JPH03236318A - 抗うつ剤 - Google Patents

抗うつ剤

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JPH03236318A
JPH03236318A JP2267503A JP26750390A JPH03236318A JP H03236318 A JPH03236318 A JP H03236318A JP 2267503 A JP2267503 A JP 2267503A JP 26750390 A JP26750390 A JP 26750390A JP H03236318 A JPH03236318 A JP H03236318A
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JP
Japan
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carnitine
ester
chloride
formula
acyl
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JP2267503A
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Claudio Cavazza
クラウジオ・カバザ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Publication date
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/89Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups quaternised
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
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    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗うつ剤、特にアシル−カルニチンのエステ
ルを有効成分とする抗うつ剤に関する。
本発明の抗うつ剤における有効成分は、OR’ [式中、Roはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリルまたはアセトアセチル;R”はメトキシ、イ
ソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、トリクロロエチ
ルオキシまたは1−メチル−2カルベトキシエチルオキ
シ;Xはハロゲン陰イオンを表わす。] で示されるアシル−カルニチンのエステルである。
本発明で有効成分として使用するエステル[I]は、活
性の持続性および心筋興奮性を抑制する効果の欠如のゆ
えに重要な変力性効果(inotropiceffec
t)を有していることがわかった。理論的な説明はここ
では行わないが、これは、エステル結合がアシル−カル
ニチンを急激な代謝分解および急激な血中濃度の低下か
ら保護するものと考えられている。本発明の化合物は、
中枢セロトニン活性の変化から成る大脳神経化学的効果
を発揮する。
従って、本発明のエステル[1]は、たとえば抗うつ剤
として、特に睡眠障害に由来するうつ状態の改善処置の
ために用いられる。
本発明によれば、エステル[11は、出発物質としてカ
ルニチン(塩酸塩)を用い、ヒドロキシル基をまずアシ
ル基に変換し、次いでカルニチンのカルボキシル基をエ
ステル化する(方法A)かまたはカルニチンのカルボキ
シル基をまずエステル化し次いでカルニチンのヒドロキ
シル基をアシル基に変換する(方法B)かにより調整す
ることができる。
さらに詳しく説明すると、方法Aは、次の工程、すなわ
ち、 (a)  有機酸および対応する酸無水物から成る群か
ら選ばれた溶媒に溶解したカルニチンに式=R″X [式中、R′およびXは前記と同意義。]で示されるハ
ロゲン化アシルを加え、得られた混合物を約15〜60
℃で約4〜48時間保ってカルニチンの対応するアシル
誘導体を得、(b)  工程(a)の混合物に沈殿剤を
加え、繰り返し結晶化して精製することによりカルニチ
ンのアシル誘導体を単離し、 (c)  工fi(b)で得たカルニチンのアシル誘導
体を約25〜60℃で約0.3〜24時間過剰の7\ロ
ゲン化剤と反応させ、過剰部分のハロゲン化剤を除去し
てカルニチンのアシル誘導体の対応する酸ハロゲン化物
を得、 (d)  工程(c)で得たカルニチンのアシル誘導体
の酸ハロゲン化物を式: [式中、R”は前記と同意義。] で示されるアルコールと縮合させ、得られた混合物を撹
