ES2330898T3 - Procedimiento para la solubilizacion, dispersion y estabilizacion de sustancias, productos preparados de acuerdo con el procedimiento, asi como su uso. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias, caracterizado porque se funden por un lado un poloxámero y, por otro lado, una resina y/o un tocoferol para obtener una masa fundida combinada y la sustancia que hay que tratar se dispersa o se disuelve sin adición de agua dentro de esta masa fundida, de modo que luego en esta masa fundida se pueden producir en todo momento por adición de cualquier cantidad de agua micelas estables, que contienen y/o unen las sustancias.
Description
Procedimiento para la solubilización, dispersión
y estabilización de sustancias, productos preparados de acuerdo con
el procedimiento, así como su uso.
La presente invención se refiere a un
procedimiento fundamental para solubilizar, dispersar, estabilizar
distintas sustancias y enmascararlas según sea necesario. En el
caso de estas sustancias, se trata de principios activos
lipofílicos y resinosos en un medio hidrofílico, como también de
sustancias hidrofílicas en un medio lipofílico, pero también
sustancias hidrofílicas por enmascarar en sistemas acuosos como, por
ejemplo, aquellas que tienen sabor amargo o que huelen a pescado.
Por enmascarar se entiende suprimir olores y sabores de sustancias.
Y finalmente, también se trata de partículas sólidas tales como,
por ejemplo, polen y escamas de piel en medio acuoso. Con la
solubilización y la dispersión de tales sustancias se logra, si en
este caso se trata de principios activos, al mismo tiempo también
una estabilización de ellos en medio hidrofílico. La invención se
refiere, además, a todos los productos semielaborados, concentrados
y productos listos para usar como productos que se fabrican de
acuerdo con este procedimiento. La invención permite sobre todo
facilitar en forma de una simple aplicación principios activos que
son ventajosos para el crecimiento de plantas. Aquí se pueden
triturar sin polvo, solubilizar, dispersar y estabilizar, si se
requiere, y luego aplicar, de modo que estén a disposición de las
plantas para la absorción y sean absorbidos efectivamente por ellas.
Este procedimiento de solubilización aumenta la eficacia de la
aplicación de principios activos vegetales enormemente, y además, la
realización sin polvos conlleva un enorme ahorro en los costos,
porque el ambiente de fabricación ya no debe ser protegido de forma
muy cara ante la enorme toxicidad de los polvos de principio activo
(herbicidas, fungicidas, acaricidas, pesticidas). Con la
solubilización y dispersión de tales principios activos para las
plantas también se logra la estabilización de estos principios
activos en medio hidrofílico. Con la estabilización no sólo se
entiende la estabilidad del solubilizado listo para usar, sino
también su estabilidad en el camino a través de la tierra hasta la
raíz. Conforme a ello, la invención se extiende también a las
formulaciones de principio activo desarrolladas según el
procedimiento para plantas como productos. Finalmente, la invención
comprende también el uso de tales productos solubilizados para
distintos fines comerciales, siempre que no afecten el tratamiento
terapéutico del cuerpo humano o animal.
Se buscan en general excipientes que provocan,
permiten, soportan o facilitan las solubilizaciones o las
dispersiones. Es ideal cuando estos excipientes están contenidos ya
en listas de medicamentos o alimentos para animales, porque no son
nocivos de modo alguno y porque no se han de temer objeciones o
reservas por parte de entidades sanitarias, organizaciones de
consumidores u otras comunidades de interés. Sin embargo, no sólo es
un tema la solubilización y dispersión pura de una sustancia, sobre
todo de un principio activo, porque a menudo también vale
estabilizar un principio activo solubilizado para que pueda
desplegar su acción lo más posible y completamente y se mejore su
resorción.
Hay algunos principios activos cuya eficacia es
conocido en círculos especializados, pero cuya aplicación produce
dificultades porque su solubilización y sobre todo también su
estabilización genera problemas. Se ha de mencionar como ejemplo de
un principio activo la coenzima Q10. Algunos estudios de los Estados
Unidos mostraron que este principio activo podría desempeñar un
papel importante en la lucha contra el parkinson y el mal de
Alzheimer, pero también muestra efectos positivos en el caso del
cáncer, sida y otras enfermedades infecciosas. En medicina del
deporte, ya se reconoció que la coenzima Q10 acelera la regeneración
después de lesiones. Pero la coenzima Q10 es un polvo soluble en
grasas y, así, no hidrosoluble. Pero los principios activos que no
son hidrosolubles presentan a menudo una mala biodisponibilidad, es
decir, pueden desplegar su acción en un organismo sólo con baja
eficiencia y poco dirigida. Justamente en el caso de principios
activos particularmente caros es muy molesto que la mayor parte de
la cantidad administrada no pueda ser aprovechada por el organismo,
sino que se vuelva a eliminar o segregar. Y de esta manera, un
principio activo tan caro como la coenzima Q10 en la aplicación
práctica logra una biodisponibilidad de alrededor del 10%.
Después del conocimiento de los resultados de
estudios, según los cuales la coenzima Q10 es significativa como se
mencionó para combatir del mal de parkinson, Alzheimer, cáncer y
sida, su precio se duplicó en el mercado en muy poco tiempo y,
actualmente, es de aproximadamente CHF 2.000.- por kg. Queda claro
que el aumento de la biodisponibilidad significaría una gran mejora
técnica, pero también económica. Si la biodisponibilidad se pudiese
duplicar, entonces se podrían tratar con la misma cantidad de
principio activo disponible el doble de personas.
La posibilidad de solubilizar un principio
activo soluble en grasas de esta calidad o de una calidad similar y
al mismo tiempo estabilizarla abriría perspectivas insospechadas. De
esta manera, se podrían administrar principios activos o
medicamentos tratados de esta manera ya no sólo como cápsulas por
vía oral, sino que se podrían mezclar los principios activos con
una bebida, por ejemplo, una bebida para deportistas. La puesta a
disposición de principios activos dirigidos, hasta ahora solubles en
grasas en bebidas, abrió nuevos campos comerciales para todo el
sector del estilo de vida, gracias al hecho de que serían solubles
allí y además serían estables. Por otra parte, el principio activo
suspendido en un medio acuoso no quedaría suspendido en la pared
interior del frasco de PET en más del 80%, sino que dejaría el
frasco por completo con el vehículo acuoso y, así, sería llevado al
cuerpo del bebedor.
Otro principio activo importante, cuya
aplicación se logra de modo complicado, es la insulina. La insulina
es un péptido delicado con muchos aminoácidos y presenta una
estructura espacial particularmente sensible. A fin de lograr una
adecuada biodisponibilidad, se debe pulverizar. Esto es desagradable
para el afectado y es siempre un procedimiento incómodo. Sería
bienvenido e implicaría una apertura si se pudiese lograr que la
insulina estuviera disponible oralmente. En el mundo occidental, un
quinto de todas las personas padecen ya de una forma de diabetes
más o menos fuerte, y el porcentaje de personas con sobrepeso
aumenta cada día más, con lo cual también aumentará la cantidad de
diabéticos de tipo II. La importancia de la insulina aumentará sólo
por ello y se demandará mucho una mejor forma de administración. La
insulina es una hormona y, por ello, según la definición, es una
sustancia que controla en pequeñas cantidades funciones importantes
de nuestro organismo. Sustancias de control muy eficaces se deben
dosificar profundamente en su aplicación. A menudo, también se
dosifican lo más profundamente posible los excipientes de la
solución para usar. Por la vía oral, el solubilizado aplicado
experimentará una ulterior dilución (por la saliva, juego gástrico y
de digestión), de modo que la concentración crítica de micelas
(cmc) de los tensioactivos empleados en el solubilizado según las
experiencias quedará claramente por debajo del límite. Por ello se
quiebra el solubilizado, con lo cual la insulina ya no puede ser
protegida por enzimas y cambios de pH y, por eso, se inactiva. Hasta
ahora fracasó una administración oral de la insulina.
Del documento WO 01/19329 A (THE PROCTER &
GAMBLE COMPANY), 22 de marzo de 2001, se ha dado a conocer como
próximo estado de la técnica un procedimiento de solubilización en
el que se prepara una masa fundida con poloxámero y propilenglicol,
en la que se incorpora luego una premezcla de alcohol de un
principio activo poco soluble en agua y después se homogeneíza todo
finalmente con agua. En una masa fundida de este tipo, las micelas
se comportan como en los libros: se descomponerte por debajo de la
concentración crítica de micelas cmc y precipita el principio
activo lipofílico. Los principios activos solubilizados de esta
manera no son miscibles, además, en cualquier proporción, sin que
la combinación de solubilizados individuales se enturbien o se
modifiquen de otro modo física-químicamente. En la
literatura no se ha descrito hasta ahora un sistema de
solubilización que micele muchos principios activos diferentes y
cuyas micelas también hayan quedado estables ampliamente por debajo
de la cmc, de modo que no se produce ninguna precipitación, ningún
cremaje y ninguna mayor opalescencia con una fuerte
dilución.
dilución.
