en cosmetische toepassing van hop en co-enzym Q10. |
JP2004517699A (ja) | 2001-01-30 | 2004-06-17 | ボード オブ リージェンツ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 液体中への噴霧凍結によるナノ粒子およびミクロ粒子の製造方法 |
WO2002085328A2 (de) | 2001-02-11 | 2002-10-31 | Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh | Verfahren zur herstellung eines wirkstoffkonzentrats sowie wirkstoffkonzentrat |
US6300377B1 (en) | 2001-02-22 | 2001-10-09 | Raj K. Chopra | Coenzyme Q products exhibiting high dissolution qualities |
DE10113046A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende schaumförmige Zubereitungen mit organischen Hydrokolliden und partikulären hydrophobisierten und/oder ölabsorbierenden Festkörpersubstanzen |
DE10113050A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen organischen Hydrokolloiden |
DE10113053A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen mit anorganischen Gelbildnern und organischen Hydrololloiden |
EP1243252B1 (fr) | 2001-03-23 | 2006-05-24 | L'oreal | Composition pour le peau, contenant des fibres et des ubiquinones |
US20030031688A1 (en) | 2001-04-02 | 2003-02-13 | Dipak Ghosh | Cosmetic composition with improved skin moisturizing properties |
US6727234B2 (en) | 2001-04-03 | 2004-04-27 | University Of Iowa Research Foundation | Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof |
DE10118269A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische Zubereitungen |
US6686485B2 (en) | 2001-04-19 | 2004-02-03 | Daniel David West | Synthesis of coenzyme Q10, ubiquinone |
US6582723B2 (en) | 2001-05-03 | 2003-06-24 | Wayne F. Gorsek | Cancer immune composition for prevention and treatment of individuals |
JP3742602B2 (ja) | 2001-05-09 | 2006-02-08 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素qの安定な溶液 |
GB0111279D0 (en) | 2001-05-10 | 2001-06-27 | Nycomed Imaging As | Radiolabelled liposomes |
JP4603192B2 (ja) | 2001-05-10 | 2010-12-22 | 株式会社カネカ | 毛髪頭皮用組成物 |
DE10123771B4 (de) | 2001-05-16 | 2019-01-10 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Elektrolyten zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut |
AUPR510001A0 (en) | 2001-05-18 | 2001-06-14 | Jupitar Pty Ltd | Formulation and method |
EP1260212A1 (de) | 2001-05-21 | 2002-11-27 | Cognis France S.A. | Kosmetische Mittel |
EP1262167A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-04 | Cognis France S.A. | Kosmetische Zubereitungen enthaltend ein Extrakt von keimenden Pflanzen |
US7091241B2 (en) | 2001-06-01 | 2006-08-15 | Summa Health System | Nontoxic potentiation/sensitization of cancer therapy by supplementary treatment with combined vitamins C and K3 |
US6506915B1 (en) | 2001-06-14 | 2003-01-14 | Daniel David West | Synthesis of coenzyme Q10 ubiquinone |
FR2826017B1 (fr) | 2001-06-15 | 2004-06-11 | Cognis France Sa | Melanges de tensioactifs |
SE0102380D0 (sv) | 2001-07-02 | 2001-07-02 | Macronova Ab | Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa |
DE10133198A1 (de) | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Beiersdorf Ag | Kreatin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut |
JP2003020495A (ja) | 2001-07-10 | 2003-01-24 | Cognis Japan Ltd | 油脂組成物 |
DE10133305B4 (de) | 2001-07-12 | 2004-06-03 | Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh | Ubichinon Konzentrat |
CH695085A5 (de) | 2001-07-13 | 2005-12-15 | Mibelle Ag Cosmetics | Formulierungen zur Pflege der Haut nach Laserbehandlungen und/oder chemischen Peelings und Verwendung der Formulierungen. |
TWI235146B (en) | 2001-07-16 | 2005-07-01 | Kaneka Corp | Method of stabilizing reduced coenzyme q10 and method of acidic crystallization |
US20050142665A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Laser diffraction method for particle size distribution measurements in pharmaceutical aerosols |
US7414720B2 (en) * | 2001-07-27 | 2008-08-19 | Herbert Wachtel | Measuring particle size distribution in pharmaceutical aerosols |
AU2002319961A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-17 | N.V. Nutricia | Enteral compositions for the prevention and/or treatment of sepsis |
