JP2012520342A - 代謝障害を処置するのに有用な抗炎症剤および抗酸化剤のコンジュゲート - Google Patents
代謝障害を処置するのに有用な抗炎症剤および抗酸化剤のコンジュゲート Download PDFInfo
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Abstract
Description
酸化ストレスおよび炎症は、代謝疾患、糖尿病、肥満、脂質異常症およびそれらに関連する心血管合併症の病因に関与している。例えば、酸化ストレスは、インスリン抵抗性、β細胞機能不全、耐糖能障害および2型真性糖尿病を引き起こす一般的な病因である。炎症に関して、臨床試験により、急性高血糖症は、TNFα、IL6およびIL18などの炎症性サイトカインの循環レベル上昇をもたらすことが示唆されている。
本発明は、抗炎症剤および抗酸化剤からなるコンジュゲートに関する。本発明のコンジュゲートは、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患および代謝障害、例えば1型および2型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を含む全ての型の真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症およびインスリン感受性を処置するのに有用である。該コンジュゲートはまた、最終糖化産物(AGE)、ROS、脂質過酸化、組織および血漿のTNFαおよびIL6レベルを低下させるのに、およびアテローム性動脈硬化症に関連する心血管合併症を遅延させるまたは予防するのに有用である。また、本発明のコンジュゲートは、膵臓β細胞を保護し、その機能障害または機能不全および続くインスリン分泌低下を防ぐのに有用である。本発明で提供される抗炎症剤および抗酸化剤は、互いに直接共有結合しているか、あるいは、同じリンカーに直接共有結合している。とりわけ、本発明は、本明細書に開示された障害の処置における、サリチル酸およびN−アセチルシステイン(NAC)からなる、またはジフルニサルおよびNACからなるコンジュゲートの使用によって例示される。
本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患および代謝障害を処置するための化合物、薬物、医薬組成物、および、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、R1が水素またはアセチルであり;R2、R3、R4およびR5が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;R6が式(i)であり;R7、R8、R9、X1およびLが本明細書の式(I)で定義した通りである、式(I)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置方法を提供する。
R1は、水素、(C1−C6)アルキルカルボニルまたはAであり;
R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ1Z2または(NZ1Z2)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ3Z4または(NZ3Z4)カルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
Z5およびZ6は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(CH2)−またはフェニル(CH2)2−であり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ7Z8または(NZ7Z8)カルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
Z7およびZ8は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R10は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−NZ9Z10であり;
Z9およびZ10は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは、(C1−C6)アルキレンであり;
R1aは、水素、(C1−C6)アルキルカルボニルまたはBであり;
R2a、R3a、R4aおよびR5aは、独立して、水素、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ1aZ2aまたは(NZ1aZ2a)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ3aZ4aまたは(NZ3aZ4a)カルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
Z1a、Z2a、Z3aおよびZ4aは、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R1bは、水素、(C1−C6)アルキルカルボニルまたはCであり;
R2b、R3b、R4bおよびR5bは、独立して、水素、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ1bZ2bまたは(NZ1bZ2b)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ3bZ4bまたは(NZ3bZ4b)カルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
Z1b、Z2b、Z3bおよびZ4bは、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
ただし、式(I)は、R1が水素またはアセチルであり;R2、R3、R4およびR5が水素であり;かつ、R6が(L)−N−アセチルシステイン、(D)−N−アセチルシステインまたは(±)−N−アセチルシステインであるものを含まない。また、式(I)は、
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインメチルエステル;
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインエチルエステル;
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−アセチルオキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインメチルエステル;および
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−アセチルオキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインエチルエステル
を含まない。]
のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
