KR20020016833A - 발병 감소에 유용한 영양 제제, 관련 치료 방법 및 성분스크리닝 방법 - Google Patents

발병 감소에 유용한 영양 제제, 관련 치료 방법 및 성분스크리닝 방법 Download PDF

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KR20020016833A
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안나 디. 바커
로버트 더블유. 데이
안토니 제이. 데니스
노먼 알. 파른스워쓰
줄리 에이. 하크
조셉 엠. 맥코드
존 디. 포터
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뉴트리-로직스, 인크.
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Abstract

본 발명은 영양 제제, 이 제제를 사용하여 암 발생 위험을 감소시키는 방법 및 질병 위험을 감소시키는데 유용한 영양분을 동정하기 위한 스크리닝 방법에 관한 것이다.

Description

발병 감소에 유용한 영양 제제, 관련 치료 방법 및 성분 스크리닝 방법 {Nutrient Formulations for Disease Reduction, and Related Treatment and Component Screening Methods}
<관련 출원>
본 출원은 미국법 및 국제법하에 1999년 6월 15일 출원된 미국 가출원 번호 제60/139,347호를 우선권으로 주장한다. 이 가출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
암은 대부분 예방가능한 질병이며, 전세계적으로 암 발생 및 이로 인한 사망의 35 내지 40 %는 인간 식이 요법의 변화에 의해 실제적으로 감소시킬 수 있음이 인간에 대한 연구에 의해 입증되었다. 특히, 과일 및 채소의 소비와 암 발생 위험의 감소 사이의 관계에 대한 주목할만한 증거가 전세계적으로 존재한다. 인간 이외의 동물도 마찬가지로 식이 요법에 의한 영향을 받으며, 식이 요법의 변화에 의해 실제적으로 감소될 수 있다. 이러한 질병의 예로는 당뇨병(특히, 타입 II 당뇨병), 심혈관계 질환, 알쯔하이머병 및 골다공증 등이 있다. 마찬가지로, 질병 이외에, 신체적인 특징 또는 작용이 나타나는 것을 포함하는 다른 물리적인 증상도 식이 요법에 의한 영향을 받을 수 있다. 본 발명은 암 및 인간 및 동물(특히, 포유동물)의 기타 질병 및 물리적인 증상을 (예방, 지연, 억제 및(또는) 치료하는 것을 포함하여) 경감시키는데 유용한 영양 제제, 이러한 제제의 이용 방법, 및 질병을 최적으로 경감시키기 위해 이러한 제제 및 제제 중에 포함된 성분(특히, 영양 성분)을 동정하는 방법에 관한 것이다.
질병의 한 예로서, 암에서 종양의 발생(발암)은 개시(DNA 변화), 촉진(손상된 DNA를 갖는 세포의 증식) 및 진행(악성 세포 및 임상적으로 검출가능한 암 발생을 초래하는 주요 조절 유전자의 변화를 포함하는, 누적된 유전자 변화를 갖는 세포의 증식)을 포함하는 일련의 중복되는 여러 단계를 거쳐 진행한다. 암 발생은 10 내지 30년의 기간에 걸쳐 일어날 수도 있기 때문에, 암 발생의 위험을 줄이는 바람직한 전략은 세포 및 조직의 건강을 최적화하고, 잠재적 또는 실제적인 발암의 초기 단계 동안, 건강한 개인(통상적으로, 20 내지 44세 또는 그보다 어린 개인을 포함)에서 종양의 발생 과정에 관여하는 세포 작용을 최소화하는 것이다. 본 발명의 한 측면으로, 이러한 전략은 개체에서 집중적인 항산화 보호 및 산화 균형을 함께 제공하는, 여러 활성 성분을 포함하는 제제 1종 이상을 바람직하게는 규칙적, 체계적으로 장기간 투여함으로써 달성된다. 이러한 항산화/산화 균형을 위한 본 발명의 제제는 일반적으로는 암 질환의 발병 위험을 줄이는데 특히 유용한 접근법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면에서, 영양 제제는 특정 질병 또는 질병 원인(예를 들어, 하기 설명된 결장직장암과 같은 특정 암 질환의 원인)을 감소 또는 방해하기 위해 구체적으로 동정 및 선택되는 영양 성분을 포함한다. 본 발명은 이러한 제제의 유용한 성분을 스크리닝 및 동정하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 제제 및 그의 성분을 스크리닝 하는 방법은 개인의 여러질병을 경감시키는 것에 관한 것이다.
질병에 대한 다른 보호는 연령(예를 들어, 45 내지 65세 및 65세 이상)을 요건으로 하며, 본 발명의 영양 제제의 요망 투여량은 통상적으로는 발병 위험이 높은 집단(예를 들어, 흡연자, 유전적 위험을 보유하는 사람, 암에 걸린 사람 등)에 대해 권할만하다. 암의 경우, 이러한 개인들 중 많은 이들에게서 세포가 이미 개시되며, 촉진 및 진행이 모두 본 발명에 따른 조절에 대한 표적이 된다. 따라서, 영양 제제(및 그의 투여 성분)는 다양한 연령 군 및 비교적 위험한 집단 각각에 대해 구체적으로 디자인된다.
지역에 따른 인간의 식이 요법을 전세계적인 암 발생 패턴과 비교한 결과, 음식물 및 영양분이 암 발생, 사망률 및 암 발생 위험에 영향을 준다는 사실을 강하게 시사한다. 역학적 및 생태학적 증거는 암 발생이 전세계적으로 여러 지역 및 집단 사이에서 상당히 다를 수 있음을 나타낸다. 암의 패턴이 인간의 이주 및 도시화에 대해 민감하다는 관찰 결과와, 대부분의 인간 암의 유전 패턴이 단순하지 않다는 사실은 암 발생 비율이 환경적 요소, 특히 식이 요법에 의해 강하게 영향받는 다는 사실을 암시한다. 개인 수준의 역학 연구(특히, 집단 및 케이스 콘트롤 연구)는 암 발생 위험을 변화시킬 수 있는 어떤 식이 요법 패턴 및 음식물의 실체에 대한 구체적인 증거를 제공한다. 따라서, 이러한 데이타는 암이 대부분 예방가능한 질병이며, 암의 발생은 음식물 섭취를 조절함으로써 실제적으로 감소시킬 수 있다는 가설을 뒷받침한다.
더 월드 캔서 리써치 펀드 및 더 아메리칸 인스티튜트 훠 캔서 리써치(TheWorld Cancer Research Fund and the American Institute for Cancer Research)의 행정관에 의해 위임받은 최근의 연구 결과는 전세계에 걸친 암 발생의 30 내지 40 %가 식이 요법 및 영양의 조절에 의해 예방할 수 있는 것으로 평가하였다[1](본원에 참고로 인용되는 문헌은 본 명세서의 부록 부분에 기재되어 있다). 전세계를 기준으로 과일 및 채소의 소비와 암 발생 위험의 감소 사이의 관계에 대하여 강하고 일관된 증거가 있다[1-4]. 또한, 과일 및 채소를 적게 섭취하면 이들을 많이 섭취하였을 때에 비해 많은 부위에서 암 발생 위험이 1.5 내지 2배 더 높다. 최근의 연구에 의해 과일 및 채소의 섭취와 암 발생 사이의 관계에 관한 증거의 대부분이 평가되었다[5-9]. 모든 암 부위의 경우, 과일 및 채소의 소비에 대한 통계적으로 중요한 보호 효과가 156 식이 요법 연구 중 128 경우에서 나타났다[3]. 이 증거는 폐암의 경우에 가장 확실하다[5,8]. 또한, 과일 및 채소 소비는 췌장, 유방, 위, 결장직장, 방광, 자궁경부, 난소 및 자궁내막암 위험의 감소와 관계가 있다[3].
이러한 증거는 여러 유전자에서 변이가 점진적으로 획득 및 축적됨으로써 여러 타입의 암이 발생한다는 사실을 암시한다[10,11]. 유전적 변이는 환경 요소에 의해 개시되는 다양한 세포 작용을 통해 시작될 수 있다. 예를 들어, 유전자독성 발암물질 또는 이들의 대사산물은 그가 공유결합한 DNA를 변형시켜 유전 물질을 화학적으로 변화시킴으로써 변이유발인자로 작용한다. 또한, 내부적으로 형성된 반응성 산소 종(ROS) 및 산화 질소의 대사산물도 DNA를 손상시키는 원인이 된다.
실험적 연구에 의해 종양 발생은 개시(DNA 변화), 촉진(복구되지 않거나 또는 잘못 짝지워진 유전자를 갖는 세포수의 증가) 및 진행(축적된 유전적 변화를 갖는 세포의 증식, 이들 변화 중 일부는 공격적으로 악성인 세포를 형성시키는 주요 유전자에서의 변화임)으로 정의되는 일련의 중복되는 여러 단계[12]를 통해 진행한다. 실험 동물 모델 및 인간 둘 다에 있어서, 최초 암 발생과 악성 종양의 발생 사이에는 잠복 기간이 존재한다. 이 잠복 기간은 다단계의 종양 발생 과정의 복잡성 및(또는) 발암 과정에 대항한 숙주의 자연 방어 범위를 비롯한 여러 요소로 인한 것일 수 있다. 이러한 긴 잠복기 및 다단계의 종양 발생 과정은 악성 종양의 발생을 예방 및(또는) 지연(즉, 위험을 감소)시키기 위한 수차례의 간섭 기회를 제공한다.
많은 과학적 연구는 암 발생의 여러 단계에서 작용하는 각 화합물의 혼합물 제제가 암 발생의 위험을 최적으로 감소시키기 가장 쉽다는 주목할만한 증거를 제공하였다. 예를 들어, 역학적 연구 결과는 다양한 식이 요법 및 또는 전체적인 음식물 섭취 패턴이 어떤 한가지 음식물만을 섭취하는 것보다 암 발생의 위험에 대해 더 큰 영향을 줄 수 있다는 사실을 입증하였다[435,436]. 또한, 여러 물질로 이루어진 제제를 투여한 결과, 어떤 경우, 상승작용 효과, 즉 성분들 각각을 사용했을 때보다 효능 및 효과가 증대되었으며, 일반적으로는 독성이 크게 줄어들었다[13-20].
결장직장암의 예를 들면, Hill에 의해 최초로 제안된[255] 요즘에 널리 인정되는 결장직장암의 선종에서 암으로의 진행은 암 발생 동안에 간섭할 기회를 수차례 제공하며, 이로 인해 이 질병은 위험 감소 전략에 대한 우수한 후보가 된다.결장 암의 발생에는 여러 분자적 반응이 관여한다. 먼저, 선종의 발생은 간상 세포가 제1 "히트(돌연변이)"를 수행하여야만 비정상 세포의 복제 집단이 형성됨으로써 다른 "히트"의 가능성이 증가되어 악성을 일으키게 되는 것을 요건으로 한다. 점막 손상의 결과 또는 높은 에너지의 음식물 섭취 결과, 비정상의 결장 상피 세포의 증식은 돌연변이가 복구되지 않을 기회를 증가시키고, 비정상 클론의 수를 증가시킨다[256]. 이러한 메카니즘에 기초하여, 결장직장암에 대한 본 발명의 위험 감소 전략은 세포의 DNA를 유전적 변화로부터 보호하고, 세포의 증식을 조절하는 내부 메카니즘을 강화시키는데 초점을 두고 있다. 본 발명에 따라 위험을 감소시킬 수 있는 질병의 다른 예로는 타입 II 당뇨병, 심혈관계 질환, 알쯔하이머병 및 골다공증 등이 있다. 마찬가지로, 질병 이외에, 신체적인 특징 또는 작용이 나타나는 것을 포함하는 다른 물리적인 증상에도 본 발명의 제제 및 방법을 이용하여 유리한 영향을 줄 수 있다.
<발명의 개요>
한 측면에서, 본 발명은 양방향성 3단계식 스크리닝 방법을 포함하며, 본 발명자들은 본 발명의 영양 제제 중 사용되는 활성 성분(즉, 영양 성분)을 동정 및 평가하기 위한 이 방법을 "오더드 리써치 인포메이션 온 뉴트리엔트(Ordered Research Information on Nutrients)"(ORION)이라 명명하였다. 스크리닝 방법의 제1 단계에서, 생태 및(또는) 개인에 근거한 역학 데이타를 조사하여 음식물 및 식품과 질병 사이의 관계에 대한 패턴을 설정하였다. 고려할 수 있는 질병으로는 단일한 특정 질병, 예를 들어, 특정 형태의 암(예를 들어, 결장직장암)이 있을 수 있으며, 이는 일반적으로 암 질환과 같은 일반적인 질병 종류일 수 있다. 마찬가지로, 고려할 수 있는 질병은 함께 언급되는 하나 이상의 특정 질병의 군, 예를 들어, 결장직장암과 폐암의 조합, 또는 폐암과 심장병의 조합이 있을 수 있다. 두번째 스크리닝 단계에서, 후보 음식물 및 식품으로부터 해당 질병의 발병을 지연, 예방 또는 억제하는데 관련될 수 있는 주로(바람직하게는, 모두) 잠재적으로 활성인 화합물을 찾을 수 있다. 세번째 단계에서, 활성 성분에 대한 연구로부터의 데이타를 조사하여 질병 과정, 예를 들어, 다단계 암발생 과정의 몇몇 특정 측면을 잠재적으로 차단하는데 중요한 것으로 밝혀진 여러 경로에서 가장 가능성 있는 이들의 작용 메카니즘을 결정한다. 상기 과정은 한 방향 및(또는) 양방향으로부터 수행될 수 있으며, 즉 역학 데이타는 요약된 바와 같이 과정을 수행하거나 또는 기계적 증거는 대상 식품에서 활성 음식물 성분을 찾기 위해 충분히 상향 방향으로 이동시킬 수 있다.
본 발명의 제제 중에 포함되는 후보로는 여러 활성 성분이 있기 때문에, 이들 성분 사이의 화학적, 약리학적 및 독성학적 상호작용(최종 치료 효과 면에서 양성, 음성 또는 중성)이 변화되어 본 발명의 최종 제제 중에 사용되는 활성 성분이 된다. 또한, 고려할 수 있는 특정 질병에 대한 후보 성분은 어떤 다른 질병 증상에 대해 치료적으로 양성 또는 음성의 교차 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 교차 효과도 유사하게 변화되어 본 발명의 최종 제제 중에 사용되는 활성 성분이 된다. 이러한 식으로, 본 발명의 스크리닝 방법은 일군의 영양 성분이 적절한 투여량으로 포함되어 있는 영양 제제를 형성하는 체계적인 방식이며, 즉 고려할 수 있는 개인의 질병 또는 전체 질병 군 또는 질병 종류에 대한 효과는 최적으로 나타내되, 여러 성분 및 질병 증상 사이의 부정적인 상호작용 및 교차 효과는 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명의 스크리닝 방법은 상기 세 단계로부터의 증거를 이용하며, 이 방법은 개인의 음식물 보충의 상승작용 및 효율을 최적화하여 정상 집단 및 위험이 높은 집단에서 잠재적인 이들의 전체적인 질병 위험의 감소를 극대화한다. 제제에 대한 주요 성분을 선택하는데 있어서, 대상 음식물로부터의 성분의 혼합물 및(또는) 기계적 연구는 상승작용 효과는 최대화하되, 질병(예를 들어, 암 발생) 경로의 전 범위에 걸친 부정적인 효과는 회피 또는 제거되도록 선택하며, "정상" 집단에 대하여는 생리학적으로 적절한 투여 수준이, 더 나이들고 더 위험한 집단에 대하여는 보다 공격적인 투여 수준이 선택된다. 제제는 바람직하게는 개체에 의해 경구적으로 투여되며, 장기간, 지속적으로, 규칙적인 기준(특히, 매일 또는 매일 수회 투여)으로 투여된다.
본 발명의 양방향성 3단계 스크리닝 방법의 다른 실시양태에서, 임상 연구 및 기초 연구 결과에 대한 포괄적인 분석이 수행되며, 이 분석에서는 지질학적(바람직하게는 전세계적) 질병 발생 패턴 및 관련 음식물 미세영양분이 분석된 다음, 특정 기관 또는 시스템 부위에서 질병과 관련된 인간 음식물 패턴에 대한 면밀한 평가가 수행된다. 이어서, 동물, 세포계 및 기타 "시험관내" 모델에서 후보 미세영양분의 기계적 연구 결과를 분석하여, 그 결과를 디자인 및 제제 결정을 위해 통합한다. 이어서, 이러한 방법에서 동정되는 후보 화합물은 관련된 인간 연구에서 특정 질병(또는 질병 종류 또는 질병 군)의 위험을 감소시키는데 있어서 이들의 효능, 및 이들의 생체이용성 및 다른 성분과의 상승작용 가능성과 같은 요소에 대해 고려된다. 이러한 분석 및 동정에 기초하여, 목적하는 세포 보호, 건강 상승작용 및 제품의 안전을 최적화한 최종 영양 제제가 디자인된다. 관련 방법에서, 질병 자체 이외에 식품 성분에 의해 영향받는 물리적인 조건들은, 예를 들어, 운동 수행성, 미용 및 화장품 외관에 이로운 영향을 주는 활성 성분을 스크리닝하기 위해 상기 방법에 따라 고려된다.
보다 더 구체적으로, 상기 방법에서는 인간의 암발생에 대하여 기계적으로 이해함으로써 암 발생 및 식이 요법에 대한 세계적인 역학 및 미세영양분 데이타를 통합하여 암 발생 위험을 줄이기 위한 기관-특이적 제제를 설계할 수 있다. 암 발생 과정의 모든 단계를 통해 특이적 성분들의 혼합물의 상승작용 효과를 최대화함으로써 위험을 기초로 한 투여량을 최적화한다. 이 방법을 이용하여 분자 및 인간 역학 연구로부터의 증거를 종합함으로써 암 발생 과정에 영향을 주는 식이 요법을 비롯한 분자 메카니즘 및 외부 인자 사이의 상호작용을 설명하는 질병 구조를 형성한다. 이 구조내 과학 문헌에 대한 평가에 의해 암 발생 과정 동안의 활성을 증명하는 위험 감소 후보 화합물의 큰 집단을 포함하는 이상적인 화학적 예방 군이 만들어진다. 소정의 기관 부위에 대해 특이적인 암 발생 과정 및 이 조직 유형에 대한 특정 화합물의 생체이용성을 둘 다 평가함으로써 특정 기관 부위에서 위험을 줄이기 위한 후보 화합물 군이 최적화된다. 최종 생성물 제제는 인간 집단에서 위험 감소를 위한 과학적 증거에 대한 체계적 평가를 기초로 한다.
본 발명의 관련 방법에서, 생성물 디자인 및 개발 이후에는 네 개발 라운드로 구분되는 단계적 방법을 수행한다. 개발의 제1 라운드에서, 암 발생의 지역적 분포에 대한 일반적인 지식, 고 발생 및 저 발생 지역과 관련된 특이적 음식물 또는 식이 요법 패턴, 및 질병 발생에 관여하는 세포 메카니즘을 연구한다. 고려되는 일군의 후보 화합물이 생성된다. 제품 개발의 다음 단계는 질병 병인학, 검사, 치료 및 화학적 예방을 포함하는 기관 특이적 암의 발생에 대한 현재의 정보 및 가설을 요약하기 위한 예비적인 문헌 조사에 초점을 두고 있다. 생성물 제제에 대한 후보 화합물 군을 그에 따라 형성한다. 제품 개발의 제3 단계에서, 화학적 예방제로서의 효능에 대한 증거로서 인간, 동물 및 시험관내 데이타를 평가하였다. 이러한 연구는 작용 메카니즘, 독성, 안정성, 생체이용성, 상승작용 기회, 제제 및 투여 장점에 초점을 두고 있다. 최종 생성물 제제는 그에 따라 확립된다. 제품 디자인의 마지막 단계에서, 최종 생성물에 대한 특정 제조 설명서를 확정하였다.
본 발명의 바람직한 한 측면으로, 본 발명의 제제는, 하기에 보다 상세히 설명된 바와 같이, 인간 또는 인간 이외의 포유동물 개체의 산화 균형을 유지하는데 유용한 영양분의 배합물이다. 이 제제는 항산화 특성의 균형을 유지하며, 일반적으로(즉, 질병 종류로서) 암 질환의 발생 위험을 줄이는데 특히 유용하다. 이러한 조합은 바람직하게는 하기 명시된 영양 성분들로 구성되어 있으며, 각 영양 성분은 복합 제제 중 다른 영양 성분의 함량에 대해 하기와 같은 비율의 함량으로 함유되어 있다.
비타민 E: 50-500 IU
비타민 C: 60-500 mg
셀레늄: 20-300 mcg
N-아세틸-l-시스테인: 500-2000 mg
쿠르쿠민: 5-50 mg
혼합 폴리페놀: 60% 이상의 폴리페놀로 표준화된 녹차 추출물 500-1500 mg
혼합 카로테노이드: 혼합 식물 추출물 500-2000 mg(추출물 1200 mg은 혼합 카로테노이드 함량에 있어서 식물의 5회 서빙에 상응함)
따라서, 이러한 바람직한 제제에 있어서, 기재된 영양 성분은 복합 제제 중에 기재된 각 함량 범위에 의해 정의되는 상대적인 양 또는 비율로 포함된다. 기재된 성분의 절대 농도는, 예를 들어 희석 제제와 그보다 농축된 제제 사이에서와 같이, 복합 제제 중 여러 제제 사이에서 다를 수 있지만, 성분 비율(상대량)은 상기 명시된 바와 같이 유지된다는 것을 알 것이다.
본 발명의 다른 제제 및 복합 제제를 사용하는 경우로서, 몇몇 또는 모든 영양분 복합 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어, 환제, 캅셀제 또는 정제 형태로 제제화될 수 있거나, 또는 몇몇 또는 모든 복합 제제는 벌크 형태, 예를 들어, 분말제 또는 액상 제제(용액, 현탁액, 에멀젼, 팅크 등) 형태일 수 있다. 바람직하게는, 복합 제제는 개체가 추천되는 투여 계획에 따라 모든 동일 유형의 1종 이상의 환제를 소화시킬 수 있도록 단일 단위 투여 형태(예를 들어, 환제)로 제제화된다. 또는, 본원에 개시된 당업계의 기술 범위내에 있는 제제의 경우에 따라 다르지만, 복합 제제는 두가지 이상의 다른 제제 형태로 제제화되며, 바람직하게는 사용 지침서와 함께 포장되어 상기 설명된 복합 제제를 구성한다. 예를 들어, 복합 제제는 두가지 다른 단위 투여 형태(예를 들어, 상기 기재된 영양 성분들 중 몇가지를 포함하는 환제 및 나머지 성분을 포함하는 캅셀제; 또는 기재된 성분들 중 몇가지를 포함하는 환제 및 나머지를 포함하는 액체 형태)를 포함할 수 있다.