拌下に室温で2〜24時間保ってエステル[I]を得、
次いで (e)  工程(d)の混合物を乾燥し、有機溶媒から
繰り返し結晶化してエステル[I]を単離することから
成る。
方法Aは、たとえば、次の合成経路図1により示され尋
る。
経路図1 工程(a)にかいて、カルニチンを溶解する有機酸筐た
は対応する酸無水物は、ハロゲン化されているのが好ま
しい。特に好!しい溶媒は、トリクロロ酢酸会よびトリ
クロロ酢酸である。
工程(bンにかいて、沈殿剤はエーテル類pよびケトン
類から選ばれ、エチνエーテMが特に好筐しい。力〜ニ
チンのアシル誘導体を繰り返し結晶化して精製する工程
ではエタノール、アセトン、インプロパノ−fvl−よ
びアセトニトリMが好筐しく用いられる。
工程(C)にかいて、ハロゲン化は、好壕しくは塩素化
である。好捷しくば、塩素化は、種化チオ二Mにより約
40〜50℃で約2ON40分、または五塩化リンによ
り有機溶媒(7′cとえはクロロホルム)中室温で約2
2〜26時間かけて行われる。
工程(d)にかいて、網台は−選ばれたアルコールに力
Nニチンのアシル誘導体のハロゲン化物をその!!で筐
fcは有機無水不活性溶媒(たとえばクロロホμムまた
は塩化メチレン)に溶解して加える。
方法BFi、次の工程、すなわち、 (0力Nニチンを式: 〔式中、k′は前記と同意義。〕 で示される所望のアルコールに懸濁させ、(F9)工程
(0の懸濁成金無水無機酸と反応させ、懸濁した力Nニ
チンを完全に溶解濾せて対応するエステ/l/余得、 (す工程(町で得たエステ/I/を式:〔式中、R/ 
s、よびXは前記と同意義。〕で示されるハロゲン化ア
シルの過剰量と反応させ、得られた混合物を約25〜4
0°Cで約2〜24時間保って対応する力Nニチンのア
シル誘導体のエステνCI’″3を得、 内エステlし〔I″li含む混合物を過剰部分のハロゲ
ン化アシpが浴解しつる有機溶媒で処理してエステ/L
’刀)ら過剰部分のハロゲン化アジアし部分離し1次い
で (0繰シ返し結晶化してエステμ(I’lを精製するこ
とから取る。
方法Bば、たとえば次の合成経路図2で示される。
経路図2= 工程(りに釦いて、エステル化は、好ましくは力Mニチ
ンのアルコ−A/懸濁液に塩化水素気体を懸濁相が消失
する1で吹き込むか、筐たは力〜ニチンのアルコ−V@
濁液に濃硫酸を加え、得られた混合物を還流温度で懸濁
相が消失する壕で加熱するかして行う。
工程(0にかいて、ハロゲン化アシNとしては通常塩化
アシ/L/(たとえば塩化アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなど)が用いられる。工程(りで得たカルニチン
のエステ〜に対する過剰の塩化アシルは、モM比8:1
〜5:1の範囲、好筐しくに2:lで用いられる− 次に参考例金示し、エステル[l]の製造法を具体的に
説明する。
アセチMカルニチンインプロピ〃エステMの製造(方法
A)ニー アセチ〃カルニチンクロリドの製造ニーカルニチンクロ
リド211氷酢酸20vnlに溶解し、塩化アセチル1
0rnlをこれに加える。反応混合物乞室温で48時間
保つ。過剰の塩化アセチルおよび溶媒を減圧下に50°
Cの水浴上で加熱して除去−jる。残渣ヲインプロバノ
=!レーエチlレエーテルから結晶化して純品を得た。
融点188°C(分解)。収率90%。
元素分析、C7Hl6 CI NO3として、計算[:
C42,58%iH,8,16%iN、7.09%;C
1゜17、94%、実測値:に、42.89%i)1,
8.18%蔓N7.20%ic1,17.68%。
十 8.82(d、2 Hl−1>N−CH2−) i 8
.20 (1、十 9H1(CH3)3N−) i 2.68 (d、2H
1−CH2−Co−);2゜02(S、3H%COCH
3) i20 アセチMカ〜ニチンクロリドの酸クロリドの製造ニー 前述の工程で得たアセチルカMニチンクロリド2g(0
,01モル)ヲ塩化オキサリル5rnlc/C@濁する
。反応混合物を室温で4時間保つ。次いで、過剰の塩化
オキサIJ /l/を減圧下に除去する。残渣ヲ無水エ
チルエーテlしの少量(10d)で3回洗浄した後、減
圧下に保持して溶媒を完全に除去する。残渣はそのit
次の反応に用いる。
アセチNカMニチンイソプロビ〜エズテ〜の製造: 上で得た酸塩化物2gf;?よび過剰のイソプロパノ−
IL/(8−)を室温で8時間攪拌して反応させる。次
いで、エチ〃エーテIv400++Jyk反応混合物に
加える。すると濃厚油状物が沈降する。母液を傾しやし
、沈降物を無水CH3CN  で処理する。
未反応アセチルカルニチンを透明溶液から分離し、枦取
する。CH3CN f留去する。残渣を五塩化リン上で
乾燥して所望の生成物を得た。収率75%。
元素分析、Cl2H24CI NO4として、計算値:
C51,15%iH,8,58%iN、4.97%、!