US6699464B1 (en) | 2001-07-30 | 2004-03-02 | Stiefel Laboratories, Inc. | Compositions for treatment of hyperpigmentation and methods for making and using such compositions |
EP1281392A1 (de) | 2001-08-02 | 2003-02-05 | Cognis France S.A. | Kosmetische und/oder pharmaceutische Zubereitungen enthaltend Pflanzenextrakte |
DE10139580A1 (de) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen mit einem Gehalt an Sterinen und/oder C12-C40-Fettsäuren |
DE60214012T2 (de) | 2001-08-29 | 2006-12-21 | Dow Global Technologies, Inc., Midland | Verfahren zur herstellung kristalliner arzneimittelteilchen durch ausfällung |
DE10143962A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon |
DE10143964A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Emulgatorarme oder emulgatorfreie Systeme vom Typ Öl-in-Wasser mit einem Gehalt an Stabilisatoren und einem aminosubstituierten Hydroxybenzophenon |
DE10143963A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von W/O-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon |
AU2002339555B2 (en) | 2001-09-18 | 2007-03-01 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Use of guaiol for treating the skin |
DE10150725A1 (de) | 2001-10-13 | 2003-04-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel |
US7560123B2 (en) | 2004-08-12 | 2009-07-14 | Everett Laboratories, Inc. | Compositions and methods for nutrition supplementation |
ES2261760T3 (es) | 2001-10-26 | 2006-11-16 | Cognis Ip Management Gmbh | Solucion impregnante para toallitas cosmeticas. |
US6753325B2 (en) | 2001-11-06 | 2004-06-22 | The Quigley Corporation | Composition and method for prevention, reduction and treatment of radiation dermatitis |
US20030105031A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Methods for the treatment of skin disorders |
DE10155769A1 (de) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen |
DE10160682A1 (de) | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Cognis Deutschland Gmbh | Emollients und kosmetische Zusammensetzungen |
US6652891B2 (en) | 2001-12-12 | 2003-11-25 | Herbasway Laboratories, Llc | Co-enzyme Q10 dietary supplement |
DE10162351A1 (de) | 2001-12-18 | 2003-07-03 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen |
DE10162026A1 (de) | 2001-12-18 | 2003-07-03 | Cognis Deutschland Gmbh | Hochkonzentriert fließfähige Perlglanzkonzentrate |
ITRM20010755A1 (it) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Simonelli Giuseppe | Uso del chinone q10 per il trattamento delle malattie oculari. |
US20030129253A1 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-10 | Milley Christopher J. | Stable aqueous suspension |
US6696082B2 (en) | 2002-01-08 | 2004-02-24 | Mccully Kilmer S. | Enhanced liposomal thioretinaco ozonide compositions and liposomal carrier |
TW200302056A (en) | 2002-01-18 | 2003-08-01 | Kaneka Corp | Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 and composition therefor |
EP1469822A2 (de) | 2002-01-18 | 2004-10-27 | Basf Aktiengesellschaft | Kosmetische oder dermatologische zubereitungen, enthaltend bor-organische verbindungen, zur vermei dung von hautschädigungen durch peroxide |
KR100966482B1 (ko) | 2002-01-31 | 2010-06-30 | 시바 홀딩 인크 | 미세안료 혼합물 |
DE60307234T2 (de) | 2002-02-12 | 2007-07-05 | Dsm Ip Assets B.V. | Sonnenschutzzusammensetzungen sowie dihydropyridine und dihydropyrane |
US20050142123A1 (en) | 2002-02-14 | 2005-06-30 | Chyi-Cheng Chen | Water-dispersible coenzyme q10 dry powders |
EP1340486A1 (de) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Cognis France S.A. | Verwendung von Zuckerestern |
JP2005519129A (ja) | 2002-03-05 | 2005-06-30 | クリーブランド ステート ユニバーシティー | エアロゾル薬物送達のための凝集粒子 |
US20030167556A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-11 | Consumers Choice Systems, Inc. | Methods and devices for transdermal delivery of anti-aging compounds for treatment and prevention of facial or neck skin aging |
EP1482918A2 (de) | 2002-03-09 | 2004-12-08 | MSE Pharmazeutika GmbH | Verwendung von ubichinonen zur beeinflussung der histaminwirkung zur behandlung von bronchitis, asthma und allergischen krankheiten |