R2、R3、R4、R5、R6、R1a、R2a、R3a、R4aおよびR5aは、本明細書の式(I)で定義した通りである。ただし、R6がヒドロキシであるとき、R1aは、本明細書の式(I)で定義したBである。]
のコンジュゲートを提供する。
R2、R3、R4、R5、R6、R2a、R3a、R4a、R5a、R1b、R2b、R3b、R4bおよびR5bは、本明細書の式(I)で定義した通りである。ただし、R6がヒドロキシであるとき、R1bは本明細書の式(I)で定義したCである。]
のコンジュゲートを提供する。
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R10は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−NZ9Z10であり;
X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは、(C1−C6)アルキレンであり;
Z9およびZ10は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R10は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−NZ9Z10であり;
X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは(C1−C6)アルキレンであり;
Z9およびZ10は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R10は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−NZ9Z10であり;
X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは、(C1−C6)アルキレンであり;
Z9およびZ10は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R10は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−NZ9Z10であり;
X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは、(C1−C6)アルキレンであり;
Z9およびZ10は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R10は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−NZ9Z10であり;
X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは(C1−C6)アルキレンであり;
Z9およびZ10は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R10は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−NZ9Z10であり;
X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは、(C1−C6)アルキレンであり;
Z9およびZ10は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
Z20およびZ21は、独立して、水素または(C1−C4)アルキルであり;
Lは、
nは、2、3または4であり;
Yは、O、S、S−S、NH、NCH3であり;
R22は、水素、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2C(=O)NH2、CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2SCH3、CH2CH2C(=O)NH2、
R23およびR24は、独立して、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R25は、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシまたはNZ22Z23であり;
Z22およびZ23は、独立して、水素または(C1−C4)アルキルであり;
R26は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
R1は、OR6またはNR4R5であり;
R2は、Hまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
R6は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、OR6またはNR4R5であり;
R2は、Hまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
R6は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、OR3またはNR4R5であり;
R2は、Hまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、OR2またはNR4R5であり;
R2は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、OR2またはNR4R5であり;
R2は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
R3は、
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R3は、HまたはC(O)R6であり;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z3およびZ4は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R7は、OR2またはNR4R5である。
ただし、本化合物は、
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインメチルエステル;
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインエチルエステル;
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−アセチルオキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインメチルエステル;および
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−アセチルオキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインエチルエステルではない。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、存在しないか、あるいは、ハロゲン、HSO4、HPO4、CH3CO2またはCF3CO2であり;