!測[:C:  51.00%i)i、8.55%、N
、4.81%。
〉N−CH2−) i 8.2 (fi、g l(、N
 −(CH3)3 )); CD3CN 。
参考例2 アセチルカMニチンクロリドとβ−ヒドロキシ酪酸エチ
ルのエステルの製造(方法A)ニー8−ヒドロキシ酪酸
エチルエステ〃の製造ニー8−ヒドロキシ酪酸2g(0
,02モ/I/)の無水エタノール5〇−溶液釦よび濃
硫酸2−を還流温で15時間保つ。エタノールを留去し
、残渣會水pよびエチルエーテ〜で処理する。有機相を
着炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化す) IJ
ウム水溶液で中性に々る捷で洗浄する。溶液を無水硫酸
す) +1ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。
残渣は3−ヒドロキシ酪酸エチルエーテνテアツた。こ
の化合物はそのま1次の反応に用いる。
アセチlレカNニチンとβ−ヒドロキシ酪酸エチルのエ
ステνの製造ニー 参考例1に訃いて得たアセチルカルニチンの酸クロリド
の溶液(無水CH2G1280 WLtに0.01モl
v)に先に調製したβ−ヒドロキシ酪酸エチルの無水C
H2Cl220−溶液を加える。反応混合物を攪拌しな
がら室温で5時間保つ。次いで、これにエチMエーテ/
L/Zoo−を加えると、濃厚油状物が沈降する。溶液
を傾しやし、残渣を壕ずエチルエーテル50WLtで洗
浄し、次いで無水CH3CN で処理する。溶液からア
セチルカルニチンの結晶を析出し、沖去する。炉液を再
びエチルエーテ〃で沈殿させる。沈降物質を無水CH3
CNで処理し、濾過し、蒸発させる。得られた濃厚油状
物を五酸化リンの存在下に乾燥する。収率60%。
元素分析、C15H28CINO6として、計算値二〇
50.77%iH,7,95%iN、10.02%、実
測値:C50,81%iH,7,68%iN、10゜1
7%。
参考例3 ブロビオニルカ〜ニチンイソプロビνエステMの製造(
方法A): 力シニチンイソプロビMエステ〜のm造:−力Nニチン
1.98g(0,01モ/L/)をインプロパノ−/L
/10−に懸濁する。無水気体塩化水素を5°Cで懸濁
液に吹き込んで飽和させる。次いで。
溶液金60’Cで8時間保った後、減圧下に濃縮し、残
f’tイソブロパノーν一エチνエーテ〃で結晶化する
。収率65%。融点145〜150°C0元素分析−C
10H22CI NO3として、計$値:C50、1[
1%iH,9,25%iN、5.84%icl。
14.79%、実測値:C,49,65%−,H,9,
2+ >N−CH2−) ; 8゜2(3,9H,N(CH3
)5));D20゜ プロビオニル力!レニチンインプロピルエステμの製造
: 力lレニチンインプロピνエステ/L/1g(0,00
5モ/L/)に塩化プロピオニル1tJ(0,01モル
)を加える。得られた混合物を攪拌しながら室温でカル
ニチンイソプロピルエステルが完全に溶解fる1で保つ
(24時間以内)。得られた溶液にエチMエーテルを加
えると濃厚油状物が沈降する。
こレヲイソブロバノールーエチlレエーテMで繰り返し
処理し、次に示す物性の化合物を得た。収率75%。
元素分析、C13H26CI NO4として、計算値:
C152、78%iH,8,86%iN、474%1c
111.98%、笑劇[:C,52,65%iH,8,
78%iN、4.65%1c112.02%。
NMR1δ:5.7(m、ll−i、 CH) i 4
.9 (CH2) i 8.2 (1,9H,N(CH
3)3  f菖2.7(d、2H,CH−CH2CO)
H2−5((1,2H1C旦zcH3) H1,2(m
、9 H、CH2−CH3%参考例4 イソブチリシカルニチンイソブチ〃エステ〃の製造(方
法A): イソプチリμカNニチンのm造:− 力〜ニチン8g(0,015モル)のトリフNオワ酢酸
5wLt浴液に塩化イソブチリ/L’lOwJ(0,0