DE10254315A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Cognis Deutschland Gmbh | Emollients und kosmetische Zubereitungen |
TW200304372A (en) | 2002-03-20 | 2003-10-01 | Kanegafuchi Chemical Ind | Compositions for diabetes |
DE10212528A1 (de) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Cognis Deutschland Gmbh | Ölphasen für kosmetische Mittel |
US7811594B2 (en) | 2002-03-28 | 2010-10-12 | Beiersdorf Ag | Crosslinked oil droplet-based cosmetic or pharmaceutical emulsions |
DE10213957A1 (de) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beiersdorf Ag | Vernetzte kosmetische oder pharmazeutische phospholipidhaltige Gele und Emulsionen auf der Basis von ethylenoxidhaltigen oder propylenoxidhaltigen Emulgatoren |
WO2003082301A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
DE10214983A1 (de) * | 2002-04-04 | 2004-04-08 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen |
DE10217474A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-06 | Cognis Deutschland Gmbh | Sonnenschutzemulsion mit Schaumspender |
JP4651946B2 (ja) | 2002-04-25 | 2011-03-16 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 肺病態の治療および予防 |
US20060193905A1 (en) | 2002-05-14 | 2006-08-31 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Direct cellular energy delivery system |
JP2005531570A (ja) | 2002-05-23 | 2005-10-20 | ユーエムディー, インコーポレイテッド | 貫粘膜薬物送達及び凍結保護のための組成物及び方法 |
DE10223486A1 (de) | 2002-05-27 | 2003-12-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung mit 2,3-Dibenzylbutyrolactonen |
DE60307179T2 (de) | 2002-06-03 | 2007-10-18 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Vor UV-Strahlen schützende Zusammensetzungen |
EP2567705A3 (en) | 2002-06-04 | 2013-07-03 | Avicena Group, Inc. | Methods of treating cognitive dysfunction by modulating brain energy metabolism |
DE10226018A1 (de) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Cognis Deutschland Gmbh | Zubereitungen mit konjugiertem Linolalkohol |
US7147841B2 (en) | 2002-06-17 | 2006-12-12 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Formulation of UV absorbers by incorporation in solid lipid nanoparticles |
WO2004003564A2 (de) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Europroteome Ag | Tumormarker und ihre verwendung zur diagnose und therapie von tumorerkrankungen |
WO2004010958A2 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Shaklee Corporation | A method for maximizing scalp health and inducing enhanced visual and tactile hair quality |
DE10245506A1 (de) * | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Mcs Micro Carrier Systems Gmbh | Zielgerichtete Formulierungen |
US6953786B2 (en) | 2002-10-01 | 2005-10-11 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising plant-derived polyphenolic compounds and inhibitors of reactive oxygen species and methods of using thereof |
KR100484525B1 (ko) | 2002-10-15 | 2005-04-20 | 씨제이 주식회사 | 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
US7241456B2 (en) | 2002-10-25 | 2007-07-10 | Australian Importers Ltd. | Formulations for topical delivery of bioactive substances and methods for their use |
EP1421929A3 (de) | 2002-11-21 | 2004-11-24 | Cognis Deutschland GmbH & Co. KG | Emollients und kosmetische Zubereitungen |
DE10255195A1 (de) | 2002-11-27 | 2004-06-09 | Lipoid Gmbh | Micellare wasserlösliche Konzentrate |
DE10256881A1 (de) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Beiersdorf Ag | Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten |
US20040110848A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-10 | Peffley Dennis M | Method and kit for treating cancer |
EP1589948A1 (en) | 2003-01-15 | 2005-11-02 | Dow Global Technologies Inc. | Drug particles obtained by freezing onto a cold surface |
US8187575B2 (en) | 2003-01-20 | 2012-05-29 | BASF SE Ludwigshafen | Triazine derivatives as UV absorbers |
US20060140970A1 (en) | 2003-01-23 | 2006-06-29 | Adam Telerman | Proteic binding partners of TCTP and methods of modulating tumor reversion or cell apoptosis |
