KR20100121510A - 25-하이드록시비타민 ｄ3에 의한 고혈당증 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올)에 의해 인간의 고혈당증을 치료하는 것에 관한 것이다. 혈당은 기저선보다 정상에 더 가까운 수준으로 감소된다. 비타민 D3(콜레칼시페롤)은 임의적으로 25-하이드록시비타민 D3와 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 약학 조성물의 형태 및 투여용량뿐만 아니라 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올)에 의해 인간의 고혈당증을 치료하는 것에 관한 것이다. 혈당은 기저선(baseline)보다 정상에 더 가까운 수준으로 감소된다. 임의적으로, 비타민 D3은 25-하이드록시비타민 D3와 함께 사용될 수 있다.
비타민 D(예를 들어, 에르고칼시페롤 및 콜레칼시페롤)는 이들의 생물학적 활성에 의해 정의되는 지용성 화합물 그룹이다. 비타민 D의 결핍은 어린이에서 구루병을 성인에서 골연화증을 일으킨다. 그러나, 수 개월 동안 권장 하루치 용량(즉, 5 내지 15 ㎍ 또는 200 내지 600 IU 비타민 D)의 100배 이상을 만성적으로 섭취한 후에 독성이 생길 수 있다. 비타민 D의 경우, "독성에 대한 역치는 500 내지 600 mcg/kg 체중/day이다. 일반적으로, 성인은 장기간 동안 RDA의 3배 이상을 소비해서는 안 된다"(문헌[Garrison & Somer, The Nutrition Desk Reference , Third Ed ., McGraw-Hill, pg. 82, 1997]). 375 nmol/L를 초과하는 25-하이드록시비타민 D의 혈액 농도에서는 고칼슘혈증(hypercalcemia)이 생길 수 있다. 보다 최근에, 비타민 D의 안전한 상한치는 적어도 250 ㎍/day(10,000 IU)인 것으로 확인되었다(문헌[Hathcock et al. Am .J. Clin . Nutr. 85:6-18, 2007]). 예를 들어 식이 보충제의 섭취는 약 200 nmol/L의 25-하이드록시비타민 D의 혈액 농도를 유발하는 것으로 나타났다.
비타민 D는, 간에서 하이드록시화되어 25-하이드록시비타민 D(칼시페다이올; 25-OH 비타민 D; 25-OH D)를 생성한 후 신장 및 다른 조직에서 또 다른 하이드록시화를 거쳐 1,25-다이하이드록시비타민 D(비타민 D의 활성 호르몬 형태)를 생성시키는 전구호르몬(prohormone)이다. 1,25-다이하이드록시비타민 D는 혈액으로 방출되고 비타민 D 결합 단백질(DBP)과 결합하여 표적 조직으로 전달된다. 1,25-다이하이드록시비타민 D와 비타민 D 수용체 간의 결합은 상기 복합체가 세포 핵의 전사 인자로서 작용하도록 한다.
비타민 D 결핍은 뼈의 재흡수를 촉진할 수 있다. 이는 또한 심혈관계, 면역계 및 근육계의 기능을 조절할 수 있다. 역학 조사에 따르면, 비타민 D 섭취와 이것이 혈압 및 글루코오스 대사에 미치는 영향 간의 연관성이 확인되었다. 비타민 D의 활성은 부갑상선 호르몬에 의해 네거티브 피드백을 받는다.
비타민 D와 25-OH D3 둘 다 과거에 약제로서 투여되었다. 비타민 D는 물론 널리 입수가능하고, 25-OH D3는 예전에 "칼데롤(CALDEROL)"이라는 명칭 하에 미국 오르가논(Organon)에 의해 미국에서 판매되었지만, 현재는 FDA에 중단(discontinued) 의약품으로 등재되어 있다. 이것은 옥수수 오일 및 25-OH D3를 함유하는 젤라틴 캡슐이었다.
25-OH D3의 액체 형태가 오일 용액으로 "하이드로페롤(HIDROFEROL)"이라는 명칭 하에 파에스 파르마(FAES Farma)에 의해 스페인에서 현재 판매되고 있다.
비타민 D와 25-OH D3의 조합물은 동물 사료에 사용되고 있다. 사료에 사용하기 위한 25-OH D3는 "로비믹스 하이-D(ROVIMIX HY-D)"라는 명칭 하에 디에스엠(DSM)으로부터 상업적으로 입수가능하다.
트리취(Tritsch) 등(US 2003/0170324)은 적어도 오일에 용해된 5 내지 50%(wt/wt) 양의 25-OH D3 및 항산화제, 25-OH D3과 오일의 액적을 캡슐화하는 제제, 및 영양 보충제(예를 들어, 비타민 D3)를 포함하는 사료 프리믹스(feed premix) 조성물을 개시하고 있다. 이 같은 프리믹스는 가금류, 돼지, 개과 또는 고양이과 식품에 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 25-OH D3를 산화에 대해 안정화시킨다.
시모스-누네스(Simoes-Nunes) 등(US 2005/0064018)은 동물 사료에 25-OH 비타민 D3와 비타민 D3의 조합물을 첨가하는 것을 개시하고 있다. 구체적으로, 약 10 내지 약 100 ㎍/kg의 25-OH 비타민 D3 및 약 200 내지 약 4,000 IU/kg의 비타민 D3를 돼지 사료에 첨가한다. 이러한 첨가는 돼지의 뼈 강도를 향상시킨다.
