JPS58146560A - Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 - Google Patents

Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤

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JPS58146560A
JPS58146560A JP57204423A JP20442382A JPS58146560A JP S58146560 A JPS58146560 A JP S58146560A JP 57204423 A JP57204423 A JP 57204423A JP 20442382 A JP20442382 A JP 20442382A JP S58146560 A JPS58146560 A JP S58146560A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は一般式が、 Ｈ ぐあって、Ｘが水素、アルカリ金属（ｏｒ、ｇａｎｉｃ
ｂａｓｅ）　、アルカリ土類金属、あるいは有機塩基、
特に塩基性アミノ酸または塩基性抗生物質のうちどちら
かであるサリチル酸と、薬学的に許容され、かつ毒性の
ない有機塩および無機塩を含むＮ−アセチルシスティン
（Ｎ　−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）のチオエステ
ル（ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ　＞に−するものである。
〔背景技術〕
従来、薬理作用に関する予備調査で確認されているよう
に、本発明の化合物であるアセチルサリヂル＠　（ａｃ
ｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ　　ａｃｉｄ）とＮ−アセ
チルシスティンとは特有の性質すなわち、前者では解熱
、炎症押開および鎮痛作用、後者では粘液分解の作用を
有しており、これらの作用が保たれるばかりでなく、諸
症状が驚くほど改善されることが発見されている。従っ
てこれらの化合物は、去炎剤、粘液分解剤、解熱剤およ
び炎症抑制剤として使用するのに適している。
でしてこれらの化合物を薬剤として使用するには、リリ
１ル酬を含むＮ−アセチルシスティンのチオエステルが
薬学的に毒性のない有機あるいτ（無機の塩類であるこ
とが大切である。
上記目的に有用なものとして無機塩基（ｉｎｏｒ−ｇａ
ｎｉｃ　　ｂａｓｅ）では、アルカリ金属やアルカリ土
類金属の無機塩基等が重要であり、一方有機塩基のうち
では、アルジニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）やりシン（１ｙ
ｓｉｎｅ）等の塩基性アミノ酸や、Ｔリスロマイシン（
ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）　、プロビオニルエリスＤ
？イシン（ｐｒｏＤｔｏｎｙｌｅｒｙｔｈｒｏｓｙｃｔ
ｎ　）　、ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）　、メク
ロシクリン（ｍｅｃｈｌｏｃｙｃｌ　−１ｎｅ　）等の
塩基性抗生物質が特に重要であり、従ってこれらの固有
の性質や作用が利用されている。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、以上に詳述した化合物及びこの化合物
を利用した薬剤を提供することである。
又本発明の別の目的は、上記加工物の製造方法を提供す
ることであ・す、基本的には下記の（（）ないしくハ）
の段階からなるものである。
（イ）それ自体公知の塩素化剤によるアセチルサリチル
酸の塩化物塩、あるいはり００！ＩＩＩＩギル含右（ｅ