EP1589940A1 (en) | 2003-02-03 | 2005-11-02 | DSM IP Assets B.V. | Novel stabilized cinnamic ester sunscreen compositions |
US7258876B2 (en) | 2003-02-05 | 2007-08-21 | Craig Bozzacco | Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa |
CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
KR101187002B1 (ko) | 2003-03-24 | 2012-09-28 | 시바 홀딩 인코포레이티드 | 대칭 트리아진 유도체 |
US7438903B2 (en) | 2003-06-06 | 2008-10-21 | Nbty, Inc. | Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10 |
US20110318405A1 (en) | 2003-06-25 | 2011-12-29 | Charles Erwin | Chemical Combination and Method for Increasing Delivery of Coenzyme Q10 |
US20060035981A1 (en) | 2003-08-02 | 2006-02-16 | Mazzio Elizabeth A | Inhibition of anaerobic glucose metabolism and corresponding composition as a natural non-toxic approach to cancer treatment |
US20080069779A1 (en) | 2003-08-04 | 2008-03-20 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof |
US20050036976A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Joel Rubin | Topical skin care composition |
EP1660023B1 (de) | 2003-08-27 | 2009-01-07 | Beiersdorf AG | Kapsel deren kapselhülle bei topischer anwendung nicht mehr gesondert wahrnehmbar ist |
US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
US7169385B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-01-30 | Ronald G. Udell | Solubilized CoQ-10 and carnitine |
EP1670325A1 (en) | 2003-09-29 | 2006-06-21 | Soft Gel Technologies, Inc. | SOLUBILIZED CoQ-10 |
US20070196914A1 (en) | 2003-10-02 | 2007-08-23 | Sembiosys Genetics Inc. | Methods for preparing oil bodies comprising active ingredients |
DE10347218A1 (de) | 2003-10-10 | 2005-05-12 | Cognis Deutschland Gmbh | Sonnenschutzmittel |
DE10347940A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Selbstemulgierende Zubereitungen |
US20070243180A1 (en) | 2003-10-31 | 2007-10-18 | Hozumi Tanaka | Composition Containing Reduced Coenzyme Q |
AU2004290493B2 (en) | 2003-11-05 | 2009-09-24 | Dsm Ip Assets B.V. | Light protecting composition with reduced total amount of UV filter containing a polysiloxane-based UV filter |
US20050100537A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Evans Gregory S. | Methods and kits for reducing cellular damage, inhibiting free radical production, and scavenging free radicals in mammals |
DE20320413U1 (de) | 2003-11-17 | 2004-08-26 | Beiersdorf Ag | Kosmetikum mit empfindlichen Inhaltsstoffen |
TW200524541A (en) | 2003-11-17 | 2005-08-01 | Cargill Inc | Lecithin-containing granular compositions and methods of their preparation |
ES2235642B2 (es) | 2003-12-18 | 2006-03-01 | Gat Formulation Gmbh | Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos. |
CN102258503B (zh) | 2004-01-22 | 2019-08-16 | 迈阿密大学 | 局部辅酶q10制剂及其使用方法 |
US20050226947A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-10-13 | Dale Kern | Agents for sequestering serum aging factors and uses therefore |
CN1942178A (zh) | 2004-02-19 | 2007-04-04 | 奥克塞尔公司 | 用于治疗皮肤疾病的局部制剂 |
US7780873B2 (en) | 2004-02-23 | 2010-08-24 | Texas A&M University System | Bioactive complexes compositions and methods of use thereof |
DE102004020627A1 (de) | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Lichtschutzformulierungen |
DE102004014615A1 (de) | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Beiersdorf Ag | Taurinhaltige Zubereitungen zur Verbesserung der Hautbarriere |
KR20070001262A (ko) | 2004-04-06 | 2007-01-03 | 바스프 악티엔게젤샤프트 | ZnO 나노입자를 포함하는 미용 제제 |
US20050226858A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-13 | Kaneka Corporation | Compositions containing reduced coenzyme Q10 and carotenoid |
US7723569B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-05-25 | National Institute Of Agrobiological Sciences | Method for producing ubiquinone-10 in plant |
US20070202090A1 (en) | 2004-05-18 | 2007-08-30 | Mirko Prosek | Water Soluble Form Of Coenzyme Q10 In The Form Of An Inclusion Complex With Beta-Cyclodextrin, Process Of Preparing, And Use Thereof |