Además de sustancias de eficacia médica, hay una
serie de sustancias no médicas que hasta ahora no pudieron ser
solubilizadas o dispersadas. En el caso de estos principios activos,
se trata, por ejemplo, de principios activos lipofílicos o
resinosos en medio hidrofílico como también de sustancias
hidrofílicas en medio lipofílico e hidrofílico, y finalmente
también de partículas sólidas en medio acuoso como, por ejemplo, una
suspensión. En ensayos se mezclaron, por ejemplo, partículas de
principios activos vegetales en un solubilizado de alto porcentaje
y luego se lo trituró por vía húmeda. La suspensión finalmente
suspendida se siguió triturando en molinos a martillo y de emulsión
hasta reducir el tamaño de los granos de polvo en la suspensión a
aproximadamente 2 a 5 micrómetros. Si luego se añadió tal solución
para aplicación, es decir, para ser absorbida por una planta, en la
tierra en el área de sus raíces y se vertió agua, la planta con sus
raíces sólo absorbió esencialmente el agua y los emulsionantes,
pero no los principios activos vegetales como se esperaba.
Es ideal cuando los principios activos vegetales
por preparar ya están admitidos y no se han de temer objeciones o
reservas por parte de autoridades, organizaciones de consumidores u
otras comunidades de interés. Pero no sólo es un tema la
solubilización y dispersión pura de un principio activo vegetal,
porque también vale ponerlo a disposición de la planta de modo real
y eficiente, de modo que sea absorbido por ella de hecho a través
de sus raíces y puede desplegar la acción en la planta hasta su
degradación.
Hay algunos principios activos vegetales cuya
eficacia es conocida en círculos especializados, pero cuya
aplicación produce dificultades porque su solubilización, así como
en especial su absorción por la planta, genera problemas.
Justamente en el caso de los principios activos vegetales
particularmente caros o de gran efecto es muy molesto que la mayor
parte de la cantidad administrada no pueda ser aprovechada por la
planta, sino que quede en el suelo, contaminándolo. La posibilidad
de solubilizar y al mismo tiempo estabilizar un principio activo
vegetal soluble en grasas, abriría perspectivas insospechadas. De
esta manera, los principios activos vegetales tratados de esta
manera son absorbidos de forma intacta por las plantas.
Por ello, el primer objeto de la presente
invención es indica un procedimiento fundamental por medio del cual
se pueden solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias. El
procedimiento se debe poder poner en práctica de manera confiable,
simple y económica y debe ser aplicable para las más diversas
sustancias.
Un segundo objeto de la invención es desarrollar
e indicar una cantidad de sustancias por aplicación de este
procedimiento en productos aplicables.
Un tercer objeto de la invención es indicar
aplicaciones de algunos de estos productos solubilizados preparados
según el procedimiento para fines específicos.
El primer objeto se soluciona por medio de un
procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias,
caracterizado porque, por un lado, un poloxámero y, por otro, una
resina y/o un tocoferol se funde para obtener una masa fundida
combinada y la sustancia que hay que tratar se dispersa o disuelve
dentro de esta masa fundida.
Un segundo objeto se soluciona por medio de un
producto compuesto por una masa fundida o un gel transparente a
base de al menos un poloxámero en combinación con una resina natural
o una resina compuesta artificialmente y/o un tocoferol, así como
un principio activo solubilizado dentro y estabilizado, en una
consistencia entre sólida pasando por semisólida, es decir, en
forma de aspic, hasta líquida.
El tercer objeto se soluciona por medio de
distintas aplicaciones de productos de acuerdo con la composición
anterior, que contiene sustancias específicas en forma solubilizada
para fines comerciales específicos según las reivindicaciones de
uso.
Se muestra particularmente importante que los
excipientes, es decir, aquí el poloxámero, la resina o el tocoferol
y el principio activo que hay que tratar se reúnan sobre una base
molecular y luego, y sólo después de la adición de agua para evitar
un endurecimiento, formen micelas, que también en una dilución 1000
veces menor que la concentración crítica de micelas cmc permanecen
estables como micelas cargadas. El tocoferol es una sustancia
definida que se presenta en cuatro distintos estereoisómeros, y, en
función de ello, tiene una función de vitamina E in vivo, o
incluso no la tiene. A fin de garantizar una elevada estabilidad de
las micelas también con muy bajas concentraciones, es indispensable
que la masa fundida se prepare a partir de un poloxámero en
combinación con una resina natural o una resina compuesta
artificialmente y/o un tocoferol y el principio activo por
solubilizar se disperse dentro de ella. Esta masa fundida se recubre
luego con agua de igual temperatura, con lo cual se forma un gel y
luego se homogeneíza. La ventaja muy esencial de este procedimiento
de solubilización es también la estabilidad así lograda de las
micelas en potencias de 10 por debajo de la cmc. Este resultado
sólo se puede lograr fundiendo un poloxámero y dispersando el
principio activo por emplear y una resina natural o preparada
sintéticamente y/o un tocoferol dentro de esta masa fundida.
Cuando el poloxámero no está contaminado con
disolvente, es líquido de aproximadamente 57ºC a 58ºC. Entonces se
halla que en una masa fundida de poloxámeros muchas sustancias
lipofílicas así como también hidrofílicas se disuelven bien. La
adición de una resina natural o artificial, u opcionalmente de
manera adicional o en lugar de la resina, un tocoferol, y este tipo
de solubilización, al reunir en la masa fundida esos excipientes en
una base molecular o cuasimolecular con las sustancias por
solubilizar, se muestran como clave para la mejora del grado de
carga de las micelas de principio activo preparadas de este modo y
como clave para lograr una estabilidad de las micelas preparadas de
este modo también ampliamente por debajo de su cmc. Así, no sólo se
puede recubrir más principio activo con igual cantidad de
excipientes, sino también las micelas generadas también permanecen
absolutamente estables ampliamente por debajo de la concentración
crítica de micelas. Además, sólo principios activos solubilizados
que fueron preparados según este método de fusión con resina y/o
tocoferol son miscibles en cualquier proporción, sin que las
combinaciones de solubilizados individuales se enturbien o se
modifiquen de otro modo fisicoquímico.
Un punto crítico en el procedimiento representa
la temperatura de la masa fundida de poloxámero. Se sabe que sobre
todo los péptidos reaccionan muy sensiblemente a altas temperaturas.
En el intervalo de temperaturas de 40ºC a 60ºC, se desnaturalizan
algunas albúminas. La decoloración de la albúmina al freír un huevo
a 56ºC da fe de tal modificación estructural de la albúmina, que ya
pudo ser observada por cualquier persona. La fiebre de más de 40ºC
es peligrosa para el paciente por el cambio de la albúmina por
emplear. La temperatura de fusión del poloxámero se puede reducir
por adición de disolventes apropiados. Para ello son apropiados,
por ejemplo, disolventes no venenosos tales como glicerina,
propilenglicol, polietilenglicol 400, etc. Por adición de estos
aditivos, se puede reducir la temperatura de fusión del poloxámero
hasta el punto en que se pueden solubilizar y estabilizar
principios activos conocidos como termolábiles tales como, por
ejemplo, insulina o un principio activo vegetal sensible.
