CN107028959A - 用25‑羟基维生素d3治疗高血糖症 - Google Patents

用25‑羟基维生素d3治疗高血糖症 Download PDF

Info

Publication number
CN107028959A
CN107028959A CN201611184950.XA CN201611184950A CN107028959A CN 107028959 A CN107028959 A CN 107028959A CN 201611184950 A CN201611184950 A CN 201611184950A CN 107028959 A CN107028959 A CN 107028959A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vitamine
hydroxyvitamin
vitamin
oil
emulsion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201611184950.XA
Other languages
English (en)
Inventor
尼尔·罗伯特·巴克
布鲁诺·H·勒安伯格
伊丽莎白·斯达克林
凯·尔本
斯文·沃尔夫拉姆
沃特·克雷豪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN107028959A publication Critical patent/CN107028959A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A23L33/155—Vitamins A or D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用25‑羟基维生素D3治疗高血糖症。本发明公开了用25‑羟基维生素D3(麦角钙化固醇)治疗人高血糖症。血糖被降至比基线更接近正常的水平。维生素D3(胆钙化固醇)可任选地与25‑羟基维生素D3一起使用。本发明还公开了药物组合物的形式和剂量，以及用于制造药物的方法。

Description

用25-羟基维生素D3治疗高血糖症
本申请是申请号为200980105251.3的中国专利申请的分案申请，原申请是申请日为2009年2月12日的国际申请PCT/EP2009/051640的中国国家阶段申请。
技术领域
本发明涉及用25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol))治疗人高血糖症。血糖被降低至比基线更接近正常的水平。任选地，可以与25-羟基维生素D3一起使用维生素D3。
背景技术
维生素D(例如麦角钙化醇和胆钙化固醇)是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg或200-600IU维生素D)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison&Somer,The Nutrition Desk Reference,Third Ed.,McGraw-Hill,pg.82,1997)。在大于375nmol/L 25-羟基维生素D的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D上限水平被鉴定为至少250μg/天(10’000IU)(Hathcock等，Am.J Clin.Nutr.85:6-18,2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致约200nmol/L 25-羟基维生素D3的血浓度。
维生素D是一种激素原，其必须在肝中被羟基化，产生25-羟基维生素D(麦角钙化固醇，25-OH维生素D；25-OH D)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟基化，产生维生素D的活性激素形式——1,25-二羟基维生素D。1,25-二羟基维生素D被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。1,25-二羟基维生素D和维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。
维生素D缺乏可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。
维生素D和25-OH D3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得的，25-OH D3之前在美国由Organon USA以名称"CALDEROL"出售，但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinued drug)列表上。其为含有玉米油和25-OH D3的明胶胶囊。
25-OH D3的液体形式目前在西班牙由FAES Farma以名称"HIDROFEROL"在油性溶液中出售。