CA2566174A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Transave, Inc. | Treatment of lung diseases and pre-lung disease conditions |
BRPI0511421A (pt) | 2004-05-24 | 2008-01-29 | Basf Ag | composições cosmética e farmacêutica para tratar materiais contendo queratina, uso de composições cosméticas, molécula efetora que liga queratina, uso da mesma, e, processo |
EP1768647B1 (en) | 2004-06-17 | 2012-08-08 | Virun, Inc. | Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agent |
US9987217B2 (en) | 2004-06-18 | 2018-06-05 | Symrise Ag | Blackberry extract |
CA2571457A1 (en) | 2004-06-21 | 2006-01-26 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cancer chemotherapy |
JP2008504319A (ja) | 2004-06-28 | 2008-02-14 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | タンパク質水解物を含有する化粧品組成物 |
CA2571796C (en) | 2004-07-01 | 2009-06-02 | E-L Management Corp. | Cosmetic compositions and methods containing a tanning agent and liposome-enscapsulated ursolic acid |
JP2006070016A (ja) | 2004-08-02 | 2006-03-16 | Kaneka Corp | 還元型補酵素qを含有する美白用組成物 |
US20060051462A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Wang Jimmy X | Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients |
US7288263B2 (en) | 2004-09-13 | 2007-10-30 | Evera Laboratories, Llc | Compositions and methods for treatment of skin discoloration |
DE102004046235A1 (de) | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Arzneimittelzubereitung |
EP1809272A4 (en) | 2004-10-18 | 2008-01-02 | Maroon Biotech Corp | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING DAMAGES THROUGH FREE RADICALS |
EP1807452B1 (en) | 2004-11-02 | 2013-05-08 | DSM IP Assets B.V. | Additive for uv-sunscreen preparations |
GB0424891D0 (en) | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Boots Co Plc | Topical compositions |
AU2004326297B2 (en) | 2004-11-16 | 2008-08-07 | Bioavailability, Inc. | High concentration self-microemulsifying coenzyme Q10 preparations for nutritional use |
US20060127384A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Sergio Capaccioli | Coenzyme Q10 as antiapoptotic agent |
US20060154993A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-07-13 | Littarru Gian P | Method for treating and preventing male infertility |
NO20045674D0 (no) | 2004-12-28 | 2004-12-28 | Uni I Oslo | Thin films prepared with gas phase deposition technique |
US20060286046A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-12-21 | Haber C Andrew | Skin care compositions |
US20080207560A1 (en) | 2005-01-07 | 2008-08-28 | Ayako Harada | Composition For External Use |
WO2006073190A1 (ja) | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | 外用組成物 |
US20060188492A1 (en) | 2005-01-13 | 2006-08-24 | Chronorx Llc, An Alaska Limited Liability Company | Topical management of ocular and periocular conditions |
CA2596131A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Bc Cancer Agency | Liposomal compositions for parenteral delivery of agents |
DE102005007980A1 (de) | 2005-02-22 | 2006-02-23 | Clariant Gmbh | Kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend Copolymerwachse |
US20060198830A1 (en) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Siddharth Shastri | Ubiquinone composition and a container for its convenient transport and storage |
JP2008534619A (ja) | 2005-04-01 | 2008-08-28 | ザイムス, エルエルシー | CoQ10を送達システムとして使用する皮膚強化 |
EP1712220A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
EP2392674A3 (en) | 2005-04-29 | 2012-03-07 | The University of Tennessee Research Foundation | Cellular biomarker antioxidant assay and uses thereof |
US20060280691A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-14 | University Of Alberta | Spray freeze dried liposomal ciprofloxacin powder aerosol drug delivery |
US9168216B2 (en) | 2005-06-17 | 2015-10-27 | Vital Health Sciences Pty. Ltd. | Carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
ITPD20050224A1 (it) | 2005-07-19 | 2007-01-20 | Actimex Srl | Composizioni contenenti micronutrienti aventi in particolare attivita' antiossidante e loro impiego |