R1は、OR3またはNR4R5であり;
R2は、Hまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物を提供する。
R1は、
R2は、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシまたはNZ1Z2であり;
Z1およびZ2は、独立して、水素または(C1−C4)アルキルである。]
のコンジュゲートを提供する。
本明細書および特許請求の範囲で用いられるとき、下記の用語は下記の意味を有する。
用語“(C1−C6)アルコキシ”は、本明細書で用いられるとき、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義された(C1−C6)アルキル基を意味する。(C1−C6)アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。
用語“カルボキシ"は、本明細書で用いられるとき、−CO2H基を意味する。
用語“シアノ"は、本明細書で用いられるとき、−CN基を意味する。
用語“ホルミル"は、本明細書で用いられるとき、−C(O)H基を意味する。
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、本明細書で用いられるとき、−Cl、−Br、−Iまたは−Fを意味する。
用語“ヒドロキシ(C1−C6)アルキル”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義した(C1−C6)アルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した少なくとも1個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ(C1−C6)アルキルの代表例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルおよび2,3−ジヒドロキシペンチルを含むが、これらに限定されない。
用語“ニトロ”は、本明細書で用いられるとき、−NO2基を意味する。
用語“スルホニル”は、本明細書で用いられるとき、−SO2−基を意味する。
リポソームを形成する方法は、当技術分野で既知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33以下を参照のこと。
R3が本明細書に定義された通りである式(XVII)の化合物は、4−ニトロフェニル カルボノクロリデート(式(E)の化合物)を式(C)の化合物で処理し、式(XVII)の化合物を得ることによって製造される。あるいは、Bull. Chem. Soc. Japan, 37 (2) pgs 242-244, (1964)に開示された方法と同様の方法で製造される式(D)のアシル塩化物を、アセトアミノフェンで処理し、式(XVII)の化合物を得る。
式(XIX)の化合物は、カップリング剤の存在下、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)安息香酸をタウリンで処理することによって製造される。式(XIX)の化合物を製造するのに有用なカップリング剤は、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,3−ジ−tert−ブチルカルボジイミド、1,1'−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール、1,1'−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBrop)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N',−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、N−[(ジメチルアミノ)(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOPCl)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(HOOBT)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、および、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)を含むが、これらに限定されない。あるいは、式(XIX)の化合物は、塩化 2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)ベンゾイルをタウリンで処理することによって製造される。
(R)−2−アセトアミド−3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパン酸
(R)−メチル 2−アセトアミド−3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパノエート
(R)−エチル 2−アセトアミド−3−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパノエート
(R)−2−アセトアミド−3−(2−アセトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパン酸
(R)−メチル 2−アセトアミド−3−(2−アセトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパノエート
(R)−エチル 2−アセトアミド−3−(2−アセトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパノエート
(R)−2−アセトアミド−3−(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ)プロパン酸
アセトン(450ml)に溶解し、−10℃に冷却(冷却剤混合物:氷−EtOH)した、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1,1'−ジフェニル−3−カルボン酸(ジフルニサル, 82.5g, 0.329mol)の溶液に、Et3N(101ml, 0.725mol)をゆっくりと加えた(添加:25分間、内部温度=−8℃から9℃)。得られた溶液に、2,2,2−トリクロロエチル クロロホルメート(100ml, 0.725mol)をゆっくりと加えた(添加:60分間、内部温度を0℃未満、−10℃から0℃に維持した)。混合物を0℃で1時間撹拌した(トリエチルアミン塩酸塩の白色の沈殿物が徐々に形成した)。反応終了後、混合物を吸引濾過し、沈殿物(トリエチルアミン塩酸塩)をアセトン(4×180ml)で洗浄し、濾液を、真空下、30℃で蒸発させた。油状残渣をEt2O(150ml)に溶かし、懸濁液を再度真空下で蒸発させた。操作を3回繰り返して、過剰のクロロカーボネートを除いた。