스타크(Stark) 등(US 5,695,794)은 25-OH 비타민 D3와 비타민 D3의 조합물을 가금류 사료에 첨가하여 경골연골발육부전증(tibial dyschondroplasia)의 영향을 개선시키는 것을 개시하고 있다.
보렌스타인(Borenstein) 등(US 5,043,170)은 산란 닭 및 늙은 닭의 알 강도 및 다리 강도를 개선하기 위한, 비타민 D3와, 1-알파-하이드록시콜레칼시페롤 또는 1-알파,25-다이하이드록시콜레칼시페롤의 조합물을 개시하고 있다.
청(Chung) 등(WO 2007/059960)은 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3 둘 다를 함유하는 규정식을 먹인 암퇘지(sow)에서 일반적인 건강 상태, 몸체, 한배 새끼의 수(liter size) 및 건강, 및 다른 생산 변수들이 개선되었음을 개시하고 있다. 또한, 25-OH D3 인간 식품 보충제를 개시하고 있지만, 이의 투여량 범위(5 내지 15 ㎍/kg 체중)는 하루 최대 투여량(1인당 300 내지 900 ㎍)과 같이 매우 높다.
본 발명자들이 아는 바로는, 종래 기술은 25-하이드록시 비타민 D3를 인간의 고혈당증 치료를 위한 약제로서 사용하는 것을 교시하거나 암시하고 있지 않다. 혈당을 정상화시키기 위해 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3의 효과량으로 인간을 치료하는 경우, 소정의 조성물의 형태 및 투여용량은 바람직한 효과를 제공한다. 다른 장점 및 개선점은 후술되거나 또는 본원의 개시내용으로부터 명백해질 것이다.
본 발명자들은 인간에서 높은 혈당을 감소시키거나 혈당을 정상 수준으로 유지시키기 위한 약제로서 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올)을 사용할 수 있음을 발견하였다. 상기 약제는 임의적으로 비타민 D3(콜레칼시페롤)을 추가로 포함할 수 있다. 상기 인간은 출생에서 성인에 이르기까지의 어린이 및 청소년을 비롯한, 18 내지 80세, 또는 80세를 초과하는 모든 연령일 수 있다. 약학 조성물의 형태 및 투여용량뿐만 아니라 약제의 제조 방법이 또한 개시된다.
제 1 양태에서, 인간에게 적어도 25-하이드록시비타민 D3를 투여하는 방법이 제공된다. 이는 혈당이 정상 수준(예를 들어, 공복 성인에 대해 혈장 1리터당 7 mmol 미만의 글루코오스)에 더 가까운 수준으로 감소되거나 그에 가깝게 유지될 수 있도록 한다. 임의적으로, 비타민 D3는 25-하이드록시비타민 D3과 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 이들은 하루 1회, 주 1회 또는 월 1회 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서는, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 및 약학적으로 허용가능한 담체를 인간의 혈당 수준을 감소시키는 양으로 포함하는 인간 용도에 적합한 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태는 하기 상세한 설명 및 특허청구범위, 및 이에 대한 일반화로부터 명백할 것이다.
명세서 및 특허청구범위에 걸쳐 사용되는 용어들의 정의는 아래와 같다.
"비타민 D"란 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및/또는 비타민 D2(에르고칼시페롤)을 의미한다. 인간은 비타민 D2(에르고칼시페롤)를 만들 수는 없지만 비타민 D의 공급원으로 사용할 수는 있다. 비타민 D2는 다양한 식물에 의해 합성될 수 있고 종종 비타민 D3에 대한 등가물로서 보충제 중의 비타민 D로 사용된다.
"비타민 D 대사산물"이란 25-하이드록시비타민 D3를 제외한 비타민 D의 임의의 대사산물을 의미한다.
"25-OH D3"란 구체적으로 25-하이드록시비타민 D3를 지칭한다.
"25-OH D"란, 혈장에서 발견되는 주요 순환 형태인 비타민 D2 또는 비타민 D3의 25-하이드록실화된 대사산물을 지칭한다.
"예방"이란 질환의 경감, 증후군의 중증도 완화, 조기 차단 및 발병 기간의 연장을 포함하는 것을 의미하고, 환자가 더 이상 병에 걸리지 않거나 임의의 증상을 경험하지 않을 수 있는 상황으로 제한되지 않는 것으로 의도된다.
비타민 D 및 25-하이드록시비타민 D3는 임의의 공급원으로부터 얻을 수 있고, 이의 조성물은 편리한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다(별개로 또는 함께)의 결정을 오일에 용해시키고 가열 및 진탕한다. 바람직하게는, 상기 오일은 용기로 옮겨져 가열된다. 그 후, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다를 용기에 첨가하고, 그동안 오일의 온도를 유지하거나 시간에 따라 증가시킨다. 상기 조성물을 진탕하여 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다의 결정을 용해시킨다. 오일에 첨가하기 전에, 상기 결정의 크기를 밀링 및/또는 체질에 의해 감소시켜 용해를 촉진할 수 있다. 상기 조성물을, 교반, 용기 회전, 혼합, 균질화, 재순환 또는 초음파처리에 의해 진탕시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 오일을 용기에서 약 80 내지 약 85℃의 온도로 가열하고 사이징된 결정을 용기에 도입하고 내용물을 교반하여 상기 결정들을 상기 오일에 용해시킨다.