WO2007013556A1 (ja) | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Kaneka Corporation | 癌予防用組成物 |
US20070053985A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-08 | Kaneka Corporation | Coenzyme Q10-containing fine particle with excellent dispersibility |
US20070071779A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Leggit Ingenuity, Llc | Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof |
US20070092469A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-04-26 | Eric Jacobs | Topically applied Glucosamine Sulfate and all its related, precursor, and derivative compounds significantly increases the skin's natural produciton of hyaluronic acid for the rejuvenation of healthier younger-looking skin; while PhosphatidylCholine is required to replace its deficiency caused by topical Dimethylaminoethanol (DMAE) |
US8506956B2 (en) | 2005-10-31 | 2013-08-13 | Kaneka Corporation | Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 |
US9265792B2 (en) | 2005-11-16 | 2016-02-23 | Patricia A. Riley | Integument cell regeneration formulation |
JP2009521408A (ja) | 2005-12-02 | 2009-06-04 | サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cdc2様キナーゼ(CLK)のモジュレータおよびその使用方法 |
US20070154498A1 (en) | 2005-12-09 | 2007-07-05 | Bortz Jonathan D | Intravenous essential fatty acid emulsion |
CN1823748B (zh) * | 2005-12-29 | 2011-07-27 | 沈阳药科大学 | 辅酶q10脂质体的药物制剂及其制备工艺 |
US20070172436A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Jerry Zhang | Nonaqueous ascorbic acid compositions and methods for preparing same |
US20070184076A1 (en) | 2006-02-07 | 2007-08-09 | Unger Evan C | Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy |
CA2642096A1 (en) | 2006-02-09 | 2008-02-28 | Ocean Nutrition Canada Ltd. | Coenzyme q10 production from marine bacteria |
US20070184041A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-09 | Burja Adam M | Methods and compositions related to production of coenzyme q10 |
GB0603975D0 (en) | 2006-03-01 | 2006-04-05 | Etren | Methods and agents for reducing oxidative stress |
BRPI0708773B1 (pt) | 2006-03-10 | 2021-10-19 | Laboswiss Ag | Método para solubilização, dispersão e estabilização de substâncias, produtos manufaturados de acordo com o método, bem como uso dos mesmos |
US7335384B2 (en) | 2006-03-17 | 2008-02-26 | 4K Nutripharma International | Nutrient compositions for the treatment and prevention of inflammation and disorders associated therewith |
TW200812567A (en) | 2006-03-29 | 2008-03-16 | Kaneka Corp | Agent for improving nervous system cell functions |
PL2017251T3 (pl) | 2006-04-28 | 2017-12-29 | Kaneka Corporation | Sposób stabilizacji zredukowanego koenzymu Q10 |
TW200810776A (en) | 2006-04-28 | 2008-03-01 | Kaneka Corp | Purification method of reduced coenzyme Q10 |
US8021659B2 (en) | 2006-04-28 | 2011-09-20 | Naidu Lp | Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof |
US10583098B2 (en) | 2006-05-02 | 2020-03-10 | Sung Lan Hsia | Topical co-enzyme Q10 formulations and treatment of pain, fatigue and wounds |
US20080020022A1 (en) | 2006-06-05 | 2008-01-24 | Udell Ronald G | Chewable co-enzyme q-10 capsule |
US20080254017A1 (en) | 2006-06-19 | 2008-10-16 | Bodybio, Inc. | Methods and compositions for treating symptomes of diseases related to imbalance of essential fatty acids |
US20080008694A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Elgebaly Salwa A | Methods to prevent and treat diseases |
RU2315593C1 (ru) | 2006-08-02 | 2008-01-27 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Липосомальная композиция антиоксидантов для ингаляций при заболеваниях легких и верхних дыхательных путей |
US8894993B2 (en) | 2006-08-04 | 2014-11-25 | Natreon Inc. | Mitochondria-targeted antioxidants |
EP1897530A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-12 | DSMIP Assets B.V. | Skin care composition |
EP2099420B8 (en) | 2006-11-17 | 2017-03-15 | PharmaSol GmbH | Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof |
JPWO2008062559A1 (ja) | 2006-11-22 | 2010-03-04 | 旭化成ファーマ株式会社 | 栄養補助食品、抗疲労作用剤又は持久力増強剤、機能性食品又は化粧料 |