残渣をアセトン(180ml)に溶解し、アセトン(140ml)中のN−アセチル−L−システイン(N−Ac−Cys, 53.81g, 0.329mol)およびEt3N(46ml, 0.329mol)の冷却溶液にゆっくりと加えた(添加:55分間、内部温度を15℃未満、0℃から15℃に維持した)。反応混合物を15℃で4時間撹拌した。混合物を−12℃(内部温度)に冷却し、Et3N(115ml, 0.824mol)を加えた。混合物を−12℃(内部温度)で15時間撹拌し、反応終了後、混合物を吸引濾過し、沈殿物をアセトン(3×150ml)で洗浄した。油状沈殿物をCH2Cl2(400ml)に懸濁し、0℃に冷却し、pHが3に下がるまで、HCl水溶液(15%(v:v))を激しく撹拌しながら加えた。エタノール(80ml)を加え、水相をCH2Cl2(2×400ml)で抽出した。合わせた有機層を、10% HCl水溶液(1×500ml)で、そして水(2×600ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をEt2O(100ml)で磨砕することによって精製し、44.13gの表題化合物を得た(HPLC純度88.26%)。純度を上げるために、固体をEt2O(100ml)に懸濁し、室温で20分間撹拌した。固体を吸引濾過し、Et2O(3×100ml)で洗浄して、31.33gの表題化合物GMC−3bを得た(Rf=0.3 CH2Cl2/MeOH/AcOH=95:5:1, 白色固体, 収率24%, HPLC純度96.22%);純度をNMR分析、質量分析によって決定し、下記のパラメーターを得た:
1H-NMR (CD3OD, 250 MHz, δ): 8.00 (m, 1H, ArH); 7.66 (dm, J = 8.2 Hz, 1H, ArH); 7.50 (m, 1H, ArH); 7.06 (m, 3H, ArH); 4.74 (m, 1H, CH); 3.77 (dd, J = 4.7 and 13.7 Hz, 1H, CH); 3.40 (m, 1H, CH); 1.98 (s, 3H, CH3);
MS-EI+ m/z: 396.00 (M+1);
LC-MS: M+1: 396.00;
純度=96.52% (HPLC法:SunFire C18 3.5μm, 2.1×100mm, 流速:0.3ml/分, 濃度勾配=A:Bが10:90を3分間+10:90から95:5を17分間+95:5を10分間;A=CH3CN:MeOH 1:1;B=NH4OAc緩衝液 5mM, pH 7)。
(2R)−2−(アセチルアミノ)−3−{[(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−3−イル)カルボニル]チオ}プロパン酸 L−リジン塩の合成
1H-NMR (D2O, 250 MHz) δ 7.77 (m, 1 H, ArH); 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.23 (m, 1 H, ArH); 6.90 (m, 3H, ArH); 4.47 (m, 1 H, CH); 3.73-3.59 (m, 2H, CH); 3.25 (m, 1 H, CH); 2.97 (t, J =7.4 Hz, 2H, CH2); 1.94 (s, 3H, CH3); 1.84 (m, 2H, CH2); 1.67 (m, 2H, CH2); 1.44 (m, 2H, CH2);
MS-EI+ m/z: 396.00 (M+1-L-Lys);
LC-MS: M+11-L-Lys: 396.00;
純度=99.59% (HPLC法:SunFire C18 3.5μm, 2.1×100mm, 流速0.3ml/分, 濃度勾配=A:Bが10:90を3分間+10:90から95:5を17分間+95:5を10分間;A=CH3CN:MeOH 1:1;B=NH4OAc緩衝液 5mM pH 7)。
(R)−メチル 2−アセトアミド−3−(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ)プロパノエート
(R)−エチル 2−アセトアミド−3−(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ)プロパノエート
(R)−2−アセトアミド−3−(4−アセトキシ−2',4'−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ)プロパン酸
(R)−メチル 2−アセトアミド−3−(4−アセトキシ−2',4'−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ)プロパノエート
(R)−エチル 2−アセトアミド−3−(4−アセトキシ−2',4'−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ)プロパノエート
2−(5−((R)−1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタノイルオキシ)安息香酸メチル
1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 3.80 (s, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
2−(5−((R)−1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタノイルオキシ)安息香酸tert−ブチル
1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
2−(5−((R)−1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタノイルオキシ)安息香酸ベンジル
1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 5.51 (m, 2H); 7.18 (m, 7H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
本明細書に記載された実験は、個々の抗酸化剤−抗炎症剤コンジュゲートを含む本発明の有益な態様を説明している。本発明によって提供される別のコンジュゲートの好都合かつ有益な性質は、実質的に同一の実験およびアッセイを用いて証明され得る。
糖毒性および脂肪毒性を促進させるために、INS−1Eβ細胞を、高濃度ブドウ糖(11mM)および高濃度パルミテート(0.4mM, BSA 0.5%に結合)の存在下で培養した。両方のストレッサーの組み合わせは、β細胞のアポトーシスを促進させる。INS−1E細胞を、96ウェルプレート中に、処置開始の4日前に80,000細胞/cm2の密度で播種した。60〜80%のコンフルエンスで、RPMI 5mMのブドウ糖+FBS 10%で、細胞を飢餓条件とした。8時間後、抗酸化剤および抗炎症剤を単独でまたは組み合わせて、示された濃度で一夜加えた。翌日、飢餓培地を、ストレス培地(ブドウ糖 25mM+パルミテート 0.4mM, BSA 0.5%に結合)に取り替えた。培地および存在する場合は試験される薬物を24時間毎に取り替えた。ストレス培地添加48時間後、カスパーゼ3および7の活性を測定するApo-One Homogeneous Caspase 3/7 Assay (Promega)で、アポトーシスを測定した。細胞を−80℃で2時間凍結し、室温で解凍し、100μlの反応性カスパーゼの存在下で、20時間インキュベートした。得られた蛍光を485/530(励起/放出波長)で測定した。ストレス条件なしでのバックグラウンドのアポトーシスを、飢餓培地(RPMI 5mM ブドウ糖+FBS 10%)の存在下で培養したINS−1E細胞で測定した。0.5% BSAの存在下でのスタウロスポリン 0.2%を、アポトーシスの陽性コントロールとして用いた。