이러한 산화 균형을 위한 제제의 특히 바람직한 형태에서, 영양 성분의 복합 제제는 상기 방식으로 제제화되어, 성분들의 일일 투여량은 대략적으로 하기와 같은 양으로 개체에게 투여된다.
비타민 E: 400 IU/일
비타민 C: 500 mg/일
셀레늄: 100 mcg/일
N-아세틸-l-시스테인: 1600 mg/일
쿠르쿠민: 10 mg/일
혼합 폴리페놀: 60% 이상의 폴리페놀로 표준화된 녹차 추출물 1000 mg/일
혼합 카로테노이드: 혼합 식물 추출물 1200 mg/일(혼합 카로테노이드 함량에 있어서 식물의 5회 서빙에 상응함)
명시된 성분의 일일 투여량은 바람직하게는 상기 명시된 양의 약 ±20 %, 보다 바람직하게는 상기 명시된 양의 약 ±10 %이다. 별도의 성분 각각에 대한 이러한 내성 범위는 개인마다 특이적일 수 있으며, 모두 동일할 필요는 없다.
상기 언급된 두가지 추출물 성분을 제외하면, 우측 칼럼에 명시된 질량은 좌측 칼럼에 기재된 특정 성분의 질량에 상응한다. 셀레늄의 경우, 예를 들어, 명시된 투여량은 셀레늄 원소 자체의 약 100 mcg이며, 이 양은 l-셀레노메티오닌 형태로서 100 mcg를 초과하는 양으로 제제 중에 혼입될 수 있다.
본 발명의 이러한 제제 및 다른 제제에서, 복합 제제의 성분은, 예를 들어, 복합 제제의 투여를 위한 시간 계획(예를 들어, 섭취되는 환제의 수, 일일 투여 회수 등)을 비롯하여 복합 제제가 개체에게 투여되는 방법을 지시하는 지침서와 함께 포장되는 것이 바람직하다. 이러한 지침은 또한 제제의 이점 및 목적을 확인하는 정보, 사용 지침 등을 포함할 수 있다.
상기 제제 및 본 발명의 다른 제제는 다른 활성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 상기 명시된 항산화 활성 성분 이외에도 1종 이상의 추가의 항산화제를 포함할 수 있다. 그러나, 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제제의 활성 물질(또는 보다 구체적으로는, 예를 들어, 항산화 활성 물질)은 본질적으로는 본 발명에 명시된 성분들로 이루어져 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면으로, 본 발명의 제제는, 하기에 보다 상세히 설명된 바와 같이, 인간 또는 인간 이외의 포유동물 개체의 결장직장암의 발병 위험을 줄이는데 유용한 영양분의 복합 제제이다. 이러한 제제는 바람직하게는 하기 명시된 영양 성분들로 구성되어 있으며, 각 영양 성분은 복합 제제 중 다른 영양 성분의 함량에 대해 하기와 같은 비율의 함량으로 함유되어 있다.
살리신: 20-200 mg
쿠르쿠민: 5-50 mg
칼슘: 200-2500 mg
비타민 D: 100-1000 IU
엽산: 200-1000 mcg
비타민 B6: 0.5-10 mg
비타민 B12: 0.1-100 mcg
이러한 결장직장용 건강 제제의 특히 바람직한 형태에서, 하기 명시된 영양 성분들로 구성된 복합 제제는 대략적으로 하기와 같은 양의 성분들을 개체에게 매일 투여할 수 있도록 하는 방식으로 제제화된다.
살리신: 120 mg/일
쿠르쿠민: 10 mg/일
칼슘: 800 mg/일
비타민 D: 400 IU/일
엽산: 800 mcg/일
비타민 B6: 2 mg/일
비타민 B12: 6 mcg/일
명시된 성분의 일일 투여량은 바람직하게는 상기 명시된 양의 약 ±20%, 보다 바람직하게는 상기 명시된 양의 약 ±10%이다. 별도의 성분 각각에 대한 이러한 내성 범위는 개인마다 특이적일 수 있으며, 모두 동일할 필요는 없다.
예를 들어, 성분의 상대량 대 절대량 및 그의 정량, 단위 투여 및(또는) 벌크 형태의 용도, 사용 지침의 포장 및 제공, 추가의 활성 물질의 포함 등과 같은 이러한 결장직장용 건강 제제의 다른 일반적인 측면은 산화 균형을 위한 본 발명의 영양 제제에 대해 상기에 요약된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면으로, 본 발명은 본원에 명시된 바와 같이, 바람직하게는 명시된 투여 계획에 따라 영양분의 복합 제제를 인간 또는 인간 이외의 포유동물 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 일반적으로 암 발생 위험을 감소시키는 방법, 및 결장직장암 발생 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위로부터 분명해질 것이다.
도 1은 바람직한 한 형태의 비타민 E의 화학적 구조를 나타낸다.
도 2는 바람직한 한 형태의 비타민 C의 화학적 구조를 나타낸다.
도 3은 바람직한 한 형태의 셀레늄 영양 성분(l-셀레노메티오논)의 화학적 구조를 나타낸다.
도 4는 바람직한 한 형태의 NAC(N-아세틸-l-시스테인)의 화학적 구조를 나타낸다.
도 5는 쿠르쿠민의 화학적 구조를 나타낸다.
도 6은 몇가지 바람직한 녹차 폴리페놀의 화학적 구조를 나타낸다.
도 7은 몇가지 바람직한 채소/과일의 카로테노이드의 화학적 구조를 나타낸다.
도 8은 살리신의 화학적 구조를 나타낸다.
도 9는 바람직한 한 형태의 비타민 D의 화학적 구조를 나타낸다.
도 10은 엽산의 화학적 구조를 나타낸다.
도 11은 바람직한 피리독신 형태를 비롯한 비타민 B6의 화학적 구조를 나타낸다.
도 12는 바람직한 한 형태의 비타민 B12의 화학적 구조를 나타낸다.
단일 성분 또는 비타민을 포함하는 영양 보충물은 암 및 많은 다른 질병의 위험을 줄이는데 효과적이지 못하며, 오히려 음식물의 몇가지 주요 영양 요소들을 포함하는 혼합물이, 예를 들어, 암 발생의 위험을 줄이는 작용을 가장 잘한다는 확실한 증거가 있다[21]. 또한, 몇가지 특정 성분은 다른 성분의 항종양 활성 또는 다른 질병 감소 활성을 최적화할 수 있고(있거나) 이러한 활성에 필요할 수 있다.
예를 들어, 채소 및 과일은 전세계적으로 음식물의 다양한 부분을 형성하며, 항산화 화합물, 예를 들어, 셀레늄, N-아세틸-l-시스테인 및 비타민 A, E, C 및 카로테노이드(베타-카로텐, 리코펜 등)가 풍부하다. 또한, 식물성 성분(phytochemical)으로 알려진 특정 식물 물질은 인간에서 항산화제로도 작용한다. 비타민 C는 비타민 E의 자가-산화를 예방하는데 필요하며, 비타민 E는 항산화제로서 셀레늄의 역할을 최적화한다. 이러한 상승작용은, 예를 들어, 영양 보충물의 암 위험 감소 가능성을 최적화하는데 있어 중요하다. 이러한 인식에 기초하여,본 발명의 스크리닝 방법에는, 한 측면으로, 암 발생 과정의 특정 단계에서 작용하는 비타민 및 활성 식물 성분의 범위를 확인하고 선택하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 제제의 개발에 있어서 한가지 지도적 원리는 여러 활성 성분 영양분의 균형을 달성하는 것이다. 특히, 암 발생을 감소시키기 위한 경우, 예를 들어, 항산화 제제를 본 발명에 따라 디자인하여 항산화제와 산화유발제 사이의 적절한 균형(즉, 산화 평형)을 달성한다. 또한, 특정 위험 집단 및 "정상" 집단에 대한 제제를 개발하였고, 투여량은 이러한 군의 일반적인 차별적 요구를 반영한다.
<실시예 1>: 본 발명의 항산화(산화 균형) 제제
한 측면으로, 본 발명의 과학적 연구는 각 음식 보충물의 상승작용 및 효과를 최적화하여 정상 집단 및 높은 위험 집단에서 전체적인 암 발생 위험을 감소시킬 가능성을 최대화하기 위하여 상기 설명된 세 스크리닝 단계로부터의 증거를 이용하는 것에 기초를 두고 있다. 한 예로서, 암 발생 위험을 줄이는데 유용한 본 발명의 바람직한 항산화 제제는 암 발생의 모든 단계에서 개시 동안에는 DNA 손상에 대한 보호를 하고(하거나) 촉진 및 진행 동안에는 세포막 및 다른 필수 구조에 대한 손상에 대한 보호 작용을 하는 7가지 주요 항산화제로 이루어져 있다. 모든 성분들은 바람직하게는 천연 형태의 특정 비타민 및 영양분이며, 상승작용을 최대로 나타내도록 선택된다. 설명된 항산화 제제는 모든 집단에서 생리학적 균형, 즉 산화 균형을 유지 및(또는) 회복시킨다. 이러한 항산화 제제를 "정상의" 건강한 성인 집단(20-40세 연령) 및 모든 노령 및 고-위험 집단에 대해 디자인하여 산화-항산화 균형을 유지한다. 항산화 제제는 자유 라디칼 및 반응성 산소 종으로부터의 세포의 산화적 손상을 최소화하되, 세포에서 산화제 및 산화유발제의 이점은 유지한다. 항산화 제제는, 모든 집단에서 수년 이상에 걸쳐 사용되는 경우에도, 독성에 대한 염려 없이 산화 균형을 유지하도록 디자인된다.
호기성 대사의 자연적 결과로 자유 라디칼이라 불리는 고도로 반응성인 분자 및 관련된 하위군 분자인 반응성 산소 종(ROS)이 생성된다. 이러한 반응성 분자는 발암과 관련된 세포의 산화적 손상을 유발할 수 있지만, 이들 중 몇몇은 또한 중요한 세포 기능을 촉진시키는데 있어서 중요한 역할을 한다. 이러한 이중적인 생물학적 작용의 결과, 세포는 자유 라디칼 제거제 및 효소의 시스템을 이용하여 자유 라디칼 형성 및 제거의 균형을 유지한다. 산화 균형을 유지하는 것은 세포 및 조직에 대한 산화적 손상(암 위험)을 최소화하며, 이러한 반응성 분자의 몇가지와 관련된 중요한 신호전달 특성을 보존하는데 있어 중요하다.
식물은 산화적 대사의 부산물로서 생성되는 자유 라디칼 및 ROS에 대해 보호하는 대규모 시스템을 개발하여 왔다. 식물성 식이 요법은 인간에게 산소가 풍부한 환경에서 생명체의 세포 손상에 대해 이들의 주요한 진화상 보호 이점, 특히 자유 라디칼 및 ROS로부터의 보호를 제공한다. 과일 및 채소에 존재하는 이러한 물질 중 많은 것들이 자유 라디칼 및 ROS에 의한 손상 및 그로 인한 암의 발병에 대한 보호의 최적의 공급원이 된다. 과학적 증거에 의해 항산화제가 DNA에 대한 산화적 손상을 억제하여 개시를 방지하고, 발암의 촉진 및 진행 단계 동안에 산화제 및 산화유발제로부터 세포 및 조직을 보호할 수 있음이 입증되었다.
ROS의 대사적 생산은 발암에 관여하는 세포 반응을 직접 및 간접적으로 조절한다[22]. ROS는 DNA, 단백질 및 지질과 같은 중요한 세포 성분을 손상시킬 수 있다. ROS에는 히드록실 라디칼, 수퍼옥사이드 음이온 라디칼, 과산화수소, 단일 산소, 차아염소산염, 질산 산화물 라디칼 및 퍼옥시니트리트가 포함된다.
항산화제는 정상적인 세포 대사 및 환경에서 발암물질에 대한 노출 동안에 생성되는 자유 라디칼 및 ROS를 중화시킴으로써 산화적 손상으로부터 단백질, 지질 및 DNA를 보호한다. 예를 들어, 비타민 E는 지질의 과산화와 관련된 파괴적인 연쇄 반응에 대해 세포막을 보호하는 주요 지질 용해성 항산화제이다. 비타민 C는 ROS를 켄칭하는 작용을 하고, 비타민 E의 환원된 항산화제 형태를 재생시킬 수도 있다. 미량 무기물(예를 들어, 셀레늄)은 또한 글루타티온 퍼옥시다제 및 수퍼옥사이드 디스뮤타제와 같은 효소로 ROS를 혼입하여 이들을 보다 덜 반응성인 성분으로 전환시키는 작용을 하기 때문에 항산화제로 작용할 수 있다.
자유 라디칼 및 ROS가 호기성 대사의 자연적인 결과이기 때문에, 세포는 자유 라디칼 형성 및 제거의 균형을 유지하기 위해 자유 라디칼 제거제 및 효소의 시스템을 이용한다. 산화 균형을 유지하는 것은 세포 및 조직에 대한 산화적 손상을 최소화하고, ROS와 중요한 신호전달 특성 관계를 유지하는데 있어 중요하다[23,24]. 인간 건강에 대한 산화 균형의 중요성은 보호 치료제로서 항산화 효소, 수퍼옥사이드 디스뮤타제의 사용에 대해 분명히 상충되는 관찰에 기초하여 맥코드(McCord)에 의해 최초로 제안되었다[23,24]. 실험적 연구는 수퍼옥사이드 라디칼의 생산과 존재하는 수퍼옥사이드 디스뮤타제의 양 사이의 균형이 세포또는 유기체의 최적의 기능을 위해 중요함을 입증하였다. 따라서, 산화/항산화 균형은 세포의 산화적 손상을 최소화하며, ROS와 관련된 중요한 세포 기능 및 신호전달 기능을 유지하는 중요한 세포 평형을 나타낸다.
세포의 산화-항산화 균형은 자유 라디칼 조절 반응의 개시, 진행 및 종결 속도를 조절하는 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 카탈라제를 포함하는 일련의 효소, 및 몇가지 비타민 및 미세영양분에 의해 유지된다. 산화 균형을 유지하는 한가지 방법은 개시 라디칼 종의 형성을 방지하거나 또는 그의 제거를 촉진시키는 것이다. 반응성 산소를 효과적으로 제거하고, 따라서 후속 연쇄 반응을 차단하는 화합물 및 효소는 초기 라디칼 의존성 반응의 증폭을 초래하는 진행 반응을 효과적으로 억제할 수 있다.
발암의 다단계 모델(개시, 촉진 및 진행)에 기초하여, 개시 단계에서 작용하는 화합물은 암 발생 위험을 줄이기 위한 첫번째 방어선을 제공한다. 이러한 종류의 화합물에는 신체에서 발암물질의 합성을 감소시키는 물질(예를 들어, 위에서 니트로사민의 형성을 억제하는 비타민 C); 단계 I 효소에 의해 발암물질의 대사적 활성화를 억제하거나 또는 단계 I 또는 단계 II 효소에 의해 발암물질의 무독화를 증대시키는 화학물질(예를 들어, 인돌 및 카로테노이드, 겨자과 식물); 자유 라디칼을 제거하는 항산화제(예를 들어, 셀레늄 및 α-토코페롤); 및 최종 발암물질을 트랩핑하여 이들과 DNA의 상호작용을 방지하는 화학물질이 포함된다.
억제제는 개시 이후의 발암 과정을 억제하는 작용을 하며, 다양한 메카니즘을 통해 작용하는 것으로 보인다. 이러한 메카니즘에는 유전자 발현의 변화, 세포증식 및 클론 확장뿐 아니라 분화, 노화 또는 아폽토시스의 유도가 포함된다. 비타민 E 및 과일 및 식물에 존재하는 많은 항산화제는 개시 이후에 활성화되는 것으로 입증되었다. 비타민 E는 막의 일체성을 유지하고 지질 과산화를 유지하는데 있어 특히 중요하다. 실험 및 역학 연구 결과는 본 발명에 있어서 오르가노 황 화합물(예를 들어, N-아세틸-l-시스테인(NAC), 심황/카레의 쿠르쿠민, 녹차의 폴리페놀 및 다양한 프로테아제 저해제)과 같은 다른 물질이 개시 후 단계에서 종양 형성을 예방하는데 유용할 수도 있음을 시사한다. 예를 들어, NAC는 특히 산화적 손상에 대한 세포의 주요 보호 메카니즘인 글루타티온 형성에 있어 중간체로 작용한다.
본 발명에 따른 스크리닝 조사 결과, 본 발명의 항산화 제제는 다양한 항산화 활성을 갖는 화합물로 이루어진 복합 제제로서 산화적 손상으로부터 상승작용성 보호를 최적으로 제공하며 산화 균형을 촉진시키는 것으로 확인되었다. 이러한 개념은 전체적인 암 발생 위험을 줄이기 위한 가장 유망한 접근법을 제공하는 것으로 생각된다. 하기에는 본 발명의 항산화 제제 중 포함되는 특정 성분에 대한 주요 개요적 원리가 나타나 있다.
비타민 E(d-α-토코페롤 숙시네이트로서)- 비타민 E는 지질 용해성 화합물이며, 비타민 E의 가장 중요한 항산화 활성은 세포막에 위치한다.
비타민 E는 ROS에 의해 개시된 연쇄 반응을 종결시키고 셀레늄의 항산화 활성을 보완하여 지질 과산화로부터 세포막을 보호함으로써 산화 균형을 유지한다.
비타민 C(칼슘 아스코르베이트)- 비타민 C는 수용성으로, 세포의 친수성 부분에 존재하며, 직접적인 자유 라디칼 노출(예를 들어, 방사선, 햇빛)에 대한 첫번째 방어선이다. 비타민 C는 세포의 수성 세포질에서 생산되는 자유 라디칼을 효과적으로 제거하고 세포막의 비타민 E를 재순환(보호)시킴으로써 산화 균형을 유지한다.
셀레늄(1-셀레노메티오닌으로서)- 셀레늄은 DNA-손상성 과산화수소 및 지질 과산화물을 제거함으로써 산화 균형을 유지하는 항산화 효소의 필수적인 성분으로서 작용하는 필수적인 비금속성 미량 원소이다. 이러한 셀레늄-의존성 효소 및 글루타티온은 세포의 세포질 및 막 부분에 결합되어 있다.
N-아세틸-l-시스테인(NAC)- 이것은 무독화를 촉진시키는 수용성 유기황 화합물이고, 산화 균형을 유지하는데 있어서 주요한 방어 메카니즘인 글루타티온 합성반응의 전구체 및 촉진제이다. 무독화 이외에 NAC와 관련된 항산화 활성은 산화적 손상으로부터 DNA의 보호이다.
쿠르쿠민(심황 추출물 유래의)- 쿠르쿠민은 ROS의 일반적인 항산화 제거제로 작용함으로써 산화 균형을 유지하며, 지질 과산화로부터 막을 보호한다.
혼합 폴리페놀(녹차 추출물 유래의)- 혼합 폴리페놀은 자유 라디칼의 형성을 억제하며, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, 카탈라제 및 퀴논 리덕타제를 포함하는 단계 II 무독화 효소의 생산을 촉진시켜 산화 균형을 유지함으로써 지질 과산화 수준을 감소시킨다.
혼합 카로테노이드(혼합 식물 추출물 유래의)- 이것은 다양한 ROS 제거제를 막에 제공함으로써 산화 균형을 유지한다. 카로테노이드의 화학적 구조는 자유 라디칼과 ROS의 상호작용을 위한 여러 부위를 제공한다. 이러한 화합물로 이루어진혼합물의 화학적 다양성은 생물학적 시스템에서 반응성, 흡수 및 조직 분포를 최적화한다. 카로테노이드는 지질친화성이며, 세포막에 위치하고 있다.
본 발명의 바람직한 항산화 제제는 세포의 항산화 균형을 유지하기 위해 발암 과정 동안 작용하는 7가지 주요 항산화제(하기 표 1을 참조)로 이루어져 있다. 상기에서 설명한 바와 같이, 항산화제는 정상적인 세포 대사 및 환경에서 발암물질에 대한 노출 동안 생성되는 자유 라디칼 및 ROS를 중화시킴으로써 산화적 손상으로부터 단백질, 지질 및 DNA를 보호한다. 본 발명의 항산화 제제 중 주요 항산화제는 개시 동안에는 DNA를 손상으로부터 보호하고(하거나) 촉진 및 진행 동안에는 세포막 및 기타 중요한 구조를 손상으로부터 보호하는 작용을 한다. 모든 성분은 바람직하게는 천연 형태의 특정 비타민 및 영양분을 나타내며, 상승작용을 최대로 일으키도록 선택된다.
추천되는 일일 투여량은 바람직하게는 2회로 나누어진 투여량으로 기록된다. 대부분의 항산화제의 반감기는 6 내지 12 시간이기 때문에, 투여량 수준 및 투여 시기는 각 성분들의 상승작용을 최대화하고 이들의 활성을 보장하도록 추천된다. 조성물 및 투여제는 바람직하게는 자연 공급원에 근접하고 성분들의 상승작용 및 각 성분의 상호 작용을 최적화하도록 제제화된다.
상기 예시된 바와 같은 항산화 제제는 특히 암에 대한 위험성이 낮거나 정상적인 개인을 포함하여 모든 집단에 의해 사용되는 일반적인 제제를 목적으로 한다. 본원에 나타난 바와 같이, 투여량은 암에 대해 보다 높은 위험성을 갖는 개인, 예를 들어, 보다 노령의 개인, 1종 이상의 암 질환에 대한 유전적 경향을 갖는 개인,흡연자 등에 대해 통상적으로 주문된다. 또한, 체중이 비정상적으로 높거나 낮은 개체 또는 심한 식이 요법을 한 개체에 대하여 투여량을 쉽게 상향 또는 하향 조절할 수 있다는 것은 본 발명의 개시에 의해 분명하다.
일반적인 집단에 대한 항산화 제제 조성물 - 성분 범위 및 추천된 투여량
화합물(및 바람직한 공급원 형태) 성분 범위(상대적) 일일 투여량
비타민E(d-α-토코페롤 숙시네이트로서) 50-500 IU 400 IU
비타민C(칼슘 아스코르베이트로서) 60-500 mg 500 mg
셀레늄(l-셀레노메티오닌으로서) 20-300 mcg 100 mcg
N-아세틸-l-시스테인(NAC) 500-2000 mg 1600 mg
쿠르쿠민(녹차 추출물 유래, 95% 쿠르쿠미노이드로 표준화됨) 5-50 mg 10 mg
혼합 폴리페놀(녹차 추출물 유래) 60% 이상의 폴리페놀로 표준화된 추출물 500-1500 mg 60% 이상의 폴리페놀로 표준화된 추출물 1000 mg
혼합 카로테노이드(혼합 식물 추출물 유래) 혼합 식물 추출물 500-2000 mg 5가지 식물에 존재하는 혼합 카로테노이드 함량과 동일한 혼합 식물 추출물 1200 mg
약어: IU, 국제 단위; mcg, 마이크로그램
명시된 성분들의 일일 투여량은 바람직하게는 상기 명시된 양의 약 ±20 %, 보다 바람직하게는 상기 명시된 양의 약 ±10 %의 범위이다. 별도의 성분들 각각에 대한 이러한 내성 범위는 각각 명시될 수 있으며, 모두 동일한 필요는 없다.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 제제 중 활성 성분은 이용할 수 있다면 예를 들어 상기 표 1 또는 본원의 다른 부분에 제시된 공급원과 같은 천연 공급원으로부터 얻는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 개시의 관점으로부터, 합성 물질, 본원에 언급된 것과는 다른 천연 공급원(특히, 식물, 효모 또는 박테리아)으로부터 얻은 성분, 및 천연 또는 합성의 여러 공급원의 혼합물을 포함하여, 이들의대안적 공급원 및 다른 활성 성분을 이용할 수도 있음은 물론이다. 예를 들어, 상기 명시된 혼합 카로테노이드 성분의 경우, 도 7에 나타낸 바람직한 카로테노이드의 일부 또는 모두를 화학적으로 합성 및 배합하여(임의로는 1종 이상의 천연 유래의 카로테노이드와 함께) 상기 명시된 천연 추출물의 혼합물에 가까운 "칵테일"을 형성할 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명자들은 본원에 기재된 3 단계 스크리닝 방법을 이용하여 상기 예시된 본 발명의 항산화 제제를 확인하였다. 예시된 항산화 제제에 대하여 이 방법을 적용하는 것은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
비타민 E
바람직한 형태의 비타민 E의 화학적 구조는 도 1에 나타나 있다.
바람직한 형태의 비타민 E는 다음과 같다.
형태: d-α-토코페롤
CAS 명(9CI): 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2H-1-벤조피란-6-올
비타민 E는 세포의 산화적 손상에 대항한 신체의 일차적 방어 중 하나를 나타내는 지용성 항산화제이다. 인체내의 모든 비타민 E는 식료품 유래의 것이며, 여러 화학적 형태를 포함한다. 비타민 E의 주요 식료품 공급원은 식물성유, 마아가린 및 쇼트닝이며, 너트, 종자, 현미 및 맥아는 추가의 공급원이 된다. "비타민 E"에는 8가지 상이한 화학적 형태, 즉 네가지 토코페롤 및 네가지 토코트리엔올이 포함된다. 생물학적으로 가장 활성인 형태의 비타민 E는 α-토코페롤이다[30].
비타민 E는 세포막에 위치하며, 지질 과산화, 특히 매우 파괴적인 히드록실 라디칼(OH)에 의해 개시되는 반응에 대항하여 막을 보호하는 주요 체인-브레이킹 항산화제이다[31]. 비타민 E는 자유 라디칼 활성을 억제하는 그의 능력을 통해 자유 라디칼 공격의 초기 단계에서 세포막을 보호한다[32-34]. 역학 연구 결과는 비타민 E 흡수가 여러 단계에서 암 발생 위험의 감소와 관련됨을 암시한다. 린퀴안(Linxian, China)의 영양 조절 실험에서 비타민 E를 β-카로틴 및 셀레늄과 함께 영양 투여한 결과, 모든 암에서 사망률이 13% 감소하고 위암에서의 사망률은 21% 감소하는 것으로 밝혀졌다[35]. 비타민 E 섭취는 또한 결장암 발생이 감소된 것[36,37], 전립선암 발생률이 34 % 감소된 것과도 관련이 있었다[37].
비타민 E의 항산화 활성 이외에도, 비타민 E 섭취 증가는 또한 암에 대한 신체의 방어를 촉진시킬 수 있는 면역 기능을 증대시키는 것으로 알려져 있다. 암 발생 위험의 감소의 원인이 될 수 있는 다른 특성으로는 비타민 E의 니트로사민 형성 억제 능력이 포함된다[38].
비타민 E는 다른 항산화제(예를 들어, 소듐 셀레니트 및(또는) 레티노이드)와 함께 화학적 예방 활성을 증가시킨다는 사실이 입증되었다. 비타민 E는 셀레늄의 항산화 활성을 보완하며, 또한 β-카로틴에 대한 절약 효과를 갖는 것으로 알려져 있다[39]. 따라서, 제안된 가장 효과적인 전략은 비타민 E를 다른 항산화제 또는 레티노이드와 함께 배합하는 것이다[40].
약물학 및 독성학에 관하여, 비타민 E는 최적의 화학적 예방 물질에 대하여 확인된 많은 특징을 갖는다. 비타민 E는 지방을 비롯한 많은 조직에 축적되는 것으로 알려져 있다[218]. α-토코페롤은 혈중 지단백질에 의해 운반되며, 혈청 중 비타민 E 수준은 식이 요법 및 보충적 섭취와 직접적으로 관련이 있다[34]. 또한, 비타민 E는 독성이 매우 낮아서, 화학적 예방에 있어서 우수한 후보 물질이 된다[219].
천연 형태의 비타민 E의 생체이용성은 합성 형태의 것보다 더 높다. 여러 형태의 비타민 E의 차이는 흡수에 있어서의 차이로 인한 것이 아니라, 막 사이에서의 비타민 E의 전달에 관여하는 효소의 특이성으로 인한 것이다[220-223]. 음식 공급원으로부터 얻어지는 천연 비타민 E는 RRR-α-토코페롤 또는 d-α-토코페롤로 명명되는 단일 입체이성질체이다. 합성 비타민 E는 시판되며, 8가지 다른 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 비타민 E의 혈장 수준을 조절하는데 중요한 운반 단백질은 주로 d-α-토코페롤을 인식한다. 따라서, 천연 비타민 E의 생체이용성이 보다 더 높으며, 합성 비타민 E 보다 상당히 더 오랫 동안 신체 조직내에 보유된다[41,224].
비타민 E 섭취와 관련된 가장 심각한 부작용은 비타민 K 활성의 길항작용이며, 이는 임상전 및 임상 연구 둘 다에서 증명되었다. 큰 걱정거리는 매일 800 IU를 초과하는 투여량을 장기간 지속한 후에 비타민 K가 결핍된 개체에게서 나타나는 출혈이다[225,226]. 높은 비타민 E 투여량이 요구되기는 하지만, 이는 항응고 치료법 또는 비타민 E 흡수장애 증후군과 함께 심각한 합병증을 초래할 수 있다[40].
미국 약전 모노그래프[227]는 약물 용도의 비타민 E를d- 또는d,l-α-토코페롤,d- 또는d,l-α-토코페롤 숙시네이트 또는d- 또는d,l-α-토코페롤 아세테이트로 정의하고 있다[226,228]. 다음 화합물은 식품 첨가제로서 GRAS 상태를 갖는 것들이다;d- 또는d,l-α-토코페롤 및 α-토코페롤 아세테이트.
α-토코페롤과 아스코르브산은 리포좀 막의 산화를 상승적으로 억제하는 것으로 입증되었다[229,230].
비타민 C
비타민 C의 화학적 구조는 도 2에 나타나 있다. 바람직한 형태의 비타민 E는 하기와 같다.
형태: 칼슘 아스코르베이트
분자량: 176.14
비타민 C의 화학적 코어는 이관능성 엔-디올기 및 인접 카르보닐기를 포함하는 5원 락톤 고리로 이루어져 있다. 아스코르베이트는 물에 매우 용해성이다(약 1 g은 물 3 ml 중에 용해됨). 아스코르베이트는 무극성 유기 용매, 예를 들어, 벤젠, 석유 에테르, 지방 및 이들의 용매 중에서 불용성이다[25].
아스코르베이트의 특이적인 화학적 구조, 열역학적 산화환원 전위 및 급속한 반응 속도는 생물학적 시스템에서 말단의 소분자 항산화제로서 그의 독특한 역할을 뒷받침한다[41]. 아스코르브산(ASC)은 생물학적 시스템에서 3가지 다른 산화환원 상태, 즉 ASC, 세미디히드로아스코르베이트(SDA) 및 디히드로아스코르베이트(DHA)로 존재한다. DHA는 두 연속적이고 가역적인 1-전자 산화 반응의 결과로서 형성된다. 쌍을 이루지 않은 전자는 고도로 분리된 π-시스템 중에 있기 때문에, 아스코르베이트 라디칼은 비교적 비반응성이다. 따라서, 아스코르베이트 화학의 열역학및 반응속도론은 ASC를 우수한 생물학적 공여자 항산화제로 만든다[41]. SDA 및 DHA는 내부 효소 시스템에 의해 아스코르베이트로의 재환원을 통해 재순환된다.
아스코르베이트가 토코페록실 라디칼의 환원을 감소시킴으로써 비타민 E의 항산화 작용을 증대시킨다는 사실을 증명하는 중요한 증거가 있다[42-47]. 토코페록실 라디칼과 아스코르베이트 사이의 반응은 세포막으로부터 산화적 자유 라디칼을 배출시키는 메카니즘을 제공한다. 본질적으로, 토코페롤은 지질 퍼옥시 라디칼의 전달 반응을 중단시킴으로써 막을 보호하고, 아스코르베이트는 토코페록시 라디칼로부터의 가능한 손상에 대해 막을 보호하는 작용을 한다. 따라서, 아스코르베이트는 자유 라디칼을 제거하고 유용한 형태의 다른 항산화제, 예를 들어, 비타민 E를 재순환시킴으로써 산화 균형을 유지하는 것을 돕는다.
역학 데이타는 암 발생 위험과 식료품 비타민 C 섭취 사이에 역 관계가 있음을 시사한다[1,6,8,9]. 많은 관찰 연구 결과, 비타민 C 섭취 수준이 가장 높은 사람들은 폐암 발생 위험이 보다 낮다는 사실이 밝혀졌다. 비타민 C 섭취와 결장직장암, 유방암, 구강암, 식도암 및 위암의 발생 위험에 대하여도 유사한 관찰 결과가 얻어졌다[3].
약물학 및 독성학에 관하여, 인간은 음식물에 의해 아스코르브산을 섭취해야 하며, 섭취는 나트륨-의존성 운반 메카니즘에 의해 조절된다[231]. 음식물에 의한 아스코르베이트 흡수는 거의 완전하고[232], 약 1 mM에서 1/2-최대이며, 포화 특성을 나타낸다. 아스코르브산은 대개 세포의 세포질내에 유리되어 있으며, 세포는 조직내에 아스코르브산을 농축시키는 활성 흡수 메카니즘을 갖는다는 사실을 시사하는 증거가 있다. 비타민 C는 독성이 낮으며, 비교적 적은 부작용을 나타낸다[233].
셀레늄
바람직한 형태의 셀레늄의 화학적 구조는 도 3에 나타나 있다. 바람직한 형태의 셀레늄은 다음과 같다.
형태: l-셀레노메티오닌
CAS 명(9CI): (S)-2-아미노-4-(메틸셀레노)부탄산
분자량: 196.1
미국에서 사료 작물내 셀레늄의 지리학적 분포가 암 사망률과 역 관계에 있다는 관찰 결과는 셀레늄이 암 발생 위험의 감소에 관여할 수 있음을 처음으로 암시하였다[48]. 그 후에, 다양한 집단을 사용한 여러 연구에 의해 결장, 직장, 유방, 난소 및 폐암으로 인한 암 사망률이 셀레늄 섭취와 역 관계에 있다는 사실이 입증되었다[49-51]. 또한, 암 환자는 건강한 대조군 개체보다 일반적으로 셀레늄 상태가 더 낮다는 사실을 입증하는 과학적 증거가 있으며, 이는 셀레늄 상태와 암 발생 위험 사이의 관계를 뒷받침한다[52,53]. 또한, 혈청내 낮은 셀레늄 수준은 여러 부위에서 암 발생 위험의 증가와 관계가 있다[54-60]. 따라서, 영양 셀레늄 상태와 암 발생 위험 사이의 역 관계를 증명하는 중요한 역학 관련 증거가 있으며, 이는 낮은 셀레늄 상태가 암 발생의 원인이 될 수 있음을 시사한다.
중국에서 수행된 3 세트의 임상 조절 실험은 셀레늄 섭취가 암 발생 위험의 감소와 관계가 있음을 보여주었다. 간염 세포의 표면 항원을 보유하는 개인의 간암 발생 위험에 대한 보충적 셀레늄 섭취의 효과를 평가하는 두 연구에서는 셀레늄 처리가 이 그룹에서 간암 발생을 제거한 것으로 밝혀졌다[61]. 제3의 연구에 의해 셀레늄 처리가 전체 및 위암 사망률에 대한 적절한 보호 효과를 나타냄을 입증하였다[35]. 마지막으로, 10년 간 이중 맹검으로 위약 조절된 미국의 실험에서, 셀레늄 보충은 폐암, 결장직장암 및 전립선 암을 비롯한 피부 이외의 모든 암의 낮은 발생률뿐 아니라 전체적인 암 사망률과도 관계가 있었다[62].
동물 및 시험관내 증거는 셀레늄이 암 예방에 있어서 기본적인 두가지 역할, 즉 항산화 효소의 필수 성분으로서의 역할과 항암성 대사산물로서의 역할을 가짐을 시사한다([63]에서 검토). 셀레늄은 글루타티온 퍼옥시다제의 촉매 반응 중심의 필수 성분이다[64]. 이 셀레늄 의존성 효소는 DNA-손상성 과산화수소 및 지질 과산화물을 제거함으로써 산화 균형을 유지하는 기능을 한다. 많은 단백질은 특정 유전자좌에서 특정 우라실-구아닌-아데닌 코돈에 의해 코딩되는 트랜스퍼 RNA에 결합된 세린을 번역과 동시에 변형시켜 혼입되는 셀레노시스테인 형태로 셀레늄을 포함한다[65,66].
항산화제 활성 이외에도, 셀레늄 화합물은 발암물질의 대사적 변형을 통한 개시 방지 효과뿐 아니라 DNA 저해[67], 단백질 합성[68,69] 및 변화된 면역 기능[70,71]으로부터 기인하는 항증식성 효과를 갖는다.
약물학 및 독성학에 관하여, l-셀레노메티오닌은 위장관으로부터 쉽게 흡수된다[234]. L-셀레노메티오닌은 셀레니트(무기 셀레늄)와 비교했을 때 더 잘 흡수되며, 더 느린 전신 턴오버를 갖는다[234]. l-셀레노메티오닌을 보충하는 것이 다른 형태의 셀레늄을 보충하는 것에 비해 혈장 및 조직의 셀레늄 수준 증가시킨다는 것이 여러 연구에 의해 입증되었다[235,236].
보충적 셀레늄 형태는 독성면에서 중요한 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 식이 요법에서 셀레늄의 역할에 대한 최초의 연구는 고 투여량에서의 독성 효과에 초점을 두었다[237]. 셀레늄의 가능한 독성 효과를 감소시키기 위한 가장 효과적인 방법은 셀레늄 원자의 안정한 결합을 보장하는 셀레노메티오닌[238]과 같은 셀레노-유기 화합물의 형태로 셀레늄을 사용하는 것이다. 결합된 메티오닌은 셀레늄의 안정한 대사를 보조하며[239], 본 발명의 제제에 있어서는 이러한 형태가 바람직하다.
셀레늄은 인간에서 생리학적 수준과 독성 수준 사이에서 10배 범위의 안전성을 갖는 것으로 보인다. 식료품 중 셀레늄의 인간에 대한 최대 허용 투여량(MTD)은 819 ㎍ 셀레늄/일이거나 또는 RDA의 15배이다.
N-아세틸-l-시스테인(NAC)
NAC의 화학적 구조는 도 4에 나타나 있다. 바람직한 형태의 NAC는 다음과 같다.
형태: N-아세틸시스테인의 l-아이소머
CAS 명(9CI): N-아세틸-l-시스테인
분자량: 163.2
N-아세틸-l-시스테인은 과일 및 채소를 비롯한 다양한 음식물 중에 존재하는 천연 황-함유 아미노산 유도체이다. NAC는 자유 라디칼 제거 활성을 갖는 아미노산 L-시스테인의 아세틸화된 변이체이며, 글루타티온(GSH) 합성을 자극하고 무독화를 촉진시킨다. 역사적으로, NAC는 다양한 호흡기 질환에서 점액용해제로 사용되었으며, 또한 GSH 감소(아세트아미노펜 과다투여) 및(또는) 산화적 스트레스 증가를 특징으로 하는 증상, 예를 들어, HIV 감염, 암, 심장병 및 흡연을 개선시킨다.
NAC에 대한 약물학적 용도의 다양한 배열은 분자의 술프히드릴기의 친핵성 및 산화환원 상호작용에 중심을 두고 있다. NAC의 경구 투여는 GSH를 보충하는데 필요한 시스테인을 제공한다. GSH는 산화적 스트레스에 대한 주요한 세포내 방어를 제공하며[72], 많은 분자의 무독화에 관여하는[73] 편재성 트리펩티드이다.
NAC는 시험관내 및 생체내 항돌연변이유발 활성[74] 및 항발암 활성을 둘 다 갖는 것으로 입증되었다. 래트에서 DNA 부가물 형성은 NAC 투여에 이어 아세틸아미노플루오렌 또는 벤조[a]피렌을 투여함으로써 억제되었다[74,75]. 경구 투여된 NAC는 또한 담배 연기에 장기간 노출된 이후에 래트의 기관지 상피세포에서 형성되는 DNA 부가물의 수를 억제하는 것으로 알려져 있다[76]. NAC는 손상으로부터 DNA를 보호할뿐 아니라, 또한 DNA의 복제 및 복구에 관여하는 효소의 기능을 보호할 수도 있다[77]. NAC는 화학적 발암의 개시 단계에서 보호 효과를 나타낼뿐 아니라, 또한 악성 세포의 침투도 억제할 수 있음을 입증하는 증거가 있다[78].
NAC는 많은 동물 모델에서 항발암 활성을 갖는 것으로 입증되었다. NAC는 우레탄-처리된 마우스에서 폐 종양의 형성을 감소시키며[79], 래트의 음경선에서 AAF-[80] 및 히드라진-[81]에 의해 유도되는 피지 편평세포암종의 형성을 예방하며, 래트에서 아족시메탄에 의해 유도되는 결장암을 억제하는 것으로 알려져있다[82]. NAC 투여는 또한 실험적으로 유도된 장암의 발생을 감소시키는 것으로 알려져 있다[81]. 대규모 다수-중심 임상 실험을 시작하여, 폐, 후두 및 구강암을 치료받은 개체에서 속발성 원발성 종양의 발생에 대한 NAC의 화학적 예방 가능성을 연구하였다[83].
NAC와 관련된 주요 생물학적 활성은 GSH 합성을 촉진시키고, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 활성을 증대시키고, 무독화를 촉진시킴으로써 산화 균형을 촉진시키는 그의 능력이다[84]. 시험관내 및 생체내 연구에 의해 NAC가 세포내 GSH 생합성을 증가시킬 수 있음이 입증되었다[85-89]. 인간에서, NAC 투여는 순환성 GSH 수준의 증가와 관계가 있다[90-92]. 세포 배양 실험은 또한 NAC가 세포의 GSH 생합성을 위해 세포 배지로부터 시스테인 흡수를 촉진시킴을 보여주었다[85]. 생체내에서, NAC는 적혈구, 간세포 및 폐세포에서 세포내 GSH 수준을 증가시키며[86], 실험적 소모 이후에 GSH 저장량을 보충하는 것으로 알려져 있다[87]. 인간에서, 아세트아미노펜의 대사는 NAC 투여에 의해 상쇄될 수 있는 GSH에 대한 수요 증가와 관련이 있다[92].
NAC는 GSH 합성 및 발암물질의 무독화를 촉진시킬뿐 아니라 차아염소산의 강력한 제거제이며, 히드록실 라디칼, 과산화수소 및 수퍼옥사이드 음이온을 감소시킬 수 있다[93,94]. NAC는 동물 연구에서 100 % 산소의 장기간 투여에 의해 유발되는 폐의 산소 독성을 감소시키는 것으로 알려져 있다[95]. 술프히드릴기는 대사 활성의 주요 원인이 되지만, 아세틸-치환된 아미노기는 NAC를 산화에 대해 보다 안정하게 만든다[96].
최근에 이르러, NAC는 산화환원-감응성 전사 인자에 의해 유전자 조절에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다[97-99]. 이러한 유형의 유전자 조절은 산화적 불균형에 대해 세포의 적응을 조절할 뿐 아니라 세포 분화 및 아폽토시스에 의한 세포 결실을 억제할 수 있는 것으로 알려져 있다[100-105].
따라서, 항산화 및 무독화 특성뿐 아니라 분명한 안전성 및 주요 부작용의 결여를 기초로 하여[106,107], NAC는 산화 균형을 유지하는데 있어 중요한 것으로 결정되었다.
약물학 및 독성학에 관하여, NAC는 경구 투여 이후에 빠르게 흡수된다. 연구자들은 원형 NAC 분자의 생체이용률을 4 내지 10 %만으로 평가하였다[240-242]. NAC의 낮은 경구 생체이용률은 단백질과의 술프히드릴 반응성[242] 및 소장 점막에 및 루멘에서 탈아세틸화로 인한 것일 수 있다[243]. NAC의 탈아세틸화는 L-이성질체에 대해 특이적이며, D-이성질체는 인간 조직에서 불충분하게 대사된다. 시스테인 및 무기 술피트는 간에 존재하는 NAC의 주요 대사산물인 것으로 보인다. 자유 NAC의 혈장 반감기는 약 2시간으로 평가되었으며, 투여 후 10 내지 12 시간 후에는 NAC가 전혀 검출되지 않았다[242]. 경구 투여 후에, 혈장 NAC 농도는 1시간 내에 최고점에 이른다[241,242].
NAC는 전통적으로 다수의 인간 질병에 이용되어 왔고, 내성이 우수하며, 부작용을 거의 유발하지 않는다. 대부분의 물질을 사용하였을 때와 같이, NAC의 약물동태학은 만성 간 질환이 있는 개체에서 변화된다. 이러한 장애가 있는 개인은 정맥내 투여 이후에 혈류로부터 NAC를 제거하는 능력의 저하로 인한 혈청내 NAC 농도 증가를 나타낸다[244].
마우스에서 NAC의 LD50은 7,888 mg/kg으로, 경구 투여 후 래트에서의 6000 mg/kg 보다 더 크다. 동물 생식 연구에서, 250 mg/kg 이하의 투여량에서의 역효과는 보고된 바 없으며, 2,000 mg/kg과 같은 높은 투여량에서도 기형발생 효과는 전혀 관찰되지 않았다. 동일한 연구에서, NAC는 분만, 물리적 발달 또는 수유에 대한 역효과가 없었다.
쿠르쿠민
쿠르쿠민의 화학적 구조는 도 5에 나타나 있다. 바람직한 형태의 쿠르쿠민은 다음과 같다.
형태: 쿠르쿠마 롱아(Curcuma longa), 수성 추출물
쿠르쿠마 롱아(Curcuma longa), 아세톤/메탄올 추출물
쿠르쿠마 롱아(Curcuma longa), 휘발성 오일
CAS 명(9CI): (E,E)-1,7-비스(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디온
분자량: 368.4
식품 등급의 쿠르쿠민은 세가지 유사한 화합물, 즉 쿠르쿠민(69-77%), 데메톡시쿠르쿠민(17%) 및 비스데메톡시쿠르쿠민(3-6%)으로 구성된다[26]. 순수한 형태의 쿠르쿠민(98% 초과)은 발암에 대한 래트 결장 모델에서 식품 등급의 쿠르쿠민과 같이 똑같이 효과적이다[26]. 입자 크기는 쿠르쿠민의 생체이용성에 영향을 주는 것으로 입증되었다. 순수한 쿠르쿠민은, 예를 들어, 진 프린트, 인크(Gene Print, Inc.)에서 시판하는 정해진 균일한 입자 크기로 이용할 수 있다. 바람직한 쿠르쿠민 추출물은 95 % 쿠르쿠미노이드로 표준화된 것이다.
쿠르쿠민(디페룰로일 메탄)은 심황, 카레 및 겨자 중의 주요 색소로 확인된 페놀성 항산화제이다. 식물 쿠르쿠마 롱아(Curcuma longa)의 뿌리로부터 얻은 심황 뿌리줄기 분말은 쿠르쿠민을 대략 1 내지 5 % 함유한다. 심황 및 쿠르쿠민은 식료품에서 향신료로 사용되며, 심황은 염증 질환의 치료에서 약초 치료제로 사용된다. 쿠르쿠민은 항 염증 특성[108-110] 및 항산화 특성[111,112]을 둘 다 포함하는 폭넓은 생물학적 활성을 나타내었다.
동물 연구에서 쿠르쿠민이 여러 기관에서 종양을 억제할 수 있다는 중요한 증거가 있다[26,113,114]. 또한, 쿠르쿠민은 발암의 세 단계 모두에서 화학적 예방 활성이 있음이 입증되었다[115]. 쿠르쿠민이 발암의 개시 및(또는) 개시 후 단계 동안 투여되는 경우, 쿠르쿠민은 피부, 전위 및 결장에서 화학적으로 유도된 발암을 억제하는 것으로 알려져 있다[26,116-119]. 쿠르쿠민은 또한 촉진/진행 단계 동안 투여되는 경우에 효과적인 것으로 알려져 있고, 비침투성 선암종의 발생 및 다양성을 억제하며, 또한 결장의 침투성 선암종의 다양성을 강하게 억제한다[115]. 따라서, 쿠르쿠민의 화학적 예방 활성은 그가 발암물질 처리 이전, 처리 중 및 처리 이후에 투여되는 경우뿐 아니라 결장암 발생의 촉진/진행 단계 동안에만 투여되는 경우에도 관찰되었다[115].
쿠르쿠민은 심황의 주요 항산화 물질이다. 쿠르쿠민은 과산화수소(H2O2)에 의해 유도된 항산화 스트레스를 받는 세포에 보호 활성을 제공한다[120,121]. 쿠르쿠민은 히드록실 라디칼[122-126], 수퍼옥사이드 음이온[126,127] 및 단일 산소[128]와 같은 ROS를 제거하는 것으로 알려져 있다. 쿠르쿠민은 지질의 과산화[122,129-137] 및 아질산염/산화질소의 생성[138,139]을 방해한다. 쿠르쿠민은 또한 호중구 반응 및 마크로파지에서 수퍼옥사이드 생성[140]에 있어서 저해제이다.
항산화 특성 이외에도, 쿠르쿠민은 아라키돈산의 형성 및 그의 에이코사노이드로의 추가적 대사의 억제를 비롯하여 다양한 대사 활성, 세포 활성 및 분자 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다[118,141-143]. 또한, 쿠르쿠민이 세포 증식을 억제하며[144] 아폽토시스를 증가시킬 수 있는[145] 경로에 작용한다는 사실을 시사하는 증거가 있다. 쿠르쿠민은 세포의 분열촉진성 신호전달 경로에 관여하는 몇가지 조절자 및 효소[146], 및 활성자 단백질-1 및 핵 인자 κB의 활성화를 억제한다[147-149].
약물학 및 독성학에 관하여, 쿠르쿠민은 분말(쿠르쿠민 1-5%) 또는 올레오레신(쿠르쿠민 40-85%를 함유하는 유기 추출물)으로 사용하기에 일반적으로 안전한 것으로 승인된다(GRAS)[245]. 정제된 쿠르쿠민 자체는 GRAS 목록에는 없으며, 발암성 및 재생성 독성 연구의 완료 동안에 조인트 FAO/WHO 엑스퍼트 커미티 온 푸드 어디티브즈(Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives)에 의해 0.1mg/kg-bw(0.27 μmole/kg-bw)의 일시적으로 허용되는 일일 섭취(ADI)량으로 제공되었다[245].
경구 투여되는 경우, 쿠르쿠민은 임상전 연구에서 안전한 것으로 알려져 있다[245]. 또한, 쿠르쿠민은 아시아에서 인간에 대해 오랫 동안 사용되었기 때문에 식품 첨가제 심황으로서 약 95 mg/일 이하의 양으로 투여되는 경우 안전한 것으로 추정된다[245]. 또한 COX 억제를 나타내는 합성 NSAID와는 달리, 쿠르쿠민은 매우 높은 투여량에서도 위장관 독성을 (일반적으로) 나타내지 않으며, 이는 합성 물질보다 우수한 이점을 제공한다[245]. 피페린의 동시 투여는 쿠르쿠민의 생체이용률을 2,000%까지 증가시킨다. 따라서, 피페린은 래트 및 인간 둘 다에 있어서 세륨 농도, 쿠르쿠민의 흡수도 및 생체이용률을 증가시키며, 역효과는 나타나지 않았다[246].
본 발명의 결장직장용 건강 제제의 논의 부분에서 쿠르쿠민에 대한 추가의 세부사항은 하기에 기재되어 있으며, 이 논의 부분에 포함된다.
녹차 추출물
녹차(예를 들어, 카멜레아 시넨시스(Camellea sinensis)) 추출물의 다양한 폴리페놀의 화학적 구조는 도 6에 나타나 있다. 바람직한 형태는 다음과 같다.
형태: 혼합 폴리페놀
CAS 명(9CI): 도 6을 참조
폴리페놀은 녹차 중에 존재하는 제약상 활성인 항산화성 화합물의 한 종류이다. 도 6에는 녹차 중에 존재하는 중요한 폴리페놀(복합 카테킨) 중 몇몇의 구조가 요약되어 있다[27]. 녹차잎 중 폴리페놀의 함량은 식물의 유전적 구성뿐만 아니라 기후, 일광, 강우, 온도, 영양 이용성 및 잎 수명과 같은 환경 인자에 따라 좌우된다. 폴리페놀은 건조 잎의 30 내지 35%를 차지한다. 폴리페놀은 떫은 맛이 나는 수용성 무색 물질이다. 바람직한 녹차 공급원은 암 위험에 대한 그의 영향을 조사하기 위한 많은 과학적 연구에 사용되는 것이다.
녹차는 테아새에(Theaceae)과 상록수 관목의 차 식물인 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis)의 잎으로부터 생산된다. 복합 카테킨은 차 잎에 존재하는 주요 항산화성 폴리페놀이다. 차 잎은 또한 식물 잎이 수확시 잘리고 회전되는 동안 상처를 입는 경우에 활성화되는 폴리페놀 옥시다제를 포함한다. 녹차의 폴리페놀 함량은 건조 전에 잎을 간단히 가열 또는 증기로 찌는 방법으로 폴리페놀 옥시다제를 실활화함으로써 흑차의 폴리페놀 함량보다 더 높다. 녹차는 주로 아시아 국가, 예를 들어, 일본, 중국 및 인도, 및 북아프리카 및 중동의 몇몇 국가에서 주로 소비된다[150,151]. 차의 농도는 일반적으로는 1-2 % 용액이다. 매일 4 컵 이상의 차(차 10 g으로부터 추출됨)를 마시는 사람은 과일 또는 채소를 둘 다 섭취하는 것과 동일한 이점을 갖는다[41].
녹차는 강력한 항산화제로 작용하는 폴리페놀을 함유한다. 녹차 중 4가지 주요 카테킨은 (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨-3-갈레이트, (-)-에피갈로카테킨(EGC) 및 (-)-에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)이다. EGCG는 녹차의 가장 중요한 화합물 중 하나이며, 폴리페놀 혼합물의 40%에 해당한다[150]. 녹차 한 컵은 일반적으로 비독성 폴리페놀을 약 300 내지 400 mg 함유한다.
역학적 증거는 녹차 소비의 증가가 여러 부위에서의 암 발생 위험의 상당한 감소와 관계가 있음을 입증한다[150,152,153]. 녹차 소비의 증가는 위 및 식도[154-158], 폐[159], 췌장[160], 결장 및 직장[160,161]의 암과 역 관계에 있다. 한 연구에서, 녹차 섭취와 위암 발생 사이의 이러한 역 관계는, 습관적인 차 음용을 시작하는 경우, 연령에 의존하지 않으며, 이 사실은 녹차 중에 존재하는 성분이 발암의 중반 및 후반 단계에서 위암의 발생을 중단시킬 수 있음을 시사한다[156].
여전히 연구 중이기는 하지만, 녹차 중의 화합물이 암의 개시, 촉진 및 진행을 포함하는 암 발생의 3단계 모두에서 활성이 있음을 나타내는 증거가 있다. 녹차 및 녹차 추출물 성분은 ROS의 대사적 형성을 감소시키고 여러 P-450 효소의 촉매 활성을 억제시키고 단계 II 무독화 효소의 수준을 증가시킴으로써, 개시 반응을 억제시키는 것으로 알려져 있다[162-165]. 예를 들어, 무독화 효소(글루타티온 리덕타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, 카탈라제 및 퀴논 리덕타제)의 수준은 음용수 중 녹차로부터 단리된 폴리페놀 단편을 분해하는 마우스의 폐, 간 및 소장에서 상당히 증가하였다[162]. 녹차의 주요 성분인 EGCG는 또한 화학적으로 유도된 지질 과산화 및 자유 라디칼 형성의 억제와 관련이 있다[125,139,166-171].
여러 메카니즘이 녹차의 항-개시 및 항-촉진 활성과 관련될 수 있다. 연구 결과는, 녹차와 관련된 항산화 활성 이외에도, 녹차 중 성분이 형질전환된 세포를 증식 및 발달 측면에서 억제할 수 있음을 암시한다. 이러한 활성은 에스트로겐/수용체 상호작용의 억제[152], 세포내 전달을 유지하는데 중요한 갭 연결의 안정화[172,173], 및 PKC 및 세포 증식의 억제[152,172,174,175]와 관계가 있다. 차는 또한 동물 모델에서 위암을 유도하는 것으로 알려져 있는 니트로사미드의 형성을 방지하는 것으로 알려져 있다[176,177].
약물학 및 독성학에 관하여, 녹차에 대해 현재 확인된 특별한 독성의 문제점은 없다[247]. 아시아 문화권내의 오랫 동안의 녹차 소비를 고려하면, 안정성은 문제시 되지 않는다. 그러나, 녹차 중에 존재하는 화학적 예방 활성을 갖는 화합물은 공급원과 제조 및 저장 기술에 대해 민감한 것으로 제안되었다. 따라서, 본 발명의 수행에 있어서는 표준화 및 잘 특성화된 차 추출물을 사용하는 것이 바람직하다.
혼합 카로테노이드
다양한 카로테노이드의 화학적 구조는 도 7에 나타나 있다. 바람직한 형태의 혼합 카로테노이드는 다음과 같다.
형태: 카로테노이드
CAS 명(9CI): 도 7을 참조.
카로테노이드는 탄화수소 및 이들의 산소부가된 유도체의 한 종류이다([29]를 검토). 구조적으로, 카로테노이드는 분자의 중심으로 역으로 배열되도록 연결된 8개의 이소프레노이드 단위로 이루어져 있다. 일반적으로, 정상 인간의 식이 요법에 이용할 수 있는 카로테노이드는, 집합체를 형성하거나 또는 구조 표면에 비특이적으로 부착되는 극도로 소수성인 분자이다. 생체내에서, 자유(즉, 집합되어있지 않은) 카로테노이드는 소수성 환경으로 제한되어 있다. 도 7은 몇가지 중요한 카로테노이드의 구조에 대한 요약이다.
역학 연구에 의해 암 발생 위험이 과일 및 채소의 소비와 역 관계에 있음이 밝혀졌다. 카로테노이드는 광합성 동안 광 흡수성 색소로 작용하며 세포를 광민감화로부터 보호하는 것으로 생각되는 식물 및 미생물에 의해 합성되는 천연 색소이다[178]. 카로테노이드 함유 음식물이 풍부한 식이 요법은 암 발생 위험의 감소를 비롯한 인간의 많은 건강상의 이점과 관계가 있다[179-182]. 카로테노이드는 넓은 범위의 공액 이중결합을 포함하는 소수성 분자이며[183,184], 이들의 소수성의 기초는 대부분 지질 및 막과 관련이 있다.
카로테노이드의 독특한 구조 및 소수성은 ROS의 제거제로서의 이들의 생물학적 항산화 활성에 대한 기초를 형성한다. 카로테노이드의 화학적 구조는 자유 라디칼 및 ROS과의 상호작용을 위한 여러 부위를 제공한다[185-191]. 인간 혈청 및 모유에 대한 분석에 의해 인간에 의해 흡수 및 대사될 수 있는 과일 및 채소로부터 20종 이상의 식품성 카로테노이드가 확인되었다[192]. 카로테노이드의 화학적 다양성은 생물학적 시스템에서 이러한 화합물의 반응성, 흡수 및 조직 분포를 최적화한다.
카로테노이드는 산화 균형을 유지하는 것 이외에도 생물학적 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 카로테노이드가 시토크롬 P-450 대사를 조절하고[193], 아라키돈산 대사를 억제하고[185], 면역계를 조절하며[193-195], 분화 및(또는) 갭 연결의 세포내 전달을 유도한다[196-199]는 사실을 입증하는 실험적인 증거가 있다.
카로테노이드의 효과 및 암 발생 위험을 평가하는 대부분의 역학 연구는 β-카로틴 및 리코펜에 초점을 두고 있다. 카로테노이드 섭취는 여러 부위의 암 발생 위험의 감소와 관련된다. 카로테노이드의 섭취와 폐암 발생 위험의 감소의 효과를 평가하는 가장 일치하는 데이타를 얻었다[200-202]. 또한, 카로테노이드 섭취는 다른 기관 부위[211,212] 이외에도 위[203-206], 결장 및 직장[206,207], 췌장[208] 및 전립선[209,210]의 암 발생 위험의 감소와 관계가 있다. 이러한 데이타는 전립선암, 폐암 및 위암 발생 위험의 감소에 대해 가장 주목할만하다[213].
카로테노이드 구조는 이러한 화합물의 물리적 특성, 화학적 반응성 및 생물학적 기능에 강하게 영향을 준다. 각 카로테노이드의 크기, 형태, 소수성 및 극성은 포유동물에서 그의 생체이용성, 흡수, 순환, 조직 및 세포내 분포, 및 배출에 크게 영향을 줄 수 있는 것으로 제안되었다[214-217]. 카로테노이드 혼합물은 모든 단계에서 발암을 억제하는 최대로 넓은 범위의 기회를 제공한다.
약물학 및 독성학에 관하여, β-카로틴의 생체이용성은 널리 연구되었지만, 리코펜을 비롯한 다른 카로테노이드에 대하여는 훨씬 덜 알려져 있다. 경구적 섭취 이후에, 카로테노이드는 소장 중에 존재하는 담즙산에 의해 가용화되어, 위 및 십이지장내에서 지질 액적으로 용해된다[214,215]. 혈장 중 카로테노이드 운반은 주로 지지단백질을 통해서만 가능함을 시사하는 증거가 있다[215,248]. 따라서, 음식물 중의 지질은 카로테노이드의 용해 및 이후의 흡수에 있어 중요한 역할을 할 수 있다[249-252]. 또한, 각 질병의 진행 또는 약물의 상호작용으로 인한 지질 흡수의 감소는 흡수를 억제할 수도 있다. 카로테노이드는 잘 흡수되지 않으며(25-75%), 배설물 중에 변하지 않은 채로 존재한다[253]. 군으로서 카로테노이드는 매우 낮은 독성을 나타낸다[41,254].
<실시예 2>: 본 발명의 직장결장용 건강 제제
또 다른 측면으로, 본 발명은 본원에 기술된 세 스크리닝 단계로부터의 증거를 이용하여 특정 형태의 질환, 예를 들어, 특정 암을 치료하도록 디자인된 여러 영양분의 균형을 달성한다. 한 예로서, 결장직장암 발생 위험의 감소에 유용한 본 발명의 한 영양 제제는 본 발명의 단계적인 스크리닝 방법을 이용하여 결장직장의 건강 상태에 대하여 구체적으로 확인된, 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 7가지 활성 성분을 포함한다. 이러한 결장직장용 건강 제제는 (종종 개시와 관련된) 유전 물질에 대한 변화를 최소화함으로써 결장직장의 건강을 최적으로 촉진시키고, 흔히 종양 발달의 후반 단계(촉진 및 진행)와 관련되는 세포 증식 변화, 아폽토시스 및(또는) 안지오제네시스와 관련된 염증 반응의 효과를 최소화하도록 디자인된다. 본 발명의 다른 영양 제제를 사용하는 경우에서와 같이, 이러한 결장직장용 건강 제제는 특정 위험 집단 및 "정상" 집단을 위해 개발하였으며, 투여량은 이러한 군의 일반적인 요구를 반영한다.
결장직장암은 세계에서 네번째로 가장 일반적인 암이며, 미국에서 암으로 인한 사망에 있어서 두번째를 차지한다[257]. 결장직장암의 발생은 남성에 대한 발생 비율이 여성에 대한 발생 비율을 20%까지 초과하는 높은 발생 지역을 제외하면 남성 및 여성에 대해 유사하다. 또한, 남성의 직장암의 발생은 여성보다 1.5 내지 2배 높다. 전염병학은 결장암 및 직장암에 대해 다소 다르긴 하지만, 식품 중의위험 인자는 유사함을 시사하는 데이타가 있다[258].
결장직장암 발생률은 세계적으로 여러 지역 및 집단에 따라 20배까지 달라진다[256]. 결장직장암 발생은 인도, 아프리카(모든 지역), 동남아시아, 멜라네시아, 미크로네시아/폴리네시아, 동아시아(중국 포함), 중앙 아메리카 및 남아메리카의 열대 지역[258]에서 가장 낮다. 역학적 증거는 결장직장암의 발생이 개발도상국 및 개발도상국의 도시 지역에서 일반적으로 증가함을 암시한다[258]. 결장직장암의 패턴이 인간의 이주[259,260] 및 도시화에 대해 민감하다는 관찰 결과는 결장직장암의 발생이 음식물을 비롯한 환경적 요소에 의해 강하게 영향받는다는 사실을 암시한다. 실제로, 결장직장암으로 인한 사망의 70 내지 90%는 음식물과 관련이 있을 수 있는 것으로 평가되었다[261]. 결장직장암의 발생 위험이 음식물 및 영양공급에 의해 상당히 변화될 수 있다는 것에는 일반적으로 의견이 일치한다[258].
결장직장암의 발생과 관련된 분자 경로는 여러 경로가 있으며, 과학적으로 중요한 노력은 환경적 노출 및 숙주 감수성과 질병의 발생 사이의 상호작용을 설명하는데 집중되어 있다[256]. 결장직장암에 대한 분자 경로는 결장의 특이적인 미세구조와 강한 관련이 있다. 대략 세포 50개 깊이의 장샘(crypt)은 결장의 특징을 이루며, 이와 같은 결장 장샘의 상피세포는 결장암의 발생의 개시와 관련된다. 결장직장암은 장샘의 상피세포가 세포의 증식 및 분화의 조절에 영향을 주는 유전적 변화를 축적하는 경우에 시작된다. 이러한 유전전 변화의 결과로, 양성 선종성 용종이 결장의 상피에서 발생하여, 검출되지 않은채 남아 있다면, 이들 중 일부가 선암종으로 변형될 수 있다. 이러한 변형 과정은 평균 10 내지 15년 걸리는 것으로보인다.
선종성 용종증 콜리(APC)-β-카테닌-T 세포 인자(Tcf) 경로에서의 분자 변화 및 DNA 미스매치 복구 경로는 유전성 암 및 산발성 암 둘 다와 관계가 있을 수 있다. 이러한 경로 중 주요 유전자의 발현에서의 변화는 유전적 또는 획득된 돌연변이의 결과이거나 또는 DNA 과메틸화의 결과일 수 있다.
가족성 선종성 용종증(FAP) 및 유전성 비용종증 결장직장암(HNPCC)은 개인이 결장직장암에 걸리기 쉽게 만드는 적어도 두가지 가족성 증후군을 나타낸다. DNA 미스매치 복구 유전자 및 APC 유전자의 유전된 돌연변이는 이러한 개인들에서 결장직장암의 발생을 증가시키는 원인이 된다[262]. 각 증후군에 걸린 개인의 결장직장암의 발현은 영향받지 않은 개인에 비해 15 내지 20년 더 일찍 나타난다[263]. 이러한 가족성 증후군은 드문 것이어서 결장직장암의 2 내지 3%만을 차지하지만, 발암에 관련된 분자 메카니즘은 산발성 선암종에서 관찰되는 메카니즘과 유사하다. 연구자들은 이러한 유사성에 기하여 위와 같은 유전적 변화와 관련된 발암 과정에 영향을 줄 수 있는 음식물을 비롯한 환경적 요소를 찾아낼 수 있었다[256].
결장직장암에 대한 위험 인자에는 이 질환에 대한 양성 가족력 및 환경적 노출, 예를 들어, 흡연, 알콜 및 붉은 고기 비율이 높은 음식물이 포함된다. 설득력이 부족하긴 하지만, 철분 섭취가 결장직장암 발생 위험의 증가와 관련될 수 있음을 시사하는 몇몇 증거가 있다. 전체적으로, 역학적 증거 및 기타 증거는 채소 비율이 높은 음식물 및 규칙적인 물리적 운동이 결장직장암의 발생 위험을 감소시킬 수 있음을 암시한다. 결장직장암의 발생 위험은 또한 유전적 소질, 궤양성 결장염, 쉬스토소마 시넨시스(Schistosoma sinensis) 감염 및 흡연을 비롯한 음식물 이외의 여러 요소에 의해 영향을 받는다[258].
헤테로시클릭 아민을 높은 수준으로 함유하는 충분히 요리된 고기의 소비가 결장직장암 발생 위험의 증가와 관련이 있다는 관찰 결과는 헤테로시클릭 아민을 대사시키는 효소에서의 다형성이 개인의 암 발생 위험에 영향을 줄 수 있다는 가설을 이끈다[264,265]. 조사된 세가지 관련 효소는 N-아세틸트랜스퍼라제, 즉 NAT1 및 NAT2, 및 시토크롬 P450 효소 CYP1A2이다. 실험적인 증거는 이러한 효소에 대한 유전자의 분자적 차이가 특정 식이 요법 패턴과 결부되는 경우 개인의 결장직장암 발생 위험을 조절할 수 있음을 시사한다[256].
엽산은 메틸기 대사에 있어 중요하며, DNA 메틸화 및 DNA 복제 및 복구에 대해 이용가능한 뉴클레오티드 푸울에 영향을 줄 수 있다. 실험적인 연구는 적당한 엽산 섭취가 결장직장암 발생 위험의 감소와 관련이 있음을 시사하며[266-269], 이는 채소 섭취와 결장직장암 발생 위험의 감소 사이의 관계를 뒷받침하는 역학적 증거와 일치한다. 예비적인 결과는 효소 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제(MTHFR)의 다형성이 결장직장암 발생 위험에 대한 엽산의 영향을 조절할 수 있음을 시사한다[270]. 이와 같이, 개인의 암 발생 위험은 음식물과, 음식물 성분의 대사에 관여하는 유전자 중에서 유전적 다형성에 의해 조절될 수 있는 숙주 반응과의 상호작용에 의해 조절된다는 가설을 뒷받침하는 증거가 있다.
식이 요법 패턴 및 결장직장암 발생에 대한 분석을 이용하여 이러한 질병의발달 및 예방에 둘 다 영향을 줄 수 있는 음식물 요소를 찾아내었다. 언급한 바와 같이, 고기 소비, 흡연, 알콜 소비는 결장직장암 발생 위험의 증가와 관계가 있으며, 채소 소비는 이러한 위험의 감소와 관계가 있다[256,433,271]. 결장직장암 발생이 가장 낮은 세계의 몇몇 지역, 예를 들어, 인디아[272]에서, 여러 음식물 요소, 예를 들어, 동물성 식품의 낮은 섭취와 결부된 식물성 식품의 높은 섭취는 전체적으로 위험을 감소시키는 원인이 될 수 있다.
현재의 지식으로, 음식물, 영양분 및 기타 요소와, 개시로부터 진행 및 전이에 이르기까지 결장직장암 진행의 여러 단계에 걸친 이들의 영향과의 상관관계를 설명하였다[273]. 알려져 있는 음식물 중의 발암물질, 예를 들어, 헤테로시클릭 아민, 폴리시클릭 방향족 탄화수소 및 N-니트로소 화합물은 신체의 발암물질량에 직접적으로 기여함으로써 암 발생 과정의 초기 단계에서 작용할 수 있다. 음식물의 품질은 이러한 음식물 중의 발암물질이 암 진행을 개시할 수 있을 정도로 영향을 줄 수 있다. 채소 비율이 높은 음식물은 무독화 효소를 유도하는 다수의 생물활성 화합물을 제공하므로, 아마도 음식물 중의 발암물질에 대한 신체 DNA의 노출을 줄일 수 있을 것으로 보인다.
역학 연구에 의해 결장직장암 발생 위험과 채소 및 과일의 섭취 사이에는 강한 관계가 있음을 입증하였다. 21번의 조절 연구 중 17번의 연구에서, 채소 및 과일을 더 많이 섭취한 개인에게서 결장직장암 발생 위험이 감소됨을 알아내었다[258,274]. 이러한 관찰 결과는 특히 생 야채, 녹색 채소 및 겨자과 식물의 소비와 일치하였다. 또한, 6번의 케이스 콘트롤 연구 중 메타 분석(metaanalysis) 결과, 채소를 가장 많이 소비한 개인은 채소를 가장 적게 소비한 개인에 비해 직장결장암 발생이 50 % 감소되었음을 밝혀내었다[275].
발암의 중간 단계에서, 적절한 에너지 균형 및 정상 세포의 턴오버는 비정상 세포의 촉진에 대하여 정상 세포의 기능을 유지하는데 있어 중요하다. 비만이 종양발생의 위험을 증가시킨다는 사실을 시사하는 증거가 있다. 따라서, 칼로리 섭취 및 물리적 활동은 이 단계에서 발암의 진행 가능성에 영향을 준다. DNA 손상은 또한 발암 과정의 후반 단계에서 암 발생의 중심이 되며, 음식물 중의 다수의 요소가 질병의 진행을 차단시키는 중요한 역할을 할 수 있다. 여기에는 엽산(적절한 DNA 메틸화 패턴 및 뉴클레오티드 푸울의 보전성에 대한 중심), 섬유(비정상 세포의 계획된 세포 사멸을 증가시킬 수 있는 휘발성 지방산을 생성함) 및 항산화제(DNA를 더 손상시키는 자유 라디칼 및 반응성 산소 종(ROS)의 발생을 감소시킴)가 포함된다.
엽산 및 비타민 B12는 메틸기 대사의 중심이며, DNA 메틸화와, DNA 복제 및 복구에 대해 이용가능한 뉴클레오티드 푸울 둘 다에 영향을 줄 수 있다. 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제(MTHFR)가 낮은 수준의 엽산과 비타민 B12사이의 관계 및 결장직장암의 발생 위험에 영향을 준다는 증거가 점점 밝혀지고 있다. 특정 MTHFR 다형성, TT, 및 낮은 수준의 엽산 및 비타민 B12를 갖는 개인은 위험이 가장 높은 것으로 보이지만, 이러한 위험은 이들 비타민을 적절히 섭취하면 정상으로 된다[270,276,277].
임상 연구 및 분자적 연구에 의해 결장직장암 발생에 관여하는 여러 분자 경로를 알아내었으며, 예비적인 결과는 결장직장암의 발생 위험이 숙주의 감수성과 식이 요법 패턴 사이의 동적 상호작용에 의해 조절될 수 있음을 시사한다. 본 발명의 이러한 위험 감소 연구는 개인의 분자적 위험 인자 및 음식물 섭취를 효과적으로 보충하는 성분들로 이루어진 최적의 제제를 제공하는데 초점을 두고 있다.
본 발명의 스크리닝 방법을 이용하여 낮은 결장직장암 발생과 관련되는 엽산, 섬유 및 항산화제를 비롯한 주요 미세영양분을 결정하였다. 기작 연구 및 기타 연구로부터의 증거는 칼슘 및 비타민 D가 결장직장암 발생을 중지시키고(시키거나) 늦추는데 효과적임을 시사한다. 이들(역학 연구로부터 하향식 및 기작 연구로부터 상향식)과 같은 2-방향성 데이타를 통합하여, 본 발명자는 직장결장암 발생 위험의 감소를 위한 본 발명의 개선된 제제를 확인하였다. 주요 성분의 선별은 식이 패턴의 역학 연구, 특정 식이 성분의 분석, 직장결장암 진행에서 간섭을 위한 기작 기회의 확인, 및 임상, 동물 및 시험관내 연구로부터의 증거를 기초로 한다. 하기 예시된 바와 같은 직장결장암 위험의 감소를 위한 생성물은 발암의 여러 단계에서 간섭하고, 발암의 특정 메카니즘을 저지하도록 디자인된 균형적이 상승작용성인 합리적인 식이 보충을 제공하도록 제제화된다.
직장결장암 위험의 감소를 위한 생성물은 간섭에 대한 기회를 최적화하는 선택된 화합물에 대한 전신 및 내강 노출을 둘 다 제공하도록 디자인된다. 특히, 성분은 하기 범위의 가능한 간섭 표적을 포함한다. DNA의 적절한 메틸화의 지원과 뉴클레오티드 푸울의 보전을 통한 유전적 손상의 위험성 감소; 세포 환경의항산화/산화 균형의 유지; ROS의 형성을 직접적으로 차단시켜, 부적절한 세포 증식에 대한 기회, 제2 유전적 히트, 및 형성장애 조직 형성의 발생 및 진행의 감소; 시클로옥시게나아제 경로에서의 직접적인 간섭; 및 세포 환경으로부터 촉진성 화학물질의 감소 및(또는) 제거.
본 발명의 3단계 스크리닝 방법의 적용에 기초하여, 본 발명의 바람직한 직장결장용 건강 제제는 6종의 주요 식이 성분과 천연 항염증제를 포함한다. 직장결장암 위험의 감소를 위한 본 발명의 바람직한 생성물과 그의 중요한 기계적 역할의 성분은 하기를 포함한다.
살리신(Salicin)- 살리신의 주요 역할은 프로스타글란딘의 생합성에 상응할 수 있는 효소인 시클로옥시게나제 저해제(구성적인 형태인 COX-1 및 유도적인 형태인 COX-2 모두임)이다. 살리실산의 이 천연 형태는 결장암 세포에서 상향 조절됨을 분명히 보여주는 프로스타글란딘 합성 경로와 세포 염증 과정을 간섭한다. 살리신은 종양 발생의 차후 단계(촉진과 진행)에 종종 관련된 세포 증식, 아폽토시스 및 안지오제네시스를 변화시킴을 보여주고 있다.
쿠르쿠민(Curcumin)- 상기에서 검토한 쿠르쿠민은 항산화제와 항염증제 활성을 모두 나타내는 것(COX 저해)으로 보이고 있다. 증거는 또한 쿠르쿠민은 세포 분화와 아폽토시스를 자극하고, 그의 활성은 직장결장암의 발암의 초기 및 진행 단계 모두에서 나타남을 입증하였다.
칼슘- 칼슘은 담즙산과 지방산의 대장에서 불가용성 칼슘 비누로의 전환에 의한 세포 증식의 감소 및 담즙산과 지방산의 잠재적 촉진 효과의 감소에 직접적으로 작용한다.
비타민 D- 비타민 D는 칼슘 흡수를 우선적으로 향상시킨다. 또한, 증거는 비타민 D가 세포 증식, DNA합성, 오르트니틴 데카르복실라제(ODC)의 유도, 지질 과산화 및 안지오제네시스를 저해하고, 직장결장암세포의 분화, TGF-β및 가능한 아폽토시스를 유도하며, 칼슘과 단백질 키나제 C에 의한 신호 전달을 변화시키고, 또한, 다양한 종양유전자의 발현을 변화시킨다고 제시한다.
엽산- 엽산은 DNA의 일반 메틸화에 대하여 필요한 경로와 뉴클레오티드 푸울의 유지와 관련되며, 따라서, 우라실 결합의 가능성을 감소시키고 DNA 보전을 유지한다.
비타민 B6- 비타민 B6는 메티오닌을 시스테인로 전환하는데 있어 보조인자이고 일반 DNA 형성, 유지 및 복구에 대해 필요한 메틸화 경로에 관여한다.
비타민 B12- 이 비타민 B는 메티오닌 합성과 궁극적으로 메틸기의 주요 공급원인 S-아데노실-메티오닌에 대한 보조인자이다.
하기 표 2는 본 발명의 하나의 직장결장암 위험 감소용 생성물의 바람직한 제제를 요약한다. 생성물을 음식과 함께 오전과 오후로 두 번씩 나누어 투여하여, 하루 당 6개의 정제로 섭취하는 것이 바람직하다. 투여량 수준과 투여 시간은 각각의 성분 사이의 공동작용을 최적화하고 성분의 더 일정한 생리적 유용성을 제공하는 것으로 권장된다. 합성 형태, 이성질체, 및 합성 및 천연 성분과 관계된 화합물의 혼합물이 사용될 수도 있지만, 특정 비타민의 천연 형태, 식물성 물질 및여기에 기재한 다른 활성 성분을 본 발명의 제제에서 최상의 효능을 가지기 위해 사용하는 것이 바람직하다.
하기에 상세히 기재된 바와 같이, 직장결장용 건강 제제는 직장결장암의 상승된 위험성을 가지는 개체에 대한 용도를 위하여 일반적인 제제로서 의도된다. 여기서 검토한 다른 제제와 함께, 투여량은 다른 위험성 인자 또는 성, 흡연 경험 등의 프로필 인자에 따라 전형적으로 주문을 받아서 만들 것이다. 또한, 투여량이 비정상적인 고 또는 저 체중, 또는 극단적인 식이요법을 가지는 대상에 대해 상향 또는 하향으로 용이하게 조정할 수 있는 본 발명의 개시 내용을 명백히 제시할 것이다.
직장결장용 제제 성분-권장 투여량
화합물(및 바람직한 출처 형태) (상대적인) 성분 범위 일일 투여량
살리신(백색 버드나무 껍질 추출물, 15%로 표준화) 20-200mg 120mg
쿠르쿠민(95% 쿠르쿠미노이드 추출물) 5-50mg 10mg
칼슘, (원소, 탄산염) 200-2500mg 800mg
비타민 D(비타민 D3) 100-1000IU 400IU
엽산 200-2000mcg 800mcg
비타민 B6(피리독신 HCl) 0.5-10mg 2mg
비타민 B12(시아노코발라민) 0.1-100mcg 6mcg
약어: IU, 국제 단위: mcg, 마이크로그람
바람직하게는 특성화된 성분의 하루 투여량은 상기의 특정양의 약 ±20% 내, 더 바람직하게는 상기의 특정양의 약 ± 10% 내이다. 개별 성분의 각각에 대해 이와 같은 관대한 범위는 각각 특성화될 수 있고, 모두 동일할 필요는 없다.
상기 예시된 직장결장암용 제제는 상기 기재한 3-단계 스크리닝 방법을 사용하여 본 발명자에 의해 확인되었다. 예시된 항산화 제제의 관계에서 이 방법의 적용을 좀 더 상세히 기재할 것이다.
살리신
살리신은 살리실 알콜의 글루코시드이다. 살리신의 화학 구조는 도 8에 나타낸다. 살리신의 바람직한 형태는 하기와 같다.
형태: 15% 살리신으로 표준화된 백색 버드나무 껍질 추출물
화학명: 2-(히드록시메틸)페닐-β-D-글루코피라노시드
다른 명칭: 살리코시드, 살리실 알콜 글루코시드, 살리게닌-β-D-글루코피라노시드
화학식: C13H18O7
분자량: 286.28
공급원: 포플라[포플루스(Populus)]와 버드나무[살릭스(Salix)]의 뿌리 껍질로 부터 뜨거운 물 추출물을 만들어서 일반적으로 수득하고, 또한 버드나무 잎과 암꽃에서도 발견됨.
비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)의 역사는 버드나무 껍질의 추출물이 염증 치료를 위해 사용된 고대 이집트에서 발자취를 찾을 수 있다[278, 279]. 이 후 역사 동안, 버드나무 몇 종의 껍질과 뿌리의 추출물은 통증의 경감, 발열의 억제 및 통풍 치료를 위해 사용되어 왔다. 이어서, 추출물의 활성 성분은 살리실 알콜의 글루코시드로 확인되었다. 19세기 동안, 살리신은 살릭스의 수많은 종(예,S.alba, S. helix, S. pentandra, S. paraecox)으로부터 최초로 단리되었다[280]. 오늘날 주요 구입가능한 출처는 유럽 및(또는) 아시아의 태생인 에스. 프라질리스와 에스. 프르프레아(S. fragilisandS. purpurea)이다[280]. 살리신의 카르보히드레이트 일부분의 가수분해는 살리실산으로 산화될 수 있는 사실상 항염증제인 살리실 알콜을 생산한다[281].
소듐 살리실레이트는 류마티스성 열의 치료를 위해 해열제로 1875년에 처음 사용되었다. 이어서 요산뇨 촉진제로서 그가 사용되었다. 그의 성공에 기초하여, 아세틸살리실산(아스피린)이 합성되고 처음 1899년 도입되었어며, 이어서 자연 출처로부터 수득한 좀 더 비싼 화합물을 대체하였다. 이어서, 항염증, 해열제 및 진통제 활성 및 부작용을 가지며, 화학적 이종인 신규 제약의 호스트는 시장에 진출하였고, 종종 비-스테로이성 항염증제 또는 NSAID로 불려진다. 따라서, 살리신은 자연 발생 NSAID로 나타낸다.
역학 연구는 아스피린을 포함하는 NSAID의 소비와 직장결장암의 감소된 위험성 사이의 관계를 일관되게 확인하고 있다. 7개의 케이스 콘트롤과 3개의 집단의 연구는 아스피린 섭취와 직장결장암 사이에 관련성을 보이지 않는 하나의 일단의 연구와 하나의 낮은-섭취량 아스피린 간섭 연구[292-294]와 비교하여, 아스프린 섭취와 관련된 직장결장암의 더 낮은 위험성을 보고하였다[282-291]. 또한, 규칙적인 아스피린 사용은 선종성 용종증의 발병을 감소시키는 것과 관련되어 있다[282, 284, 290, 295, 296]. 증거는 NSAID가 FAP[297]및 HNPCC[298]를 갖는 개체에서 직장결장암의 위험성을 감소시키는데 효과적일 수 있음을 나타낸다. 핀란드[299,300]와 스웨덴[301]에서 류마티스성 관절염을 갖는 개체에서의 암 발병의 연구는, NSAID가 위암의 위험성을 증가시키는 관계에 의해 동기 부여가 되었으며, 이것이 이와 같은 케이스가 됨을 증명하지 못하였다. 사실은, 직장결장암의 발병률은 아마도 NSAID의 섭취때문에 류마티스성 관절염을 갖는 각 개체 중에서 감소되었다[301].
인간 연구의 지원은 설치류 모델 시스템에서 NSAID에 의해 직장결장암의 저해 상의 광범위한 문헌이다[302-312].
NSAID는 효소 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제의 저해에 의해 프로스타글란딘 합성에서 우선적으로 환원을 통해 기능이 일반적으로 이해된다. 이 폴리펩티드 효소는 시클로옥시게나제와 과산화효소 활성 모두를 함유하고, 시클로옥시게나제(COX-1 및 COX-2)로 나타내는 2개의 이형 형태를 형성한다[313]. COX는 광범위한 생리학 및 이상생리학 과정에서 역할을 수행하는 생-활성 지질인 프로스타글란딘과 트롬복산의 생합성을 촉매한다. NSAID는 시클로옥시게나제를 아라키돈산과 조합되는 것을 막으면서 효소의 활성 위치에 단단하게 결합하는 것으로 작용한다[314-316].
COX(특히 COX-2)의 저해는 직장결장암의 발전을 저해하기 위한 NSAID의 능력을 제공하지만, COX 발현이 종양형성에 기여하는 메카니즘은 불분명하다는 강한 증거가 있다. 시클로옥시게나아제 경로를 통한 아라키돈산 산화 생성물인 프로스타글란딘과 트롬복산은 세포 증식의 자극, 면역 반응의 억제 및 혈액동태학 특성의 변화를 포함하는 다른 생물학적 효과를 가진다[317]. 각각의 프로스타글란딘과 트롬복산은 세포내 신호 경로와 연결된 특정 막통과 G-단백질 결합 수용체를 가진다. 따라서, COX로부터 형성된 생성물이 형질전환된 결장 상피 세포의 성장을 향상시킬 수 있는 다수의 메카니즘이 있다. 예를 들면, 프로스타글란딘 E2는 암 세포의 촉진과 전이, ROS의 형성과 면역계의 억제와 관련되어 있고, NSAID는 그의 활성을 저해 또는 방해함을 보이고 있다. 또한, NSAID에 의한 COX-2의 저해[318]는 상피세포 증식, 아폽토시스 및 안지오제네시스에서의 변화와 관련되어 있다[319, 320].
백색 버드나무 껍질의 추출물로서 살리신은 일반적으로 아스피린과 다른 NSAID의 일부보다 더 천천히 흡수되고, 전형적으로 체내에서 더 장기간의 지속을 가진다. 살리신은 아스피린보다 부작용, 특히 위장내에서 부조가 거의 없다고 생각된다. 하지만, 그의 COX-1 저해 활성때문에, 살리신은 또한 위장내의 궤양을 유발하는 잠재력을 가진다. 살리신은 전형적으로 하루 당 60 내지 120mg의 섭취량으로 섭취된다.
살리신은 NSAID 섭취와 직장결장암 위험성 감소 사이의 관계에 대한 유의한 역학 및 동물 증거에 기초한, 유망한 생체이용률과 위장 합병증의 감소를 나타내는 직장결장암 발생 위험의 감소를 위한 본 발명의 제제에 포함된다.
약학의 관점에서, 직장결장암 과정에서 살리실레이트와 NSAID를 통한 간섭과 관련된 작용은 다음과 같다.
항염증-
ㆍ직장결장암의 발암에 관련된 시클로옥시게나제-2에 역행할 수 있고 경쟁적인 저해
ㆍ질소 산화물 생산의 변화 유도
다른 메카니즘-
ㆍ아폽토시스(COX를 발현하지 않거나 프로스타글란딘을 만들지 않는 세포주를 포함하는 결장 종양 세포)의 유도
섭취 시에, 살리신의 카르보히드레이트 일부분이 분해되어, 살리실 알콜을 생산하고, 이어서 위 내에서 사실상 항염증제인 살리실산으로 산화된다[281]. 경구 섭취된 살리실레이트는 용이하게 위로부터 부분적으로 흡수되고, 대부분 상부의 소장으로부터 흡수된다. 유의미한 혈장 농도는 30분 내에 알려지고, 혈장 농도의 피크는 약 2시간 내에 도달하며, 점진적으로 감소된다[281]. 살리실산 흡수는 위장 막을 통과하는 수동적 확산으로 일어나고, 따라서 pH에 영향을 받는다. 살리실레이트는 혈장 단백질, 특히 알부민에 결합된 것이 80 내지 90%이고, 혈장 단백질 결합 위치에 대한 다양한 화합물과 경쟁한다.
살리실레이트의 생체내 변형은 많은 조직, 특히 간세포의 소포체와 미토콘드리아에서 일어난다. 3개의 주요 대사 산물은 살리실우르산, 에테르 또는 페놀릭 글루쿠로니드, 및 에스테르 또는 아실 글루쿠로니드이다. 살리실레이트는 소변에서 유리 살리실산(10%), 살리실우르산(75%), 살리실릭 페놀릭(10%) 및 아실(5%) 글루쿠로니드로 추출된다.
독물학의 관점에서, 살리신에 대한 독성은 아스피린과 비-아스피린 NSAID에 대하여 보여지는 것과 유사하지만, 천연 살리신이 인체 사용에 대하여 안정한 형태이다. 살리실레이트의 더 일반적으로 관찰되는 부작용과 독성은 COX-1의 저해와우선적으로 관련되고, 다음을 포함한다[281].
ㆍ위장내의 궤양과 출혈의 증가된 위험성
ㆍ위험한 개체에서 잠재적인 신장의 독성
ㆍ출혈에 대한 증가된 위험성을 유도하는 혈소판의 감소된 집합체
살리신의 섭취에 대한 금기는 단지 살리실레이트에 대한 과민감성이다. 개체는 본 발명의 직장결장암 위험 감소용 생성물의 사용과 다른 살리실레이트와 NSAID와 연결된 사용에 대해 주의되어야 한다.
2회로 나누어 섭취되는 120mg의 살리실의 일일 섭취량은 직장결장암 위험성 감소 생성물에 대하여 선택된다. 이 섭취량은 하루 당 절반의 아스피린 정제이고, 등몰의 살리신 섭취량에 동등한 최소 섭취량에서 직장결장암 화학적 예방을 확인하는 아스프린의 임상 데이타에 기초하여 선택되었다.
직장결장암 화학적 예방제로서 살리신을 저 섭취량으로 장기간 투여하며 사용하는 것은 아스피린과 다른 NSAID에 대한 강력한 역학 연구, 및 동물과 생체외 기계적 세포 데이타에 의해 지지된다[321]. 식이 보충물로서 살리신은 관절염과 통증 관리에 대한 천연 생성물로서 일반적으로 판매된다. 더욱이, 직장결장암 위험성 감소 생성물에서 살리신의 포함은 특이적이고, 가능한 COX-2 의존 및 비의존 경로 모두를 통하여 직장결장암 과정에서 간섭을 제공한다.
쿠르쿠민
쿠르쿠민의 화학 구조를 도 5에 나타낸다. 쿠르쿠민의 바람직한 형태는 이 영양물 성분의 다른 면인 것과 같이 상기에서 검토되어 있다. 이 성분의 추가적인면은 하기에 기재된다.
직장결장암에 대한 화학적 예방제로서 조사되는 쿠르쿠민에 대한 초기의 합리적인 면은 인도가 세계에서 직장결장암의 가장 낮은 발병률[272]과 식이 쿠르쿠민의 최고의 섭취를 가진다는 관찰로부터 발생되었다. 인도인 중 쿠르쿠민의 식이 섭취는 10 내지 100mg/일로 추정되고 있다[26, 322]. 인도인 중에서 관찰된 직장결장암의 감소된 위험성은 동물성 음식의 낮은 섭취와 연결된 식물성 음식의 높은 섭취를 포함하는 다수의 식이성 인자와 또한 관련될 수 있다.
동물 연구는 쿠르쿠민 소비는 몇 가지 기관 위치에서 종양 형성의 저해와 관련된다[26, 113, 114]. 예로서 결장 발암에 사용되는, 쿠르쿠민은 발암의 모든 3 단계에서 화학적 예방 활성을 나타내고 있다[115]. 쿠르쿠민은 초기와 초기 이후 단계 동안 투여되는 경우, 피부, 위장 상부 및 결장에서 발암을 화학적으로 유도하는 것을 저해함을 나타내고 있다[26, 116-119]. 쿠르쿠민은 촉진/진행 단계 동안 투여되는 경우, 비-침투성 선암종의 발병률과 다양성, 및 결장의 침투성 선암종의 다양성을 억제한다[115]. 따라서, 발암성 물질 치료 동안 및 이후, 및 결장 발암의 촉진/진행 단계 동안 이전에 쿠르쿠민의 투여는 유의한 위험성 감소의 결과를 가진다[115].
이미 기재한 바와 같이, 쿠르쿠민은 항염증[108, 109]과 항산화제 특성[111] 모두를 포함하는 다양한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 보이고 있다. 쿠르쿠민은 심황의 주요 항산화 물질이다. 쿠르쿠민은 H2O2-유도 산화적 스트레스에 대하여세포를 보호한다[121]. 쿠르쿠민은 히드록실 라디칼[122-126], 수퍼옥사이드[126] 및 단일선 산소[128]와 같은 작용성 산소 종류를 제거하는 것으로 알려져 있다. 쿠르쿠민은 또한 지질 과산화[122, 129-137]와 아질산염/질소 산화물 생산[138, 139]을 간섭한다. 쿠르쿠민은 또한 마크로파지에서 호중구 반응과 수퍼옥사이드 생산의 저해제이다[140].
항산화제 특성에 추가하여, 쿠르쿠민은 아라키돈산 형성과 에이코사노이드로의 그의 추가적인 대사의 저해를 포함하는, 대사적, 세포적 및 분자적 활성의 다른 정렬을 나타낸다[118, 141-143]. 증거는 또한 쿠르쿠민이 세포 증식을 저해하고[144] 아폽토시스를 향상시킬 수 있는[145] 경로상에서 작용한다는 것을 제시한다. 쿠르쿠민은 세포분열 신호전달경로[146], 및 활성제 단백질-1 및 핵심 인자 κB 활성화[148-149]와 관련된 몇 가지 조절자와 효소를 저해한다. 쿠르쿠민은 또한 다양한 세포 종류에서 COX-2 효소 수준과 특정 활성의 변화와 관련되고 있다[117, 118, 323].
쿠르쿠민은 독성의 결실, 몇 가지 동물 모델에서 종양 형성을 저해하는 효능, 작용의 그의 다중성 메카니즘 및 직장결장암의 낮은 발병률을 갖는 개체의 식이에서의 그의 발병에 기초한 직장결장암 발생 위험의 감소를 위한 본 발명의 제제에 포함된다.
약학의 관점에서, 쿠르쿠민은 광범위한 생물학적 시스템에서 종양 발전의 전체적인 다른 단계를 통해 다양한 약물학적 특성이 있음을 증명하고 있다. 생체외 연구는 쿠르쿠민의 항발암 활성과 관련된 하기의 대사적, 세포적 및 분자적 활성을확인하고 있다.
ㆍ단계 I와 단계 II 효소의 변화
ㆍ항산화 활성
ㆍ아라키돈산 대사작용의 저해
ㆍ세포 신호 전달 경로의 변화
ㆍ호르몬 및 성장 인자 활성의 저해
ㆍ종양유전자 활성의 저해
쿠르쿠민은 아라키돈산 제제와 에이코사이노이드로의 그의 추가적 대사작용의 저해를 포함하는 대사적, 세포적 및 분자적 활성의 다른 정렬을 나타낸다[118, 141]. 증거는 또한 쿠르쿠민이 세포 증식[144]을 저해하고 아폽토시스[145]를 향상시킬 수 있는 경로상에서 작용한다고 제시한다. 쿠르쿠민은 세포 분열촉진성 신호전달 경로[146], 및 활성자 단백질-1 및 핵 인자 κB 활성화[148,149,147]에 관여하는 여러 조절자 및 효소를 저해한다.
초기 임상전 약물동력학 연구는 칼슘이 위장관으로부터 적게 흡수되었음을 시사한다. 방사성 표지된 색소를 사용한 이후의 연구는 경구 투여량의 60%가 흡수되었으며, 담즙에 의해 운반 되어 대사되고 결합되어 장으로 재분비되는 것으로 보인다. 주요 분비 경로는 배설물을 통한 경로이다.
독물학에 대해, 쿠르쿠민은 아시아에서 인간에 대해 오랫 동안 사용된 기록에 의하면 식품 첨가용 심황으로서 약 95 mg/일(3.8 g/일)까지는 안전한 것으로 추정된다. 류마티스성 관절염 또는 AIDS 환자에서 쿠르쿠민을 조사한 인간 연구는18주 동안 1일 4회 대략 2,000 mg 이하의 투여량은 역효과 없이 내성이 있었던 것으로 보고하였다[324,325]. 산화 균형을 위한 본 발명의 제제와 관련된 쿠르쿠민에 대하여는 상기 논의를 참고한다.
본 발명의 스크리닝 방법을 기초로 하여, 쿠르쿠민은 잠재적인 화학적 예방 활성(항-염증, 항산화, 세포의 분화 및 아폽토시스 촉진 등)의 폭넓은 배열에 기초한, 결장직장암 발생 위험의 감소를 위한 본 발명의 제제에 포함된다. 본 발명의 제제의 항-염증 활성은 COX 저해로 인한 것이며, 제제 중에 살리신과 함께 상승작용을 하는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 제제는 각 성분을 낮은 투여량으로 매일 투여함으로써, 특히 위장관계의 역효과에 대한 가능성을 감소시킬 수 있다. 결장직장암 발생 위험의 감소를 위한 본 발명의 생성물에 대해 선택되는 10 mg의 일일 투여량은 NCI에 의한 임상 초기의 화학적 예방 실험에서 고려할 수 있는 투여량(25 mg 이상) 보다 적은 것이지만, 만성 투여에 대하여는 적절한 것으로 생각된다.
칼슘
본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 사용하기에 바람직한 칼슘은 다음과 같다.
형태: 탄산칼슘
분자량: 40.08
칼슘 원소는 굴껍질 모양의 제제와 같은 식이성 보충물로서 투여하기 위한 다수의 다양한 염 뿐만 아니라 천연 공급원으로서도 사용가능하다. 탄소 칼슘은많은 이유로 본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 사용하기에 바람직하다. 첫째, 상기 염 형태는 칼슘의 흡수성에 그다지 영향을 주지 않지만, 정제 붕해 및 투여 형태 용해에 영향을 주는, 제조의 일부 물리적 특성에 명백히 영향을 준다는 것을 제시하는 증거가 있다. 흡수되기 보다는 대장에서 국소적으로 사용되어 담즙산과 칼슘 비누의 불용성 결합체를 형성하는 경구 투여된 칼슘의 일부가 결장직장암의 화학적 예방법으로서 바람직하다는 것을 나타내는 과학적 증거가 있다 [351,361]. 이러한 과학적인 설명은 생체이용률과 대장으로의 칼슘의 국소 전달 사이에 최대 균형을 보장할 것이다.
둘째, 칼슘의 탄산염 형태는 최소한의 중량 및 용적으로 최대한의 칼슘 원소 농도를 제공한다. 이는 투여 칼슘 원소의 선택된 1일 투여량을 혼입하는데 필요한 투여 단위 수 및 투여 단위의 실질적인 크기를 고려할 때 중요하다. 셋째, 탄산칼슘은 칼슘 원소의 공급원으로서 뿐만 아니라 제산제로도 작용한다. 제산제의 특징은 제형 중의 살리신과 관련될 수 있는 위염에 대해 어느 정도의 보호 효과를 제공한다는 점에서 바람직하다.
역학 연구는 칼슘이 결장직장암에 있어서 중요한 화학적 예방제일 수 있음을 시사한다. 칼슘 섭취와 결장직장암을 조사하는 집단 및 케이스 콘트롤 연구는 역관계가 있거나 또는 관계가 없다는 증거를 제공한 바 있다 [326]. 8가지 집단 연구는 칼슘 섭취와 결장직장암의 발생률을 조사한 바 있다 [327-334]. 비록 상대적인 위험에 대한 16가지 평가 중 단지 1가지 평가만이 1.0보다 통계적으로 훨씬 낮았을 지라도, 칼슘 섭취와 결장직장암 발생의 위험 사이의 관계는 역관계일 가능성이 높았다. 15가지 케이스 콘트롤 연구도 칼슘 섭취와 결장직장암 사이의 관계를 조사한 바 있다 [330, 335-348]. 이들 연구에 제공된 25가지 케이스의 확률비 중 6가지 케이스가 통계적으로 유의하게 결장직장암의 위험을 감소시켰고, 한 케이스가 통계적으로 유의하게 상기 위험을 증가시켰고, 18가지 케이스가 상기 위험에 영향을 주지 않았다. 24가지 연구의 메타 분석은 칼슘 섭취와 결장직장암의 위험 사이의 역관계에 대한 상대적 위험도를 대략 0.89 (0.79-1.01)로 평가한 바 있다 [349]. 또한, 최근 임상 연구는 칼슘 보충이 결장직장 선종의 재발을 어느 정도, 그러나 통계적으로 유의하게 감소시킴을 입증한 바 있다 [350].
칼슘은 장샘 세포의 증식 및 운동학을 정상화함으로써 결장직장암의 위험을 감소시킬 수 있다는 가설이 있다. 결장 상피 세포의 비정상적인 세포 증식 및 분화는 결장직장암의 증가된 민감성과 관련이 있고, 투과성 가족성 및 비가족성 결장암, 가족성 용종증, 산발성 선종 및 궤양성 대장염을 앓는 개체에서 관찰된다. 칼슘 보충이 결정직장암의 위험이 높은 개체에서 과다증식을 약화시킬 수 있는지를 조사한 여러 연구가 있다. 이들 연구는 칼슘 보충이 결장 상피내 증식 세포의 세포 증식에서의 상당한 감소 및(또는) 상기 증식 세포의 분포의 정상화와 관련되어 있음을 보인 바 있다 [351-354]. 또한, 저지방성 낙농 식품을 많이 소비하여 식이성 칼슘을 증가시키는 것은 결장 세포 증식의 감소, 및 세포 분화에 대한 다른 바이오마커의 정상화와도 관련되어 있었다 [355].
유사하게, 동물 및 시험관내 기작 연구는 증가된 칼슘 섭취가 결장직장암의 발생을 감소시키는데 작용한다는 증거를 제공하였다. 구체적으로, 동물 연구는 결장 상피 세포의 증식에 대한 칼슘의 유익한 효과를 입증한 바 있다 [356-362].
초기에, 칼슘은 결장직장 상피에 자극적이면서 결장직장 상피의 분열을 촉진하는 유리 담즙산 및 비흡착 지방산과 불용성 칼슘 비누를 형성하여 결장직장암을 저하시키는 것으로 생각되었다 [326,358]. 그 후, 칼슘염은 결장암 세포에서 분화- 및 증식- 관련 활성의 생화학도 변형시키는 것으로 밝혀졌다 [354].
칼슘의 항상성을 유지하는데 있어서 칼슘과 비타민 D 사이의 생리학적인 상호의존성이 있기 때문에, 칼슘의 화학적 예방 작용 중 일부는 비타민 D에 기인할 수도 있다. 그러나, 현재 잠재적인 화학적 예방 기작에 대한 추가의 조사는 이들 보충물 각각이 세포 증식 및 분화의 조절과 관련된 독립적인 화학적 예방 활성을 가질 수 있음을 시사한다.
식이성 및 보충성 칼슘 섭취와 관련된 결장직장암 위험의 감소에 대한 일관된 경향을 입증하는 인간 데이터, 및 칼슘과 결장 상피 세포 증식의 정상화 사이의 관계를 입증하는 인간, 동물 및 시험관내 연구를 기초로 한, 결장직장암 위험의 감소를 위한 본 발명의 제제에 칼슘이 포함된다.
약리학적인 면에 있어서, Ca2+는 주요한 세포외 2가 양이온이다. 남성 및 여성의 신체내 Ca2+의 총량은 각각 대략 1300 g 및 1000 g이고, 이 중 99% 이상이 뼈에 있다. 세포내 체액 중의 Ca2+는 기초 조건 하에 약 0.1 μM에서 그의 이온화 상태로 존재한다. 호르몬, 전기 자극 또는 기계 자극에 대한 반응으로 Ca2+유입이일시적으로 증가하여 칼슘 농도가 1 μM에 가깝게 상승하는데, 이로 인해 수많은 프로세스를 활성화하는 특이적 Ca2+-결합 단백질과 칼슘의 상호작용이 일어난다. 또한, Ca2+는 많은 호르몬의 작용을 위한 제2 메신저로서 작용한다.
인간의 혈장에서, 칼슘은 약 8.5 내지 10.4 mg/dl의 농도로 순환하는데, 이 중 대략 45%가 혈장 단백질 (주로 알부민)에 결합하고 약 10%가 음이온성 완충액에 결합한다 [363]. 나머지 Ca2+분획은 광물의 생리학적 효과를 발휘한다. 세포외 칼슘의 조절은 장을 통한 그의 유입 및 신장을 통한 그의 유출에 영향을 주어, 큰 골격 저장물을 조절하는 엄격한 내분비 조절 하에 있다.
미국에서, 식이성 칼슘의 약 75%는 우유 및 낙농 제품으로부터 얻는다. Ca2+는 장을 통해서만 체내로 들어간다. 활성 비타민 D-의존성 운반은 근위 십이지장에서 일어나고 소장을 통해 확산이 촉진된다. 점막 분비와 담즙 분비 및 벗겨진 장세포와 관련되어 약 150 mg/일의 칼슘이 매일 필수적으로 손실된다.
칼슘 흡수는 칼슘 섭취와 반대의 관계에 있는데, 즉 칼슘 함량이 낮은 식사는 비타민 D의 활성화와 부분적으로 관련된 칼슘 흡수의 보충적 증가를 초래한다 [363]. 그러나, 이 반응은 연령에 따라서 감소한다. Ca2+의 요분비는 여과되는 양과 재흡수되는 양의 합 (대략 98%)이고, 재흡수되는 양은 부갑상선 호르몬에 의해 엄격히 조절된다.
독성학적인 면에서, 대량의 Ca2+염의 흡수는 일반적으로 갑상선기능저하증의 경우를 제외하고는 단독으로, Ca2+가 높은 효율로 흡수되는 과칼슘혈증과, 우유 및 알칼리성 분말이 동시에 섭취되면 신장의 Ca2+분비를 손상시키는 우유-알칼리 증후군을 일으키지 않는다. 과칼슘혈증의 다른 원인은 원발성 부갑상선기능과다증, 가족성 양성 과칼슘혈증, 전신성 악성 종양 및 비타민 D 과다증을 비롯한 다양한 질환 상태와 관련되어 있다.
암의 화학적 예방의 임상 실험에 사용되는 칼슘 원소의 통상적인 일일 투여량은 1일 당 1,250 내지 2,000 mg이다. 본 발명자들은 영양분 섭취 및 제제의 허용가능성을 포함하는 소비자의 실질적인 측면 및 과학적인 증거를 고려하여 1일 당 800 mg의 칼슘 원소를 일일 보충량으로 하는 것이 바람직하다는 것을 확인하였다.
●1일 당 800 mg을 초과하는 보충량은 일반적으로 개체가 잘 견디지 못하는데, 이는 위장관과 관련된 부작용 (고통 및 붓기 등) 때문이다.
●비타민 D는 두 가지 주요 이유 - 그의 고유한 화학적 예방 활성 및 칼슘 흡수 및 이용을 상승시키는데 있어서의 그의 역할 -로 본 발명의 결장직장암의 위험 감소 제제에 포함된다. 과학 문헌과 연계하여 비타민 D와 동시 투여될 때 얻어지는 칼슘 효능의 상승작용이 있기 때문에, 결장직장암의 위험을 감소시키기에 적합한 일일 투여량으로는 1일 당 800 mg을 사용하는 것이 본 발명을 실시하는데 있어 바람직하다.
●천연 음식물 섭취시, 1250 mg의 일일 목표량을 달성하기 위한 장기간의 투여를 위해서는 800 mg이 권장된다.
비타민 D 3
비타민 D3의 화학 구조는 도 9에 나타나 있다 비타민 D3의 바람직한 형태는 다음과 같다.
형태: 에르고칼시페롤
CAS 명칭 (9CI): (3β, 5Z, 7E)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트리엔-3-올
분자량: 384.62
비타민 D는 관련된 두 가지 지방-가용성 물질, 즉 콜레칼시페롤 (비타민 D2)와 에르고칼시페롤 (비타민 D3)에 적용되는 명칭이다. 인간에 있어서, 상기 두 가지 형태 사이에는 실질적인 차이점이 없다 [363]. 본 발명의 결장직장용 제제는 바람직하게는 비타민 D3를 사용하지만, 비타민 D2또는 상기 두 가지 형태의 혼합물을 대신 사용할 수 있다.
비타민 D가 결장직장암에 대한 보호효과를 가질 수 있다는 최초의 생각은 태양열 복사량 수준과 결장직장암의 사망률 및 발생률 사이의 역관계를 뒷받침하는 생태 연구로부터의 관찰을 근거로 한다 [364-366]. 이들 연구는 결장직장암의 발생률 및 사망률이 태양열을 가장 적게 받는 미국 및 세계의 다른 지역에서 가장 높았음을 입증하였다. 인간에 있어서 비타민 D의 대부분(최대 80 %)은 피부에서의 태양열에 의해 유도되는 광생합성을 통해 유도되기 때문에, 비타민 D 수준은 결장직장암의 위험을 조절할 수 있다는 가설이 수립되었다.
일반적으로, 인간 연구는 비타민 D 섭취와 결장직장암의 발생율 사이의 역관계를 관찰한 바 있지만 대부분의 관계는 통계적으로 유의하지 않다. 비타민 D 섭취와 결장직장암 사이의 관계를 조사하는 6가지의 집단 연구 중 한 연구는 결장직장암에 대한 통계적으로 유의한 역관계를 입증였지만 [333], 4가지 다른 연구는 통계적으로 유의하지 않은 역관계를 입증하였다 [331,367-369]. 한 연구는 비타민 D 섭취와 결장직장암 사이의 관계를 밝히지 못하였다 [328].
비타민 D는 일련의 케이스 콘트롤 연구에서 결장직장암의 위험 감소와 일관되게 관련되어 있었다. 10가지 연구 중 7가지가 비타민 D 섭취 [370-373] 또는 비타민 D 대사물질의 혈청 농도 [374-376]와 선종 또는 결장직장암의 발생률 사이의 역관계를 밝힌 바 있다. 식사 및(또는) 보충물으로부터의 높은 비타민 D 섭취도 및 비타민 D 대사물질의 증가된 혈청 농도는 결장직장암 [370, 372-376] 및 선종 [371]의 보다 낮은 발생률과 관련이 있었다. 이들 역관계는 조사된 7가지 연구 중 5가지 연구 사이에 통계적으로 유의하였다 [371, 372, 374-376]. 나머지 3가지 연구는 비타민 D 섭취가 결장직장암의 발생율 [345-377] 또는 선종의 발달 [378]과 관련되지 않음을 밝혔다.
인간, 동물 및 시험관내 실험 결과는 비타민 D 및 그의 대사물질이 상피 세포의 증식을 감소시키고 [379-382] 분화를 유도함으로써 [383, 384] 결장직장암으로부터 보호할 수 있음을 나타낸다. 1,25-디히드록시비타민 D3라는 비타민 D는 상피 세포의 증식 및 분화를 조절하고, 최종 분화로 진행하는데 중요한 결정자일 수 있다 [385]. 이들 관계는 비타민 D 수용체를 통한 비타민 D의 직접적인 효과 또는 칼슘 흡수를 증가시킴에 의한 간접적인 효과에 기인할 수 있다. 실험 연구는 비타민 D 수용체가 배양된 인간 결장암 세포주 및 결장직장암 조직에서 발현됨을 입증한 바 있다 [386, 387].
설치류에서의 연구는 결장 상피 세포의 감소된 증식과 관련된 비타민 D의 화학적 예방 역할을 보인 바 있다 [356-388]. 또한, 인간 결장 세포주를 이용한 시험관내 연구는 세포 증식 및 DNA 합성의 감소 [389-392], 칼슘 및 단백질 키나제 C에 의한 신호 전달의 조절, c-myc, c-fos, 및 c-jun종양발생유전자 발현의 조절 [393-397], 지질의 과산화 [398], 안지오제네시스 [399] 및 분화의 유도 [382, 400-402], TGF-β발현 [403] 및, 가능하게는, 아폽토시스 [404]에 있어서 비타민 D의 효능을 입증한 바 있다.
비타민 D는 결장직장암의 위험 감소에 대한 적절한 효과에 관한 인간 연구, 및 세포 증식의 억제 및 세포 분화의 유도를 입증하는 기작 연구를 기초로 하는 본 발명의 결장직장암의 위함 감소용 제제에 포함된다. 칼슘 및 비타민 D의 역할은 칼슘의 생체이용률이 적절한 비타민 D 농도와 엄격히 관련되어 있기 때문에 밀접한 관련이 있다. 비타민 D와 칼슘 (상기 논의됨) 사이의 상승적인 활성은 비타민 D가 칼슘의 화학적 예방 작용의 발현을 위한 촉진제라는 사실에서 나타난다. 또한, 칼슘 및 비타민 D가 다른 경로를 통해 결장직장암의 발생에서 화학적 예방 역할을 발휘한다는 것을 제시하는 증거가 있다.
본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 있어서의 핵심적인 특징은 칼슘 및 비타민 D의 균형된 섭취를 제공하여 결장직장암에 대한 최대 화학적 예방을 달성하는 것이다. 칼슘 또는 비타민 D 중 어떤 것도 과도하게 섭취하면 결장직장암의 위험 감소에 역효과를 초래할 수 있다.
약리학적인 면에서, 비타민 D는 생물학적으로 활성 상태가 될 수 있도록 활성화를 필요로 한다. 주요 활성 대사물질은 비타민 D를 연속적으로 2회 히드록실화하여 얻은 생성물인 칼시트리올 (1,25-디히록시비타민 D)이다. 초기 히드록실화 (25-히드록실화, 25-OHD)는 미소체 (microsome) 및 미토콘드리아 분획과 관련된 간의 효소 시스템에 의해 달성되고, NADPH 및 산소 분자를 필요로 한다. 25-OHD는 간에서 생성된 후, 비타민 D-결합 글로불린에 의해 운송되는 순환계로 들어간다. 칼시트리올로의 최종 활성화는 NADPH 및 산소를 보조인자로 요구하는, 근위요세관내의 미토콘드리아와 관련된 혼합 기능 옥시다제 효소 시스템에 의해 신장에서 주로 일어난다. 이러한 칼시트리올로의 전환은 최적 칼슘 항상성을 유지하는 것과 관련된 시스템의 엄격한 조절을 받는다.
비타민 D는 한때 칼슘 대사에서 수동적인 역할을 하는 것으로 생각되었지만, 현재는 부갑상선 호르몬과 함께 혈장내 Ca2+의 농도의 주요 양성 조절자인 호르몬으로서 인식된다. 암이 발생 과정에서 중요한 비타민 D는 표적 조직의 특정 수용체에 결합하여 혈장 Ca2+의 농도를 증가시킨다. 또한, 비타민 D 수용체는 Ca2+의 항상성과 관련되지 않은 다양한 작용을 매개한다.
칼시트리올의 수용체는 신체에 넓게 분포되어 있다. 칼슘의 항상성 유지 이외의 비타민 D의 효과로는 단핵세포의 성숙과 분화 및 사이토킨 생성에 대한 영향; 면역 시스템에 대한 다른 효과; 악성종양 세포의 증식 억제 및 분화 유도; 상피 세포의 증식 억제 및 분화의 촉진이 있다.
보다 구체적으로, 결장직장암의 과정에 개입하여 관련되어 있는 것으로 생각되는 비타민 D의 활성으로는 세포 증식; DNA 합성; 오르니틴 디카르복실라제 유도; 지질의 과산화; 및 안지오제네시스의 억제가 있다 [389-392,398,399]. 또한, 비타민 D는 일부 암세포 (인간의 백혈병, 인간의 전립선암, 피부암, 유방암 및 결장암)의 분화, TGF-β의 발현 및 가능하게는 아폽토시스를 유도하는 작용을 하고, 칼슘 및 단백질 키나제 C에 의한 신호 전달, 및c-myc,c-fos및c-jun종양발생유전자의 발현을 조절한다.
비타민 D의 장 흡수는 일반적으로 대부분의 조건 하에서 적합하다. 비록 비타민 D3의 흡수가 가장 효율적이라는 증거가 있을 지라도, 비타민 D2및 D3둘다는 소장으로부터 흡수된다. 흡수 후, 비타민 D는 림프의 킬로마이크론 (chylomicron)내에서 먼저 나타난다.
담즙산, 특히 디옥시콜산은 비타민 D의 적절한 흡수에 필수적이다. 흡수된 비타민 D는 비타민 D-결합 단백질인 특정 α-글로불린과 결합한 상태로 혈액내를 순환한다. 혈장으로부터 사라지는데 걸리는 반감기는 19 내지 25시간이고, 혈장으로부터 사라진 후 장기간동안 지방 저장물내에 저장된다.
독성학적인 면에서, 비타민과다증을 일으키는데 필요한 비타민 D의 양은 개체에 따라 매우 다르다. 대체적으로, 정상적인 부갑상선 기능 및 비타민 D에 대한 민감성을 갖는 개체가 50,000 유닛 이상을 매일 꾸준히 섭취하면 과칼슘혈증, 체중 저하 및 조직의 석회화를 포함하는 비타민과다증의 징후 및 배아 독성과 최기형성에 대한 몇 가지 증거가 나타나기 시작할 것이다 [363].
비타민 D에 대한 RDA는 400 IU이고, 본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 포함되기 위해 선택된 바람직한 1일 투여량이다.
결장직장암에 대한 식이성 보충 화학적 예방제로서의 칼시트리올의 이용성은 그의 과칼슘혈증 효과에 의해 제한된다. 세포 분화에 대한 칼슘의 작용을 그의 과칼슘혈증 효과로부터 분리시킬 수 있는 가능성은 암의 화학적 예방 및 치료에 유용할 수 있는 칼슘 유사체에 대한 조사를 촉진시켰는데, 이 검색의 결과는 가능성을 보여준다. 비타민 D 동족체가 종래의 약물 조절 모델을 통해 잠재적인 화학적 예방제로서 사용할 수 있는 시간까지 (10년 이상의 과정), 본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 포함된 400 IU의 비타민 D로 보충하는 것은 문헌에 의해 지지된 바와 같이 안전하고 합리적이며 과학적이다. 상기 기재된, 칼슘 스스로의 고유한 화학적 예방 활성 이외에, 결장직장암의 위험 감소용 제제에 포함된 비타민 D는 칼슘과의 상승작용을 제공함으로써, 칼슘의 흡수 및 결장직장암에서의 그 자신의 고유한 화학적 예방 역할을 상승시킨다. 자외선에 대한 노출에 의한 비타민 D의 합성이 차양제의 사용이 증가되면서 태양에 대한 노출이 보다 회피됨에 따라 감소되기 때문에 비타민 D의 식이성 공급원 및 천연 공급원은 더욱 보충되어야 한다.또한, 비타민 D의 흡수 및 효능이 인간이 노화하면서 감소된다는 증거가 있다.
엽산
엽산의 화학 구조는 도 10에 나타나 있다. 엽산의 바람직한 형태는 다음과 같다.
형태: 프테로일글루탐산, 엽산의 통상적인 제약 형태
CAS 명(9CI): N-[**4-[**[**(2-아미노-1,4-디히드로-4-옥소-6-프테리디닐) 메틸]아미노]벤조일]-L-글루탐산
분자량: 441.40
프테로일글루타민산은 소장에서 흡수되어 변화되지 않을 수 있는, 수용성 B 복합 비타민인 엽산의 통상적인 제약 형태이다. 식품에 있는 주요 폴레이트 동족체는 일반적으로 흡수되기 전에 하나의 글루타메이트 잔기를 제외한 모든 글루타메이트 잔기가 소장의 컨쥬가제에 의해 제거되어야 하는 폴리글루타메이트이다. 폴레이트 분자의 주요 부분은 메틸렌 가교에 의해 파라아미노벤조산에 결합된 프테리딘 고리를 포함하고, 상기 파라아미노벤조산은 아미드 결합에 의해 글루탐산에 결합된다 [430].
엽산은 높은 야채 섭취와 관련된, 결장직장암의 위험 감소에 기여하는 것으로 추측되고 있는 야채에서 발견되는 영양분 중 하나이다 [433, 266]. 폴레이트는 아미노산, 뉴클레오티드 및 지질의 정상적인 합성 및 대사에 중요한 메틸기의 이용율을 유지하는데 관여하는 필수적인 식이성 성분이다. 또한, 폴레이트는 체내의주요 메틸 공여자인 S-아데노실메티오닌 (SAM)의 생성에 있어서 보조인자이다. 폴레이트 결핍증은 DNA 메틸화를 변화시키거나 DNA 복제 및 복구에 중요한 이용가능한 뉴클레오티드 푸울에 영향을 줌으로써 암의 위험에 영향을 줄 수 있다 [405, 406].
DNA 복제에 있어서 폴레이트의 특정 역할은 새로 합성된 DNA 가닥의 메틸화 패턴을 보존시킨다. DNA 메틸화는 유전자 발현을 조절하는데 중요하고, 새로 합성된 DNA에서의 메틸화 패턴을 유지하지 못하면 종양발생유전자[407-409]의 비정상적인 발현을 촉진하거나 종양 억제 유전자의 발현을 억제하여 암의 진행에 기여할 수 있다.
DNA 메틸화 패턴에서의 변화는 결장직장암에서 공통되고 유전적 불안정성과 밀접하게 관련되어 있다 [410-412]. 현재 DNA 저메틸화가 결장암에서 초기 과정이라는 과학적 증거가 있고 [413, 414], 결장암이 조직병리학적으로 진행하는 동안 DNA의 저메틸화가 증가되는 것으로 밝혀진 바 있다 [415, 416]. 한 연구는 결장암을 앓는 환자로부터 얻은 직장 점막 조직이 대조 조직과 비교할 때 전체적으로 저메틸화되어 있으며 엽산 보충이 저메틸화를 상당히 감소시킴을 입증한 바 있다 [413]. SAM의 부적절한 세포내 농도에 의해 저메틸화가 개시될 수 있고 [417] SAM의 생성이 메티오닌 및 폴레이트 둘 다에 의존하기 때문에, 이들 인자의 부적절한 농도를 제공하는 식사 패턴은 DNA 메틸화의 불균형에 기여하여 결장직장암의 위험을 증가시킬 수 있다.
폴레이트는 DNA 합성에 관여하는 디옥시뉴클레오티드 푸울의 유지에도 중요하다. 폴레이트는 디옥시유리딜레이트가 티미딜레이트로 전환하는데 필요하기 때문에, 폴레이트의 고갈은 DNA에서의 디옥시유리딜레이트의 증가된 축적과 관련되어 있다. 이러한 비정상적인 염기의 제거는 결장직장암에서 흔히 관찰되는 염색체 파손과 관련되어 있을 수 있다.
여러가지 역학적 증거는 폴레이트 및 메틸기의 대사가 결장직장암의 위험과 관련되어 있음을 시사하고 있다. 최근에, 본 발명자들은 폴레이트와 결장직장암의 위험 사이의 관계를 조사하는 22가지 인간 연구를 확인한 바 있다 [266-270, 276, 277, 346, 370, 377, 418-429]. 이들 연구 중 10가지 연구에서, 결장직장암의 위험이 식이성 및 보충성 폴레이트의 섭취와 관련되어 있었다 (예컨대, 증가된 위험은 낮은 수준의 폴레이트 섭취와 관련되어 있고 결장직장암의 위험은 폴레이트의 섭취 수준이 높은 개체에서 감소되었음) [266-268, 346, 370, 377, 418, 421, 425, 426]. 특정 식사 패턴과 결장직장암의 위험 사이의 관계를 조사하기 위한 추가 연구가 있다. 알콜은 폴레이트의 흡수를 감소시키고 폴레이트의 대사를 변화시키고 폴레이트의 배출을 증가시킴으로써 폴레이트의 이용율을 조절한다. 따라서, 특히 실질적인 알콜 섭취와 함께 폴레이트가 낮은 식사는 결장직장암의 증가된 위험과 관련되어 있다 [267, 276, 277, 424, 427, 429]. 예비적인 증거는 다중비티민 보충으로부터의 폴레이트가 결장직장암의 위험 감소와 더욱 강하게 관련되어 있을 수 있다는 것을 제시한 바 있다 [418]. 이들 연구에서 관찰된 이러한 보다 강한 관련성은 식이성 보충 대 식품 공급원으로부터 폴레이트의 상승된 생체이용율과 관련되어 있을 수 있다. 또한, 폴레이트 섭취와 관련된 위험 감소는 폴레이트의 높은 혈청/혈장 농도와 감소된 결장직장암의 발생률 사이의 관계를 입증하는 연구에 의해서도 지지된다 [276, 422, 423, 427].
만성 궤양성 대장염을 앓는 환자는 일반적인 대중과 비교할 때 결장직장암으로 발달할 위험이 증가되어 있다. 이들 환자의 폴레이트 농도는 통상적으로 질환 관리에 사용되는 약제에 의해 일어나는 손상된 폴레이트 흡수로 인해 감소되어 있다. 이들 환자에서, 폴레이트 보충은 보충을 받지 않은 개체에 비해 결장암의 발생율이 62%만큼 더 낮아진 것과 관련되어 있었다 [420].
비록 여러가지 연구가 결장직장암의 위험과 폴레이트 상태 사이의 관계를 입증하였다고 하더라도, 4가지 연구는 폴레이트 섭취 또는 폴레이트 상태와 결장직장암의 위험 [269, 276, 420] 또는 대장 선종의 재발 사이의 관계를 확인하지 못하였다 [419]. 폴레이트의 상태와 암 위험 사이의 다양한 관계는 메틸기 대사를 조절하는 개체 능력의 결과일 수 있다. 최근에, 메틸기 대사에 중요한 유전자 산물에서의 여러가지 유전적 다형성을 결장직장암의 위험에 대한 그들의 기여도에 대해 조사한 바 있다. 이들 연구는 낮은 폴레이트 섭취 및(또는) 높은 알콜 섭취와 비교할 때 메틸기 이용율에서의 변화에 기여하는 다형성이 결장직장암의 위험에서의 상당한 증가와 관련되어 있음을 입증한 바 있다 [270, 276, 277, 429].
암 발생 과정에서 메틸기의 추측된 생물학적 역할과 함께 실험적인 증거에 적용된 본 발명의 3단계 스크리닝 방법을 기초로 하여, 폴레이트를 본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 포함시킨다.
약리학적인 면에서, 비타민 B12와 함께 엽산은 필수적인 식이성 요소이다. 비타민의 결핍은 염색체 복제 및 분열이 일어나는 임의의 세포에서 DNA 합성을 손상시킨다. 그러므로, 세포 교체율이 가장 높은 조직 (예컨대, 결장, 직장 등을 포함하는 조혈 시스템 상피)은 비타민의 결핍으로부터 가장 심각한 영향을 받는다. 비타민 B6는 폴레이트의 대사 경로에 있어서 필수적인 보조인자이기도 하다 [431]. 엽산은 호모시스테인이 메티오닌으로 전환하는 것과 퓨린 뉴클레오티드의 합성에 중요하다. 보다 구체적으로, 화학적 예방제로서의 엽산은 신생 DNA의 메틸화 패턴의 유지; DNA 저메틸화의 반전(방해); 피리미딘 및 퓨린의 합성에 작용한다.
보다 최근의 조사는 식료품으로부터 정제된 비타민 B12와 엽산 중 어느 것도 인간의 경우 활성 보조효소가 아님을 밝힌 바 있다 [430]. 추출 과정 동안, 불안정한 활성 형태는 비타민 B12와 엽산의 안정한 동족체 - 시아노코발라민 및 프테로일글루탐산 - 각각으로 전환된다. 그 다음, 이들 동족체는 생체내에서 효과적이도록 변형되어야 한다. 보조인자로서의 이들 비타민의 기능은 계속 연구되는 분야이다.
흡수 후, 프테로일글루탐산은 5, 6, 7 및 8번 위치에서 테트라히드로 엽산으로 신속히 환원된 다음, 프테리딘 고리의 5 또는 10 위치에서 부착되는 다수의 1-탄소 유닛의 수용체로 작용하거나 이들 원소를 가교하여 새로운 5원 고리를 형성할 수 있다 [430]. 폴레이트의 가장 중요한 형태로는 메틸테트라히드로폴레이트, 폴린산, 10-포르밀테트라히드로폴레이트, 5,10-메테닐테트라히드로폴레이트, 5,10-메틸렌테트라히드로폴레이트, 포름이미노테트라히드로폴레이트 및 히드록시메틸테트라히드로폴레이트가 있고, 이들 각각은 세포내 대사에서 특정한 역할을 수행한다.
식품에 존재하는 폴레이트는 주로 환원된 폴리글루타메이트이다. 대부분의 폴레이트의 흡수는 소장의 근위 부위에서 일어난다. 흡수는 전달 및 점막 세포막과 결합된 프테로일-γ-글루타밀 카르복시펩티다제를 요구한다. 십이지장 및 상부 공장에 있는 점막은 디히드로폴레이트 리덕타제가 풍부하여 흡수된 환원 폴레이트를 메틸화시킬 수 있다. 일단 흡수되면, 폴레이트는 메틸테트라히드로폴레이트로서 조직으로 신속히 전달된다. 일부 혈장 단백질은 폴레이트 유도체와 결합할 것이지만, 대체적으로 메틸화되지 않은 동족체에 대해 보다 높은 친화도를 갖는다 [430]. 비록 결합능이 폴레이트 결핍증에서 분명히 증가된다 하더라도, 폴레이트의 항상성에 있어서 이러한 결합 단백질의 역할은 불명확한 상태로 남아 있다.
메틸테트라히드로폴레이트의 일정한 공급은 식품, 및 비타민의 장간 순환에 의해 유지된다. 간은 프테로일글루탐산을 활발히 환원시켜 메틸화시킨 후, 메틸테트라히드로폴레이트를 담내로 전달하여 상기 메틸테트라히드로폴레이트가 위에 의해 재흡수된 후 조직으로 전달되도록 한다. 200 ㎍ 이하 또는 이상의 엽산을 공급하여 조직으로 재순환시킬 수 있다. 메틸테트라히드로폴레이트는 세포내로 섭취된 후, 메틸코발라민의 형성을 위한 메틸 공여자, 및 테트라히드로 엽산과 다른 폴레이트 동족체의 공급원으로 작용한다.
독성학적인 면에서, 엽산은 대체적으로 인간에게 비독성인 것으로 간주된다. 10 mg/일의 양을 4개월 동안 공급하거나 15 mg/일 (지속은 언급되지 않음)을 공급할 때 인간에서 부작용은 나타나지 않았다. 폴레이트에 대한 알레르기 반응 중 일부 경우가 확인되어 있다. 엽산은, 처리되지 않은 상태로 방치되면 상당히 부적당한 결과를 초래할 수 있는 비타민 B12결핍증을 가릴 수 있는 잠재력을 갖는다. 매우 높은 용량에서 ( > 20 mg/일), 엽산은 페니토인, 페노바르비탈 또는 프리미돈에 의해 꾸준히 조절되고 있는 간질을 앓는 사람에서 경련을 일으킬 수 있다 [432]. 또한, 고용량의 엽산을 장기간 동안 사용하면 아연 흡수를 방해할 수 있다.
폴레이트가 풍부한 식품 공급원으로는 신선한 녹색 채소류, 간, 효모 및 일부 과실이 있다. 90% 이하의 폴레이트가 장시간의 요리에 의해 파괴될 수 있다. 표준 미국 규정식은 전형적으로 1일 당 50 내지 500 ㎍의 흡수가능한 폴레이트를 제공하고, 신선한 채소류 및 고기 섭취가 많은 경우에는 1일 당 2 mg까지 흡수가능한 폴레이트를 제공할 수 있다. 일일 최소 성인 요구량은 50 ㎍인데 반해, 세포 교체율이 높은 임신 또는 수유기 여성 또는 개체는 1일 당 100 내지 200 ㎍을 필요로 한다.
암의 화학적 예방제로서의 엽산의 임상 실험은 1 mg 내지 10 mg 미만의 일일 투여량으로 수행된다. 일일 유지 요구량을 초과하는 양의 엽산이 화학적 예방제로서의 그의 역할을 강화시키는 기타 경로 또는 과정에서 생리학적으로 작용할 수 있다는 몇몇 증거가 있다. 본 발명의 제제는 현재의 과학적인 증거를 기초로 하여 장기간의 암 위험 감소를 위한 합리적인 보충량으로서 800 ㎍의 일일 투여량 (1일 400 ㎍씩 2회 투여)을 제공한다.
비타민 B 6
3가지 형태를 포함하는 비타민 B6의 화학 구조는 도 12에 나타나 있다. 비타민 B6의 바람직한 형태는 하기와 같다.
형태: 피리독신 HCl
화학명: 비타민 B6(피리독신 HCl로서)
분자량: 205.64 (HCl 염으로서)
비타민 B6의 3가지 형태 (피리독신, 피리독살 및 피리독사민)는 피리딘 핵의 4번 위치에 있는 탄소 원자 상의 치환체의 성질이 다르다 [1차 알콜기 (피리독신), 상응하는 알데히드 (피리독살), 아미노에틸기 (피리독사민)]. 각 화합물은 간에서 비타민 B6의 활성 형태인 피리독살 5' 포스페이트로 전환된 후 포유동물에 의해 용이하게 사용될 수 있다. 피리독신이 본 발명에 사용하기에 바람직한 비타민 B6의 형태이지만, 다른 형태의 비타민도 추가로 사용할 수 있거나 대신 사용할 수 있다.
비타민 B6는 데카르복실화, 트랜스아민화 및 라세미화를 비롯한 아미노산의 다양한 대사적 변형 뿐만 아니라 황-함유 아미노산 및 히드록시-아미노산의 대사의 효소적 단계에 있어서 중요한 보조인자이다. 비타민 B6는 결장직장암의 위험 감소에 관여하는 세포 폴레이트 대사의 최적화에 중요한 여러가지 식이성 성분 중 하나이다. 비타민 B6는 메티오닌이 시스테인으로 전환하는데 있어서 보조인자이고, 정상적인 DNA의 형성, 유지 및 복구에 필요한 메틸화 경로에 관여한다.
인간의 역학 연구는 비타민 B6의 섭취가 결장직장암의 위험과 관련될 수 있음을 시사한다. 이들 연구는 비타민 B6의 증가된 섭취가 결장직장암 [269, 347] 및 결장직장 용종증[341]에 대한 감소된 위험과 관련되어 있음을 밝힌 바 있다. 결장암의 위험과 특정 MTHFR 다형성 (폴레이트 대사에 중요한 효소) 사이의 관계를 조사하는 연구에서, 비타민 B6의 많은 섭취가 결장암의 감소된 위험과 관련되었음을 밝힌 바 있다 [429].
본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 비타민 B6를 포함시키는 것은 DNA의 메틸화, 합성, 유지 및 복구에 관여하는 대사적 폴레이트 경로에 있어서 그의 역할을 지지하는 중요한 이들 식이성 인자의 이용률을 최적화하고자 하는 것이다. 결장직장암의 위험 감소에 있어서 폴레이트의 역할에 대한 지지는 상기에 논의되어 있다.
약리학적인 관점에서, 보조효소로서의 피리독살 포스페이트는 데카르복실화, 트랜스아민화 및 라세미화를 비롯한 아미노산의 여러가지 대사적 변형 뿐만 아니라 항-함유 아미노산 및 히드록시-아미노산의 대사의 효소적 단계에 관여한다. 특히, 결장직장암의 위험 감소용 제제에 있어서 피리독살 포스페이트의 상승적인 역활과 관련된 것은 메티오닌이 시스테인으로 전환하는데 있어서 보조인자로서의 그의 활성이다 [430].
비타민 B6는 고기, 간, 완전한 낟알 빵 및 시리얼, 대두 및 야채에 의해 공급된다. 그러나, 실질적인 손실은 요리하는 동안 뿐만 아니라 자외광에 노출되거나 산화될 때도 일어난다.
비타민 B6의 3가지 다른 형태는 그들의 인산화 유도체의 가수분해 후 위장관으로부터 용이하게 흡수된다. 피리독살 포스페이트는 순환하는 비타민 B6의 적어도 60%를 차지한다. 피리독살은 세포막을 횡단하는 주요 형태인 것으로 생각된다. 4-피리독산은 간의 알데히드 옥시다제가 유리 피리독살에 작용하여 형성된, 인간에서 분비되는 주요 형태이다.
비타민 B6는 경구 투여 후 낮은 급성 독성을 나타내며 현저한 약동력학적 작용을 나타내지 않는다. 하루에 200 mg의 비타민 B6를 장기간 동안 섭취한 후 신경독성이 발생될 수 있고, 중독성 증상이 매일 200 mg의 비타민 B6를 섭취한 성인에게서 나타난다.
비타민 B6의 요구는 음식물에 존재하는 단백질의 양에 따라 증가한다. 비타민 B6에 대한 평균 성인 최소 요구량은 매일 100 g의 단백질을 섭취하는 개체에서 1일 당 1.5 mg이다. 안전성의 합리적인 한계 및 100 g을 초과한 단백질 섭취를 위하여, 남성의 경우에는 비타민 B6의 RDA가 2.0 mg이고 여성의 경우에는 1.6 mg이다. 비타민 B6의 안정성의 가장 넓은 한계로 인해, 본 발명자들은 비타민 B6의 충분한이용율을 보장하기 위해 결장직장암의 위험 감소용 제제에 포함되는 바람직한 일일 투여량이 2.0 mg임을 확인하였다.
비타민 B 12
비타민 B12의 화학 구조는 도 13에 나타나 있다. 비타민 B12의 바람직한 형태는 다음과 같다.
형태: 시아노코발라민
화학명: 비타민 B12
분자량: 1355.38
상기 분자에는 3가지 주요 부분이 있다 [430]:
●중심 코발트 원자에 결합되어 있으며 메틸, 아세트아미드 및 프로프리온아미드 잔기로 광범위하게 치환된 4개의 환원된 피롤 고리를 갖는 평면기 또는 코린 핵-포피린-유사 고리 구조.
●상기 코발트 원자 및 제4 피롤 고리의 프리피오네이트 측쇄와 결합하는 코린 핵에 거의 우측 각도로 결합되어 있는 5,6-디메틸벤즈이미다졸릴 뉴클레오티드.
●중요한 부분이 안정한 화합물 (시아노코발라민 및 히드록소코발라민) 및 활성 보조효소 (메틸코발라민 및 5-데옥시아데노실코발라민)에서 발견되는 다양한 R기[430].
용어, 비타민 B12및 시아노코발라민은 인간에서 활성인 모든 코바미드에 대해 상호교환가능하게 사용된다. 식이성 보충은 시아노코발라민 또는 히드록소코발라민이 저장되는 동안 안정하고 활성적이기 때문에 시아노코발라민 또는 히드록소코발라민을 사용한다 [430].
비타민 B12는 세포내 메티오닌 및 폴레이트의 적절한 농도를 유지하는데 중요한 효소인 메티오닌 신타제에 대한 보조인자이다. 비타민 B12또는 폴레이트의 결핍은 메티오닌 및 SAM의 합성을 감소시킬 수 있고 단백질 및 폴리아민의 생합성을 방해할 수 있다. 또한, 비타민 B12또는 폴레이트의 결핍은 핵산 합성을 희생시키면서 메틸화 반응을 촉진하는 폴레이트 대사 경로를 변형시키고, 상기 핵산 합성의 희생으로 인해 데옥시뉴클레오티드 푸울의 불균형이 초래될 수 있다. 뉴클레오티드의 불균형은 DNA에서 데옥시유리딜레이트의 축적을 초래할 수 있고, 결장직장암에서 흔히 나타나는 DNA 가닥의 파손과 관련된다.
본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 비타민 B12를 포함시키는 것은 이러한 보조인자의 적당한 이용율을 보장하여 폴레이트의 대사 및 메틸기의 이용률을 최적화하기 위함이다. 결장직장암의 위험 감소에 있어서 폴레이트의 역할은 상기 논의된 바와 같이 지지된다.
약리학적인 면에서, 세포내 비타민 B12는 메틸코발라민 및 데옥시아데노실코발라민 (데옥시아데노실 B12)이라는 두 가지 활성 보조효소로서 유지된다. 폴레이트의 정상적인 대사에 필수적인 메티오닌 신타제 반응을 지지하는 것은 메틸코발라민이다 [430]. 메틸테트라히드로폴레이트에 의해 제공되는 메틸기는 메틸코발라민을 형성하는데 사용된 후, 호모시스테인이 메티오닌으로 전환하는데 있어서 메틸기 공여자로 작용한다. 이 폴레이트-코발라민의 상호작용은 퓨린 및 피리미딘, 따라서, DNA의 정상적인 합성에 있어서 중추적이다. 메티오닌 신타제의 반응은 메티오닌 및 그의 생성물인 S-아데노실메티오닌의 합성을 통해 주로 폴레이트 보조인자의 재사용, 폴릴폴리글루타메이트의 세포내 농도의 유지 및 다수의 메틸화 반응의 유지를 조절하는 작용을 한다.
인간은 비타민 B12의 외인성 공급원에 의존한다. 천연 상태의 주요 공급원으로는 토양, 하수, 물 또는 동물의 장강 (intestinal lumen)에서 증식하면서 비타민을 합성하는 일부 미생물이 있다. 식물은 상기 미생물로 오염되지 않는 한 비타민 B12가 없다. 3 내지 5 ㎍의 일일 영양 필요량이 동물의 부산물로부터 얻어져야 한다. 또한, 비타민 B12의 일부량은 비타민 B12를 생산하는 박테리아로 오염된 콩류로부터 이용가능하다.
식이성 비타민 B12는 위산 및 췌장 프로테아제의 존재 하에 타액내 결합 단백질리로부터 유리된다. 그 후, 비타민 B12는 고유 인자인 당단백질에 즉시 결합한다. 이어서, 비타민 B12-고유 인자 결합체는 회장에 도달하고, 회장에서 회장 점막 세포 상의 특정 수용체와 상호작용하고 순환계로 운반된다. 따라서, 비타민 B12결핍증은 대체적으로 그의 흡수가 일어나는데 필요한 위장관의 일부 면에서의 결핍으로 인한 결과이다.
일단 비타민 B12가 흡수되면, 비타민 B12는 혈장 β-글로불린인 트랜스코발라민 II와 결합하여 조직으로 운반된다. 이 결합체는 혈장으로부터 신속히 제거되고 주로 간의 실질세포에 분포한다. 비타민 B12의 신체 저장량의 90%, 즉 1 내지 10 mg이 간에 있는데, 비타민 B12는 신체 저장물의 크기에 따라 매일 0.5 내지 8 ㎍의 교체율을 갖는 활성 보조효소로서 저장된다.
대략 3 ㎍의 코발라민이 매일 담내로 분비되고, 그 중 50 내지 60%는 재흡수되지 않는 코발라민 동족체이다. 장간 순환을 통한 40 내지 50%의 재흡수가 방해받으면 간 저장물이 고갈될 수 있다.
독성학적인 면에서, 독성 또는 안정성 문제는 비타민 B12의 경우 중요하지 않았다.
본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제은 바람직하게는 6 ㎍의 비타민 B12를 포함한다. 비타민 B12를 포함시킨 이론적인 이유는 폴레이트 경로에 있어서 보조인자로서의 그의 상승적인 역할 및 결장직장암의 화학적 예방제로서의 엽산의 역할에 대한 과학적 증거이다 [256, 430, 432]. 또한, 비타민 B12의 주요 식이성 공급원이 동물의 부산물 및(또는) 식물의 미생물 "오염"이기 때문에, 채식주의자는 이처럼 비타민이 결핍될 위험에 있다. 그러므로, 제제 중의 그의 존재는 비타민 B12의 적당한 이용률을 보장하여 메틸화 반응에 있어서 엽산의 효능을 보장한다.
본 발명의 결장직장암의 위험 감소용 제제에 비타민 B12를 포함시킨 것은 신체에서 엽산에 대한 보조인자로서 그의 핵심 역할을 기초로 한 것이다. 따라서, 존재하는 비타민 B12는 엽산과 상승작용하므로 엽산이 최대 화학적 예방 활성에 이용될 수 있도록 보장한다.
투여하기 위한 최종 제제의 형태
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 영양 제제의 최종 형태는 환제, 캡슐제, 정제, 액제, 산제 등의 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 형태는 경구 투여에 특히 적합하고, 이러한 주어진 본 발명을 상기 최종 제제에 적합한 형태로서 하기 위한 당분야의 기술 범위내에 있다. 또한, 제제는 경우에 따라, 예컨대 직장 점막 조직으로 투여할 경우, 피부 또는 점막에 국소 투여할 수 있도록 디자인할 수 있다. 이러한 국소 제제의 조제도 마찬가지로 본 명세서의 개시 범위 내에서 당업계의 기술 범위내에 있다. 예를 들어, 고상 또는 액상 담체 (수성, 유기성 또는 지질류 담체를 포함함), 희석제, 부형제, 지속 방출성 물질 또는 매트릭스, 침투 강화제, 리포좀 구조와 같은 전달 비히클, 및 기타 유사한 성분과 같은 불활성 성분이 바람직한 투여 방식을 촉진하기 위해 최종 제제내로 유용하게 혼입될 수 있음을 알 것이다. 이러한 물질, 및 최종 생성물내로 혼입될 수 있는 다른 물질의 예로는 예를 들어, 표준 교재 (Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)) 및 다른 문헌에 상세히 논의되어 있다.
상기 설명 및 실시예는 첨부된 청구항에 기재된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 또한, 상기 설명의 관점에서 당업자에 의해 인지될 수 있는 다양한 등가물이 있고, 이러한 모든 등가물은 본 발명의 법적인 범위내에 있는 것으로 고려된다.
<참고 문헌>

Claims (37)

  1. 하기 명시된 영양 성분들로 구성되어 있으며, 각 영양 성분은 복합 제제 중 다른 영양 성분의 함량에 대해 하기와 같은 비율의 함량으로 함유되어 있는, 인간 또는 인간 이외의 포유동물 개체의 산화 평형을 유지하는데 유용한 복합 영양 제제.
    비타민 E: 50-500 IU
    비타민 C: 60-500 mg
    셀레늄: 20-300 mcg
    N-아세틸-l-시스테인: 500-2000 mg
    쿠르쿠민: 5-50 mg
    혼합 폴리페놀: 60% 이상의 폴리페놀로 표준화된 녹차 추출물 500-1500 mg
    혼합 카로테노이드: 혼합 식물 추출물 500-2000 mg (추출물 1200 mg은 혼합 카로테노이드 함량에 있어서 식물의 5회 서빙(serving)에 상응함)
  2. 제1항에 있어서, 상기 개체에 대한 복합 제제의 투여에 관한 지침과 함께 상기 영양 성분들이 포장되어 있는 복합 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 지침이 상기 복합 제제의 영양 성분들의 투여에 관한시간 계획을 명시하고 있는 복합 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비타민 E 영양 성분이 d-α-토코페롤 또는 그의 염 형태인 복합 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비타민 C 영양 성분이 아스코르브산염 형태인 복합 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 셀레늄 영양 성분이 1-셀레노메티오닌 형태인 복합 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 쿠르쿠민 영양 성분이 심황(tumeric) 추출물 유래의 쿠르쿠민을 포함하는 복합 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 혼합 폴리페놀 영양 성분이 녹차 추출물 유래의 카테킨 혼합물을 포함하는 복합 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 혼합 카로테노이드 영양 성분이 1종 이상의 식물 추출물 유래의 카로테노이드 혼합물을 포함하는 복합 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 영양 성분이 단위 투여 형태로 함께 제제화된 복합 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 영양 성분들이 함께 포장되어 있고, 1종 이상의 제1 영양 성분은 제1 단위 투여 형태로 제제화되어 있으며, 1종 이상의 제2 영양 성분은 제2 단위 투여 형태로 제제화되어 있는 복합 제제.
  12. 제1항에 있어서, 적어도 상기 비타민 E, 셀레늄, 쿠르쿠민, 혼합 폴리페놀 및 혼합 카로테노이드 영양 성분이 천연에서 유래하는 것인 복합 제제.
  13. 명시된 투여 계획에 따라 인간 또는 인간 이외의 포유동물 개체에게 제1항의 영양 성분들로 이루어진 복합 제제를 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 암 발생 위험을 경감시키는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 투여 계획이 상기 복합 제제를 명시된 투여량으로 적어도 매일 투여하는 것을 명시하고 있는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 개체에게 하기와 같은 양(±20 % 범위내에서 허용)의 영양 성분으로 이루어진 복합 제제를 매일 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
    비타민 E: 400 IU/일
    비타민 C: 500 mg/일
    셀레늄: 100 mcg/일
    N-아세틸-l-시스테인: 1600 mg/일
    쿠르쿠민: 10 mg/일
    혼합 폴리페놀: 60% 이상의 폴리페놀로 표준화된 녹차 추출물 1000 mg/일
    혼합 카로테노이드: 혼합 식물 추출물 1200 mg/일(혼합 카로테노이드 함량에 있어서 식물의 5회 서빙에 상응함)
  16. 제15항에 있어서, 상기 투여 계획이 하루에 상기 일일 투여량을 2회 이상으로 나누어 투여하는 것을 명시하고 있는 방법.
  17. 제3항에 있어서, 상기 지침이 상기 개체에게 상기 복합 제제 중 영양 성분의 하기 일일 투여량(±20 % 범위내에서 허용)을 투여하는 시간 계획을 명시하고 있는 것인 복합 제제.
    비타민 E: 400 IU/일
    비타민 C: 500 mg/일
    셀레늄: 100 mcg/일
    N-아세틸-l-시스테인: 1600 mg/일
    쿠르쿠민: 10 mg/일
    혼합 폴리페놀: 60% 이상의 폴리페놀로 표준화된 녹차 추출물 1000 mg/일
    혼합 카로테노이드: 혼합 식물 추출물 1200 mg/일(혼합 카로테노이드 함량에 있어서 식물의 5회 서빙에 상응함)
  18. 제17항에 있어서, 상기 지침이 하루에 상기 일일 투여량을 2회 이상으로 나누어 투여하는 것을 명시하고 있는 복합 제제.
  19. 하기 명시된 영양 성분들로 구성되어 있으며, 각 영양 성분은 복합 제제 중 다른 영양 성분의 함량에 대해 하기와 같은 비율의 함량으로 함유되어 있는, 인간 또는 인간 이외의 포유동물 개체의 결장직장암의 발병 위험을 줄이는데 유용한 복합 제제.
    살리신: 20-200 mg
    쿠르쿠민: 5-50 mg
    칼슘: 200-2500 mg
    비타민 D: 100-1000 IU
    엽산: 200-1000 mcg
    비타민 B6: 0.5-10 mg
    비타민 B12: 0.1-100 mcg
  20. 제19항에 있어서, 상기 개체에 대한 복합 제제의 투여에 관한 지침과 함께 상기 영양 성분들이 포장되어 있는 복합 제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 지침이 상기 복합 제제의 영양 성분들의 투여에 관한 시간 계획을 명시하고 있는 복합 제제.
  22. 제19항에 있어서, 상기 살리신 영양 성분이 흰 버드나무 껍질 추출물 유래의 살리신을 약 15 % 살리신 농도로 포함하는 복합 제제.
  23. 제19항에 있어서, 상기 쿠르쿠민 영양 성분이 심황 추출물 유래의 쿠르쿠민을 포함하는 복합 제제.
  24. 제19항에 있어서, 상기 칼슘 영양 성분이 탄산칼슘 형태인 복합 제제.
  25. 제19항에 있어서, 상기 비타민 D 영양 성분이 비타민 D3형태인 복합 제제.
  26. 제19항에 있어서, 상기 비타민 B6영양 성분이 피리독신 또는 그의 염 형태인 복합 제제.
  27. 제19항에 있어서, 상기 비타민 B12영양 성분이 시아노코발라민 형태인 복합 제제.
  28. 제19항에 있어서, 상기 영양 성분이 단위 투여 형태로 함께 배합되어 있는 복합 제제.
  29. 제19항에 있어서, 상기 영양 성분들이 함께 포장되어 있고, 1종 이상의 제1 영양 성분은 제1 단위 투여 형태로 제제화되어 있으며, 1종 이상의 제2 영양 성분은 제2 단위 투여 형태로 제제화되어 있는 복합 제제.
  30. 제19항에 있어서, 적어도 살리신 및 쿠르쿠민 영양 성분이 천연에서 유래하는 것인 복합 제제.
  31. 명시된 투여 계획에 따라 인간 또는 인간 이외의 포유동물 개체에게 제19항의 영양 성분들로 이루어진 복합 제제를 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 암 발생 위험을 줄이는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 투여 계획이 상기 복합 제제를 명시된 투여량으로 적어도 매일 투여하는 것을 명시하고 있는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 개체에게 하기와 같은 양(±20 % 범위내에서 허용)의 영양 성분으로 이루어진 복합 제제를 매일 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    살리신: 120 mg/일
    쿠르쿠민: 10 mg/일
    칼슘: 800 mg/일
    비타민 D: 400 IU/일
    엽산: 800 mcg/일
    비타민 B6: 2 mg/일
    비타민 B12: 6 mcg/일
  34. 제33항에 있어서, 상기 투여 계획이 하루에 상기 일일 투여량을 2회 이상으로 나누어 투여하는 것을 명시하고 있는 방법.
  35. 제21항에 있어서, 상기 지침이 상기 개체에게 상기 복합 제제 중 영양 성분의 하기 일일 투여량(±20 % 범위내에서 허용)을 투여하는 시간 계획을 명시하고 있는 것인 방법.
    살리신: 120 mg/일
    쿠르쿠민: 10 mg/일
    칼슘: 800 mg/일
    비타민 D: 400 IU/일
    엽산: 800 mcg/일
    비타민 B6: 2 mg/일
    비타민 B12: 6 mcg/일
  36. 제35항에 있어서, 상기 지침이 하루에 상기 일일 투여량을 2회 이상으로 나누어 투여하는 것을 명시하고 있는 방법.
  37. (a) 생태 및(또는) 개체에 근거한 역학 데이타를 조사하여 섭취 식품과 질병 사이의 관계에 대한 다수의 패턴을 설정하는 단계,
    (b) 후보 식품으로부터 상기 질병의 발병을 지연, 예방 또는 억제시키는 것과 관련이 있는 다수의 후보 활성 성분을 찾아내는 단계, 및
    (c) 여러 발병 경로에서 상기 질병의 발병을 지연, 예방 또는 억제시키는 것과 관련된 상기 후보 활성 성분의 작용 메나키즘을 기초로 하여, 복합 제제 중에 포함될 다수의 후보 활성 성분의 종류를 결정하는 단계
    를 포함하는, 질병의 발병 위험을 줄이기 위한 영양 제제 중 포함될 여러 활성 성분을 스크리닝하는 양방향 다단계 방법.
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