EP1927373B1 (en) | 2006-11-30 | 2012-08-22 | PARI Pharma GmbH | Inhalation nebulizer |
EP2123266B1 (en) | 2006-12-06 | 2014-01-15 | Kaneka Corporation | Cancer therapeutic agent and anti-carcinogenic agent |
CA2675745A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Mark A. Pinsky | Materials and methods for delivering antioxidants into the skin |
EP3607937A1 (en) | 2007-03-22 | 2020-02-12 | Berg LLC | Topical formulations having enhanced bioavailability |
KR100849537B1 (ko) | 2007-07-04 | 2008-07-31 | 유효경 | 코엔자임 큐텐의 나노에멀젼 조성물 |
CN101091890A (zh) | 2007-07-26 | 2007-12-26 | 沈阳药科大学 | 一种复合型乳化剂及用其制备的乳剂及其制备方法 |
US8139464B2 (en) * | 2007-09-19 | 2012-03-20 | Seagate Technology Llc | Planar optical waveguide for heat assisted magnetic recording |
SI2200588T1 (sl) | 2007-09-25 | 2019-08-30 | Solubest Ltd. | Sestavki, ki obsegajo lipofilne aktivne spojine, in postopek za njihovo pripravo |
US8815567B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-08-26 | E I Du Pont De Nemours And Company | Coenzyme Q10 production in a recombinant oleaginous yeast |
CN100536816C (zh) * | 2007-12-28 | 2009-09-09 | 清华大学 | 一种辅酶q10纳米微囊乳液及其制备方法和应用 |
US8272253B2 (en) * | 2008-01-22 | 2012-09-25 | Ct Associates, Inc. | Particle concentration measurement technology |
WO2009126738A2 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Zymes, Llc | Dried formulations |
JP6058263B2 (ja) | 2008-04-11 | 2017-01-11 | バーグ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法および使用 |
US8337931B2 (en) | 2008-06-23 | 2012-12-25 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
US20100099775A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Alpharx Inc. | Method for ameliorating of post-anesthetic recovery |
US20100129431A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Alpharx Inc. | Idebenone composition for the treatment of neurological disorders |
US20100215725A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical composition containing idebenone for the treatment of liver disorders |
KR101066197B1 (ko) | 2009-04-06 | 2011-09-20 | 한국생명공학연구원 | 코엔자임 q10 나노입자, 그 제조방법 및 상기 나노입자를 포함하는 조성물 |
US20110020312A1 (en) | 2009-05-11 | 2011-01-27 | Niven Rajin Narain | Methods for treatment of metabolic disorders using epimetabolic shifters, multidimensional intracellular molecules, or environmental influencers |
PT2533761T (pt) * | 2010-02-11 | 2019-06-17 | Ablynx Nv | Métodos e composições para a preparação de aerossóis |
SG10202010355PA (en) | 2010-03-12 | 2020-11-27 | Berg Llc | Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof |
US20120064136A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Nanobio Corporation | Anti-aging and wrinkle treatment methods using nanoemulsion compositions |
US10869843B2 (en) | 2010-11-23 | 2020-12-22 | Chemi Nutra | Method for increasing muscle mass and strength |
CN102008400B (zh) * | 2010-11-24 | 2012-07-04 | 华中科技大学 | 辅酶q10纳米脂质组合物及其制备方法和用途 |
US20120141446A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Bhiku Patel | Oral Nutritional Supplement Delivery System |
TWI425914B (zh) | 2011-03-21 | 2014-02-11 | Food Industry Res & Dev Inst | 含高濃度奈米/次微米疏水性機能化合物之水相分散液之製備方法 |
MY159478A (en) | 2011-05-23 | 2017-01-13 | Malaysian Palm Oil Board | A process for producing nano-capsules and nano-beadlets containing phytonutrients derived from palm oil |
MX351781B (es) | 2011-06-17 | 2017-10-30 | Berg Llc | Composiciones farmaceuticas inhalables. |
EP2844235A1 (en) | 2012-04-13 | 2015-03-11 | Banner Pharmacaps, Inc. | Soft elastic capsules containing tablets and liquid or semisolid fills and methods for their manufacture |
WO2013175266A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Chemi Nutra Inc. | Method for increasing muscle mass and strength |
US9770421B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-26 | Indanio Bioscience Inc. | Uses for idebenone and related benzoquinones in metabolic disorders and other PPAR α/γ related diseases and conditions |