Como otra etapa del procedimiento opcional para
determinadas aplicaciones e importante en este caso, resulta cubrir
la masa fundida de poloxámero con el principio activo disuelto
dentro para determinadas aplicaciones con una capa suficientemente
gruesa de agua de aproximadamente la misma temperatura. Con esta
medida, se forma de por sí debajo del agua un gel transparente. Sin
tal recubrimiento de agua igual de caliente, la masa fundida se
endurece y se vuelve dura como un plástico y ya no se puede aplicar
más en esta forma. La masa fundida debe ser recubierta o revestida
entonces para evitar un endurecimiento aún en estado líquido con un
poco de agua de igual temperatura. Con agua fría, la formación del
gel también funciona, pero entonces se producirá sobre todo una
dispersión del principio activo. Después de añadir agua de igual
temperatura y que esta agua forme un recubrimiento de la masa
fundida -el agua flota sobre la masa fundida-, se produce
espontáneamente la formación del gel y el gel crece rápidamente en
la masa contra la superficie del agua hacia arriba, donde la masa
fundida absorbe agua. Esta formación de gel observada desde fuera es
soportada por la rápida puesta en contacto de agua y masa fundida,
por ejemplo, por agitación dirigida. El gel tiene una estructura
micelar con un diámetro de gotita inferior a 80 nm, de modo que la
luz no se refracta y, por ello, el gel es transparente claro, se
puede incluso leer un periódico a través de él, a pesar de que, por
ejemplo, aproximadamente el 5-10% son principios
activos solubles en grasas, aproximadamente el
10-20% son un poloxámero y el 1-15%
son una resina natural o sintética y/o en lugar de ello, son un
tocoferol. Estas micelas permanecen termoestables, de modo que al
hervir el ge, no resulta un enturbiamiento ni tampoco se quiebra la
estructura micelar por adición en masa de agua. La consistencia es
de tipo jarabe o más fina. El gel se homogeneíza por agitación y se
diluye hasta una viscosidad apropiada por adición de agua o mezclas
de agua y disolventes. Pero si se homogeneíza con grandes fuerzas
de cizallamiento, la formación del gel es contraproducente.
Entonces, el gel producido no es transparente, lo cual significa
que, además de la solubilización, tiene lugar también una
dispersión. Pero si se agita con cuchillas normales, por ejemplo,
con una máquina agitadora de Stefan, que presenta un eje de
rotación que sale perpendicular del fondo del recipiente con
cuchillas afiladas dispuestas perpendicularmente, que siempre
cortan la masa en agitación, o con una máquina de agitación Diosna,
resulta muy rápidamente un gel ópticamente puro, lindo y
transparente con pocas burbujas de aire. En tal matriz, una
contaminación progresa esencialmente más despacio que en un
líquido.
líquido.
El principio fundamental del procedimiento
contiene ampliamente formulado que se mezclan los principios activos
con dos excipientes obligatorios, a saber, un poloxámero, por un
lado, y una resina y/o un tocoferol, por otro lado, y cuando se
desea o se necesita una temperatura de fusión extrabaja, se añaden
adicionalmente disolventes facultativos tales como glicerina,
propilenglicol, polietilenglicol 400, etc., generando a partir de
ello una masa fundida de aproximadamente 40ºC a 100ºC. En ella, se
ponen en contacto superficial intensivo todos los componentes por
solubilizar y luego se recubren para determinadas aplicaciones con
agua o combinaciones de agua y disolventes facultativos, con lo
cual este recubrimiento puede tener una temperatura de 1ºC a
100ºC.
Por medio de la solubilización y estabilización
del principio activo pretendido que estimula las mitocondrias
celulares, coenzima Q10, se produce en el recubrimiento con agua
caliente un gel transparente de color rojo oscuro. En el caso del
principio activo propóleo, por el contrario, el gel transparente se
produce de color amarillo oscuro. Pero en cada caso, se produce por
recubrimiento con agua un gel totalmente homogéneo y transparente.
Una vez que se produjo este gel, se puede verter el agua excedente y
el gel se puede extraer del recipiente. Se muestra como muy robusto
y se puede amasar, comprimir, estirar o retorcer sin que se
modifique su consistencia. Según el tipo del principio activo
solubilizado por este procedimiento con poloxámero y resina o bien
tocoferol, se producen distintos colores en el gel. Al emplear
otros excipientes y dosificando la cantidad de agua utilizada, se
puede modificar la viscosidad del gel. Cuanta más agua se
introduzca, más líquido será el gel. A la inversa, cuanta menos
agua se añada, tanto más espeso será el gel, hasta tener una
consistencia similar a áspic o gelatina. Esta variabilidad de la
consistencia abre distintas posibilidades de aplicación, por
ejemplo, el uso como concentrado similar al agua para añadir a
bebidas, o el uso de gel espeso para emplear en cremas para la piel
hasta consistencias untables para productos de limpieza o para
lubricantes con grasas.
Gracias a este procedimiento, se puede aumentar
la biodisponibilidad de un principio activo como, por ejemplo, de
la coenzima Q10 con una administración oral hasta aproximadamente el
85%, porque ahora están incluidos los principios activos en base
molecular y permanecen estables por inclusión por medio de
poloxámero y resina o bien tocoferol también por debajo de la cmc
de poloxámero. Si se considera que en el año 2004 la cantidad
vendida a nivel mundial de coenzima Q10 era de aproximadamente 100
toneladas y que el precio por kg es de CHF 2.000.-, también se
puede calcular así el alcance económico de un aumento esencial de la
biodisponibilidad.
Un punto significativo en relación con el
procedimiento revelado es que el poloxámero, la resina y el
tocoferol se enumeran en las obras de consulta estándar para los
farmacéuticos y las industrias farmacéuticas, a saber, en las
farmacopeas internacionales. No sólo los principios activos y
excipientes conocidos están descritos exhaustivamente en estas
farmacopeas, sino que se puede extraer de estas obras cómo deben ser
las sustancias para que se las pueda usar. Se indican su pureza,
sus contenidos, los residuos, etc. Además, allí se describe cómo se
procede con estos excipientes y principios activos, etc. Existe,
entre otros, para los Estados Unidos la
US-Pharmacopea de la FDA, en la Unión Europea rige
la EU-Pharmacopoea, Gran Bretaña tiene una
farmacopea británica propia, también hay una farmacopea japonesa. A
esta se le atribuye un papel de guía porque es particularmente
estricta. También Rusia y China tienen sus propias farmacopeas.
Cuando un excipiente ingresa en la farmacopea, entonces se puede
usar en todas partes dentro del marco de las imposiciones
descritas.
En las distintas farmacopeas, los poloxámeros,
diversas resinas y el tocoferol tienen una monografía propia, es
decir, una descripción completa de las sustancias. Los poloxámeros
son completamente inertes. Las resinas se usan raras veces
sistémicamente y no son muy efectivas y los tocoferoles (vit. E) se
usan con frecuencia y son poco efectivos. En ningún país, se ha de
topar con oposiciones con estas sustancias, y en muchos productos
cosméticos, farmacéuticos y de alimentación animal ya se usan estos
excipientes.
A continuación, se mencionan algunos principios
activos, para cuya solubilización y estabilización es apropiado el
procedimiento. La vitamina C es un principio activo muy útil y como
tal es insoluble en agua. Pero la vitamina C no es particularmente
estable contra luz, aire y en rango de pH neutro. Cuando la vitamina
C se disuelve en agua, en 2 a 3 aplicaciones, se vuelve amarilla
clara, luego amarilla y finalmente marrón rojizo, lo cual es un
claro indicio de que se modifica estructuralmente y, por ello,
también varía su efecto. Por eso, se usa la vitamina C en distintos
productos de manera reservada o bien no se usa, a pesar de que su
acción es reconocida y se desea, por ejemplo, en cosmética y el
suplemento nutricional. Por medio del procedimiento aquí revelado,
se puede estabilizar la vitamina C.
Otro principio activo importante es también la
insulina. La insulina es en sí hidrosoluble, pero respecto de su
estabilidad es muy complicado. La mayoría de las aplicaciones además
de la pulverización llevan rápidamente a la inactivación de la
insulina. Cuando se administra, por ejemplo, por vía oral y así se
manda a través del tracto gastrointestinal, llega posteriormente a
ácidos clorhídricos y pepsina en el intestino y luego en los jugos
del intestino delgado de colesterol y ácido biliar. Por medio de
estos jugos digestivos, se elimina la acción de la insulina.
Mediante el procedimiento de dispersión y estabilización, tal como
se describió con anterioridad, se puede aumentar significativamente
la biodisponibilidad de la insulina, de modo que se vuelve
interesante una administración oral.
Hay una serie de varios otros principios activos
que habitualmente se rocían en la nariz por medio de un spray
nasal. Algunos de estos sprays contienen excipientes que -en
especial cuando el spray se utiliza durante períodos prolongados-
pueden provocar alergias en las mucosas nasales, en las vías
respiratorias o incluso en el pulmón. Si estos principios activos
se solubilizan y estabilizan con poloxámero y tocoferol como se
describió con anterioridad, entonces los alérgicos ya no reaccionan
a su alergeno solubilizado. El poloxámero y el tocoferol en sí no
producen alergias, ni al usar como spray nasal, ni en una solución
bebible, y aíslan los alergenos de modo extremadamente
efectivo.