ｔｈｙｌ　　ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｃ　）のアセチ
ル化中ずル町の混合無水物を調製し、（ロ）＃Ｉ受容体
として作用する有機塩基または無機塩基の存在下の、水
性のエステル媒質中で、低温状態において、アセチルサ
リチル酸の塩化物またはアセチルサリチル酸の混合無水
物と共（、Ｎ−アセチルシスティンを反応させ、 （ハ）純粋な脱アセチル処理をしたエステルを単離させ
、場合によっては、水性、アルコールまたはクトン媒、
質中における上記エステルを対応有機塩ま、たは無機塩
へ転化させる。
〔実施例〕
以下本発明の好適な実施例について説明する。
本発明の好適実施例においては、アセチルサリチル酸の
塩素化は塩化チオニルを用い、反応生成物の）！流によ
って行い、また１支チル化ｔよ１℃乃〒５℃の澗度艶囲
の水中において行なう。この工″スアル化処理の反応用
ニス゛アル溶剤としては、例、τば、酢酸エチル、酢酸
イソプロピル等がある。
“１に塩素化処理としては、アルカリ金属水和物、また
は例えばトリエチルアミン等の三価アミンを、醸受容作
用を有する有機塩基または無機塩基として使用できる。
さらに、上記製造方法の段ＷＡ（ハ）に関して、反応用
混合物は、すでに脱アセチル済みの生成物と、アセチル
化中のニスデルとからなることが重要である。この場合
、単離を行なうに先立って、アセチル化した部分を、例
えば有機塩基との反応により脱アセチル処理をする。さ
らにまた本発明の処理においては、Ｎ−アセチルシステ
ィンは左旋形のもの、すなわち通常入手できるものを使
用する。なお、使用される生成物はこれらに限定されず
、いかなる場合にも本発明の不適当な制約とはならない
ものである。また、上記製造方法の段階（ハ）における
反応温度は、５℃を越えないものとする。
次に、本発明を下記に示す例によって詳述し、本発明が
上述の例に限定されないことを示す。
アセチルサリチル酸１００！Ｉ＋を、スター９（ｓ１１
ｒｒｅｒ　＞　、ス１−クトラップ（ｓｍｏｋｅ　　ｔ
ｒａｐ）１．ｂよび還流コンデンサの付いた三つロフラ
スコに、２５；ｍｆｌ、の無水クロロホルムと２５０ｍ
Ａの塩化ｆオニルとを容れる。次に、撹拌しながら徐々
に加熱し、約４０分間還流すると、淡黄色の完全な溶液
が生じる。そして８０２およびＨ（ｌガスの牧出が終っ
たら、直ちに反応混合物を撹拌しながら室温にまで冷却
し、真空下で濃縮させて過剰の溶剤と塩化チオニルを除
去する。この結果、麦わら色の液体が１１０．３ｑ１り
られる。
スり一つと分液漏斗とを備えた三つロフラス］（こ、？
セチルサリチル酸１８ｇを、１８０ｎＪ２の無水ベンピ
ンおよび１１ｇのクロル蟻酸エチルとｊ（に容れる。撹
拌しながら約０℃の温度になるま、□い、イ。後１．．
工Ｊ元ア−Ｅ、８１０（＋序／２に転化して、真空下で
濾過される沈澱物を含む■、均一な反応生成物を生じさ
せて、無水物の溶液を臂る。そして、これを濃縮すると
、黄色透明の（ｉｉｉ　＞サリチロイルチオ−Ｎ−アセ
チルシスティンの調製 スタークと外部冷却浴とを備えた１ρフラス：］に、１
０２．８（ｌのＮ−サリチルシスティンのナトリウム塩
と７００＋ｎＪ２の水とを容れる。この溶液を１℃乃至
５℃の温度範囲にまで冷却し、１２０ｍρの水に溶かし
たＮａＯＨと、塩化アセブルサリチＯイルの溶液２２．
２０を徐々に添加する、この添加は、温度が５℃を越え
ないように、かつ約１時間以内で終了するように加減し
ながら行なう。
添加が終了すると直ちに反応混合物の温度は自然に１５
℃まで上昇する。（但し、混合物の攪拌は継続している
。）そして反応混合物を、ｔｊｔｆｆを続けながら約１
時間放置する。次いで、反応混合物を徐々に酸性□花゛
させ、最終的に得られた生成物を７００ｍβのメチルイ
ソブチルケトンで抽出する。
ケトン相を分離、水洗浄、乾燥、木炭濾過、潮１８する
と、１８０（＋の濃い油が得られ、この油中（＝は、所
望のエステルと共に、無視できない量の１セブル化され
た化合物、寸なわちアセチルサリチルエステルが含まれ