cd−1マウスにおいて、3時間の絶食後に新しく調製したNaCl 0.9%に溶解したアロキサン 200mg/kg(Sigma-Aldrich, San Luis, MO)の溶液を1回腹腔内注射することによって、β細胞破壊を誘発させた。薬物の1回腹腔内注射をアロキサン投与1時間前に行った。PBS(pH 7.4)に溶解した異なる薬物を動物に与え、薬物を全く与えなかった動物には、ビークル、この場合はPBS(pH 7.4)を注射した。処置終了後、4日目に、動物を屠殺し、集めた血漿を使用するまで−20℃に保った。
in vitro開裂実験を、実質的に、Singh et al., 1996, In vitro metabolism of a potent HIV-protease inhibitor (141W94) using rat, monkey and human liver S9, Rapid Commun. Mass Spectrom. 10: 1019-1026に記載された通りに行った。簡単に言えば、本発明のコンジュゲート化合物を、最終濃度1μMで、ヒトまたはラットの肝臓ミクロソームS9(Xenotechより入手)の存在下、1時間インキュベートした。報告された各時点のインキュベーション終了後、等量の有機混合物(アセトニトリル/メタノール, 50/50, v/v)をインキュベーション混合物に加え、続いて遠心分離した。この時点で、ブランクのミクロソーム抽出物を代謝物に混ぜて、下記の濃度での各代謝物についての較正標準を作成した:0μM(ブランク)、0.05μM、0.1μM、0.5μMおよび1μM。全てのサンプルをHPLC−MS/MSによって分析し、予測される代謝物(一般的に、抗酸化剤および抗炎症剤の開裂産物)に対応するピーク面積を、HPLC−MS/MSによって測定した。60分間のインキュベーションサンプル中に存在する各代謝物の量を、対応する較正曲線から決定した。
db/db変異を有する5週齢のオスのマウスC57BL/Ks(The Jackson Laboratories)を、Charles River Laboratories Spain (Sant Cugat del Valles, Spain)から購入した。動物を畜舎で、22℃で、12時間明/12時間暗サイクルで、自由に食事を取れるようにして飼育した。動物を示された薬物で1月間処置した。投与経路は1回腹腔内注射であった。尾静脈由来の血液中の血糖レベルを、高速ブドウ糖分析装置(Accu-Chek Aviva; Roche)を用いて週3回測定し、体重も測定した。食物摂取量および水の摂取量を週2回測定した。処置終了後、マウスを食後状態でCO2安楽死術で屠殺し、下大静脈(Inferior Cave Vein)から、抗凝血剤としてヘパリンを用いて血液を採取し、血漿の調製まで4℃で維持した。
処置第3週目で、食後状態のマウスで、インスリン抵抗性試験を行った。動物にインスリン 2UI/kg(Humulin(登録商標))を腹腔内注射した。示された時点で、インスリン注射後の尾静脈由来の血液中の血糖レベルを、高速ブドウ糖分析装置を用いて測定した。
処置第4週目で、一夜絶食させた後にブドウ糖負荷試験を行った。動物に、ブドウ糖 0.5g/kg (Glucosmon 50(登録商標))を腹腔内注射した。示された時点で、ブドウ糖注射後の尾静脈由来の血液中の血糖レベルを高速ブドウ糖分析装置を用いて測定した。
循環ブドウ糖濃度を、高速ブドウ糖分析装置(Accu-Chek Aviva; Roche)によって測定した。血漿のトリグリセリドおよび非エステル化脂肪酸レベルを、標準比色法(Biosystems, Barcelona, Spain, and Wako Chemicals, Neuss, Germany, respectively)で測定した。血漿インスリン濃度を、酵素結合免疫吸着アッセイ法(CrystalChem, Downers Grove, IL)によって測定した。エタノール(70%)/HCl(0.15N)混合物により膵臓ホモジネートからインスリンを抽出した後、膵臓の総インスリン含量を測定した。
それぞれのマウスから膵臓を摘出し、4% ホルマリン溶液で一夜固定した。固定した組織をパラフィン包埋のための日常的な処理をして、6μmの切片を調製して、キシランで処理したスライドにマウントした。インスリンを検出するために、Vectastain ABC Kit (Vector Laboratories)を用いて、アビジン−ビオチン複合体(ABC)法を行った。脱パラフィンおよび脱水した切片を、抗原賦活化のために、クエン酸緩衝液(pH 6.0)中でマイクロ波加熱して、透過処理して非特異的染色をブロックするために、3% BSAおよび0.01% Tritonを含むTris 100mM(pH 7.4)中で30分間インキュベートした。その後、ブロッキング溶液で1/500に希釈したモルモットのポリクローナル抗インスリン抗体(Dako)と共に2時間インキュベートした。陰性コントロールを、一次抗体なしでブロッキング溶液と共にインキュベートした。切片を、ロバ血清 10%を含むPBSで1:100に希釈したビオチン化抗モルモットIgG(Vector Laboratories)と共に45分間インキュベートした。切片をABC反応剤と共に45分間インキュベートし、陽性反応液を、3,3'−ジアミノベンジジン四塩酸塩(DAB)(Vector Laboratories)を含むペルオキシダーゼ基質溶液と共にインキュベーションすることによって可視化した。Fluoromount G (Electron Microscopy Sciences)を用いて切片をマウントした。次いで切片を Nikon E-600 直立型顕微鏡を用いて調べ、デジタルカメラ Olympus DP 72で、Olympus-SIS Cell F softwareを用いて顕微鏡図を得た。このプログラムおよびFiji Softwareを用いて、膵臓切片および島面積を測定した。
グループ間の統計学的比較は、二元配置ANOVAによって、Prism 4 (GraphPad, San Diego, CA)を用いて行った。0.05未満のp値は、統計学的に有意であると考えた。統計学的に有意な差異を下記の通り示す:*=P<0.05;**=P<0.01;***=P<0.001。
本発明の特定の態様の有効性を示す実験結果の例を図面に示す。統計学的試験は、N−アセチルシステインおよびサリチレート、ジフルニサルまたはデクスイブプロフェンのチオエステルコンジュゲートについて、中性(pH 7)、酸性pHまたは塩基性pH(9)で、リン酸緩衝食塩水(PBS)中で行った。サリチレート−NACの遊離酸およびリジン塩を室温(RT)で試験した;塩基性条件下では、リジン塩のみが、3時間インキュベーションした後、幾らかの(不十分でも)検出可能なコンジュゲートを示した。対照的に、リジン塩は、酸性条件下で3時間後安定であった。一方、リジンのない遊離酸は、3日間の時間経過で安定性を失った。ジフルニサル−NACコンジュゲートを同じ中性、酸性および塩基性条件下で、室温または4℃で、PBSまたは水とメタノールの混合物中で、3時間または24時間試験した。これらの条件下で、遊離酸は、水/メタノール混合物中、中性pHで、室温で、3時間および24時間に亘って安定であった。PBS中、中性pHで、室温で3時間後のリジン塩も同様であった(しかし24時間後では安定ではない)。しかし、リジン塩は、水/メタノール混合物中では、匹敵する安定性を示さなかった。デクスイブプロフェン−NACコンジュゲートは、リジン塩として、中性pH下、室温または4℃で安定であった;遊離酸は、水/メタノール中、3時間および24時間のインキュベーションの間安定であった。これらの結果を図1に示す。
Claims (29)
- 哺乳動物またはヒト患者において、1型糖尿病、2型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、高血糖症、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、インスリン抵抗性およびβ細胞保護を含む代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、式(I):
R1は、水素、(C1−C6)アルキルカルボニルまたはAであり;
R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ1Z2または(NZ1Z2)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ3Z4または(NZ3Z4)カルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R6は、ヒドロキシ、−NZ5Z6、
Z5およびZ6は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(CH2)−またはフェニル(CH2)2−であり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ7Z8または(NZ7Z8)カルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
Z7およびZ8は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R7は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシ、−NZ9Z10または−O−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(C1−C6)アルキルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
R10は、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−NZ9Z10であり;
Z9およびZ10は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは、(C1−C6)アルキレンであり;
Aは、
R1aは、水素、(C1−C6)アルキルカルボニルまたはBであり;
R2a、R3a、R4aおよびR5aは、独立して、水素、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ1aZ2aまたは(NZ1aZ2a)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ3aZ4aまたは(NZ3aZ4a)カルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
Z1a、Z2a、Z3aおよびZ4aは、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
Bは、
R1bは、水素、(C1−C6)アルキルカルボニルまたはCであり;
R2b、R3b、R4bおよびR5bは、独立して、水素、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ1bZ2bまたは(NZ1bZ2b)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−NZ3bZ4bまたは(NZ3bZ4b)カルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基で置換されており;
Z1b、Z2b、Z3bおよびZ4bは、独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
Cは、
のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量投与することを含む方法。 - R1が、水素またはアセチルであり;
R2、R3、R4およびR5が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルである、
請求項1に記載された方法。 - R1が、水素またはアセチルであり;
R2、R3、R4およびR5が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R7が、(C1−C6)アルコキシまたはヒドロキシであり;
R8が、水素であり;
R9が、(C1−C6)アルキルカルボニルであり;
X1が、Sであり;
Lが、CH2である、
請求項1に記載された方法。 - R1が、水素またはアセチルであり;
R2、R3、R4およびR5が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R7が、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり;
R8が、水素であり;
R9が、アセチルであり;
X1が、Sであり;
Lが、CH2である、
請求項1に記載された方法。 - R1が、水素またはアセチルであり;
R2、R3、R4およびR5が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R6が、(L)−N−アセチルシステインである、