Siempre se muestra cardinal el hecho que a
partir del poloxámero y la resina o el tocoferol se genera una masa
fundida que luego se recubre para determinadas aplicaciones con agua
de igual temperatura. Un poloxámero especial, a saber, Lutrol F68,
genera en el procedimiento una menos viscosidad y, por ello, se
puede utilizar para la solubilización y la estabilización de
principios activos que se han de aplicar luego por vía parenteral,
ya sea por medio de infusiones o inyecciones. En este caso, con un
acabado conforme a la técnica, el peligro de una embolia grasa por
el principio activo lipofílico es pequeño, porque no se sedimenta en
la sangre.
Las lentes de contacto, cuya limpieza periódica
es muy importante, se pueden limpiar gracias a una solución de
limpieza sorbe la base de este procedimiento de solubilización, sin
que luego se produzca ardor de ojos. Estas lentes de contacto son
complicadas para limpiar. Ahora se pueden limpiar con ayuda de
soluciones según la tecnología aquí presentada de modo elegante y
profundo, incluso sin tener que quitarlas de los ojos.
Si el poloxámero, la resina o el tocoferol se
emplean según el procedimiento, se pueden disolver principios
activos lipofílicos y resinosos en medio hidrofílico como también
sustancias hidrofílicas en medio lipofílico. También se pueden
solubilizar y dispersar partículas sólidas en medio acuoso. Una
aplicación consiste, por ejemplo, en aislar y transportar polen en
medio acuoso. Se puede preparar un spray nasal que disperse el polen
que ha penetrado en la nariz y que luego irrita las mucosas, de
modo que se suprime, por ejemplo, una fiebre del heno. Si se emplea
en un champú, se pueden combatir las escamas de la piel, al
dispersarlas de manera similar en medio acuoso y desprenderlas
fácilmente de la piel sin una acción mecánica considerable y en
especial, de la piel de la cabeza. De esta manera, también son
posibles aplicaciones cosméticas y dermatológicas, tanto en el ser
humano como en los animales.
Además, se pueden preparar bebidas y jarabes
para los suplementos nutricionales del ser humano y de animales,
así como bebidas puras para humanos y animales, que pueden estar
opcionalmente enriquecidas con oxígeno y de las que se resorben
bien los "principios activos". El procedimiento es muy
apropiado, tal como se describió, para facilitar medicamentos de
aplicación local para seres humanos y animales, así como
medicamentos y soluciones para aplicar parenteralmente para seres
humanos y animales que están enriquecidos con oxígeno. El agua de
manantial profunda de 5ºC a 10ºC contiene aproximadamente por litro
12 mg a 18 mg de oxígeno, y cuando el agua se calienta, su
contenido de oxígeno baja rápidamente. Por medio de micelas
preparadas según la invención, se eleva la superficie interna en la
que se puede depositar el oxígeno. Una solución de micelas no
cargada, acuosa, al 1% conserva estable más de 100 mg de oxígeno
medicinal por litro de agua a 18ºC en un balde de 10 litros sin
tapa llenado en 2/3 durante 5 días. Finalmente, también se abren un
sinnúmero de usos en aplicaciones técnicas de las sustancias
generadas según el procedimiento. Se pueden liberar objetos de
residuos de grasa. Por otro lado, por medio de la solubilización de
grasas también se pueden preparar lubricantes y productos de
limpieza con contenido graso.
Para las siguientes sustancias y aplicaciones es
apropiado el procedimiento presentado en especial: básicamente para
la solubilización de sustancias lipofílicas e hidrofílicas para
suplementos nutricionales, para productos cosméticos y
dermatológicos, como coenzima Q10, vitamina C, vitamina E,
betacaroteno, vitamina A, vitamina D3, luteína, licopeno, ácido
fólico, vitamina B12, ácidos grasos \Omega-3 y
\Omega-6, para sustancias resinosas contra
infecciones, para la conservación de sustancias, para preparar
sustancias para el cuidado de heridas, por ejemplo, a base de
propóleo, dióxido de selenio, alquitranes y aceites minerales.
Además, el procedimiento permite hacer que los péptidos sean
oralmente biodisponibles como, por ejemplo, insulina
(antidiabéticos), ciclosporina etc., así como solubilizar extractos
vegetales de cardo mariano, pasionaria y petasita, etc. y sus
derivados (como silimarina, crisina, etc.). En general, los
compuestos de polifenilo se pueden solubilizar sin problema según
la invención, que alcanzan en el solubilizado siempre un contenido
de principio activo del 2-5%.
Las siguientes composiciones cuantitativas de
los geles de masas fundidas de poloxámero-resina (o
bien tocoferol) son típicas: principios activos del 1% al 10%,
contenido total de poloxámero del 10% al 20%, resina o bien
tocoferol del 1% al 20% y el resto de agua hasta el 100% en peso del
gel. Los genes que se preparan de acuerdo con los procedimientos
descritos por medio de una masa fundida se caracterizan por su
transparencia, que también se conserva con diluciones ulteriores
grandes con agua o mezclas de agua y disolventes. Sólo por medio de
la preparación con masas fundidas con poloxámero/s y resina o bien
tocoferol, y principio/s activo/s y eventualmente disolventes
facultativos se pueden solubilizar así grandes cantidades de
principio activo en un gel completamente transparente. Por medio de
la adición apropiada de disolventes, se puede reducir la viscosidad
del gel y/o se puede preparar la masa fundida a menores
temperaturas. En este procedimiento de preparación, las masas
fundidas de excipientes recubiertas permiten un sinnúmero de
solubilizaciones: de esta manera, el contenido de principio activo
de ácido ascórbico solubilizado hidrofílico en aceite puede ser del
10%, asimismo también se puede solubilizar la coenzima Q10
lipofílica en agua con el 2%-6% como el propóleo resinoso.
En el caso del principio activo insulina, se
logra no sólo una dispersión homogénea, estable y concentrada, sino
que también se mejora la biodisponibilidad oral de este principio
activo en forma masiva. Como los poloxámeros están anclados en
todas las farmacopeas importantes y, por ejemplo, en Suiza se
enumeran incluso como aditivo de la lista de forrajes, son inocuos
para el consumo oral y en la calidad del poloxámero 188 incluso se
pueden usar por vía parenteral. A continuación, se indican algunos
ejemplos detallados de cómo llevar a cabo el procedimiento.
El procedimiento de preparación se realiza de la
siguiente manera:
- \bullet
- Calentar G, H y K hasta 60ºC hasta formar una masa fundida.
- \bullet
- Mezclar I y J y dispersar bajo agitación en la masa fundida.
- \bullet
- Recubrir con un cuarto de A (60ºC) y esperar la formación del gel \rightarrow gel.
- \bullet
- Disponer tres cuartos de A y pesar sucesivamente bajo agitación B, C, D, E, F, L, M, N, O, P \rightarrow solución transparente.
- \bullet
- Disponer el gel y añadir la solución bajo agitación.
- Agua
- 71,43%
- Poloxámero 188
- 8,93%
- Poloxámeros 407
- 8,93%
- Alfa-tocoferol
- 5,00%
- Coenzima Q10
- 2,14%
- Ácido ascórbico
- 3,57%
- Agua
- 70%
- Poloxámero 188
- 18%
- Propóleo
- 12%
\vskip1.000000\baselineskip
Para la precisión y aclaración, se brindan aquí
algunas definiciones y explicaciones:
\bullet Por tensioactivos se entienden
compuestos cuyas moléculas contienen una parte que prefiere el agua
(hidrofílica) y una parte que prefiere las grasas (lipofílica).
\bullet Como consecuencia de este hecho, los
tensioactivos se acumulan en la interfase de la fase acuosa, es
decir, son humectantes. Esto lo hacen independientemente de que en
la fase acuosa se tope una fase gaseosa, líquida o sólida.
\bullet Además, en el interior de la solución
se forman mayores uniones de moléculas de tensioactivos al superar
una determinada concentración de tensioactivos, que están en
equilibrio con las moléculas individuales. Las uniones de moléculas
pueden ser de distinto tamaño y forma, pero tienen forma esférica en
el caso más simple.
\bullet Al sobrepasar una determinada
concentración característica para el correspondiente tensioactivo,
se acumulan moléculas de tensioactivo de forma tal que se genera una
formación cuyo interior está compuesto de radicales lipofílicos, y
en cuya superficie se ubican los grupos hidrofílicos que conservan
el contacto con el agua y así también determinan la solubilidad de
la formación en agua.
\bullet Los agregados se llaman micelas y
estas uniones de moléculas también se pueden volver a disolver
cuando el sistema se diluye con agua hasta que la concentración de
los tensioactivos está por debajo de la magnitud característica
denominada "concentración crítica de micelas", abreviado,
"cmc".
\bullet La "cmc" de un tensioactivo es
tanto más grande cuanto menos lipofílica es la proporción de la
molécula de tensioactivo.
\bullet El interior de una micela se halla en
estado líquido.
\bullet Por debajo de la "cmc" están
presentes en soluciones en la mayoría de los casos sólo los
monotensioactivos. Por encima de la "cmc" permanece la
cantidad de agregados casi siempre constante. Todo el material
tensioactivo adicional pasa por encima de la "cmc" sólo en
forma micelar, de modo que la formación de micelas se puede
considerar una formación de una nueva fase, en la que, sin embargo,
el número de agregación no crece al infinito.
\bullet La concentración del monotensioactivo
disuelto no se puede elevar más allá de la "cmc".
\bullet La temperatura a la que se produce la
disolución del tensioactivo como consecuencia de la formación de
micelas empleada es el punto Krafft del tensioactivo. Como este
punto Krafft representa una temperatura definida de modo bastante
preciso, tiene el aspecto de que el tensioactivo no disuelto se
fundiera al alcanzar el punto Krafft. El punto Krafft se compara a
menudo, por ello, con el punto de fusión.
\bullet Los tensioactivos no iónicos que
forman en agua una solución clara muestran, contrariamente a los
otros tensioactivos, un comportamiento especial. Al aumentar la
temperatura, la solución es turbia al superar una temperatura
determinada definida relativamente con precisión, que es
característica del tensioactivo pertinente, y se realiza la
separación de la solución en dos fases líquidas. Esta temperatura se
denomina punto de turbidez.
\bullet El motivo para la presencia de esta
aparición está relacionado con la hidratación de los grupos no
iónicos hidrofílicos. Con una temperatura ascendente, se produce una
deshidratación parcial y, con ello, la formación de una nueva fase.
Por ello, el punto de turbidez es casi independiente de la
concentración total de tensioactivo. Sin embargo, esta turbidez es
reversible al enfriarse. El punto de turbidez se puede influir por
medio de aditivos: se pueden acumular aditivos en las micelas y
modificar sus propiedades o pueden modificar las propiedades del
agua, es decir, el ambiente de las micelas. Este último mecanismo
atañe en particular a la adición de electrolitos que en general
desplazan el punto de turbidez con mayor concentración a menores
temperaturas.
\bullet La forma esférica de las micelas se
logra porque los grupos principales hidrofílicos pretenden estar lo
más alejados posible como consecuencia de la repulsión
electrostática y, al mismo tiempo, pretenden tener el mayor
contacto posible con las moléculas de agua circundantes. Las partes
lipofílicas de las moléculas en el interior de las micelas no están
en contacto con el agua; el tamaño de las micelas está dado por la
demanda de espacio de los radicales lipofílicos.
\newpage
Para Pluronic, valen los siguientes datos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Z. Sezgin et al./ European Journal of
Biopharmazeutics 64 [2006] 261-268)
\vskip1.000000\baselineskip
Siguen otros comentarios de aclaración:
\bullet En el caso de micelas esféricas, el
radio sólo puede crecer hasta la longitud de la parte lipofílica de
la molécula. La cantidad de monotensioactivos por micela esférica (=
número de agregación) está limitada hacia arriba y está dada por la
necesidad de volumen de una parte lipofílica de la molécula en
relación con el volumen total de la micela.
\bullet Con un aumento de la concentración del
tensioactivo, el tamaño de las micelas quedará constante y su
cantidad aumentará.
\bullet Una propiedad importante de las
micelas es su capacidad de solubilizar otras moléculas. Como las
micelas prácticamente representan gotitas pequeñas de hidrocarburos,
están en condiciones de disolver sustancias lipofílicas. Estas
sustancias insolubles en agua se incorporan en el interior de la
micela y ya no están más en contacto con el agua. Pero como la
superficie de las micelas es hidrofílica, el principio activo flota
disuelto en agua. Este proceso se denomina solubilización. Las
micelas son sistemas estables en un sentido termodinámico. La
concentración de las partículas solubilizadas con tensioactivos
está, en la mayoría de los casos, por debajo del 5%. La interfase
produce una difracción de la luz (efecto de Tindall), el sistema
aparece a menudo algo turbio.
\bullet La solubilización (= acumulación de
sustancias lipofílicas en el interior de las micelas) permite que
crezcan las micelas, de modo que se acumulan tensioactivos
adicionales en la superficie de las micelas. El diámetro de las
micelas crece en este caso con Pluronic F68 de 1,3 nm (sin carga) y
con Pluronic F127 de 3,3 nm (sin carga) hacia arriba. El diámetro
de micelas es normalmente inferior a 140 nm. Este hinchamiento de
las micelas puede llevar a tamaños de partículas del solubilizado de
hasta 500 nm, con lo cual el solubilizado parece casi transparente
con un brillo azulado. En el caso de tamaños de partícula inferior a
140 nm, el solubilizado sólo parece transparente.
\bullet El valor HLB (equilibrio de
hidrofila-lipofilia) cuantifica la proporción
hidrofílica y lipofílica en la molécula del tensioactivo. Este
valor es luego una expresión para las propiedades de la molécula del
tensioactivo. El valor HLB de Pluronic F68 es 29, el de Pluronic
F127 es 22. Con ello, ambos tensioactivos son potentes
solubilizadores.
\bullet Para la solubilización clara de
aceites perfumados, aceites etéricos y vitaminas solubles en aceite,
se emplean tensioactivos con un valor HLB de 14-17.
Estas sustancias se denominan también solubilizantes o
solubilizadores. Debido a su alto valor HLB, los solubilizantes
tienden en general más o menos a formar espumas, lo cual genera
problemas técnicos. Pero ambos Pluronics (F68 y F127) son
antiespumantes.
\bullet Sobre todo los aceites perfumados que
contienen resinas, resinoides, terpenos, ésteres o cetonas, son
poco solubles en agua y se deben solubilizar en sistemas
acuosos.
\bullet Las resinas, los resinoides y sus
ésteres son también, por el contrario, muy buenos solubilizantes
para aceites etéricos, vitaminas solubles en aceite, compuestos
polifenílicos y otros principios activos lipofílicos. Al mismo
tiempo, se pueden solubilizar particularmente las resinas, los
resinoides y sus ésteres por medio de los tensioactivos Pluronic
F127, Pluronic F68 y Pluronic P85.
La abamectina es una mezcla de >=80% de
abamectina B1a (M: 873,1; C_{48}H_{72}O_{14}) y <=20% de
abamectina B1b (M: 859,1; C_{47}H_{70}O_{14}). Son cristales
incoloros a ligeramente amarillos con un punto de fusión de
161,8-169,4ºC (bajo descomposición) y una densidad a
25ºC de 1,18. La abamectina es estable a la hidrólisis en
soluciones acuosas con un pH de 5, 7 y 9 (a 25ºC). Con
aproximadamente 2 g de abamectina en 1000 litros de agua finamente
distribuidos, se puede rociar aproximadamente en una hora una
superficie de una hectárea (dos canchas de fútbol). En una receta de
muestra para el principio activo abamectina, que es un potente
acaricida (contra ácaros), se puede mostrar que por medio de la
buena solubilidad de abamectina en una mezcla resinosa y por medio
de una buena solubilización de la solución de
resina-abamectina por medio de Pluronic, hay una
única estabilidad aún no observada de los solubilizados preparados
según este procedimiento también por debajo de la "cmc"
característica para Pluronic de 1,344 g/lt (F68), o bien 0,869 g/lt
(F127) y sobre el límite de solubilidad de 7-10
mcg/lt de abamectina en agua (25ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación anhidra con una concentración de
abamectina lo más elevada posible, que se puede relacionar sin
problema con agua en cualquier proporción y que proporciona siempre
resultados transparentes, es la siguiente:
"Solución sólida" de abamectina al 4,6%
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación con la "cmc" de Pluronic
F127 (= 0,869 g/lt):
Solubilizado de abamectina al 0,01%
\newpage
Con 122.000 mcg/lt, la concentración de
abamectina en agua con la "cmc" de Pluronic F127 está muy por
encima de la solubilidad de 7-10 mcg de abamectina
por un litro de agua. Sin embargo, el solubilizado permanece estable
y transparente con una ulterior dilución con agua. Este resultado
no se puede generar con ningún otro proceso de preparación conocido
hasta la fecha con igual formulación. Las micelas preparadas de esta
manera también permanecen estables por debajo de la cmc, como
cuando la resina empleada no sólo es disolvente para abamectina y
se puede solubilizar bien con Pluronic, sino que, más allá de ello,
genera al mismo tiempo una unión especial con Pluronic y así
mantiene estables las micelas también con una dilución con agua
extremadamente grande. Una concentración típica de uso para
abamectina es 2.000 mcg/lt, es decir, una concentración que está por
encima del límite de solubilidad para abamectina en agua y, por
ello, se debe solubilizar en micelas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación de la mezcla resinosa
(resina):
Resina
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplean los siguientes componentes:
resinas:
\bullet El benzoato de bencilo (M: 212,2;
C_{14}H_{12}O_{2}) es un líquido incoloro o cristales
incoloros; prácticamente insoluble en agua (evita la
recristalización).
\bullet Los ésteres bencílicos de ácido
cinámico (M: 238,29; C_{16}H_{14}O_{2}; densidad: 1,106) son
cristales blancos de olor aromático; prácticamente insolubles en
agua.
\bullet O bien, opcionalmente éster
bencilconiferílico. Antioxidante: alfa-tocoferol.
Disolvente: alcohol cinámico, alcohol bencílico, etildiglicol,
dipropilenglicol, PEG 400, ácido benzoico.
Cuando se regulan solubilizados de abamectina
con agua hasta un contenido de principio activo de entre
aproximadamente el 2% y el 0,5%, se obtienen preparaciones
transparentes en forma de gel que suenan cuando se golpea un vidrio
con este gel sobre un soporte duro. Este sonido también se puede
percibir como una vibración. Estos geles con sonido son
extraordinariamente estables en el frío y en el calor. Esta
estructura estable también produce que los principios activos
sensibles a la hidrólisis permanezcan estables a mayor temperatura
estando en conservación.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Cuando se almacenan sin protección sólidos secos
en aire cargado de vapor de agua, tiene lugar en función del
contenido de humedad del aire y de propiedades higroscópicas del
sólido una sorción, es decir, una absorción del vapor. En este
proceso, se pueden unir sólo algunas capas de moléculas sobre la
superficie del sólido por adsorción, o pueden penetrar en la masa
de los sólidos, lo cual se denomina absorción. Por el contrario,
aparece una desorción cuando sólidos húmedos en atmósfera seca
entregan vapor de agua.
Los concentrados sólidos o semisólidos, que se
obtienen según el procedimiento básico descrito mediante la
preparación de una masa fundida de principio activo o de un gel de
principio activo, donde estas masas fundidas y geles se muestran
como sólidos cargados de vapor de agua y así hidrofílicos y/o
solubles en agua con gran superficie, o que presentan superficies
aumentadas por secado por pulverización y/o liofilización, ofrecen
excelentes propiedades para la resorción de principios activos en el
cuerpo animal o humano. Estas propiedades son independientes de que
los concentrados de principios activos se sometan finalmente a una
desorción o no. Con los procedimientos antes descritos, se pueden
preparar, por ello, concentrados sólidos de principios activos para
el consumo oral, que se pueden envasar en cápsulas de gelatina,
envasar como polvo dosificado en sachets o comprimir en comprimidos
y tabletas efervescentes. Después de su descomposición y disolución
en agua o jugo gástrico/estomacal del ser humano o de los animales,
los principios activos están presentes en forma solubilizada y/o
dispersa, que se pueden resorber luego rápida y completamente. Del
mismo modo, también se pueden preparar concentrados de principios
activos semisólidos con buenas propiedades de resorción, que luego
se pueden envasar en cápsulas de gelatina blanda.
Como sólidos hidrofílicos o hidrosolubles
apropiados con grandes superficies o superficies aumentadas por
secado por pulverización y/o liofilización (superficie específica
> 0,01 m^{2}/g de método BET) son particularmente
apropiados:
\bullet exudados, tales como, por ejemplo,
goma arábiga, tragacanto, goma de karaya, goma ghatti,
\bullet harinas de semillas, tales como, por
ejemplo, goma guar, flor de harina de algarroba, flor de harina de
tara, goma de tamarindo,
\bullet sustancias detergentes, tales como,
por ejemplo, goma de alerce, pectina, agar, alginato, carragenina,
furcelarano,
\bullet hidrocoloides biosintéticos, tales
como, por ejemplo, xantano,
\bullet hidrocoloides modificados, tales como,
por ejemplo, alginatos de propilenglicol, pectina amidada,
\bullet derivados celulósicos, tales como, por
ejemplo, metilcelulosa, metiletilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica,
\bullet óxido de silicio, tales como, por
ejemplo, aerosil,
\bullet proteínas, tales como, por ejemplo,
gelatina, leche descremada en polvo,
\bullet azúcares tales como lactosa, manitol,
xilita, sorbitol, dextrano.
Como otro aspecto de la invención, se discute
ahora su uso para la aplicación de principios activos vegetales.
Primero se presenta con mayor detalle el procedimiento para la
solubilización y la estabilización de un principio activo vegetal.
Se mostró particularmente importante el hecho de que los principios
activos y los excipientes, es decir, aquí la abamectina y el
poloxámero con resina y tocoferol, se reúnen sobre una base
molecular y así forman casi un complejo de principio
activo-excipiente. Una mezcla simple de todos los
componentes con posterior agitación lleva a un contenido de cómo
máximo algunos 10% del principio activo vegetal adicionado. El
punto de fusión de poloxámeros puros es de aproximadamente 57ºC a
58ºC. Este tipo de solubilización, en la que en una masa fundida,
es decir, el poloxámero, una resina o bien un tocoferol se reúnen
como excipiente sobre una base molecular o cuasimolecular con los
principios activos vegetales por solubilizar, se muestra como una
clave para mejorar la elaboración del principio activo.
El principio básico de procedimiento contiene
ampliamente formulado que se mezclan dos excipientes obligatorios,
a saber, poloxámero y resina o bien tocoferol con un disolvente
facultativo, así como el principio activo vegetal y a partir de
ello, se forma una masa fundida de aproximadamente 40ºC a 100ºC, con
lo cual se ponen en contacto los protagonistas en contacto íntimo
cuasimolecular. Un poloxámero, en todo caso, por ejemplo,
poloxámero 188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus sustitutos y/o
derivados se funden y se dispersa el principio activo vegetal que
hay que tratar dentro de esta masa fundida. La temperatura de fusión
se puede reducir por adición de disolventes. En el caso de estos
disolventes, se puede tratar, por ejemplo, de agua, glicerina,
propilenglicol, polietilenglicol 400, etanol, macrogol 400 o
isopropanol. Después de incorporar el principio activo vegetal que
hay que tratar en la masa fundida, se enfría hasta que se vuelve
quebradizo. Esto se puede acelerar por adición de hielo seco. Luego
se tritura esta masa fundida solidificada en un molino, allí se
tritura con cuchillas y después se apisona con agua en un molino de
emulsión hasta que los cristales fundidos se trituraron tanto que
su diámetro es de 5 micrómetros y menos. El molino de emulsión
presenta ventajosamente un cabezal de cizallamiento enfriado, de
modo que los cristales fundidos no se calientan durante la
trituración y conservan su consistencia frágil. A pesar de la
fragilidad del material, estos procesos discurren sin polvo. En
este molino de emulsión, la suspensión de masa fundida triturada
pasa por el sistema de engranajes en un circuito varias veces,
donde se sigue moliendo hasta que logra una fineza suficiente. Estos
mínimos cristales permanecen termoestables y por ulterior adición
de agua, la superficie del tensioactivo no se "lava". Los
cristales de masa fundida se disuelven luego en agua o se dispersan
y se añaden al suelo de la planta para que la planta los absorba a
través de sus raíces, o la solución se rocía directamente sobre la
parte aérea de la planta. Otra ventaja resulta de la estabilidad de
las micelas. Los principios activos, que se rociaron según el
procedimiento como solubilizado sobre las plantas y que se secan por
evaporación en su superficie, se pueden lavar de la superficie de
la planta después de la cosecha fácilmente con agua. Con ello, por
ejemplo una manzana rociada sin pelar ya no sabe amarga después de
un rápido baño de agua.
Gracias a este procedimiento, se puede aumentar
considerablemente la biodisponibilidad de un principio activo
vegetal, porque ahora están incluidos los principios activos sobre
una base molecular y la cubierta de
poloxámero-resina-tocoferol también
permanece estable con una dilución en agua de esta magnitud
(cuasicomplejo). Si se combinan distintas masas fundidas de
principio activo
vegetal-poloxámero-resina-tocoferol
en agua, cada módulo retiene sus propiedades físicas. Prácticamente
no tiene lugar una influencia entre ellos, así como tampoco otros
tensioactivos humectantes no influyen sobre estos 'complejos' en
agua. Básicamente, el
poloxámero-resina-tocoferol empleado
en este procedimiento sirve para solubilizar y dispersar todo
principio activo vegetal lipofílico.
Como ya se describió más arriba, los poloxámeros
en las distintas farmacopeas tienen una monografía propia, es
decir, una descripción completa de los principios activos. Los
poloxámeros son completamente inertes. Se puede usar también en el
agro, en la rama cosmética y de alimentación de animales. Se emplean
poloxámeros individuales en remedios parenterales. Los poloxámeros
son, por lo tanto, inocuos.
Si se emplea poloxámero, resina o bien tocoferol
según el procedimiento, se pueden disolver principios activos
vegetales lipofílicos y resinosos en medio hidrofílico, como también
sustancias hidrofílicas en medio lipofílico. También se pueden
solubilizar y dispersar partículas sólidas en medio acuoso. Una
aplicación consiste por ejemplo en disolver polen en medio
acuoso.
Las siguientes composiciones cuantitativas son
típicas para masas fundidas de poloxámero: del 0,1% a 8% de
principios activos vegetales, aproximadamente el
10-20% de poloxámero y el 1-15% de
una resina natural o sintética (o en lugar de ello, un tocoferol).
Estas composiciones se solubilizan o suspenden luego en agua.
Los concentrados sólidos o semisólidos de
principios activos vegetales, que se obtienen según el procedimiento
básico descrito por preparación de una masa fundida de principio
activo, sonde esta fundición lleva a poner en contacto excipiente y
principio activo sobre una gran superficie, tal como se logra sólo
por secado por pulverización y/o liofilización, ofrecen excelentes
propiedades para la resorción de los principios activos en las
plantas. Estas propiedades dependen de someter o no los concentrados
de principios activos finalmente a una desorción. Con los
procedimientos antes descritos, se pueden preparar por ello
concentrados de principios activos sólidos para plantas. Los
cristales de masa fundida son absorbidos luego por la planta junto
con el agua en la que se solubilizan a través de sus raíces.
Explícitamente, la invención también comprende
la aplicación de la masa fundida, tal como se describió con
anterioridad, en macromoléculas hidrosolubles, que han de aumentar
aún más la superficie de contacto del complejo de
poloxámero-resina-tocoferol-principio
activo. Como sólidos hidrofílicos o hidrosolubles apropiados con
grandes superficies y superficies aumentadas por secado por
pulverización y/o liofilización (superficie específica > 0,01
m^{2}/g de método BET) son particularmente apropiados:
\bullet exudados, tales como, por ejemplo,
goma arábiga, tragacanto, goma de karaya, goma ghatti,
\bullet harinas de semillas, tales como, por
ejemplo, goma guar, flor de harina de algarroba, flor de harina de
tara, goma de tamarindo,
\bullet sustancias detergentes, tales como,
por ejemplo, goma de alerce, pectina, agar, alginato, carragenina,
furcelarano,
\bullet hidrocoloides biosintéticos, tales
como, por ejemplo, xantano,
\bullet hidrocoloides modificados, tales como,
por ejemplo, alginatos de propilenglicol, pectina amidada,
\bullet derivados celulósicos, tales como, por
ejemplo, metilcelulosa, metiletilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica,
\bullet óxido de silicio, tales como, por
ejemplo, aerosil,
\bullet proteínas, tales como, por ejemplo,
gelatina, leche descremada en polvo,
\bullet azúcares tales como lactosa, manitol,
xilita, sorbitol, dextrano.
Claims (31)
1. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias, caracterizado porque se funden por
un lado un poloxámero y, por otro lado, una resina y/o un tocoferol
para obtener una masa fundida combinada y la sustancia que hay que
tratar se dispersa o se disuelve sin adición de agua dentro de esta
masa fundida, de modo que luego en esta masa fundida se pueden
producir en todo momento por adición de cualquier cantidad de agua
micelas estables, que contienen y/o unen las sustancias.
2. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque se cubre con agua de la misma
temperatura la masa fundida generada para impedir un endurecimiento
y se homogeneíza el gel que se forma espontáneamente.
3. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque se funden un poloxámero, en todo caso,
por ejemplo, poloxámero 188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus
sustitutos y/o derivados combinado con una resina y/o un tocoferol y
se dispersa la sustancia que hay que tratar dentro de esta masa
fundida, donde, tras incorporar la sustancia que hay que tratar a la
masa fundida, se recubre con agua para evitar un endurecimiento y
se homogeneíza la masa fundida.
4. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias de acuerdo con una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque se funde a la temperatura
de fusión un poloxámero combinado con una resina y/o un tocoferol,
se reduce la temperatura de la masa fundida por adición de
disolventes, se dispersa en la masa fundida la sustancia por
solubilizar, se recubre con agua a la misma temperatura la masa
fundida para evitar un endurecimiento y luego se homogeneíza la
masa fundida, con lo cual se produce un gel transparente como
producto de solubilización.
5. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias de acuerdo con una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque se funde un poloxámero
combinado con una resina y/o un tocoferol a una temperatura de
aproximadamente 40-60ºC, se reduce la temperatura de
la masa fundida por adición de uno o varios disolventes de la
selección de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400,
etanol, macrogol 400, isopropanol, se dispersa después en la masa
fundida la sustancia por solubilizar, en todo caso termolábil, en
especial insulina, se recubre con agua a la misma temperatura la
masa fundida para evitar un endurecimiento y luego se homogeneíza
la masa fundida, con lo cual se produce un gel transparente como
producto de solubilización.
6. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque se funden al menos un poloxámero
combinado con una resina y/o un tocoferol y se dispersa o disuelve
dentro de esta masa fundida un principio activo vegetal que hay que
tratar, enfríandose esta después hasta que se vuelve quebradiza,
luego se tritura en un molino y a continuación se apisona por vía
húmeda con agua en un emulsionante o se tritura por vía húmeda en
un molino a martillo hasta reducir los cristales fundidos a un
diámetro inferior a 5 micróme-
tros, con lo cual se genera una suspensión que se puede añadir a una planta o al suelo de una planta para su absorción.
tros, con lo cual se genera una suspensión que se puede añadir a una planta o al suelo de una planta para su absorción.
7. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque se funden un poloxámero, en todo caso,
por ejemplo, poloxámero 188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus
sustitutos y/o derivados combinado con una resina y/o con un
tocoferol y el principio activo vegetal que hay que tratar se
dispersa dentro de esta masa fundida, donde, después de incorporar
el principio activo vegetal que hay que tratar en la masa fundida,
esta se enfría hasta que se vuelve quebradiza, y se tritura y luego
se reduce hasta un diámetro inferior a 5 micrómetros, se disuelven o
dispersan luego en agua los cristales fundidos, de modo que la
solución se puede añadir al suelo de la planta para que sea
absorbida por la planta a través de sus raíces o se puede rociar
directamente sobre la parte área de la planta.
8. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias de acuerdo con una de las reivindicaciones 6
a 7, caracterizado porque se funden un poloxámero combinado
con una resina y/o un tocoferol a una temperatura de
aproximadamente 40-60ºC, se reduce la temperatura de
la masa fundida por adición de disolventes, se dispersa en la masa
fundida el principio activo vegetal por solubilizar, se enfría
después la masa fundida hasta que se vuelve quebradiza y se tritura
grueso en un molino con vibración y luego se tritura fino con agua
en un molino a martillo o de emulsión hasta reducir los cristales
fundidos a un diámetro inferior a 5 micrómetros, luego se disuelven
o dispersan en más agua los cristales fundidos, de modo que la
solución se puede añadir al suelo de la planta para ser absorbida
por la planta a través de sus raíces o se puede pulverizar
directamente sobre la parte aérea de la planta.
9. Procedimiento para solubilizar, dispersar y
estabilizar sustancias de acuerdo con una de las reivindicaciones 6
a 8, caracterizado porque se funden un poloxámero combinado
con una resina y/o un tocoferol a una temperatura de
aproximadamente 40-60ºC, se reduce la temperatura de
la masa fundida por adición de uno o varios disolventes de la
selección de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400,
etanol, macrogol 400, isopropanol, luego se dispersa el principio
activo vegetal por solubilizar, en todo caso termolábil, en la masa
fundida, a continuación se enfría la masa fundida hasta volverse
quebradiza, y se tritura grueso en un molino con vibración y luego
se tritura fino por vía húmeda en un molino a martillo o de emulsión
hasta reducir los cristales fundidos a un diámetro inferior a 5
micrómetros, se disuelven o dispersan después los cristales fundidos
en más agua, de modo que la solución se puede añadir al suelo de la
planta para ser absorbida por la planta a través de sus raíces o se
puede pulverizar directamente sobre la parte aérea de la planta.