ている。この生成物３２゜！３ｇを、メタノールと、イ
ソプ［１パノールとの混合物の中において、５０％の水
溶液として得られたばかりのＤ［−リシン等の有機塩基
０．１モルと反応させる。こうして得られた塩（収率理
論値７５％）は、融点１１０℃乃至１１２℃の白色結晶
の状態である。
この生成物２０９を１００ｍＱの蒸溜゛水に溶解させ、
撹拌しながら０，５Ｎの塩化水素でｐ　Ｈ３゜１）まで
酸性化させる。
こうして１９られたサリｆ−ロイルブオーＮ−アセチル
システィン酸は白色結晶であり、これを濾過。
洗浄かつ乾燥すると、融点が１７３℃乃至１７５℃のも
のが１００得られる。
粗すリチロイルチオーＮ−１セチルシスティンＦｔ？１
ｑは、水とエタノールとを混合率（５０％＝５（’１０
Ｆ＋　）で混合した１０ｍρの溶液と共に結晶化させて
、融点１９２℃乃至１９５℃で、色層分析（ｃｈｒｏｗ
＋ａｔｏａｒａｐｈｉｃａｌｌｙ　）で純粋な生成物を
収↑８０％で得ることができる。
前記一般式においてＸをＨ（水素）とし、分子量を２８
３．３１とする生成物は、非吸湿性の白色微結晶粉の状
態であり、冷水にはほとんど溶Ｇ１ず、アルコールには
部分的に溶け、クロロホルムおよびエーテルには全く溶
けないものである。また酢酸エチル、／エタノール／酢
酸（３−５＋　２０’：２）を溶離剤とし、紫外線を検
出光として、まｔ：Ｆｅ　Ｃｅ３の８％溶液を使用して
シリカゲルについて色層分析を行なったところＲｆｆａ
が０，５４であることが判明した。
透じし トリウム塩 ジオキサンと水との平衡混合液に、サリチ［１（ルナオ
ーＮ−アセデルシスティンを１モル溶か１゜た懸濁液上
、化学１　（ＳｔｅＣｈｉＯｌｌｌｅｔｒｉＣａＷＯＩ
＋１　）のＮａｔ−ＩＣ０３Ｇ添加し、反応湿度を一＋
１０℃以トのへに維持する。こうして冑た溶液を親油化
す７）と、純結晶状のツートリウム塩を得ることができ
る。
！ＬΩ− ［リスロマイシン基１３　’１を、１０ｍρの酢酸１ｆ
ルの中でサリチロイルチオ−Ｎ−アセチルシス７（ン５
ｇと反応させる。
でして均一相が得られたら、次に４ｍＪ２の水を添、　
ＩＩＩＩ　シ、白色結晶状生成物を生じさせ、これを４
８時間後に濾過、洗浄かつ乾燥させることにより、融点
８３℃１５至８７℃の所望の塩が、収率６７％（＋！理
論値で得られる。
例Ａ− １ノブロビオニン酸Ｊリスロマイシン１４（］をＯｑの
サリチロイルチオ−Ｎ−アセチルシスティンに容れ、１
００ｍβの無水シクロヘキ＋フン中で反応させる。
この結果懸濁液が得られ、これを撹拌し、６１１１℃の
メタノールを徐々に添加すると結晶特性の変換が生じる
。
２時間に亘って撹拌を続け、次に濾過、洗浄。
乾燥を行なう。こうして理論値９５％の収率で塩が得ら
れる。この塩は結晶特性の変換点が１００℃の白色粉状
である。
例５ ０．１モルのメクロシクリン基に、水（３０ｍｆ！、）
とエタノール（３０ｍｌ＞との混合液を加えて撹拌し、
さらに０．１モルのサリチロイルチオ−Ｎ−アセチルシ
スティン酸を添加する。すると均一相が得られる。この
溶液が完全に均一化したら、直ちにイソプロピルＩ！ｔ
２０ｍρを徐々にｆｆ１ｆｉ覆る。イの結果黄色生成物
が沈澱する。そし、７てこの生成物を濾過する薯、５，
６９の塩が１９られ、その融点は８５℃乃至９０℃（分
解を伴なう）　Ｕ−ある。
また本発明の誘導体について、毒物学および薬理学試験
を行なった。この結果を、リシン酸すリ丁［１イｌレチ
オーＮ−アセチルシスティンに関するγ−タについて報
告するが、これは本発明を制限）するものでない。
ンウス（ｍｏｕｓｅ　）に投与して試験したところ下記
のしＤｓｏ値が判明した。
Ｌｌ、）ｓｏ（経口投与）　　４０００ｍ！＋、／ｋ（
］ｔ、ｎ５ｏ（腹膜性！）ｊ）　　３０００ｍｇ、、′
１ラット（ｒａｔ）では下記の１．Ｄｓｏ伯ぐあった。
１、、、Ｄｓｏ（軽口投与＞　　４０００ｍ（１／ｋＱ
Ｌｒ）５＋）（ｖｌ膜注射） １　’１６０−！　２３５ｍ　（］　／ｋ（］ノノラジ
ーナン誘発浮腫試験（ｃａｒｒｇｅｅｎｉｎｉｎ（ＩＩ
ＩＣｅｄｏｃｄｅｍａ　　ｔｅｓｔ）ではＦＤ３３値は
２３！’、ｍｇ　　ｋｇであった。
ノ【１（ンド補助薬誘発関節炎試験（ａｒｔｈｒｉｔｉ
ｓＩＱ叫１ｎｄｕｃｅｄ　　ｌ）ｙ　　Ｆｒｅｕｎｄ　
　ａｄｊｕｖａｎｔ）ではｒ’　Ｉ’＋　３３値は１３
１ｎｚ７’ｋｒ＋であった。
３０痛作用試験（ｔｅｓｔ　　ｏｎ　　ｔｈｅ　　ａｎ
ａｌｇｅｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）　、すなわち、酢酸
による身体伸捻■の痛み押開の効果試験では、ＥＤ値は
２１（ｌｃ＋　　′ｋｇであった。
粘液分解作用試験（ｔｅｓｔ　　ｏｆ　　ｍｕｃｏｌ　
ｉｔ　１ｃａｃｔｉｖｉｔｙ　　ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ　
）で、粘液の粘度は、０゜０５モルの被験化合物の集中
で約８％低壬した、。
解熱作用試験では、ＥＤＶＳ値は４２７ｍｃ＋ｋｇであ
った。
〔発明の効果〕
本発明の誘導体は通常の担体（Ｃａｒｒｉｅｒ　）　、
付形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ　）およびフィラー（ｆｉ
ｌｔｅｒ）と共に、また通常の薬剤製造技術で所望の投
Ｆ３紅路に適した薬剤を製造するのに用いられ、６効（
・ある。また治療投与量としては０．３９乃至１９が予
想される。
さらに皮膚病に効果があることは知られているメクロシ
クリン含有の塩の場合については、同抗生物質の治療作
用は本発明により向上ゼしめらｆｌ、かつ完全となると
いう効果もある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式が ０１（ １ ゜ ｒあり、式中、Ｘが水素、アルカリ金属、アルカリ土類
    金属あるいは有様塩基の中から選１まれてなることを特
    徴とするＮ−アセチルシスティンのサリチル誘導体。 ２、有機塩基が塩基性アミノ酸であることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチルシスティンの
    サリチル誘導体。 ３、塩基性アミノ酸が、リシンおよびアルギニンのいず
    れかであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    のＮ−アセチルシスティンの４Ｊリチル誘導体。 ４、有機塩基、塩基性抗生物質であることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチルシスティンの
    サリチル誘導体。 ５、上記塩基性抗生物質が、エリスロマイシン。 プロピオニルエリスロマイシン、ネオマーイシン１ｔｉ
    よびメクロシクリンのいずれかであることを特徴とする
    特許請求の範囲第４項記載のＮ−アセチルシスティンの
    サリチル誘導体。 ６、アルカリ金属がナトリウムであることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチルシスティンの
    サリチル誘導体。 ７、特許請求の範囲第１項記載のサリチル誘導体を次の
    （イ）ないしくハ）の段階によって製造することを特徴
    とするサリチル誘導体の製造方法（イ）アセチルサリチ
    ル酸、塩化物からなる酊、および、りｏｐ蟻酸エチルを
    含む混合無水物の反応性誘導体を調製し、 （口＞ａ類の受容体として作用する有機塩基また；１無
    機塩基の存在下で、Ｎ−アセチルシスティンと、ｌ２誘
    導体を低温状態で反応させ、（ハ）こうして生じたチオ
    エステルを単離し、そし、で場合によってはこのブー４
    Ｔステルを水または戸ル］−ルまたはケトン＊賀の中で
    対応する有機１ｎもしくは無機塩に転化する。 ８、反応性誘導体をアセプルサリチル酸の塩化物とし、
    この誘導体を、上記アセチルサリチル酸を塩化ｆ−オニ
    ルと共に還流させて調製することを特徴とする特許請求
    の範囲第７項記載のサリチル誘）９体の製造方法。 ９）８反応性誘導体を混合無水物とし、この誘導体をア
    セチルサリチル酸とクロル蟻酸エチルとを（ｉ−溶剤の
    存在下で、かつ低温状態で調製することを特徴とする特
    許請求の範・間第７項記載のサリチル誘導体の製造方法
    。 １０、反応性誘導体とＮ−アセプルシスティンとの反応
    をアルカリ性水酸化合物の存在下で、１℃ないし５℃の
    温度範囲で、水中にて行なうことを特徴とする特許請求
    の範囲第７項記載のサリ・ｆ−ル誘導体の製造方法。 １１、アルカリ性水酸化合物が水酸化ナトリウムである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の勺すチル
    誘導体の製造方法。 １２、反応性誘導体とＮ−アセチルシスティンとの反応
    を、有機塩基の存在下で、かつ１℃ないし５℃の温度範
    囲でエステル媒質中にて行なうことを特徴とする特許請
    求の範囲第７項記載のサリチル誘導体の製造方法。 １３、有機塩基が三価アミンであることを特徴とする特
    許請求の範囲第１２項記載のサリチル誘導体の製造方法
    。 １４、反応生成物を有機塩基にて処理して説ア廿チルを
    行ない、そしてその脱アセチル処理済み生成物に酸分解
    を鳩してサリチロイルチオ−Ｎ−アセチルシスティン酸
    を得ることを特徴とする特許請求の範囲第１０項または
    第１２項記載の与りプル誘導体の製造方法。 ｉｒｌ、場合によっては行なわれる転化を、サリチロイ
    ル−Ｎ−アセチルシスディン酸を有機塩基または無機塩
    基を反応させて行なうことを特徴とする特許請求の範囲
    第７項に記載のサリチル誘導体の製造方法。 １６、無機塩基を炭酸ソーダとし、ジオキサンと水との
    平衡混合物の中で、１０℃以下の温度で反応さけること
    を特徴とする特許請求の範囲第１５項記載のサリチル誘
    導体の製造方法。 １７．７７機塩基を、水溶液中の（［−）−またはＣＤ
    　Ｌ、　）−リシンとし、メタノールとイソプロパツー
    ルとの混合物の中で反応させることを特徴とする特ｒＦ
    請求の範囲第１５項記載のサリチル誘導体の製造方法。 １８、有Ｒ塩基が単＠基エリスロマイシン基、プロピオ
    ン酸エリスロマイシンおよび単・塩基メクロシクリン基
    から選ばれてなることを特徴とする特許請求の範囲第１
    ５項記載のサリチル誘導体の製ｊ告り法。 １９、有効成分として、上記特ＦＴｗ！求の範囲第１項
    に記載のサリチル誘導体を含有することを特徴とす、る
    、解熱、炎症抑剤、鎮痛および粘液分解の働きを示す薬
    剤。 ２０、経口投与、非経口投与、直腸投与および局所投与
    に適した構成としたことを特徴とする特許請求の範囲第
    １９項記載の薬剤。 ２１、上記特許請求の範囲第１項に記載のサリチル誘導
    体のメクロシクリンを含有する塩を有効成分とすること
    を特徴とする皮膚病に効果のある局所投与に適した構成
    の薬剤。
JP57204423A 1981-11-20 1982-11-20 Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 Granted JPS58146560A (ja)

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IT25198/81A IT1194117B (it) 1981-11-20 1981-11-20 Derivati salicilici di n-acetilcisteina
IT25198A/81 1981-11-20

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