請求項1に記載された方法。 - 式(I)のコンジュゲートが、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18の化合物である、請求項1に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例1の化合物である、請求項1に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例4の化合物である、請求項1に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例7の化合物である、請求項1に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例10の化合物である、請求項1に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例13の化合物である、請求項1に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例16の化合物である、請求項1に記載された方法。
- 哺乳動物またはヒト患者において、1型糖尿病、2型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、高血糖症、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、インスリン抵抗性およびβ細胞保護を含む代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、式(I)のコンジュゲートおよび少なくとも1種の薬学的に許容される担体を治療有効量投与することを含む方法。
- 式(I)のコンジュゲートが、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18の化合物である、請求項13に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例1の化合物である、請求項13に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例4の化合物である、請求項13に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例7の化合物である、請求項13に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例10の化合物である、請求項13に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例13の化合物である、請求項13に記載された方法。
- 式(I)のコンジュゲートが実施例16の化合物である、請求項13に記載された方法。
- 式(XIII):
R1は、OR6またはNR4R5であり;
R2は、Hまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
R6は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(XIV):
R1は、OR6またはNR4R5であり;
R2は、Hまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
R6は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(XV):
R1は、OR3またはNR4R5であり;
R2は、Hまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(XVII):
R1は、OR2またはNR4R5であり;
R2は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(XVIII):
R1は、OR2またはNR4R5であり;
R2は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
R3は、
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(XX):
R1は、OR2、NR4R5、または
R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R3は、HまたはC(O)R6であり;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
R6は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ3Z4またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
Z3およびZ4は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R7は、OR2またはNR4R5である。
ただし、本化合物は、
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインメチルエステル;
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインエチルエステル;
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−アセチルオキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインメチルエステル;および
N−アセチル−S−[(2',4'−ジフルオロ−4−アセチルオキシ[1,1'−ビフェニル]−3−イル)カルボニル]−L−システインエチルエステルではない。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(XXI):
Xは、存在しないか、あるいは、ハロゲン、HSO4、HPO4、CH3CO2またはCF3CO2であり;
R1は、OR3またはNR4R5であり;
R2は、Hまたは2,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されており;
R4およびR5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキルは、所望により独立して(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、NZ1Z2またはフェニルである1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により1個、2個、3個、4個または5個のハロゲンで置換されているか;あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し;
Z1およびZ2は、独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである。]
の化合物。 - 哺乳動物またはヒト患者において、1型糖尿病、2型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、高血糖症、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、インスリン抵抗性およびβ細胞保護を含む代謝障害を処置するための、請求項21〜28の何れか1項に記載された化合物。
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