维生素D和25-OH D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-OH D3可以从DSM以名称"ROVIMIX HY-D"商业获得。
Tritsch等(US 2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5％和50％(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OH D3，和抗氧化剂、包封25-OH D3和油微滴的试剂，和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25-OH D3稳定化以抵挡氧化。
Simoes-Nunes等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10μg/kg到约100μg/kg的25-OH维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。
Stark等(US 5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。
Borenstein等US 5,043,170公开了维生素D3和1-α-羟基胆钙化固醇或1α,25-羟基胆钙化固醇的组合用于在下蛋的母鸡和老母鸡中改善蛋强度和腿强度。
Chung等，WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-羟基维生素D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OH D3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高，等于每人300-900微克的极高的每日剂量。
就我们所知，现有技术没有教导或者暗示25-羟基维生素D3作为药物治疗人高血糖症的用途。用有效量的维生素D3和25-羟基维生素D3处理人时组合物的形式和剂量提供了想要的效果。其它优点和改进描述于下文，或可由本文的公开内容揭示。
发明内容
已发现25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇)可以被用作药物，在人中降低高血糖或将血糖维持在正常水平。药物可任选地还包含维生素D3(胆钙化固醇)。人可以是任何年龄，包括儿童和青少年(juveniles)，从出生开始到成年，和从18岁到80岁的年龄，或大于80岁的年龄。本发明还公开了药物组合物的形式和剂量，以及用于制造药物的方法。
在第一方面，本发明提供了对人施用至少25-羟基维生素D3的方法。这允许血糖被降低或维持在更接近正常的水平(例如对于空腹成年人而言每升血浆少于约7mmol葡萄糖)。任选地，可以与25-羟基维生素D3一起或单独地施用维生素D3。它们可以每天一次、每周一次或每月一次地施用。
在另一方面，本发明提供了适合人使用的药物组合物，所述药物组合物以降低人血糖水平的量包含维生素D3、25-羟基维生素D3和可药用载剂。
其它方面可以通过以下的说明书和权利要求及其推广明确得知。
具体实施方式
发明详述
在说明书和权利要求书通篇中使用时，适用以下定义：
“维生素D”表示维生素D3(胆钙化固醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人不能制造维生素D2(麦角钙化醇)，但是能够使用其作为维生素D的来源。维生素D2可以由多种植物合成，并且通常作为维生素D的等同物用于补充剂中的维生素D中。
“维生素D代谢产物”表示除25-羟基维生素D3之外的任何其它维生素D代谢产物。
“25-OH D3”特指25-羟基维生素D3。
“25-OH D”指维生素D2或维生素D3的25-羟基化的代谢产物，其为血浆中存在的主要循环形式。
“预防”意欲包括疾病的改善，症状严重性的减轻，早期干预，和疾病开始持续时间的延长，其不旨在受限于下述情况，所述情况下患者不再能够染上疾病或经历任何症状。
维生素D3和25-羟基维生素D3可得自任何来源，可以使用便利的技术来制备其组合物。通常，通过加热和搅动将维生素D3、25-羟基维生素D3的晶体或二者(单独或一起)溶于油中。优选地，将油转移进管中并加热。之后向管中添加维生素D3、25-羟基维生素D3或二者，同时保持油的温度或使其随时间提高。搅动组合物以溶解维生素D3、25-羟基维生素D3或二者的晶体。在向油中添加之前，可以通过研磨和/或过筛使晶体尺寸减小，从而增强溶解。可以通过搅拌、管旋转、混合、匀化、再循环或超声处理搅动组合物。优选地，可以在管中将油加热至约80℃到约85℃的温度，将大小经处理的晶体(sized crystal)引入管中，搅拌内含物，以将晶体溶于油中。
“油”可以是任何可食用的油、脂质或脂肪：例如巴巴苏油(babassu oil)、椰子油、羽叶棕榈油(cohune oil)、murumyru油脂、棕榈仁油(palm kernel oil)或星实榈油(tucumoil)。油可以是天然的、合成的、半合成的或其任何组合。天然油可来自于任何来源(例如动物、植物、真菌、海产(marine))；合成或半合成的油可通过便利的技术生产。优选地，油是植物中链甘油三酯(主要是辛酸酯和癸酸酯)的混合物。组合物可任选地含有一种或多种其它的合适成分，例如抗氧化剂、防腐剂、溶出剂(dissolution agent)、表面活性剂、pH调节剂或缓冲剂、致湿剂(humectants)及其任何组合。前述是可药用载剂的例子。
合适的抗氧化剂包括生育酚，混合的生育酚，来自天然或合成来源的生育酚，丁基化的羟基甲苯(BHT)，丁基化的羟基茴香醚(BHA)，天然的抗氧化剂例如迷迭香提取物，没食子酸丙酯和人用药物制造中使用的任何其它抗氧化剂。优选地，抗氧化剂是生育酚。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸及其任何组合。合适的溶出剂包括无机或有机溶剂：例如醇、含氯烃及其任何组合。合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子的，例如棕榈酸抗坏血酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、及其任何组合。合适的pH调节剂或缓冲剂包括柠檬酸-柠檬酸钠、磷酸-磷酸钠、乙酸-乙酸钠及其任何组合。合适的致湿剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇及其任何组合。
一旦形成，可以将油性组合物加入多种其它有用的组合物中，其中一些组合物在下文讨论。例如，可以形成乳液，所述乳液可以任选地被包封或喷雾干燥。可以通过将上述非水性组合物与水性组合物组合来制备多种乳液。乳液可以是任何类型的。合适的乳液包括水包油乳液、油包水乳液、无水乳液、固体乳液和微乳液。可以通过任何便利的技术制备乳液。乳液含有水性组合物和非水性(例如油性)组合物，其中后者包含以基于油性组合物总重按重量计约3％和约50％之间的用量溶于油中的维生素D3、25-羟基维生素D3或二者(单独或一起)。在本文中，“水性组合物”和“水相”可互换使用。通常，乳液可含有从约20％到约95％的水性组合物和从约5％到约80％的非水性组合物。然而优选地，乳液含有从约85％到约95％(体积/体积)的水性组合物和从约5％到约15％(体积/体积)的非水性组合物。便利地，非水性组合物可以作为微滴分散于水性组合物中。例如，水性组合物中的微滴可具有小于约500nm的平均直径。便利地，微滴具有约100nm和约200nm之间的平均直径。
在一个尤其有利的实施方案中，乳液含有包封剂，其有助于在(例如通过喷雾干燥)将乳液进一步加工后包封油性组合物。包封剂可以是能够包封油性组合物的任何可食用的物质。优选地，包封剂主要是胶体材料。这类材料包括淀粉、来自动物来源的蛋白质(包括明胶)、来自植物来源的蛋白质、酪蛋白、果胶、藻酸盐、琼脂、麦芽糖糊精、磺酸木质素、纤维素衍生物、糖、糖类、山梨醇、胶质及其任何组合。
合适的淀粉包括：植物淀粉(例如来自National Starch&Chemical Corp.,NewYork,NY的或)，其它改性的食物淀粉及其任何组合。优选地，淀粉是改性的植物淀粉。来自动物来源的合适的蛋白质包括：明胶(例如牛明胶、具有不同Bloom数量的猪明胶(A型或B型)、鱼明胶)、脱脂奶蛋白质、酪蛋白酸盐及其任何组合。优选地，动物蛋白质是明胶。来自植物来源的合适蛋白质包括：马铃薯蛋白(例如来自Roquette Preres Societe Anonyme,Lestrem,法国的)、豌豆蛋白、大豆蛋白及其任何组合。优选地，植物蛋白质是马铃薯蛋白。具有不同葡糖当量的合适的麦芽糖糊精包括：麦芽糖糊精5、麦芽糖糊精10、麦芽糖糊精15、麦芽糖糊精20、麦芽糖糊精25及其任何组合。优选地，麦芽糖糊精是麦芽糖糊精15。合适的纤维素衍生物包括：乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其任何组合。合适的糖类包括乳糖、蔗糖或其任何组合。优选地，糖类是蔗糖。合适的胶质包括：阿拉伯胶、刺槐豆胶(locust bean)、角叉菜胶及其任何组合。优选地，胶质是阿拉伯胶。
当乳液含有包封剂时，包封剂可通过任何便利的技术分散于水中，形成水相。水相可以是溶液或混合物，这取决于选择的组分的特性。所选择的组分可以通过任何便利的技术分散，所述技术包括：匀化、混合、乳化、再循环、静态混合、超声、搅拌、加热或其任何组合。然后可以根据，需要通过添加水，来调节得到的水相的粘度。乳液的水性组合物可任选地含有任何其它合适的材料，这包括但不限于上文关于非水性组合物所讨论的材料。优选地，水性组合物可包括包封剂、成膜剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂或其任何组合。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、抗坏血酸、山梨酸钾、苯甲酸钠及其任何组合。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸钠、抗坏血酸、柠檬酸及其任何组合。
优选地，水相含有改性的食物淀粉，例如辛烯基琥珀酰淀粉麦芽糖糊精、和抗坏血酸钠。另一种优选的水相含有马铃薯蛋白麦芽糖糊精20和抗坏血酸钠。可以通过任何便利的技术(优选搅拌)将选择的组分溶于水中。优选地匀化混合物，直至其均一并且没有团块。优选地，匀化在约50℃和约75℃之间的温度下进行。可以将得到的水相的最终粘度调节至期望的粘度，优选地约250cp到约450cp，更优选地约300cp到约400cp，进一步更优选地约385cp。
可以通过任何手段(包括匀化、转子-定子剪切、高压剪切和气蚀(cavitation)、高速“cowles”或剪力搅动及其任何组合)来乳化非水性组合物和水相，形成乳液。优选地，可以在乳化后通过添加水来调节乳液的体积和粘度。优选地，通过匀化，来乳化非水性和水性组合物。优选地，乳液应当不含有任何矿物质、过渡金属或过氧化物。
如上文所述，可以在生产其它有用的组合物，特别是经包封的油(例如喷雾干燥的粉末)时加入或使用乳液。通常，经包封的油包含油性组合物和包封所述油性组合物的包封剂，其中所述油性组合物含有以基于油性组合物总重按重量计约5％和约50％之间的用量溶于油中的维生素D3、25-羟基维生素D3或二者。可以通过任何便利的技术生产经包封的油，例如通过任何常规技术干燥上述乳液，所述常规技术包括喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、托盘干燥(tray drying)、吸附及其任何组合。优选地，通过将下述乳液喷雾干燥生产经包封的油，所述乳液具有上文含有包封剂的水相；喷雾干燥参数由最终经包封的油中期望的物理特性决定。这类物理参数包括颗粒大小、粉末形状和流动，以及水含量。优选地，基于经包封的油总重，按重量计，油的用量小于约30％，小于约20％，小于约10％或小于约5％。经包封的油应当具有良好的流动性，并且维生素D3和/或25-羟基维生素D3应当均匀分布于组合物各处。便利地，经包封的油是粉末。可以向经包封的油中添加任何其它合适的添加剂。一种这类添加剂可以是提高经包封的油的流动性的流动剂，例如二氧化硅。
剂量
每日。其中两种活性成分要单独或独自施用的根据本发明的组合物以从约1μg到约50μg、优选地约5μg和约25μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，具有维生素D和25-OHD3二者的单一每日剂量以从约1μg到约50μg、优选地约5μg和25μg的用量含有每种活性成分。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50:1到约1:50，更优选地从约25:1到约1:25，进一步更优选地从约6:1到约1:6。
可以在单一试剂盒(或容器)中包装多个单独的剂量。例如，试剂盒可由单独(即60个单独剂量)或组合(即含有两种活性成分的30个剂量)的两种活性剂的三十个单独的每日剂量组成。试剂盒中可包括对人施用剂量的说明书。
每周。单周剂量以从约7μg到约350μg、优选地从约35μg到175μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，单周剂量可含有维生素D和25-OH D3二者，每种的用量从约7μg到约350μg，优选地从约35μg到175μg。维生素D与25-OH D3的剂量比可以从约50:1到约1:50，更优选地从约25:1到约1:25，进一步更优选地从约6:1到约1:6。
每月。单月剂量以从约30μg到约1500μg、优选地约75μg到约500μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，单月剂量可含有维生素D和25-OH D3二者，每种的用量从约30μg到约1500μg，优选地约75μg到约500μg。试剂盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个每周或每月剂量。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50:1到约1:50，更优选地从约25:1到约1:25，进一步更优选地从约6:1到约1:6。
可以使用测定血或其级分(例如血浆和血清)中葡萄糖量的酶联测定法便利地测量血糖。可以获得用于监测糖尿病人血糖的许多测定法和设备。可以测量糖基化的血红蛋白来监测高血糖症，因为在高水平葡萄糖中暴露延长的时间段时血红蛋白被糖基化。高血糖可导致糖尿病人中的下述症状，如显著的饥饿(多食)、过度口渴(多饮)、过度排尿(多尿)、疲劳、体重减轻和伤口愈合差。空腹成年人正常的血(浆)糖水平被认为是从约4mmol/L到约7mmol/L。
与口服施用的维生素D3相比，口服施用的25-羟基维生素D3及其导致的人全身浓度之间关系的数据缺乏。迄今为止对维生素D3和25-羟基维生素D3动理学数据的最全面的分析是由Barger-Lux等进行的(Osteoperosis8:222-230,1998)。在八周的时间段中对健康男性施用高达1250μg/天的维生素D3，在四周的时间段中施用高达50μg/天的25-羟基维生素D3。展示了维生素D3和血浆25-羟基维生素D3关系的曲线动理学，并且提出这可能归因于肝中羟化酶活性的饱和。这得到以下内容的支持：未报道过用25-羟基维生素D3给药产生曲线动理学(Barger-Lux等,1998)。尽管关于25-羟基维生素D3的数据不显示曲线动理学，但是只有在剂量扩大超过被认为导致最大生理益处的水平时才是明显的，这可能表明在非常高剂量下被压倒的内稳态机制的活性。在生理学范围内，该关系显示为线性的，并且可与Barger-Lux等比较。这些数据表明最大健康益处需要10μg和60μg 25-羟基维生素D之间的每日剂量。
在口服施用经喷雾干燥的25-羟基维生素D3、经喷雾干燥的维生素D3或二者的人中开始药物代谢动理学研究，来研究它们的生理学相互作用。具体地，感兴趣的是它们的剂量-应答曲线(随设定时间过程指出维生素D3和25-羟基维生素D3的循环浓度，并非简单地是平均浓度或达到的最大浓度)的形状和稳态动理学。就前一观点而言，研究暴露于维生素D3和25-羟基维生素D3二者时剂量-应答曲线形状的改变是重要的。就后一观点而言，在给药比每日给药更不频繁时，研究其稳态动理学也是必需的，因为对每日使用补充剂可能具有低顺应性的人群(如老年人)而言这是优选的方案。
提供以下非限制性实施例来更好地阐述本发明。
实施例
实施例1
临床试验
配制
材料和方法
提供作为粉末的25-羟基维生素D3经喷雾干燥的配制物。简言之，将25-羟基维生素D3和DL-α-生育酚溶于中链甘油三酯的油中，然后乳化进改性淀粉、蔗糖和抗坏血酸钠的水性溶液中。在存在二氧化硅时将所述乳液在喷雾干燥器中雾化。在水含量(LDO)小于4％时收集得到的粉末，并通过400μm过筛。将其包装并密封在铝袋中，然后在低于15℃的干燥处储存，并在其制造后12个月以内使用。
制造了独立的三组。详细地，通过在70℃真空下，在具有锚搅拌器(anchorstirrer)的FRYMIX加工单元中混合120分钟生产由以下组成的混合物：
·17.300kg水(WBI)
·13.460kg改性的食物淀粉(CAPSUL HS)
·3.270kg蔗糖
·0.730kg抗坏血酸钠
通过在82℃下在具有螺旋桨搅拌器的双壁管中混合35分钟，制备由以下组成的油相：
·0.550kg BERGABEST MCT油60/40
·0.049kg麦角钙化固醇(HY-D USP)
·0.183kg DL-α-生育酚
将油相转移至FRYMIX加工单元内的基质中，并用内部胶体磨预乳化(60分钟，70℃)。预乳液通过高压匀化器(20min)流通。将在70℃下粘度为60mPa·s到90mPa·s的乳液通过高压泵转移至喷嘴。向塔中加入二氧化硅(SIPERNAT 320 DS)作为流化剂。喷雾和干燥参数在下文列出：
参数 喷雾 干燥
进气口位置 塔顶部 塔顶部
进气口进料 1500m3/h 1400m3/h
进气口温度 170C 加热器关掉
IFB进气口进料 500m3/h 500m3/h
IFB进气口温度 65℃ 50℃
排气口位置 塔底部 塔底部
精细粉末再循环 至IFB 至IFB
乳液进料速度 50kg/h 乳液进料停止
SiO2进料位置 塔顶部 SiO2进料停止
SiO2酸进料速度 100g/h SiO2进料停止
对于这三组25-羟基维生素D3中的每一组而言，获得了平均8.4kg的喷雾干燥的粉末，其具有约0.25％的25-羟基维生素D3含量。配制物的其它成分为：73.2％改性的食物淀粉、17.6％蔗糖、4.0％抗坏血酸钠、3.0％中链甘油三酯、1.0％二氧化硅和1.0％DL-α-生育酚。
经喷雾干燥的维生素D3配制物作为粉末提供。简言之，将维生素D3和DL-α-生育酚溶于中链甘油三酯的油中，然后乳化进改性淀粉、蔗糖和抗坏血酸钠的水性溶液中。在存在二氧化硅时将所述乳液在喷雾干燥器中雾化。在水含量(LOD)小于4％时收集得到的粉末，并过筛去除大团块。将其在低于15℃的干燥处储存，并在其制造后12个月以内使用。
临床试验
受试者
使用知情同意书募集健康的绝经后女性(年龄50到70岁)，并使用以下标准筛选：血清25-羟基维生素D3在20nmol/L和50nmol/L之间，身体质量指数在18kg/m2和27kg/m2之间，血压低于146/95mm Hg，血清钙低于2.6nmol/L，空腹葡萄糖低于100mg/dl，一周不超过三次高强度运动，未治疗高血压，不使用高剂量的维生素D或钙补充剂或影响骨代谢的药物(例如双磷酸酯(biphosphonate)、降钙素、雌激素受体调节剂、激素替代疗法、甲状旁腺激素)，并且在研究期间不访问“阳光充足”的地方。
将受试者随机分配至七个治疗组之一(即每日、每周、作为单一剂量大丸剂，和作为组合剂量的大丸剂)。每组包括五个受试者。冬季期间，在瑞士Zürich对她们随访4个月。
设计
目标是研究和比较施用给人的维生素D3和25-羟基维生素D3的药物代谢动力学特征。研究了等摩尔量的两种物质。给药方案以20μg/天(或以每周为基础的其等同物)的25-羟基维生素D3为基础。为了比较的目的，必须施用等摩尔量的维生素D3或25-羟基维生素D3。就维生素D3的施用而言，该剂量被认为足以克服背景变化并对参与者提供有效的剂量。
每日：120次施用
1. 25-羟基维生素D3 20μg
2.维生素D3 20μg(800IU)
每周：16次施用
3. 25-羟基维生素D3 140μg
4.维生素D3 140μg(5600IU)
大丸剂：单次施用
5. 25-羟基维生素D3 140μg
6.维生素D3 140μg(5600IU)
大丸剂：组合施用(combo administration)
7.D3和25(OH)D3 140μg(5600IU)+140μg
包装在瓶中的硬凝胶胶囊在每粒胶囊中含有20μg或140μg的经喷雾干燥的维生素D3或25-羟基维生素D3。每个剂量在早餐时口服消耗。对于“每日”和“每周”组而言，研究的持续时间为四个月。“大丸剂”组中募集的受试者在第二次研究访问时口服消耗单一剂量。
通过在摄入剂量后多个时间从受试者获得样品来测定25-羟基维生素D3的血浆浓度(例如峰状态和稳态)。为了筛选的目的和为了建立基线值，在进入研究之前获得血样和临床实验室测量的血清中维生素D3、25-羟基维生素D3、钙、肌酸酐、白蛋白和空腹葡萄糖。在该研究第1周的周一，在24小时内评价血清维生素D3、25-羟基维生素D3和1,25-二羟基维生素D3；血清标记物(即维生素D3、25-羟基维生素D3、钙、肌酸酐、白蛋白PTH、GOT、GPT、ALP、甘油三酯、HDL、LDL、总胆固醇、bALP和空腹葡萄糖)；和尿标记物(即钙、肌酸酐和DPD)的药物代谢动力学。在第1周剩余日期和第2周的周一采取每日样品，来评价血清维生素D3和25-羟基维生素D3、血清标记物(即钙、肌酸酐、白蛋白)和尿标记物(即钙、肌酸酐)。在第3、5、7、9、11、13和15周的周一继续评价。在第16周的周一采样，来评价血清维生素D3、25-羟基维生素D3和1,25-二羟基维生素D3；血清标记物(即维生素D3、25-羟基维生素D3、钙、肌酸酐、白蛋白、PTH、GOT、GPT、ALP、甘油三酯、HDL、LDL、总胆固醇、bALP、和空腹葡萄糖)和尿标记物(即钙、肌酸酐和DPD)。
结果
因为两个原因，不能对获得的结果进行严格的统计学分析。首先，使数据知情(unblinding)后，发现在各组基线葡萄糖水平之间存在差异，并且所述差异在整个研究中持续。其次，检查个体的胰岛素水平后，注意到大量这些胰岛素水平在至少一次访问中被记录为“0.0”。这表明分析、样品、方法或组合存在问题。
然而，尽管存在上述问题，但是进行了以下观察。
葡萄糖水平：
接受每日或每周维生素D3的十个个体在第15周具有与第2周相比更低的葡萄糖水平。对25-OH D3而言，10个中的6个具有更低的葡萄糖水平。因此，看起来维生素D3和25-OH均可降低葡萄糖水平。
胰岛素水平：
在接受每日或每周维生素D3的十名个体中，只有四名具有在任何访问中都不包含“0.0”结果的胰岛素水平。在这四名个体中，三名在第15周具有比第2周更高的胰岛素水平，只有一名具有更低值。
在接受每日或每周25-OH D3的十名个体中，五名具有在任何访问中都不包含“0.0”的胰岛素水平。在这五名个体中，一名在第15周具有比第2周更高的胰岛素水平，但是有四名具有更低的水平。
更低的胰岛素水平是期望的结果，因为其表明胰岛素灵敏度被提高。因此，显示25-OH D3改善胰岛素灵敏度的能力比维生素D3更好。
实施例2
小鼠研究
在小鼠中的两种研究中测试25-OH D3或25-OH D3和维生素D3的组合对血糖的影响。
在第一种研究中，在肌肉肥大(muscle hypertrophy)模型中测定25-OH D3对血糖的影响。简言之，麻醉两组10只动物，并固定动物的左后肢。所有动物接受镇痛剂。通过皮肤在腓肠肌上切开小口。暴露整个腓肠肌和腱。将腓肠肌的两头小心地从下面完整的肌肉上切除，小心不要使神经和血管断裂。用丝线闭合皮肤，并使动物返回笼中。从麻醉中恢复后，动物能够在其笼中没有问题地直接移动。以50μg/kg的每日剂量，通过强饲法用25-OH D3将动物处理三周，对照组接收运载体。在研究结束时，采血并通过Hitachi 912自动分析仪分析血浆葡萄糖浓度。
在第二种研究中，在肌萎缩模型中测试25-OH D3或25-OH D3与维生素D3的组合对血糖的影响。简言之，在研究开始时将九个月龄的动物随机分入五组，每组10只动物。将动物在特定笼中安置三周长的时间，并悬吊其尾，这导致去负荷(unloading)的后肢骨骼肌萎缩。将无后肢去负荷的另一组置于相同的笼中，从而检测去负荷的影响。所有小鼠单独居住并且可以随意自由取用饲料和水。在整个3周实验中，通过强饲法每日处理所有动物：
1.接受运载体(明胶)的无去负荷对照组
2.接受运载体(明胶)的去负荷对照组
3.接受维生素D3(50μg/kg/bw)的去负荷维生素D3组
4.接受25-OH D3(50μg/kg/bw)的去负荷25-OH D3组
5.接受维生素D3+25-OH D3(50+50μg/kg/bw)的去负荷25-OH D3加维生素D3组
表1展示了完成研究1后的血浆葡萄糖值。
表1
血糖(以mmol/L为单位)
对照组 15.53
25-OH D3组 14.65
表2展示了完成研究2后的血浆葡萄糖值。
表2
来自表1的结果表明，用25-OH D3处理导致与未处理对照组相比血浆葡萄糖的降低。表2的结果表明后肢去负荷导致血糖水平的提高(无去负荷对照组与有去负荷对照组相比)。用维生素D3或25-OH D3处理导致血糖水平的适度降低。然而，用维生素D3和25-OH D3的组合处理导致血浆葡萄糖水平的协同降低，其几乎达到了无去负荷的对照动物的水平，因此减轻了去负荷的影响。因此，我们的数据展示维生素D3和25-OH D3的组合协同地降低了提高的血糖水平，并使发生病理改变的葡萄糖水平正常化。

Claims (5)

1.一种治疗人的方法，所述方法包括以足以将血浆葡萄糖降低或维持在4mmol/L和7mmol/L之间的水平的量向人施用25-羟基维生素D3(25-OH D3)。
2.根据权利要求1的方法，所述方法还包括施用维生素D。
3.25-OH D3用于维持健康血浆葡萄糖水平或将血糖水平降至健康水平的用途。
4.根据权利要求3的用途，所述用途与维生素D组合使用。
5.组合物，所述组合物包含(i)足以将血浆葡萄糖降低或维持在4mmol/L和7mmol/L之间的水平上的量的维生素D和25-羟基维生素D3，和(ii)可药用载剂。
CN201611184950.XA 2008-02-13 2009-02-12 用25‑羟基维生素d3治疗高血糖症 Pending CN107028959A (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2851008P 2008-02-13 2008-02-13
US61/028,510 2008-02-13
US3167108P 2008-02-26 2008-02-26
US61/031,671 2008-02-26
US3692708P 2008-03-14 2008-03-14
US61/036,927 2008-03-14
US3692808P 2008-03-15 2008-03-15
US61/036,928 2008-03-15
CN2009801052513A CN101951918A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 用25-羟基维生素d3治疗高血糖症

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801052513A Division CN101951918A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 用25-羟基维生素d3治疗高血糖症

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107028959A true CN107028959A (zh) 2017-08-11

Family

ID=40551384

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801052513A Pending CN101951918A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 用25-羟基维生素d3治疗高血糖症
CN201611184950.XA Pending CN107028959A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 用25‑羟基维生素d3治疗高血糖症

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801052513A Pending CN101951918A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 用25-羟基维生素d3治疗高血糖症

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20110039811A1 (zh)
EP (1) EP2240182B1 (zh)
JP (1) JP5691072B2 (zh)
KR (1) KR101579631B1 (zh)
CN (2) CN101951918A (zh)
AU (1) AU2009214053B2 (zh)
BR (1) BRPI0907950A2 (zh)
EA (1) EA019348B1 (zh)
ES (1) ES2588241T3 (zh)
IL (1) IL207583A (zh)
MX (1) MX2010008897A (zh)
PL (1) PL2240182T3 (zh)
WO (1) WO2009101136A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3095447T3 (da) 2006-02-03 2022-01-31 Opko Renal Llc Behandling af vitamin d-insufficiens og -mangel med 25-hydroxyvitamin d2 og 25-hydroxyvitamin d3
EP2037936B1 (en) 2006-06-21 2014-06-11 Proventiv Therapeutics, LLC Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
PL3542792T3 (pl) 2007-04-25 2023-11-20 Eirgen Pharma Ltd. 25-hydroksywitamina d o kontrolowanym uwalnianiu
JP5444212B2 (ja) 2007-04-25 2014-03-19 シトクロマ インコーポレイテッド ビタミンｄ不足および欠乏症の治療方法
ES2593356T3 (es) 2008-04-02 2016-12-07 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de la vitamina D y trastornos relacionados
US11672809B2 (en) 2010-03-29 2023-06-13 Eirgen Pharma Ltd. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
EP2620142A1 (en) * 2012-01-27 2013-07-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Hedgehog signaling pathway involved in energy metabolism
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
JP6623417B2 (ja) 2015-01-15 2019-12-25 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．Ｄｓｍ Ｉｐ Ａｓｓｅｔｓ Ｂ．Ｖ． 家禽の卵巣の健康のための２５−ヒドロキシビタミンｄと酸化防止剤／抗炎症剤との組み合わせ
WO2016113387A1 (en) 2015-01-15 2016-07-21 Dsm Ip Assets B.V. Combination of 25-hydroxyvitamin d and antioxidants/anti-inflammatories for human nutraceuticals
CR20180510A (es) 2016-03-28 2019-05-15 Opko Ireland Global Holdings Ltd Método de tratamiento con vitamina d

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030170324A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-11 Jean-Claude Tritsch 25-Hydroxy Vitamin D3 compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994006435A1 (en) * 1992-09-15 1994-03-31 Thys Jacobs Susan Method of treating premenstrual syndrome symptomatology with vitamin d or vitamin d and calcium
KR20020016833A (ko) * 1999-06-15 2002-03-06 뉴트리-로직스, 인크. 발병 감소에 유용한 영양 제제, 관련 치료 방법 및 성분스크리닝 방법
WO2005027650A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Dsm Ip Assets B.V. Vitamin containing pet food compositions
US20100144671A1 (en) * 2005-03-04 2010-06-10 Women And Infants Hospital Of Ri, Inc. Compositions and Methods for Cancer Treatment
DK3095447T3 (da) * 2006-02-03 2022-01-31 Opko Renal Llc Behandling af vitamin d-insufficiens og -mangel med 25-hydroxyvitamin d2 og 25-hydroxyvitamin d3
US8501717B2 (en) * 2007-02-09 2013-08-06 Merck, Sharp & Dohme Corp. Methods to treat and/or prevent mucositis
PL3542792T3 (pl) * 2007-04-25 2023-11-20 Eirgen Pharma Ltd. 25-hydroksywitamina d o kontrolowanym uwalnianiu
US20080312198A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Rodriguez Gustavo C Pharmaceutical products containing hormones and a 25-hydroxy vitamin d compound
US8318708B2 (en) * 2007-11-06 2012-11-27 Salk Institute For Biological Studies Use of vitamin D receptor agonists, ligands, and precursors to treat pancreatic fibrosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030170324A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-11 Jean-Claude Tritsch 25-Hydroxy Vitamin D3 compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAI等: "Vitamin D, glucose, insulin, and insulin sensitivity", 《NUTRITION》 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2240182T3 (pl) 2016-12-30
EP2240182B1 (en) 2016-06-01
CN101951918A (zh) 2011-01-19
AU2009214053A1 (en) 2009-08-20
WO2009101136A1 (en) 2009-08-20
KR20100121510A (ko) 2010-11-17
EA201001287A1 (ru) 2011-02-28
IL207583A0 (en) 2010-12-30
KR101579631B1 (ko) 2015-12-22
ES2588241T3 (es) 2016-10-31
AU2009214053B2 (en) 2014-02-06
MX2010008897A (es) 2010-11-05
JP2011511827A (ja) 2011-04-14
EP2240182A1 (en) 2010-10-20
EA019348B1 (ru) 2014-03-31
BRPI0907950A2 (pt) 2015-08-04
JP5691072B2 (ja) 2015-04-01
US20130210782A1 (en) 2013-08-15
US20110039811A1 (en) 2011-02-17
IL207583A (en) 2016-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107028959A (zh) 用25‑羟基维生素d3治疗高血糖症
JP5509503B2 (ja) ビタミンｄと２５−ヒドロキシビタミンｄ３の組み合わせ
AU2009214052B2 (en) Combined use of 25-hydroxy-vitamin D3 and vitamin D3 for improving bone mineral density and for treating osteoporosis
CN107412237A (zh) 25‑羟基‑维生素d3用于影响人肌肉生理学的用途
US20110118218A1 (en) Treating hypertension with 25-hydroxyvitamin d3
US20110052707A1 (en) Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170811