KR20150062802A (ko) | 2013-11-29 | 2015-06-08 | 삼성전자주식회사 | 소수성 활성 성분을 포함하는 내부 리포좀을 포함하는 이중막 리포좀, 및 그의 용도 |
WO2015127537A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-03 | B-Organic Films Corp. | Bioactive agents included in functionalized starch having a single helix v-structure |
CA2945323A1 (en) | 2014-04-08 | 2015-10-15 | University Of Massachusetts | Food matrices and methods of making and using |
-
2012
- 2012-06-18 MX MX2013015114A patent/MX351781B/es active IP Right Grant
- 2012-06-18 JP JP2014516085A patent/JP5932993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-18 US US14/127,019 patent/US20140239525A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-18 PE PE2018000083A patent/PE20180414A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-18 CN CN201710166966.6A patent/CN107095863A/zh active Pending
- 2012-06-18 AU AU2012271274A patent/AU2012271274B2/en not_active Ceased
- 2012-06-18 MY MYPI2017704328A patent/MY183615A/en unknown
- 2012-06-18 PE PE2013002833A patent/PE20140628A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-18 EA EA201490047A patent/EA201490047A1/ru unknown
- 2012-06-18 EP EP12728936.1A patent/EP2720680B1/en active Active
- 2012-06-18 SG SG10201605008TA patent/SG10201605008TA/en unknown
- 2012-06-18 US US13/526,333 patent/US10973763B2/en active Active
- 2012-06-18 KR KR1020147000590A patent/KR102058256B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-18 MX MX2016008467A patent/MX369543B/es unknown
- 2012-06-18 CN CN201280040008.XA patent/CN103732214B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-18 WO PCT/US2012/043001 patent/WO2012174559A1/en active Application Filing
- 2012-06-18 WO PCT/US2012/042999 patent/WO2012174557A1/en active Application Filing
- 2012-06-18 CA CA2839270A patent/CA2839270C/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-12-16 CR CR20130663A patent/CR20130663A/es unknown
- 2013-12-17 IL IL230010A patent/IL230010B/en active IP Right Grant
- 2013-12-17 CL CL2013003621A patent/CL2013003621A1/es unknown
-
2014
- 2014-01-15 CO CO14006967A patent/CO6852076A2/es unknown
-
2016
- 2016-04-28 JP JP2016090422A patent/JP6158984B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-06-08 JP JP2017113454A patent/JP2017206524A/ja active Pending
- 2017-07-04 AU AU2017204567A patent/AU2017204567A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-12-10 US US17/118,229 patent/US20210346291A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61200849A (ja) * | 1985-02-05 | 1986-09-05 | スターリング・ドラツグ・インコーポレーテツド | リポソームの製造方法 |
JP2001524930A (ja) * | 1996-07-03 | 2001-12-04 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | 高服量リポソームエアロゾル処方 |
JP2009502794A (ja) * | 2005-07-19 | 2009-01-29 | トランセイブ, インク. | 徐放性抗感染剤 |
JP2009519972A (ja) * | 2005-12-15 | 2009-05-21 | アキュスフィア, インコーポレイテッド | 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法 |
JP2010501006A (ja) * | 2006-08-16 | 2010-01-14 | トランセイブ, インク. | 高い活性を有する白金化合物製剤の吸入による投与 |
JP2010507658A (ja) * | 2006-10-24 | 2010-03-11 | アラダイム コーポレーション | 即時放出および持続放出の両方の特性を提供する二重作用吸入製剤 |
JP2011500836A (ja) * | 2007-10-23 | 2011-01-06 | トランセーブ, インコーポレイテッド | リポソーム化バンコマイシン製剤 |
JP2011506340A (ja) * | 2007-12-06 | 2011-03-03 | サイトテック ラブズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 生物学的利用率が向上した吸入可能な組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6158984B2 (ja) | 吸入可能な医薬組成物 | |
JP6147811B2 (ja) | 生物学的利用率が向上した吸入可能な組成物 | |
CN103841960B (zh) | 用于吸入的方法和制剂 | |
US11103501B2 (en) | Dry powder formulation of azole derivative for inhalation | |
JP2008511637A (ja) | 致命的な感染症を治療する薬剤組成物の増強された供給 | |
EA040273B1 (ru) | Ингаляционные фармацевтические композиции | |
NZ619041B2 (en) | Inhalable Coenzyme Q10 formulations and methods of use thereof | |
NZ718495B2 (en) | Inhalable pharmaceutical compositions comprising coenzyme Q10 | |
Carvalho | Development of an inhalational formulation of Coenzyme Q₁₀ to treat lung malignancies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170608 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6158984 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |