ES2588241T3 - Tratamiento de la hiperglucemia con 25-hidroxivitamina D3 y vitamina D - Google Patents
Tratamiento de la hiperglucemia con 25-hidroxivitamina D3 y vitamina D Download PDFInfo
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Abstract
25-hidroxivitamina D3 (25-OH D3) en combinación con vitamina D para el uso en el mantenimiento de niveles de glucosa en plasma sanguíneo saludables o para reducir niveles de glucosa en sangre hasta niveles saludables en seres humanos.
Description
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DESCRIPCION
Tratamiento de la hiperglucemia con 25-hidroxivitamina D3 y vitamina D Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a tratamiento de la hiperglucemia en un ser humano con 25-hidroxivitamina D3 (calcifediol). La glucosa en sangre se reduce hasta un nivel que esta mas cerca del normal que el valor inicial. Se usa vitamina D3 junto con 25-hidroxivitamina D3.
Antecedentes de la invencion
La vitamina D (p. ej., ergocalciferol y colecalciferol) es un grupo de compuestos liposolubles definidos por su actividad biologica. Una deficiencia de vitamina D provoca raquitismo en ninos y osteomalacia en adultos. Pero se puede producir toxicidad despues de la toma cronica de mas de 100 veces la tolerancia diaria recomendada (es decir, 5-15 |jg o 200-600 UI de vitamina D) durante varios meses. Para la vitamina D, "El umbral para la toxicidad es de 500 a 600 mcg/kg de peso corporal al dfa. En general, los adultos no deben consumir mas de tres veces la RDA durante un penodo de tiempo prolongado" (Garrison & Somer, The Nutrition Desk Reference, Tercera Ed., McGraw- Hill, pg. 82, 1997). Se puede producir hipercalcemia con una concentracion en sangre de 25-hidroxivitamina D mayor de 375 nmol/l. Mas recientemente, se identifico que un nivel superior seguro de vitamina D era al menos 250 jgMa (10.000 UI) (Hathcock y cols. Am. J Clin. Nutr. 85:6-18, 2007). Se ha observado que la ingestion de tal complemento dietetico da como resultado una concentracion en sangre de aproximadamente 200 nmol/l de 25-hidroxivitamina D.
La vitamina D es una prohormona que se tiene que hidroxilar en el hngado para producir 25-hidroxivitamina D (calcifediol; 25-OH vitamina D; 25-OH D), que a continuacion sufre hidroxilacion en el rinon y otros tejidos para producir 1,25-dihidroxivitamina D, la forma de hormona activa de la vitamina D. La 1,25-dihidroxivitamina D se libera en la sangre, se une a protema que se une a vitamina D (DBP) y se transporta a tejidos diana. La union entre 1,25- dihidroxivitamina D y receptor de vitamina D permite que el complejo actue como un factor de transcripcion en el nucleo de la celula.
La deficiencia en vitamina D puede promover la resorcion de hueso. Tambien puede modular la funcion de los sistemas cardiovascular, inmunitario y muscular. Estudios epidemiologicos encuentran asociaciones entre la toma de vitamina D y su efecto sobre la presion sangumea o el metabolismo de la glucosa. La actividad de la vitamina D esta bajo el control de autorregulacion negativa por hormona paratiroidea.
Tanto la vitamina D como 25-OH D3 se han administrado como productos farmaceuticos en el pasado. La vitamina D, por supuesto, esta ampliamente disponible; 25-OH D3 fue comercializada previamente en los EE. UU. de A. por Organon USA bajo el nombre "CALDEROL", pero actualmente esta en la lista de la FDA de farmacos retirados. Era una capsula de gelatina que contema aceite de mafz y 25-OH D3.
Una forma lfquida de 25-OH D3 es comercializada actualmente en Espana por FAES Farma bajo el nombre "HIDROFEROL" en una solucion oleosa.
La combinacion de vitamina D y 25-OH D3 se ha usado en piensos. 25-OH D3 para el uso en piensos esta disponible comercialmente de DSM bajo el nombre "ROVIMIX HY-D".
Tritsch y cols. (documento US 2003/0170324) divulgan una composicion de premezcla para piensos de al menos 25- OH D3 en una cantidad entre 5% y 50% (p/p) disuelta en aceite y un antioxidante, un agente que encapsula gotfculas de 25-OH D3 y aceite, y un aditivo nutricional (p. ej., vitamina D3). La premezcla se puede anadir a alimento para aves de corral, cerdos, canidos o felidos. Esta composicion estabiliza la 25-OH D3 frente a la oxidacion.
Simoes-Nunes y cols. (documento US 2005/0064018) divulga anadir una combinacion de 25-OH vitamina D3 y vitamina D3 a piensos. En particular, se anaden de aproximadamente 10 jg/kg a aproximadamente 100 jg/kg de 25- OH vitamina D3 y de aproximadamente 200 UI/kg a aproximadamente 4.000 UI/kg de vitamina D3 a pienso para cerdos. Esta adicion mejora la resistencia osea de los cerdos.
Stark y cols. (documento US 5.695.794) divulgan anadir una combinacion de 25-OH vitamina D3 y vitamina D3 a pienso para aves de corral para mejorar los efectos de la discondroplasia tibial.
Borenstein y cols. documento US 5.043.170 divulga la combinacion de vitamina D3 y bien 1-a-hidroxicolecalciferol o bien 1a, 25-dihidroxicolecalciferol para mejorar la resistencia de los huevos y la resistencia de las patas en gallinas ponedoras y gallinas mayores.
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Chung y cols., documento WO 2007/059960, divulga que cerdas alimentadas con una dieta que contiene tanto vitamina D3 como 25-hidroxivitamina D3 mejoraban el estado de salud general, la estructura corporal, el tamano y la salud de la camada, y otros parametros de produccion. Ademas, se divulga un complemento alimentario para seres humanos de 25-OH D3, pero su intervalo de dosificacion, 5-15 microgramos por kg de peso corporal, que es igual a una dosificacion diaria extremadamente alta de 300-900 microgramos por ser humano, es muy alto.
Tai y cols 2008 Nutrition 24(3):2790285 analiza las asociaciones entre la deficiencia en Vit D y la glucosa en circulacion y posiblemente la sensibilidad a insulina. Sin embargo, no hay una ensenanza o sugerencia de administrar Vit D en combinacion con 25-OHD3.
A juicio de los presentes inventores, la tecnica anterior no ensena o sugiere el uso de 25-hidroxivitamina D3 como un medicamento para seres humanos para tratar la hiperglucemia. Las formas y dosificaciones de una composicion proporcionan efectos deseables cuando un ser humano se trata con cantidades eficaces de vitamina D3 y 25- hidroxivitamina D3 para normalizar la glucosa en sangre. Otras ventajas y mejoras se describen posteriormente o seran evidentes a partir de la presente divulgacion.
Breve descripcion de la invencion
La invencion proporciona 25-hidroxivitamina D3 (25-OH D3) en combinacion con vitamina D para el uso en el mantenimiento de niveles de glucosa en plasma sangumeo saludables o para reducir los niveles de glucosa en sangre hasta niveles saludables en un ser humano.
Se ha encontrado que la 25-hidroxivitamina D3 (calcifediol) se puede usar como un medicamento para reducir la glucosa en sangre elevada o para mantener la glucosa en sangre en un nivel normal en un ser humano. El medicamento comprende ademas vitamina D3 (colecalciferol). El ser humano puede tener cualquier edad, incluyendo ninos y adolescentes, partiendo del nacimiento hasta la edad adulta, y desde 18 anos hasta 80 anos de edad. Tambien se divulgan formas y dosificaciones de una composicion farmaceutica, asf como procedimientos para fabricar medicamentos.
En un primer aspecto, se proporciona un metodo para administrar al menos 25-hidroxivitamina D3 a un ser humano. Esto permite que la glucosa en sangre se pueda reducir hasta o mantener en un nivel que sea mas cercano a un nivel normal (p. ej., menor de 7 mmol de glucosa por litro de plasma para un adulto en ayunas). La vitamina D3 se administra junto con o separadamente de 25-hidroxivitamina D3. Se pueden administrar una vez al dfa, una vez por semana o una vez al mes.
En otro aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica adecuada para el uso en seres humanos que comprende vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable en cantidades para reducir los niveles de glucosa en sangre en un ser humano.
Aspectos adicionales seran evidentes a partir de la siguiente descripcion y las reivindicaciones, y generalizaciones de las mismas.
Descripcion detallada de la invencion
Segun se usa a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, se aplican las siguientes definiciones:
"Vitamina D" significa vitamina D3 (colecalciferol) y/o vitamina D2 (ergocalciferol). Los seres humanos son incapaces de elaborar vitamina D2 (ergocalciferol), pero son capaces de usarla como una fuente de vitamina D. La vitamina D2 puede ser sintetizada por diversas plantas y a menudo se usa en vitamina D en complementos como un equivalente de la vitamina D.
"Metabolito de vitamina D" significa cualquier metabolito de vitamina D distinto de la 25-hidroxivitamina D3.
"25-OH D3" se refiere espedficamente a 25-hidroxivitamina D3
"25-OH D" se refiere al metabolito hidroxilado en 25 bien de vitamina D2 o bien de vitamina D3 que es la principal forma en circulacion encontrada en el plasma.
Se entiende que "prevenir" incluye la mejora de la enfermedad, la reduccion de la gravedad de los smtomas, previos a la intervencion y la prolongacion del momento del comienzo de la enfermedad, y no se pretende limitar a una situacion en la que el paciente ya no pueda contraer la enfermedad ni experimentar ningun smtoma.
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La vitamina D3 y la 25-hidroxivitamina D3 se pueden obtener de cualquier fuente, y una composicion de las mismas se puede preparar usando una tecnologfa conveniente. En general, cristales de vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3 o ambos (separadamente o juntos) se disuelven en un aceite con calentamiento y agitacion. Preferiblemente, el aceite se transfiere a un recipiente y se calienta. Posteriormente, la vitamina D3, la 25-hidroxivitamina D3 o ambas se anaden al recipiente, mientras se mantiene la temperatura del aceite o se incrementa a lo largo del tiempo. La composicion se agita para disolver los cristales de vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3 o ambas. Antes de la adicion al aceite, se puede reducir el tamano de los cristales al moler y/o tamizar, para mejorar la disolucion. La composicion se puede agitar mediante remocion, rotacion del recipiente, mezcladura, homogeneizacion, recirculacion o ultrasonidos. Preferiblemente, el aceite se puede calentar en el recipiente hasta una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 85°C, los cristales dimensionados se introducen en el recipiente y el contenido se remueve para disolver los cristales en el aceite.
El "aceite" puede ser cualquier aceite, lfpido o grasa comestible: p. ej., aceite de babasu, aceite de coco, aceite de cohune, manteca de murumuru, aceite de almendra de palma o aceite de tucum. El aceite puede ser natural, sintetico, semisintetico o cualquier combinacion de los mismos. El aceite natural se puede derivar de cualquier fuente (p. ej., animal, vegetal, fungica, marina); el aceite sintetico o semisintetico se puede producir mediante una tecnologfa conveniente. Preferiblemente, el aceite es una mezcla de trigliceridos de cadena media vegetales, principalmente acidos capnlico y caprico. La composicion puede contener opcionalmente uno o mas de otros ingredientes adecuados tales como, por ejemplo, antioxidantes, conservantes, agentes de disolucion, tensioactivos, agentes de ajuste del pH o tamponadores, humectantes, y cualquier combinacion de los mismos. Los anteriores son ejemplos de vehmulos farmaceuticamente aceptables.
Antioxidantes adecuados incluyen tocoferol, tocoferoles mixtos, tocoferoles de fuentes naturales o sinteticas, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), antioxidantes naturales como extracto de romero, galato de propilo y otros cualesquiera usados en la fabricacion de productos farmaceuticos para seres humanos. Preferiblemente, el antioxidante es tocoferol. Conservantes adecuados incluyen metilparabeno, propilparabeno, sorbato potasico, benzoato sodico, acido benzoico y cualquier combinacion de los mismos. Agentes de disolucion adecuados incluyen disolventes inorganicos u organicos: p. ej., alcoholes, hidrocarburos clorados y cualquier combinacion de los mismos. Tensioactivos adecuados pueden ser anionicos, cationicos o no ionicos: p. ej., palmitato de ascorbilo, polisorbatos, polietilenglicoles y cualquier combinacion de los mismos. Agentes de ajuste del pH o tampones adecuados incluyen acido cftrico-citrato sodico, acido fosforico-fosfato sodico, acido acetico-acetato sodico y cualquier combinacion de los mismos. Humectantes adecuados incluyen glicerol, sorbitol, polietilenglicol, propilenglicol y cualquier combinacion de los mismos.
Una vez formada, la composicion de aceite se puede incorporar en varias otras composiciones utiles, algunas de las cuales se analizan posteriormente. Por ejemplo, se pueden formar emulsiones, que opcionalmente se pueden encapsular o secar por pulverizacion. Se puede preparar una variedad de emulsiones al combinar las composiciones no acuosas descritas anteriormente con una composicion acuosa. La emulsion puede ser de cualquier tipo. Emulsiones adecuadas incluyen emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite, emulsiones anhidras, emulsiones solidas y microemulsiones. Las emulsiones se pueden preparar mediante cualquier tecnologfa conveniente. La emulsion contiene una composicion acuosa y una composicion no acuosa (p. ej., oleosa), en donde la ultima comprende vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3 o ambas (separadamente o conjuntamente) disueltas en un aceite en una cantidad de entre aproximadamente 3% y aproximadamente 50% en peso basado en el peso total de la composicion oleosa. Segun se usa en la presente, "composicion acuosa" y "fase acuosa" se usan intercambiablemente. Generalmente, la emulsion puede contener de aproximadamente 20% a aproximadamente 95% de una composicion acuosa y de aproximadamente 5% a aproximadamente 80% de una composicion no acuosa. Preferiblemente, sin embargo, la emulsion contiene de aproximadamente 85% a aproximadamente 95% (vol/vol) de una composicion acuosa y de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% (vol/vol) de una composicion no acuosa. Convenientemente, la composicion no acuosa se puede dispersar como gotmulas en la composicion acuosa. Por ejemplo, las gotmulas pueden tener un diametro medio de menos de aproximadamente 500 nm en la composicion acuosa. Convenientemente, las gotmulas tienen un diametro medio de entre aproximadamente 100 nm y aproximadamente 200 nm.
En una realizacion particularmente ventajosa, la emulsion contiene un agente encapsulante, que facilita la encapsulacion de la composicion oleosa al procesar adicionalmente la emulsion (p. ej., mediante secado por pulverizacion). El agente encapsulante puede ser cualquier sustancia comestible capaz de encapsular la composicion oleosa. Preferiblemente, el agente de encapsulacion es predominantemente un material coloidal. Tales materiales incluyen almidones, protemas procedentes de fuentes animales (incluyendo gelatinas), protemas procedentes de fuentes vegetales, casema, pectina, alginato, agar, maltodextrinas, ligninsulfonatos, derivados de celulosa, azucares, sacaridos, sorbitoles, gomas y combinaciones de los mismos.
Almidones adecuados incluyen: almidones vegetales (p. ej., CAPSUL® o HI-CAP® de National Starch & Chemical Corp., Nueva York, NY), otros almidones alimentarios modificados, y cualquier combinacion de los mismos. Preferiblemente, el almidon es almidon vegetal modificado CAPSUL®. Protemas adecuadas procedentes de fuentes animales incluyen: gelatinas (p. ej., gelatinas bovinas, gelatinas porcinas (Tipo A o B) con diferentes numeros de Bloom, gelatinas de pescado), protema de leche desnatada, caseinato, y cualquier combinacion de los mismos.
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Preferiblemente, la protema animal es una gelatina. Protemas adecuadas procedentes de fuentes vegetales incluyen: protema de patata (p. ej., ALBUREX® de Roquette Preres Societe Anonyme, Lestrem, Francia), protema de guisante, protema de soja, y cualquier combinacion de las mismas. Preferiblemente, la protema vegetal es protema de patata ALBUREX®. Maltodextrinas adecuadas con un equivalente de dextrosa diferente incluyen: maltodextrina 5, maltodextrina 10, maltodextrina 15, maltodextrina 20, maltodextrina 25 y cualquier combinacion de las mismas. Preferiblemente, la maltodextrina es maltodextrina 15. Derivados de celulosa adecuados incluyen: etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y cualquier combinacion de las mismas. Sacaridos adecuados incluyen lactosa, sacarosa o cualquier combinacion de las mismas. Preferiblemente, el sacarido es sacarosa. Gomas adecuadas incluyen: goma arabiga, algarroba, carragenina y cualquier combinacion de las mismas. Preferiblemente, la goma es goma arabiga.
Cuando la emulsion contiene un agente encapsulante, el agente encapsulante se puede dispersar en agua mediante cualquier tecnologfa conveniente para formar una fase acuosa. La fase acuosa puede ser una solucion o una mezcla dependiendo de las propiedades de los componentes seleccionados. Los componentes seleccionados se pueden dispersar mediante cualquier tecnologfa conveniente incluyendo: homogeneizacion, mezcladura, emulsificacion, recirculacion, mezcladura estatica, ultrasonidos, remocion, calentamiento o cualquier combinacion de los mismos. La viscosidad de la fase acuosa resultante se puede ajustar, segun se desee, mediante la adicion de agua. La composicion acuosa de la emulsion puede contener opcionalmente cualquier otro material adecuado incluyendo, pero no limitado a, los analizados anteriormente con referencia a la composicion no acuosa. Preferiblemente, la composicion acuosa puede incluir un agente encapsulante, un agente peliculfgeno, un plastificante, un conservante, un antioxidante o cualquier combinacion de los mismos. Conservantes adecuados incluyen metilparabeno, propilparabeno, acido sorbico, sorbato potasico, benzoato sodico y cualquier combinacion de los mismos. Antioxidantes adecuados incluyen ascorbato sodico, acido ascorbico, acido cftrico y cualquier combinacion de los mismos.
Preferiblemente, la fase acuosa contiene un almidon alimentario modificado, tal como octenilsuccinilalmidon (CAPSUL®), maltodextrina y ascorbato sodico. Otra fase acuosa preferida contiene protema de patata (ALBUREX®), maltodextrina 20 y ascorbato sodico. Los componentes seleccionados se pueden disolver en agua mediante cualquier tecnologfa conveniente, preferiblemente remocion. Preferiblemente, la mezcla se homogeneiza hasta que es uniforme y esta libre de grumos. Preferiblemente, la homogeneizacion se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 75°C. La viscosidad final de la fase acuosa resultante se puede ajustar a continuacion hasta la viscosidad deseada, preferiblemente de aproximadamente 250 cp a aproximadamente 450 cp, mas preferiblemente de aproximadamente 300 cp a aproximadamente 400 cp, aun mas preferiblemente aproximadamente 385 cp.
La emulsion se puede formar al emulsionar la composicion no acuosa y la fase acuosa por cualquier medio, incluyendo homogeneizacion, cizalladura con rotor-estator, cizalladura y cavitacion a alta presion, mezcladura con mezclador de Cowles a alta velocidad o agitacion por cizalladura, y cualquier combinacion de las mismas. El volumen y la viscosidad de la emulsion se pueden ajustar preferiblemente mediante la adicion de agua despues de la emulsificacion. Preferiblemente, las composiciones no acuosa y acuosa se emulsionan mediante homogeneizacion. Preferiblemente, la emulsion no debe contiene ningun mineral, metal de transicion o peroxido.
Segun se apunta anteriormente, la emulsion se puede incorporar o emplear para producir otras composiciones utiles, especialmente aceites encapsulados, p. ej., polvos secados por pulverizacion. Generalmente, el aceite encapsulado comprende una composicion oleosa y un agente de encapsulacion que encapsula la composicion oleosa, en donde la composicion oleosa contiene vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3 o ambas disueltas en el aceite en una cantidad entre aproximadamente 5% y aproximadamente 50% en peso basado en el peso total de la composicion oleosa. El aceite encapsulado se puede producir mediante cualquier tecnologfa conveniente: p. ej., secar una emulsion descrita anteriormente mediante cualquier tecnologfa convencional, incluyendo secado por pulverizacion, liofilizacion, secado en lecho fluido, secado en bandejas, adsorcion, y cualquier combinacion de los mismos. Preferiblemente, el aceite encapsulado se produce al secar por pulverizacion una emulsion que tiene una fase acuosa anterior que contiene un agente de encapsulacion; los parametros del secado por pulverizacion estan dictados por las caractensticas ffsicas deseadas en el aceite encapsulado final. Tales parametros ffsicos incluyen tamano de partroula, conformacion y flujo del polvo y contenido de agua. Preferiblemente, el aceite esta en una cantidad menor de aproximadamente 30%, menor de aproximadamente 20%, menor de aproximadamente 10% o menor de aproximadamente 5% en peso basado en el peso total del aceite encapsulado. El aceite encapsulado debe tener buena fluidez y la vitamina D3 y/o la 25-hidroxivitamina D3 se deben distribuir homogeneamente en toda la composicion. Convenientemente, el aceite encapsulado es un polvo. Cualquier otro aditivo adecuado se puede anadir al aceite encapsulado. Uno de estos aditivos puede ser un agente de fluencia tal como dioxido de silicio, para incrementar la fluidez del aceite encapsulado.
Dosificaciones
Diana. Una composicion para el uso segun esta invencion en la que los dos ingredientes activos se van a administrar separadamente, o solos, contiene vitamina D o 25-OH D3 en una cantidad de aproximadamente 1 |jg a
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aproximadamente 50 |jg, preferiblemente aproximadamente 5 jg y 25 |jg. Alternativamente, una sola dosificacion diaria que tiene tanto vitamina D como 25-OH D3 contiene cada ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente 1 jg a aproximadamente 50 jg, preferiblemente aproximadamente 5 jg y 25 jg.
La relacion de dosificacion de vitamina D a 25-OH D3 puede ser de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:50, mas preferiblemente de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 1:25, y aun mas preferiblemente de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6.
Multiples dosificaciones separadas se pueden envasar en un solo estuche (o recipiente). Por ejemplo, el estuche puede estar comprendido por treinta dosificaciones diarias separadas de ambos principios activos separadamente (es decir 60 dosificaciones separadas), o combinadas (es decir 30 dosificaciones que contienen ambos ingredientes activos). Se pueden incluir en el estuche instrucciones para administrar las dosificaciones a un ser humano.
Semanal. Una sola dosificacion semanal contiene vitamina D o 25-OH D3 en una cantidad de aproximadamente 7 jg a aproximadamente 350 jg, y preferiblemente de aproximadamente 35 a 175 jg. Alternativamente, una sola dosificacion semanal puede contener tanto vitamina D como 25-OH D3 cada una en una cantidad de aproximadamente 7 jg a aproximadamente 350 jg, y preferiblemente de aproximadamente 35 a 175 jg. La relacion de dosificacion de vitamina D a 25-OH D3 puede ser de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:50, mas preferiblemente de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 1:25, y aun mas preferiblemente de
aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6.
Mensual. Una sola dosificacion mensual contiene vitamina D o 25-OH D3 en una cantidad de 30 jg a
aproximadamente 1.500 jg, preferiblemente de aproximadamente 75 jg a aproximadamente 500 jg.
Alternativamente, una sola dosificacion mensual contiene tanto vitamina D como 25-OH D3 cada una en una cantidad de 30 jg a aproximadamente 1.500 jg, preferiblemente de aproximadamente 75 jg a aproximadamente 500 jg. Un estuche puede estar comprendido por una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce dosificaciones semanales o mensuales.
Las relaciones de dosificacion de vitamina D a 25-OH D3 deben variar entre 50:1 y aproximadamente 1:50, mas preferiblemente de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 1:25, y aun mas preferiblemente de
aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6.
La glucosa en sangre se puede medir convenientemente usando un ensayo con enzimas ligadas para determinar la cantidad de glucosa en sangre o fracciones de la misma (p. ej., plasma y suero). Estan disponibles muchos ensayos y dispositivos diferentes para comprobar la glucosa en sangre en seres humanos diabeticos. La hemoglobina glicosilada puede ser una medida para comprobar la hiperglucemia cronica debido a que la hemoglobina se glicosila cuando se expone a altos niveles de glucosa a lo largo de un penodo de tiempo prolongado. La hiperglucemia puede dar como resultado smtomas tales como hambre pronunciada (polifagia), sed excesiva (polidipsia), miccion excesiva (poliuria), fatiga, perdida de peso y mala curacion de heridas en seres humanos diabeticos. Se considera que un nivel normal de glucosa en sangre (plasma) es de aproximadamente 4 mmol/l a aproximadamente 7 mmol/l en adultos en ayunas.
Hay una escasez de datos sobre la relacion entre 25-hidroxivitamina D3 administrada oralmente y su concentracion sistemica resultante en seres humanos, en comparacion con vitamina D3 administrada oralmente. El analisis mas exhaustivo hasta la fecha de la cinetica de la vitamina D3 y la 25-hidroxivitamina D3 fue efectuado por Barger-Lux y cols. (Osteoporosis 8:222-230, 1998). Se les administraron a hombres sanos hasta 1.250 jg/dfa de vitamina D3 a lo largo de un penodo de ocho semanas, y hasta 50 jg/dfa de 25-hidroxivitamina D3 a lo largo de un penodo de cuatro semanas. Se demostraron cineticas curvilmeas para la relacion de vitamina D3 y 25-hidroxivitamina D3 plasmatica, y se sugirio que esto se puede deber a la saturacion de la actividad de hidroxilasa en el tngado. Esto estaba apoyado porque no se presentaba que la dosificacion con 25-hidroxivitamina D3 produjera cineticas curvilmeas (Barger-Lux y cols., 1998). Aunque los datos de la 25-hidroxivitamina D3 no muestran cineticas curvilmeas, solo es evidente cuando la dosis se extiende mas alla del nivel que se consideraba que daba como resultado un beneficio fisiologico maximo, que puede indicar la actividad de un mecanismo homeostatico que se superaba a dosis muy altas. Dentro del intervalo fisiologico, la relacion parece lineal y comparable a Barger-Lux y cols. Estos datos indican que se requiere una dosis diaria de entre 10 jg y 60 jg de 25-hidroxivitamina D para un beneficio maximo para la salud.
Se inicio un estudio de la farmacocinetica en seres humanos de 25-hidroxivitamina D3 secada por pulverizacion, vitamina D3 secada por pulverizacion o ambas administradas oralmente, para investigar sus interacciones fisiologicas. En particular, las conformaciones de sus curvas de respuesta a la dosis (que indican las concentraciones de vitamina D3 y 25-hidroxivitamina D3 en la circulacion a lo largo de un transcurso de tiempo fijado, no simplemente la concentracion promedio o maxima alcanzada) y la cinetica de estado estacionario era de interes. Con respecto al punto anterior, es importante investigar el cambio en la conformacion de la curva de respuesta a la dosis cuando la exposicion es tanto a vitamina D3 como a 25-hidroxivitamina D3. Con respecto al ultimo punto, tambien es necesario investigar su cinetica en estado estacionario cuando la dosificacion es menos frecuente que la diaria debido a que este es el regimen preferido para grupos que puedan tener un mal cumplimiento con la toma diaria de complementos (tales como la tercera edad).
Los siguientes ejemplos no limitativos se presentan para ilustrar mejor la invencion.
Ejemplos Ejemplo 1 Prueba clmica 5 Formulacion
Materiales y metodos
Se proporciono como un polvo la formulacion secada por pulverizacion de 25-hidroxivitamina D3. En resumen, se disolvieron 25-hidroxivitamina D3 y DL-a-tocoferol en un aceite de trigliceridos de cadena media, a continuacion se emulsionaron en una solucion acuosa de almidon modificado, sacarosa y ascorbato sodico. La emulsion se atomizo 10 en una secadora de pulverizacion en presencia de dioxido de silicio. El polvo resultante se recogio cuando el contenido de agua (lDo) era menor de 4% y se tamizo a traves de 400 pm. Se envaso y se sello en bolsas de aluminio, a continuacion se almaceno en una zona seca por debajo de 15°C y se uso en menos de 12 meses desde su fabricacion.
15 Se fabricaron tres lotes separados. En detalle, se produjo una matriz al mezclar durante 120 min. en una unidad de procesamiento FRYMIX con un agitador de ancla a 70°C bajo vacfo y que consistfa en:
■ 17,300 kg de agua (WBI)
■ 13,460 kg de almidon alimentario modificado (CAPSUL HS)
■ 3,270 kg de sacarosa
20 ■ 0,730 kg de ascorbato sodico
Se preparo una fase oleosa al mezclar durante 35 min, en un recipiente de doble pared con un agitador propulsor a 82°C y que consistfa en:
■ 0,550 kg de aceite BERGABEST MCT 60/40
■ 0,049 kg de calcifediol (HY-D USP)
25 ■ 0,183 kg de DL-a-tocoferol
La fase oleosa se transfirio a la matriz en la unidad de procesamiento FRYMIX y se preemulsiono con su molino para coloides internos (60 min., 70°C). La preemulsion se hizo circular a traves de un homogeneizador de alta presion (20 min.). La emulsion con una viscosidad de 60 mPas a 90 mPas a 70°C se transfirio sobre la bomba de alta presion hasta la tobera de pulverizacion. Como agente fluidizante, se alimento a la torre dioxido de silicio (SIPERNAT 320 30 DS). Los parametros de pulverizacion y secado se listan posteriormente.
- Parametro
- Pulverizacion Secado
- Posicion del aire de entrada
- parte superior de la torre parte superior de la torre
- Alimentacion del aire de entrada
- 1.500 m3/h 1.400 m3/h
- Temperatura del aire de entrada
- 170 °C apagado del calentador
- Alimentacion del aire de entrada a IFB
- 500 m3/h 500 m3/h
- Temperatura del aire de entrada a IFB
- 65°C 50°C
- Posicion del aire de escape
- parte inferior de la torre parte inferior de la torre
- Reciclado del polvo fino
- hacia IFB hacia IFB
- Velocidad de alimentacion de la emulsion
- cn o 7? (Q alimentacion de emulsion detenida
5
10
15
20
25
30
35
- Parametro
- Pulverizacion Secado
- Posicion de alimentacion de SiO2
- parte superior de la torre alimentacion de SO2 detenida
- Velocidad de alimentacion de acido SO2
- 100 g/h alimentacion de SO2 detenida
Para cada uno de los tres lotes de 25-hidroxivitamina D3, se obtuvo un promedio de 8,4 kg de polvo secado por pulverizacion con aproximadamente 0,25% de contenido de 25-hidroxivitamina D3. Los otros componentes de la formulacion son: 73,2% de almidon alimentario modificado, 17,6% de sacarosa, 4,0% de ascorbato sodico, 3,0% de trigliceridos de cadena media, 1,0% de dioxido de silicio y 1,0% de DL-a-tocoferol.
La formulacion secada por pulverizacion de vitamina D3 se proporciono como un polvo. En resumen, vitamina D3 y DL-a-tocoferol se disolvieron en un aceite de trigliceridos de cadena media, a continuacion se emulsionaron en una solucion acuosa de almidon modificado, sacarosa y ascorbato sodico. La emulsion se atomizo en una secadora de pulverizacion en presencia de dioxido de silicio. El polvo resultante se recogio cuando el contenido de agua (LOD) era menor de 4% y se tamizaron para retirar grumos grandes. Se almaceno en una zona seca por debajo de 15°C y se uso en menos de 12 meses desde su fabricacion.
Prueba cHnica
Sujetos
Se incluyeron mujeres posmenopausicas sanas (de 50 a 70 anos de edad) usando el consentimiento informado y se seleccionaron usando los siguientes criterios: 25-hidroxivitamina D3 en suero entre 20 nmol/l y 50 nmol/l, mdice de masa corporal entre 18 kg/m2 y 27 kg/m2, presion sangumea menor de 146/95 mm de Hg, calcio en suero menor de 2,6 nmol/l, glucosa en ayunas menor de 100 mg/dl, sin ejercicio de alta intensidad mas de tres veces por semana, sin tratamiento para la hipertension, sin uso de complemento de vitamina D o calcio en altas dosis o un farmaco que afecte al metabolismo oseo (p. ej., bifosfonato, calcitonina, modulador de receptores de estrogenos, hormonoterapia restitutiva, hormona paratiroidea), y sin visitar ninguna zona "soleada" durante el estudio.
Los sujetos se asignaron aleatoriamente a uno de siete grupos de tratamiento (es decir, diario, semanal, embolada como una sola dosis, y embolada como dosis de combinacion). Cada grupo incluia cinco sujetos. Fueron seguidos en Zurich, Suiza durante el invierno.
Diseno
El objetivo era estudiar y comparar las caractensticas farmacocineticas de vitamina D3 y 25-hidroxivitamina D3 administradas a seres humanos. Se investigaron cantidades equimolares de ambas sustancias. El regimen se basaba en 20 jgMa (o su equivalente sobre una base semanal) de 25-hidroxivitamina D3. Con propositos comparativos, era necesario administrar cantidades equimolares bien de vitamina D3 o bien de 25-hidroxivitamina D3. Con respecto a la administracion de vitamina D3, se consideraba que la dosis era suficiente para vencer la variabilidad de fondo y proporcionar una dosis eficaz a los participates.
Diaria: 120 administraciones
- 1.
- 25-Hidroxivitamina D3 20 jg
- 2.
- Vitamina D3 20 jg (800 UI)
- Semanal:
- 16 administraciones
- 3.
- 25-Hidroxivitamina D3 140 jg
- 4.
- Vitamina D3 140 jg (5600 UI)
- Embolada
- : administracion unica
- 5.
- 25-Hidroxivitamina D3 140 jg
- 6.
- Vitamina D3 140 jg (5.600 UI)
- Embolada
- : administracion conjunta
- 7.
- D3 and 25(OH)D3 140 jg (5.600 UI) + 140 jg
Las capsulas de gelatina duras, que se envasan en botellas, contienen bien 20 jg o bien 140 jg bien de vitamina D3 o bien de 25-hidroxivitamina D3 secadas por pulverizacion por capsula. Cada dosificacion se consumio oralmente en
el desayuno. La duracion del estudio era cuatro meses para los grupos "Diaria" y "Semanal". Los sujetos incluidos en el grupo de "Embolada" consumieron oralmente una sola dosificacion en la segunda visita de estudio.
Las concentraciones en plasma de 25-hidroxivitamina D3 (p. ej., pico y estado estacionario) se determinaron al 5 obtener muestras de los sujetos en diversos momentos despues de que se ingiriera la dosificacion. Con propositos de rastreo y para establecer los valores iniciales, se obtuvo una muestra de sangre antes de la incorporacion en el estudio y el laboratorio clmico midio la vitamina D3, la 25-hidroxivitamina D3, el calcio, la creatinina, la albumina, y la glucosa en ayunas en el suero. El lunes de la Semana 1 del estudio, se determinaron la farmacocinetica de la vitamina D3, la 25-hidroxivitamina D3 y la 1,25-dihidroxivitamina D3 sericas; los marcadores sericos (es decir, 10 vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, calcio, creatinina, albumina, PTH, GOT, GPT, ALP, trigliceridos, HDL, LDL, colesterol total, bALP, y glucosa en ayunas); y los marcadores urinarios (es decir, calcio, creatinina y DPD) se determinaron a lo largo de 24 horas. Se tomaron muestras diarias para los dfas restantes de la Semana 1 y el lunes de la Semana 2 para determinar vitamina D3 y 25-hidroxivitamina D3 sericas, marcadores sericos (es decir, calcio, creatinina, albumina) y marcadores urinarios (es decir, calcio, creatinina). Las determinaciones continuaron el lunes 15 de las Semanas 3, 5, 7, 9, 11, 13 y 15. El lunes de la Semana 16, se tomaron muestras para determinar la farmacocinetica de vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3 y 1,25-dihidroxivitamina D3 sericas; marcadores sericos (es decir, vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, calcio, creatinina, albumina, PTH, GOT, GPT, ALP, trigliceridos, HDL, LDL, colesterol total, bALP, y glucosa en ayunas); y marcadores urinarios (es decir, calcio, creatinina y DPD).
Resultados
20 No se podfan realizar analisis estadfsticos rigurosos de los resultados obtenidos, por dos razones. En primer lugar, al desenmascarar los datos, se descubrio que habfa una diferencia entre los niveles de glucosa iniciales de los grupos y que esta diferencia continuaba a lo largo del estudio. En segundo lugar, al examinar los niveles de insulina de los individuos, se aprecio que un numero de ellos se registro como "0,0" al menos en una visita. Esto indica que hubo un problema con la analttica, la muestra, el metodo o una combinacion.
25 Sin embargo, a pesar de los problemas anteriores, se realizaron las siguientes observaciones.
Niveles de glucosa:
De los diez individuos que recibfan diariamente o semanalmente vitamina D3, 7 teman niveles de glucosa inferiores a la semana 15 en comparacion con la semana 2. Para 25-OH D3, 6 de 10 teman niveles de glucosa inferiores. Asf, parece que tanto la vitamina D3 como la 25-OH pueden disminuir los niveles de glucosa.
30 Niveles de insulina:
De los diez individuos que recibfan diariamente o semanalmente vitamina D3, solo cuatro teman niveles de insulina que no inclrnan un resultado "0,0" en ninguna visita. De estos cuatro, tres teman niveles de insulina superiores en la semana 15 que en la semana 2; y solo uno tema un valor inferior.
35 De los diez individuos que recibfan diariamente o semanalmente vitamina 25-OH D3, cinco teman niveles de insulina que no inclrnan un "0,0" en ninguna visita. De estos cinco, uno tema un nivel de insulina superior en la semana 15 en comparacion con la semana 2; pero cuatro teman un nivel inferior.
Un nivel de insulina inferior es un resultado deseado, ya que indica que la sensibilidad a insulina se mejora. Asf, 40 parece que 25-OH D3 tiene una mayor capacidad para mejorar la sensibilidad a insulina que la vitamina D3.
Ejemplo 2
Estudio en ratones
Los efectos de 25-OH D3 o la combinacion de 25-OH D3 y vitamina D3 sobre la glucosa en sangre se probaron en dos estudios en ratones.
45 En el primer estudio, se determinaron los efectos de 25-OH D3 sobre la glucosa en sangre en un modelo de hipertrofia muscular. Resumiendo, dos grupos de 10 animales fueron anestesiados y la pata posterior izquierda de los animales se fijo. Todos los animales recibieron un analgesico. Se realizo una pequena incision a traves de la piel sobre los gemelos. Los gemelos completos y sus tendones se expusieron. Ambas cabezas de los gemelos se disecaron cuidadosamente de los musculos intactos subyacentes y se tuvo cuidado de no romper nervios y vasos. 50 La piel se cerro con una sutura de seda y los animales se devolvieron a la jaulas. Despues de recuperarse de la anestesia, los animales se podfan mover directamente sin problemas en sus jaulas. Los animales se trataron
durante tres semana mediante sonda con 25-OH D3 en una dosificacion diaria de 50 pg/kg y el grupo de control reciWa vehnculo. Al final del estudio, se recogio sangre y la concentracion de glucosa en plasma se analizo mediante un Hitachi 912 Automatic Analyser.
5 En el segundo estudio, se probaron los efectos de 25-OH D3 o la combinacion de 25-OH D3 y vitamina D3 sobre la glucosa en sangre en un modelo de atrofia muscular. Resumiendo, animales de nueve meses se aleatorizaron al principio del estudio en cinco grupos con 10 animales por grupo. Los animales se pusieron en jaulas especiales durante las tres semanas y sus colas se suspendieron, lo que conduce a atrofia muscular de las patas traseras descargadas. Un grupo adicional sin descarga de las patas traseras se puso en jaulas identicas a fin de detectar los 10 efectos de la descarga. Todos los ratones se alojaron separadamente y teman acceso libre a alimento y agua a voluntad. Todos los animales se trataron diariamente mediante sonda a lo largo de las 3 semanas del experimento:
1. El grupo de control sin descarga recibfa vehnculo (gelatina)
2. El grupo de control con descarga recibfa vehfculo (gelatina)
3. El grupo de vitamina D3 con descarga recibfa vitamina D3 (50 pg/kg/pc)
15 4. El grupo de 25-OH D3 con descarga recibfa 25-OH D3 (50 pg/kg/pc)
5. El grupo de 25-OH D3 mas vitamina D3 con descarga recibfa vitamina D3 + 25-OH D3 (50 + 50 pg/kg/pc)
La Tabla 1 muestra los valores de glucosa en plasma despues de la terminacion del estudio 1.
Tabla 1
- Glucosa en plasma (en mmol/l)
- Grupo de control
- 15,53
- Grupo de 25-OH D3
- 14,65
20
La Tabla 2 muestra los valores de glucosa en plasma despues de la terminacion del estudio 2.
Tabla 2
- Glucosa en plasma (en mmol/l)
- Grupo de control sin descarga
- 12,02
- Grupo de control con descarga
- 12,89
- Grupo de vitamina D3 con descarga
- 12,69
- Grupo de 25-OH D3 con descarga
- 12,75
- Grupo de 25-OH D3 mas vitamina D3 con descarga
- 12,21
25
Los resultados de la Tabla 1 indican que el tratamiento con 25-OH D3 daba como resultado una disminucion en la glucosa en plasma en comparacion con el grupo de control no tratado. Los resultados de la Tabla 2 demuestran que la descarga de las patas trasera da como resultado un incremento en los niveles de glucosa en sangre (grupo de 30 control sin descarga frente a grupo de control con descarga). El tratamiento con vitamina D3 o 25-OH D3 daba como resultado una disminucion moderada en los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, el tratamiento con la combinacion de vitamina D3 y 25-OH D3 daba como resultado una disminucion sinergica en los niveles de glucosa en plasma que casi alcanzaba el nivel de los animales de control sin descarga, mejorando asf el efecto de la descarga. Por lo tanto, los presentes datos muestran que la combinacion de vitamina D3 y 25-OH D3 disminuye 35 sinergicamente niveles de glucosa en sangre elevados y normaliza niveles de glucosa cambiados patologicamente.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. 25-hidroxivitamina D3 (25-OH D3) en combinacion con vitamina D para el uso en el mantenimiento de niveles de glucosa en plasma sangumeo saludables o para reducir niveles de glucosa en sangre hasta niveles saludables en seres humanos.5
- 2. 25-OH D3 en combinacion con vitamina D para el uso segun la reivindicacion 1, en donde los niveles de glucosa en sangre estan a un nivel entre 4 mmol/l y 7 mmol/l o se reducen hasta un nivel entre 4 mmol/l y 7 mmol/l.
- 3. 25-OH D3 en combinacion con vitamina D para el uso segun la reivindicacion 1 o 2, en donde el ser humano es 10 un adulto.
- 4. 25-OH D3 en combinacion con vitamina D para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la vitamina D3 se administra separadamente de la 25-OH D3.15 5. 25-OH D3 en combinacion con vitamina D para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde larelacion de vitamina D3 a 25-OH D3 es de 1:50 a 50:1; preferiblemente de 1:25 a 25:1; y mas preferiblemente de 6:1 a 1:6.
- 6. 25-OH D3 en combinacion con vitamina D para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la 20 25-OH D3 esta en la forma de una dosis diaria, una dosis semanal o una dosis mensual.
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