10. Producto estabilizado compuesto por una masa
fundida o un gel transparente, que se puede obtener por medio del
procedimiento de las reivindicaciones 1 a 8, a base de al menos un
poloxámero en combinación con una resina natural o una resina
compuesta artificialmente y/o un tocoferol, así como un principio
activo solubilizado dentro y estabilizado, de una consistencia
entre sólida pasando por semisólida, es decir, en forma de áspic,
hasta líquida.
11. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 2 a 5, compuesto por un gel transparente de
una consistencia semisólida, es decir, en forma de áspic, hasta
líquida, a base de al menos un poloxámero, en todo caso poloxámero
188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus sustitutos y/o derivados en
combinación con una resina y/o un tocoferol, un disolvente de la
selección de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400,
etanol, macrogol 400, isopropanol, así como de un principio activo
lipofílico o hidrofílico allí solubilizado, dispersado y
estabilizado.
12. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 2 a 5, que contiene las vitaminas C, E y
ACC, en forma de un champú con la restante composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
13. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 2 a 5, en forma de un gel que contiene
coenzima Q10, vitamina C y vitamina E, con la composición:
14. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 2 a 5, en forma de un gel que contiene
propóleo, con la siguiente composición:
15. Producto estabilizado en forma sólida o
semisólida de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede
obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 2 a 5
que contiene concentrados de principios activos, cuya masa fundida
o gel actúa como sólido cargado con vapor de agua y de esta manera
hidrofílico y/o hidrosoluble con gran superficie, como cápsulas de
gelatina, como sachets de polvo dosificados o comprimido en
comprimidos y tabletas efervescentes.
16. Producto estabilizado en forma sólida o
semisólida de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede
obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 2 a 5,
que contiene concentrados de principios activos, cuya masa fundida
o gel actúa como sólido cargado con vapor de agua y de esta manera
hidrofílico y/o hidrosoluble con gran superficie, como cápsulas de
gelatina o comprimido en comprimidos y tabletas efervescentes, en
donde los sólidos hidrofílicos o hidrosolubles con grandes
superficies o las superficies aumentadas por secado por
pulverización y/o liofilización (con superficie específica > 0,01
m^{2}/g de método BET) están compuestos por una o varias de las
siguientes sustancias:
\bullet exudados tales como, por ejemplo, goma
arábiga, tragacanto, goma de karaya, goma ghatti,
\bullet harinas de semillas tales como, por
ejemplo, goma guar, flor de harina de algarroba, flor de harina de
tara, goma de tamarindo,
\bullet sustancias estructurales tales como,
por ejemplo, goma de alerce, pectina, agar, alginato, carragenina,
furcelarano,
\bullet hidrocoloides biosintéticos tales
como, por ejemplo, xantano,
\bullet hidrocoloides modificados tales como,
por ejemplo, alginatos de propilenglicol, pectina amidada,
\bullet derivados celulósicos tales como, por
ejemplo, metilcelulosa, metiletilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica,
\bullet óxidos de silicio tales como, por
ejemplo, aerosil,
\bullet proteínas tales como, por ejemplo,
gelatina, leche descremada en polvo,
\bullet azúcares tales como lactosa, manitol,
xilita, sorbitol, dextrano.
17. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene una o varias de las
siguientes sustancias lipofílicas o hidrofílicas que son apropiadas
para suplementos nutricionales, para cosméticos y productos
dermatológicos, a saber coenzima Q10, vitamina C, vitamina E,
betacaroteno, vitamina A, vitamina D3, luteína, licopeno, ácido
fólico, vitamina B12, ácidos grasos \Omega-3 y
\Omega-6.
18. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene una o varias de las
sustancias insulina, (antidiabéticos), ciclosporina, extractos
vegetales de cardo mariano, pasionaria y petasita y sus derivados
(como, por ejemplo, silimarina, crisina, etc.).
19. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene compuestos de
polifenilo con un contenido de principio activo del
2-5% en medio acuoso.
20. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene sustancias resinosas
contra infecciones o para la conservación de sustancias.
21. Producto estabilizado de acuerdo con la
reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento
de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene sustancias para el
cuidado de heridas a base de propóleo, dióxido de selenio,
alquitranes y/o aceites minerales.
22. Producto estabilizado en forma de un
sustrato de principio activo para el crecimiento de plantas, que se
puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 1
a 8, compuesto por una suspensión o solución hidrosoluble que
contiene un principio activo o partícula fundida de un principio
activo en una mezcla transparente a base de al menos un poloxámero,
una resina y/o un tocoferol, en donde los cristales fundidos miden
como máximo 5 micrómetros.
23. Producto estabilizado en forma de un
sustrato de principio activo para el crecimiento de plantas de
acuerdo con la reivindicación 22, compuesto por cristales fundidos
a base de al menos un poloxámero, una resina y/o un tocoferol y un
principio activo vegetal allí solubilizado y estabilizado, en donde
los cristales fundidos tienen 5 micrómetros o menos.
24. Producto estabilizado en forma de un
sustrato de principio activo para el crecimiento de plantas de
acuerdo con una de las reivindicaciones 22 ó 23, compuesto por
cristales fundidos a base de al menos poloxámero 188 y/o poloxámero
407 y/o uno de sus sustitutos y/o derivados con una resina y/o un
tocoferol, un disolvente de la selección de glicerina,
propilenglicol, polietilenglicol 400, etanol, macrogol 400,
isopropanol, así como de un principio activo vegetal lipofílico o
hidrofílico allí solubilizado, dispersado y estabilizado.
25. Producto estabilizado en forma de un
sustrato de principio activo para el crecimiento de plantas de
acuerdo con una de las reivindicaciones 22 a 24,
caracterizado porque está disuelto en sólidos hidrofílicos o
hidrosolubles con grandes superficies o superficies aumentadas por
secado por pulverización y/o liofilización (superficie específica
> 0,01 m^{2}/g de método BET), en donde estas sustancias una o
más de la siguiente selección:
\bullet exudados tales como, por ejemplo, goma
arábiga, tragacanto, goma de karaya, goma ghatti,
\bullet harinas de semillas tales como, por
ejemplo, goma guar, flor de harina de algarroba, flor de harina de
tara, goma de tamarindo,
\bullet sustancias estructurales tales como,
por ejemplo, goma de alerce, pectina, agar, alginato, carragenina,
furcelarano,
\bullet hidrocoloides biosintéticos tales
como, por ejemplo, xantano,
\bullet hidrocoloides modificados tales como,
por ejemplo, alginatos de propilenglicol, pectina amidada,
\bullet derivados celulósicos tales como, por
ejemplo, metilcelulosa, metiletilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica,
\bullet óxidos de silicio tales como, por
ejemplo, aerosil,
\bullet proteínas, tales como, por ejemplo,
gelatina, leche descremada en polvo,
\bullet azúcares tales como lactosa, manitol,
xilita, sorbitol, dextrano.
26. Uso de un producto de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11 para disolver grasas, albúminas, resinas y
sustancias resinosas de todo tipo, para desprender grasas,
albúminas, resinas y sustancias resinosas de todo tipo de
superficies.
27. Uso de un producto de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11 para cuidar y limpiar objetos.
28. Uso de un producto de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11 como lubricante.
29. Uso de un producto de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11 para enmascarar una sustancia para suprimir
su olor y/o sabor.
30. Uso de un producto estabilizado en forma de
un sustrato de principio activo, preparado según el procedimiento
de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 a 25, en forma de una
suspensión o solución, que contiene un principio activo o
partículas fundidas de un principio activo en una mezcla
transparente a base de al menos un poloxámero, una resina y/o un
tocoferol, en donde los cristales fundidos miden como máximo 5
micrómetros, para influir sobre el crecimiento de las plantas al
añadir la suspensión o la solución disuelta o suspendida en agua al
suelo de la planta para absorberla a través de las raíces, o se
rocía directamente con ella la parte aérea de la planta.
31. Uso de un producto estabilizado en forma de
un sustrato de principio activo de acuerdo con una de las
reivindicaciones 22 a 25 para influir sobre el crecimiento de la
planta, añadiéndolo disuelto en agua al suelo de la planta para su
absorción a través de las raíces, o se rocía directamente sobre la
parte aérea de la planta.
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