상기 "오일"은 임의의 식용 오일, 지질 또는 지방: 예를 들어 바바수 오일, 코코넛 오일, 코훈 오일, 머루미루 탈로우, 팜핵 오일, 또는 투쿰 오일일 수 있다. 상기 오일은 천연, 합성, 반합성 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다. 천연 오일은 임의의 공급원(예를 들어, 동물, 식물, 균류, 해양생물)으로부터 유도될 수 있고; 합성 또는 반합성 오일은 편리한 기술에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 오일은 식물 중간 쇄 트라이글라세라이드, 주로 카프릴산 및 카프르산의 혼합물이다. 상기 조성물은 임의적으로 하나 이상의 다른 적합한 성분들, 예를 들어 항산화제, 보존제, 용해제, 계면활성제, pH 조정제 또는 완충제, 습윤제 및 이들의 임의의 조합물을 함유할 수 있다. 이들은 약학적으로 허용가능한 담체의 예이다.
적합한 항산화제는 토코페롤, 혼합된 토코페롤, 천연 또는 합성 공급원으로부터의 토코페롤, 부틸화된 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시 아니졸(BHA), 천연 항산화제 예를 들어 로즈마리 추출물, 프로필 갈레이트, 및 인간을 위한 약제 제조에 사용되는 임의의 다른 것들을 포함한다. 바람직하게는, 항산화제는 토코페롤이다. 적합한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 벤조산 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 용해제는 무기 또는 유기 용매: 예를 들어 알코올, 염화된 탄화수소 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성, 예를 들어 아스코빌 팔미테이트, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 임의의 조합물일 수 있다. 적합한 pH 조정제 또는 완충제는 시트르산-나트륨 시트레이트, 인산-나트륨 포스페이트, 아세트산-나트륨 아세테이트 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 습윤제는 글리세롤, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
일단 형성되면, 상기 오일 조성물은 다양한 다른 유용한 조성물에 혼입될 수 있으며, 이들 중 일부를 이하에서 논의한다. 예를 들어, 에멀젼을 형성하고, 이를 임의적으로 캡슐화하거나 분무 건조시킬 수 있다. 상술된 비수성 조성물을 수성 조성물과 조합함으로써 다양한 에멀젼을 제조할 수 있다. 상기 에멀젼은 임의의 유형일 수 있다. 적합한 에멀젼은 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 무수물 에멀젼, 고체 에멀젼 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 상기 에멀젼은 임의의 편리한 기술에 의해 제조될 수 있다. 상기 에멀젼은 수성 조성물 및 비수성(예를 들어, 오일) 조성물을 함유하며, 이때 후자는 오일 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 약 50 중량%의 양으로 오일 중에 용해된 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다(별개로 또는 함께)를 포함한다. 본원에 사용된 "수성 조성물" 및 "수성 상"은 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 상기 에멀젼은 약 20 내지 약 95%의 수성 조성물, 및 약 5 내지 약 80%의 비수성 조성물을 함유할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 에멀젼은 약 85 내지 약 95%(vol/vol)의 수성 조성물, 및 약 5 내지 약 15%(vol/vol)의 비수성 조성물을 함유한다. 편리하게는, 상기 비수성 조성물은 상기 수성 조성물 중에 액적으로서 분산될 수 있다. 예를 들어, 상기 액적은 수성 조성물에서 약 500 nm 미만의 평균 직경을 가질 수 있다. 편리하게는, 상기 액적은 약 100 내지 약 200 nm의 평균 직경을 갖는다.
특히 유리한 실시양태에서, 상기 에멀젼은 캡슐화제를 함유하며, 이는 상기 에멀젼의 추가 처리시(예를 들어, 분무 건조에 의해) 상기 오일 조성물의 캡슐화를 촉진한다. 캡슐화제는 상기 오일 조성물을 캡슐화할 수 있는 임의의 식용 물질일 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화제는 콜로이성 물질이 우세하다. 이 같은 물질은 전분, 동물 자원으로부터의 단백질(젤라틴 포함), 식물 자원으로부터의 단백질, 카제인, 펙틴, 알지네이트, 아가, 말토덱스트린, 리그닌 설포네이트, 셀룰로오스 유도체, 당, 사카라이드, 솔비톨, 검 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
적합한 전분은 식물 전분(예를 들어, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 내셔널 스타치 앤드 케미칼 코포레이션(National Starch & Chemical Corp.)으로부터의 캡슐(CAPSUL®) 또는 하이-캡(HI-CAP®)), 기타 변성된 식품 전분 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 전분은 CAPSUL® 변성된 식물 전분이다. 동물 자원으로부터 적합한 단백질은 젤라틴(예를 들어, 소 젤라틴, 블룸 가(Bloom number)가 상이한 돼지 젤라틴(유형 A 또는 B), 생선 젤라틴), 탈지유 단백질, 카제이네이트 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 동물 단백질은 젤라틴이다. 식물 자원으로부터 적합한 단백질은 감자 단백질(예를 들어, 프랑스 레스트렘 소재의 로케 프레레 소시에테 아노니메(Roquette Preres Societe Anonyme)로부터의 알부렉스(ALBUREX®)), 완두콩 단백질, 대두 단백질 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 식물 단백질은 알부렉스 감자 단백질이다. 상이한 텍스트로스 등가물을 갖는 적합한 말토덱스트린은 말토덱스트린 5, 말토덱스트린 10, 말토덱스트린 15, 말토덱스트린 20, 말토덱스트린 25 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 말토덱스트린은 말토덱스트린 15이다. 적합한 셀룰로오스 유도체는 에틸 셀룰로오스, 메틸에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 사카라이드는 락토오스, 수크로오스 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 사카라이드는 수크로오스이다. 적합한 검은 아카시아, 로쿠스트 빈, 카라긴 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 검은 아카시아 검이다.
상기 에멀젼이 캡슐화제를 함유하는 경우, 상기 캡슐화제는 임의의 편리한 기술에 의해 물에 분산되어 수성 상을 형성할 수 있다. 상기 수성 상은 용액, 또는 선택된 성분들의 특성에 따른 혼합물일 수 있다. 선택된 성분들은 균질화, 혼합, 에멀젼화, 재순환, 정적 혼합, 초음파처리, 교반, 가열 또는 이들의 임의의 조합을 비롯한 임의의 편리한 기술에 의해 분산될 수 있다. 이어서, 생성되는 수성 상의 점도를 물의 첨가에 의해 원하는 대로 조정한다. 상기 에멀젼의 수성 조성물은 임의적으로 비수성 조성물에 관한 상술된 것들을 포함하나, 이들에 국한되지 않는 임의의 다른 적합한 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 수성 조성물은 캡슐제, 막-형성제, 가소제, 보존제, 항산화제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 항산화제는 나트륨 아스코르베이트, 아스코르베이트, 아스코르브산, 시트르산 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
바람직하게는, 수성 상은 변성된 식품 전분 예를 들어 옥텐일 석신일 전분(CAPSUL®), 말토덱스트린 및 나트륨 아스코르베이트를 함유한다. 또 다른 바람직한 수성 상은 감자 단백질(ALBUREX®), 말토덱스트린 20 및 나트륨 아스코르베이트를 함유한다. 상기 선택된 성분은 임의의 편리한 기술, 바람직하게는 교반에 의해 물에 용해될 수 있다. 상기 혼합물은 바람직하게는 균일해지고 덩어리가 없어질 때까지 균질화된다. 바람직하게는, 상기 균질화는 약 50 내지 약 75℃ 사이의 온도에서 수행된다. 이어서, 생성되는 수성 상의 최종 점도를 원하는 점도, 바람직하게는 약 250 내지 약 450 cp, 더욱 바람직하게는 약 300 내지 약 400 cp, 더욱더 바람직하게는 약 385 cp로 조정할 수 있다.
상기 에멀젼은, 균질화, 회전자-고정자 전단, 고압 전단 및 공동(cavitation), 고속 "코울(cowles)" 또는 전단 진탕 및 이들의 임의의 조합을 비롯한 임의의 수단에 의해 비수성 조성물 및 수성 상을 에멀젼화시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 에멀젼의 부피 및 점도는 바람직하게는 에멀젼화 이후 물의 첨가에 의해 조정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 비수성 및 수성 조성물은 균질화에 의해 에멀젼화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 에멀젼은 임의의 미네랄, 전이 금속 또는 퍼옥사이드를 함유해서는 안 된다.
상술된 바와 같이, 상기 에멀젼은 다른 유용한 조성물, 특히 캡슐화된 오일, 예를 들어 분무-건조된 분말을 제조하는 데 사용되거나 이에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 상기 캡슐화된 오일은 오일 조성물 및 상기 오일 조성물을 캡슐화시키는 캡슐화제를 포함하며, 이때 상기 오일 조성물은 오일 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 50 중량%의 양으로 상기 오일에 용해된 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다를 함유한다. 상기 캡슐화된 오일은 임의의 편리한 기술, 예를 들어 분무 건조, 냉동 건조, 유동층 건조, 트레이 건조, 흡착 및 이들의 임의의 조합을 비롯한 임의의 편리한 기술에 의해 상술된 에멀젼을 건조함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 캡슐화된 오일은 캡슐화제를 함유하는 상기 수성 상을 갖는 에멀젼을 분무 건조함으로써 제조되며, 분무 건조 변수들은 최종 캡슐화된 오일에 바람직한 물리적 특성에 따른다. 이 같은 물리적 변수들은 입자 크기, 분말 형태 및 흐름, 및 수분 함량을 포함한다. 바람직하게는 상기 오일은 상기 캡슐화된 오일의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 또는 약 5 중량% 미만의 양으로 존재한다. 상기 캡슐화된 오일은 양호한 유동성을 가져야 하고 비타민 D3 및/또는 25-하이드록시비타민 D3는 상기 조성물에 걸쳐 균질하게 분포되어야 한다. 편리하게는, 상기 캡슐화된 오일은 분말이다. 임의의 다른 적합한 첨가제가 상기 캡슐화된 오일에 첨가될 수 있다. 이 같은 첨가제 중 하나는 상기 캡슐화된 오일의 유동성을 증가시키는 이산화규소와 같은 유동제일 수 있다.
투여용량
매일. 두 개의 활성 성분들이 별개로 투여되는 본 발명에 따른 조성물은 비타민 D 또는 25-OH D3를 약 1 내지 약 50 ㎍, 바람직하게는 약 5 내지 25 ㎍의 양으로 함유한다. 다르게는, 비타민 D 및 25-OH D3 둘 다를 갖는 하루 1회 투여용량은 각각의 활성 성분을 약 1 내지 약 50 ㎍, 바람직하게는 약 5 내지 25 ㎍의 양으로 함유한다.
비타민 D 대 25-OH D3의 투여용량 비율은 약 50:1 내지 약 1:50, 더욱 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
다수의 개별 투여용량은 단일 키트(또는 용기)로 포장될 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 별도로(즉, 60개의 분리 용량) 또는 조합된(즉, 두 활성 성분을 함유하는 30개의 용량) 두 활성물질을 30개 별도의 하루 용량으로 구성할 수 있다. 인간에게 상기 투여용량을 투여하기 위한 설명서가 상기 키트에 포함될 수 있다.
매주. 주 1회 투여용량은 비타민 D 또는 25-OH D3를 약 7 내지 약 350 ㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175 ㎍의 양으로 함유한다. 다르게는, 주 1회 투여용량은 비타민 D 및 25-OH D3 각각을 약 7 내지 약 350 ㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175 ㎍의 양으로 함유할 수 있다. 비타민 D 대 25-OH D3의 투여용량 비율은 약 50:1 내지 약 1:50, 더욱 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
매달. 월 1회 투여용량은 비타민 D 또는 25-OH D3를 약 30 내지 약 1500 ㎍, 바람직하게는 약 75 내지 500 ㎍의 양으로 함유한다. 다르게는, 월 1회 투여용량은 비타민 D 및 25-OH D3 각각을 약 30 내지 약 1500 ㎍, 바람직하게는 약 75 내지 500 ㎍의 양으로 함유할 수 있다. 하나의 키트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 주 또는 월별 용량으로 구성될 수 있다.
비타민 D 대 25-OH D3의 투여용량 비율은 약 50:1 내지 약 1:50, 더욱 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
혈당은 혈액 또는 이의 단편(예를 들어, 혈장 및 혈청) 내 글루코오스의 양을 결정하기 위해 효소-연관 분석법을 사용하여 편리하게 측정될 수 있다. 많은 다른 분석법 및 장치도 당뇨병 인간의 혈당을 모니터링하는 데 유용할 수 있다. 헤모글로빈은 장시간에 걸쳐 높은 수준의 글루코오스에 노출될 때 글리코실화되기 때문에, 글리코실화된 헤모글로빈을 측정하여 만성적인 고혈당증을 모니터링할 수 있다. 고혈당증은 당뇨병 인간에서 잦은 허기(다식증), 조갈증(다음증), 과다 배뇨(다뇨증), 피로, 체중 감소 및 상처 치유 불량과 같은 증상을 유발할 수 있다. 혈액(혈장) 글루코오스의 정상 수준은 공복 성인에서 약 4 내지 약 7 mmol/L로 간주된다.
경구 투여된 비타민 D3와 비교해 볼 때, 인간에서 경구 투여된 25-하이드록시비타민 D3 및 이의 생성되는 전신성 농도 간의 관계에 대한 데이터가 부족하다. 현재까지 비타민 D3와 25-하이드록시비타민 D3의 동역학에 관한 가장 종합적인 분석은 바저-룩스(Barger-Lux) 등(문헌[Osteoperosis 8:222-230, 1998])에 의해 수행되었다. 건강한 남성에게 최대 1250 ㎍/day의 비타민 D3를 7주간에 걸쳐, 그리고 최대 50 ㎍/day의 25-하이드록시비타민 D3를 4주간에 걸쳐 투여하였다. 곡선 동역학은 비타민 D3와 혈장 25-하이드록시비타민 D3의 관계에 대해 설명하고 있으며, 이는 간에서 하이드록실라제(hydroxylase) 활성의 포화 때문일 수 있음을 암시하고 있다. 이는 25-하이드록시비타민 D3의 투여로 곡선 동역학이 생성되지 않는 것으로 보고되었다는 점에서 뒷받침된다(문헌[Barger-Lux et al ., 1998]). 25-하이드록시비타민 D3에 대한 데이터가 곡선 동역학을 보이지만, 매우 높은 투여량에서 압도적인 항상성 기작의 활성을 지시할 수 있는, 생리학적 유익을 최대로 형성하는 것으로 간주되는 수준 이상으로 투여량을 늘리는 경우에만 뚜렷하다. 상기 생리학적 범위 안에서, 이 같은 관계는 선형인 것처럼 보이므로 바저-룩스 등에 견줄만하다. 이들 데이터는 10 내지 60 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3의 일일 허용량이 최대 건강 편익을 위해 필요하다는 것을 나타내고 있다.
경구-투여된 분무-건조된 25-하이드록시비타민 D3, 분무-건조된 비타민 D3, 또는 둘 다의 인간에서의 약동학 조사를 개시하여 이들의 생리학적 상호작용을 관찰하였다. 특히, 이들의 투여-응답 커브의 모양(이는 설정 시간 동안의 순환에서 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3의 농도를 암시하는 것이지, 단순히 평균 또는 최대 달성 농도를 나타내는 것은 아니다) 및 정상-상태 동역학에 관심이 있다. 전자의 지점에 대해서는, 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3 모두에 노출될 때의 투여-응답 커브 모양의 변화를 조사하는 것이 중요하다. 후자의 지점에 대해서는, 투여가 하루보다 덜 빈번한 경우(이는 (노인분들과 같이) 매일 보충제를 섭취하는 것에 낮은 순응성을 가질 수 있는 그룹에서 선호되는 요법이기 때문이다), 그들의 정상-상태 동역학을 조사하는 것이 또한 필요하다.
하기 비-제한적 실시예는 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위해 제공된다.
실시예
실시예 1
임상 시험
제형
재료 및 방법
25-하이드록시비타민 D3의 분무-건조된 제형을 분말로 제공하였다. 요약하면, 25-하이드록시비타민 D3 및 DL-α-토코페롤을 중간 쇄 트라이글리세라이드의 오일에 용해시킨 다음 변성된 전분, 수크로오스 및 나트륨 아스코르베이트의 수용액에 에멀젼화시켰다. 이 에멀젼을 이산화규소의 존재 하에 분무 건조기에서 분말화하였다. 물 함량(LOD)이 4% 미만이 될 때 생성된 분말을 수집하고 400 ㎛를 통해 체질하였다(sieved). 이를 알루미늄 백에 패킹하고 실링한 다음 15℃ 미만의 건조한 곳에 저장하고 제조한 후 12 개월 안에 사용하였다.
각각 3개의 로트(lot)를 제조하였다. 구체적으로, 진공 하에 70℃에서 앵커 교반기가 장착된 프라이믹스(FRYMIX) 가공 유닛에서 120분 동안 혼합하여 하기 성분들로 이루어진 매트릭스를 제조하였다:
- 17.300 kg 물(WBI)
- 13.460 kg 변성된 식품 전분(CAPSUL HS)
- 3.270 kg 수크로오스
- 0.730 kg 나트륨 아스코르베이트
82℃에서 프로펠러 교반기가 장착된 이중-벽 용기에서 35분 동안 혼합하여 하기 성분들로 이루어진 오일 상을 제조하였다:
- 0.550 kg 베르가베스트 엠씨티(BERGABEST MCT) 오일 60/40
- 0.049 kg 칼시페다이올(HY-D USP)
- 0.183 kg DL-α-토코페롤
상기 오일 상을 프라이믹스 가공 유닛의 매트릭스에 옮기고 그의 내부 콜로이드 밀(mill)로 예비-에멀젼화시켰다(60분, 70℃). 이 예비-에멀젼을 고압 균질화기를 통해 순환시켰다(20분). 70℃에서 점도가 60 내지 90 mPa·s인 에멀젼을 고압 펌프를 통해 분무 노즐로 옮겼다. 유동화제로서, 이산화규소(SIPERNAT 320 DS)를 탑에 공급하였다(그러나, 다른 이산화규소 형태도 적합할 것으로 생각된다). 상기 분무 및 건조 변수들을 아래에 기재하였다.
25-하이드록시비타민 D3 3개 로트 각각에 대해, 평균 8.4 kg의 분무-건조된 분말 및 약 0.25% 함량의 25-하이드록시비타민 D3를 수득하였다. 상기 제형의 다른 성분들은 변성된 식품 전분 73.2%, 수크로오스 17.6%, 나트륨 아스코르베이트 4.0%, 중간 쇄 트라이글리세라이드 3.0%, 이산화규소 1.0% 및 DL-α-토코페롤 1.0%였다.
비타민 D3의 분무-건조된 제형을 분말로 제공하였다. 요약하면, 비타민 D3 및 DL-α-토코페롤을 중간 쇄 트라이글리세라이드의 오일에 용해시킨 다음 변성된 전분, 수크로오스 및 나트륨 아스코르베이트의 수용액에 에멀젼화시켰다. 이 에멀젼을 이산화규소의 존재 하에 분무 건조기에서 분말화하였다. 물 함량(LOD)이 4% 미만이 될 때 생성된 분말을 수집하고 체질하여 큰 덩어리들을 제거하였다. 이를 15℃ 미만의 건조한 곳에 저장하고 제조 후 12개월 안에 사용하였다.
임상 시험
개체
건강한 폐경후 여성(50 내지 70세)을 사전 동의를 얻어 모집하고 다음 기준에 따라 선발하였다: 혈청 25-하이드록시비타민 D3 20 내지 50 nmol/L, 체질량지수 18 내지 27 kg/㎡, 혈압 146/95 mmHg 미만, 혈청 칼슘 2.6 nmol/L 미만, 공복시 글루코오스 100 mg/dl 미만, 주 3회 이상 고-강도 운동이 없을 것, 고혈압 치료가 없을 것, 고-용량 비타민 D 또는 칼슘 보충제, 또는 골 대사작용에 영향을 주는 약물(예를 들어, 바이포스포네이트, 칼시토닌, 에스트로겐 수용체 조절제, 호르몬 대체 요법, 부갑상선 호르몬) 사용이 없을 것, 시험 동안 "양지" 지역 방문이 없을 것.
개체는 7개 처리 그룹(즉, 매일, 매주, 단일물 투여 볼루스(bolus), 및 조합물 투여 볼루스) 중 하나로 무작위로 할당하였다. 각각의 그룹은 5개 개체를 포함하였다. 이들은 겨울 동안 스위스 쮜리히에서 4 개월 동안 시험에 따랐다.
설계
인간에게 투여된 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3의 약동학적 특성을 비교하고 연구하는 것이 목적이었다. 같은 양의 두 물질을 조사하였다. 섭생은 20 ㎍/일(또는 이의 매주 기준 등가량)의 25-하이드록시비타민 D3을 기준으로 하였다. 비교 목적을 위해, 같은 몰량의 비타민 D3 또는 25-하이드록시비타민 D3를 투여할 필요가 있었다. 비타민 D3의 투여와 관련하여, 상기 투여용량은 배경 가변성(background variability)을 극복하기에 충분하고 효과적인 투여용량을 참가자들에게 제공하는 것으로 간주된다.
매일: 120 투여
1. 25-하이드록시비타민 D3 20 ㎍
2. 비타민 D3 20 ㎍(800 IU)
매주: 16 투여
3. 25-하이드록시비타민 D3 140 ㎍
4. 비타민 D3 140 ㎍(5600 IU)
볼루스: 단일물 투여
5. 25-하이드록시비타민 D3 140 ㎍
6. 비타민 D3 140 ㎍(5600 IU)
볼루스: 조합물 투여
7. D3 및 25(OH)D3 140 ㎍(5600 IU)+140 ㎍
병에 포장된 경질 겔 캡슐은 캡슐당 20 또는 140 ㎍의 분무-건조된 비타민 D3 또는 25-하이드록시비타민 D3를 함유하였다. 각각의 투여용량은 아침 식사시에 경구로 소비되었다. 이 연구 기간은 "일" 및 "주" 그룹에 대해 4개월이었다. "볼루스"로 등록된 개체는 제 2 연구에서 단일물 투여를 경구로 소비하였다.
상기 투여용량을 섭취시킨 후 개체로부터 샘플을 여러 번 획득함으로써 25-하이드록시비타민 D3의 혈장 농도(예를 들어, 피크 및 정상 상태)를 결정하였다. 선별 목적으로 및 기저선 값을 설정하기 위해, 연구 시작 전에 혈액 샘플을 얻어 임상 실험하여 혈청 내 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민 및 공복시의 글루코오스를 측정하였다. 연구 1주차 월요일에 혈청 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 및 1,25-다이하이드록시 비타민 D3; 혈청 표지자(즉, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, GPT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 전체 콜레스테롤, bALP 및 공복시의 글루코오스); 우린(urine) 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌 및 DPD)의 약동학을 24시간에 걸쳐 분석하였다. 1주차 나머지 요일 및 2주차 월요일에 대한 일차별 샘플들을 취해 혈청 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3, 혈청 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌, 알부민) 및 우린 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌)를 분석하였다. 이 같은 분석은 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15주차의 월요일에 계속하였다. 16주차 월요일에, 샘플을 취해 혈청 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 및 1,25-다이하이드록시 비타민 D3; 혈청 표지자(즉, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 전체 콜레스테롤, bALP 및 공복시의 글루코오스); 및 우린 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌 및 DPD)를 분석하였다.
결과
수득된 결과들의 엄격한 통계적 분석은 두 가지 이유로 수행할 수 없었다. 첫째로, 상기 데이터를 확인하였을 때, 상기 그룹들의 기저선 글루코오스 수준들 간의 차이가 있었고 이러한 차이는 조사 내내 계속되었던 것으로 확인되었다. 둘째로, 개인별 인슐린 수준을 조사하였을 때, 이들 중 다수가 적어도 1회 방문에 "0.0"으로 기록된 것이 주목되었다. 이는 분석론, 샘플, 방법 또는 이들의 조합에 문제가 있었음을 암시한다.
그러나, 이러한 문제에도 불구하고, 하기 내용들이 관찰되었다.
글루코오스 수준:
비타민 D3를 매일 또는 매주 복용한 10명의 개인들 중, 7명이 2주차 때와 비교하였을 때 15주차 때에 보다 적은 글루코오스 수준을 가졌다. 25-OH D3의 경우, 10명 중 6명이 보다 적은 글루코오스 수준을 가졌다. 그러므로, 비타민 D3 및 25-OH D3 모두가 글루코오스 수준을 낮출 수 있는 것으로 보인다.
인슐린 수준:
비타민 D3를 매일 또는 매주 복용한 10명의 개인들 중, 단지 4명만이 임의의 방문에서 "0.0" 결과를 포함하지 않는 인슐린 수준을 가졌다. 이들 4명 중, 3명은 2주차 때보다 15주차 때에 더 높은 인슐린 수준을 가졌고, 단지 1명만이 보다 낮은 값을 가졌다.
25-OH D3를 매일 또는 매주 복용한 10명의 개인들 중, 5명이 임의의 방문에서 "0.0"을 포함하지 않는 인슐린 수준을 가졌다. 이들 5명 중, 1명은 2주차 때에 비해 15주차 때에 더 높은 인슐린 수준을 가졌지만, 4명은 보다 낮은 수준을 가졌다.
보다 낮은 인슐린 수준이 원했던 결과로서, 이는 인슐린 민감도가 개선되었음을 암시한다. 그러므로, 25-OH D3가 인슐린 민감도를 개선하는 능력에 있어서 비타민 D3보다 더 우수한 것으로 보인다.
실시예
2
생쥐 연구
25-OH D3, 또는 25-OH D3와 비타민 D3의 조합물이 혈당에 미치는 영향을 생쥐에서 2회 연구로 시험하였다.
첫 번째 연구에서, 혈당에 미치는 25-OH D3의 영향을 근 비대 모형에서 측정하였다. 간단하게, 10개 동물 2개 그룹을 마취시키고 이들의 왼쪽 하지를 고정시켰다. 모든 동물들에 진통제를 주입시켰다. 장딴지근에 걸친 피부를 통해 작은 절개를 형성하였다. 장딴지근과 이의 힘줄을 전부 노출시켰다. 장딴지근의 헤드 부분 모두를 하부 건장한 근육으로부터 조심스럽게 절개하고 신경과 혈관을 파손시키지 않도록 주의하였다. 피부를 수술실로 봉합하고 동물을 우리 안에 다시 넣었다. 마취에서 회복된 후, 동물들은 우리에서 문제없이 바로 움직일 수 있었다. 동물들은 50 ㎍/kg 1일 투여용량으로 25-OH D3에 의한 위관 영양에 의해 3주 동안 치료받았고 대조군은 비히클을 투여받았다. 연구 말기에서, 혈액을 취해 혈장 글루코오스 농도를 히타치 912 오토매틱 애널라이저(Hitachi 912 Automatic Analyser)로 분석하였다.
두 번째 연구에서, 25-OH D3, 또는 25-OH D3와 비타민 D3의 조합물이 혈당에 미치는 영향을 근 비대 모형에서 시험하였다. 간단하게, 9개월령의 동물들을 연구 초기에 1그룹당 10마리 5개 그룹으로 무작위 할당하였다. 동물들을 3주 기간 동안 특수 우리 안에 가두고 이들의 꼬리를 현수시켰더니, 무부하 하지의 골격근 비대가 유발되었다. 하지 무부하가 없는 추가적인 그룹을 동일한 우리 안에 가두어 무부하의 영향을 검출하였다. 모든 생쥐를 별개로 수용시켰고 사료와 물에 자유로운 접근을 허용하였다. 모든 동물들을 실험 3주 내내 위관 영양에 의해 매일 치료하였다.
1. 비히클(젤라틴)을 투여받은 무부하 부재 대조군
2. 비히클(젤라틴)을 투여받은 무부하 대조군
3. 비타민 D3(50 ㎍/kg/bw)를 투여받은 무부하 비타민 D3 그룹
4. 25-OH D3(50 ㎍/kg/bw)를 투여받은 무부하 25-OH D3 그룹
5. 비타민 D3 + 25-OH D3(50 + 50 ㎍/kg/bw)를 투여받은 무부하 25-OH D3 + 비타민 D3 그룹
표 1은 연구 1의 완료 후의 혈장 글루코오스 값을 나타낸다.
표 1
표 2는 연구 2의 완료 후의 혈장 글루코오스 값을 나타낸다.
표 2
표 1로부터의 결과는 25-OH D3에 의한 치료가 치료받지 못한 대조군에 비해 혈장 글루코오스의 증가를 가져왔음을 암시한다. 표 2에서의 결과는 하지 무부하가 혈액 글루코오스 수준의 증가를 가져왔음을 증명하고 있다(무부하 부재 대조군 대 무부하 대조군). 비타민 D3 또는 25-OH D3에 의한 치료는 혈액 글루코오스 수준의 온화한 감소를 가져왔다. 그러나, 비타민 D3와 25-OH D3의 조합물에 의한 치료는 혈액 글루코오스 수준의 서로 상승적인 감소를 가져왔으며, 이러한 글루코오스 수준은 무부하 부재 대조군 동물들의 수준에 거의 도달함으로써 무부하의 영향을 개선한다. 따라서, 상기 데이터에 따르면, 비타민 D3와 25-OH D3의 조합물이 높아진 혈액 글루코오스 수준을 서로 상승효과적으로 감소시키고 병리학적으로 변화된 글루코오스 수준을 정상화시키는 것으로 보인다.
Claims (5)
- 혈장 글루코오스를 4 내지 7 mmol/L 범위의 수준으로 감소 또는 유지시키기에 충분한 양의 25-하이드록시비타민 D3(25-OH D3)를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서,
비타민 D를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법. - 건강한 혈장 글루코오스 수준을 유지시키거나 혈장 클루코오스 수준을 건강한 수준으로 감소시키기 위한 25-OH D3의 용도.
- 제 3 항에 있어서,
비타민 D 사용과 조합되는, 용도. - (i) 혈장 글루코오스를 4 내지 7 mmol/L 범위의 수준으로 감소 또는 유지시키기에 충분한 양의 비타민 D 및 25-하이드록시비타민 D3; 및
(ii) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 조성물.
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