96モル]を部用する。得られた混合物ヲ45°Cで4
時間保ち、これにアセトンを加え、残ったカルニチンを
炉去する。浴液に無水エナルエーテNを加え、所望生成
物2g(収率66%)を沈殿させた。融点114〜11
6°C0 TLC展開剤CHCl3、C)1308%NH350:
80:8 + 8(d、2H1,>N −Cf(2−) !8.28 
(S、9+ H−(CH3)3N  3B 2.8 (d、2H,二
CH2COO−ィンプチリル力!レニチン酸クロリドの
製造:イソブチリルカνニチン2.7 g (0,01
モA/)を塩化オキサリ/L’4.5m/(0,05モ
ル]に懸濁させ、懸濁液を攪拌しながら室温で4時間保
つ。次いで、懸濁液を無水エチルエーテlしで希釈し、
減圧下に濃縮する。残渣を焦水エチ7レエーテルで2回
処理し、得られた粗生成物2.5g(0,009モル)
金欠の反応に用いる。
インブチリMカMニチンインブチ〃エステνの製造ニー インブタノ−/L/15−をO’Cで攪拌しなからイン
ブチリルカ7レニチン酸クロリド2.6g(0,009
モ/L′)を加える。反応混合物を攪拌しながら温度を
約0℃に保持して1時間保つ。次いで、混合物を濃縮し
、残渣を無水アセトンに溶解し、得られた溶液を無水炭
酸ナトリウムで中性にする。混合物を濾過した後、乾固
する。残渣2.8g(0,Q07g)はイソブチリμカ
ルニチンイソブチルエステνであった。収率70%。
NMR1δ:5.7(m、I Hl−CM −) i 
8゜CO + 9(m、4H1〉N −CH2−−CH20−) ; 
z薬理効果の試験 本発明を構成する活性化合物の薬理効果について次のと
シシ試験を行なった。
(@)急性毒性(LD50) ホワイル(C,S、Weil J 署:テーブルス・フ
ォア・コンビニエンド・カルキュレイジョン・オブ・メ
デイアン−エフェクト・ドース(LD50またはED5
Q )アンド・インストラクションズ・オン・セy ・
ニー ス(Tables for convenien
t calculationof median −e
ffect dose (LD50 or ED50 
) andinstructions on thei
r use) (バイオメトリ・ンクス(Biomet
rics ) 249 w 268頁(19−52年)
〕に記載の方法によシ、活性化合物をプツトに腹腔内ま
たは経口的のいずれかの方法で投与し、その薬品耐性 
を研究した。その結果、活性化合物はすぐれた耐性 を
示すことを見出したべ第1表参照)。
(b)中枢神経系(CNS)に及ぼす効果アーウィン(
Irwin S、 )、/ f I y (Nodin
J、 H,)、シーブ’) (Siegler P、 
E  ) ; ア=−qル・アンド・クリニカル・ファ
ーマコロージク・テクニクス・イン・ドヲグ◆エバリュ
エイション(Animal and C11nical
 Pharmacologic techniques
in Drug Evaluation ) (イヤー
・ブック◆メディカル、 /< )IJ ケ、(ジョン
(Year Book MedicalPubl  )
 ; シカゴ(1964年)86刊〕に記載の方法を用
いた。
摘出したラットの脳を1時間用い、試験のための活性化
合物50〜100wg1腹腔内投与し、脳セロトニン(
5−HT)と5−ヒドロキシインド−〃酢酸(5−)1
1AA)tl−1y ンセA/ (Ansell)とビ
ーゾン(Beeson ) :アナリテイカル・バイオ
ケミ7、 トIJ −(Anal、Biochem、)
第23巻196〜206頁(1968年)釦よびマイケ
ル(Maickel  )とコックス(Cox)Hイ:
yp−tショナル・ジャーナル・オブ・ニューロファマ
コロジ−(Int、 J、Neuropharmaco
l  )第7巻275〜281頁(1968年)の測定
法で測定した。結果を第1表に示す。
本発明の活性化合物は、これを薬学的技術に熟達した技
術者によ〈知られた常套の方法 により製せられた通常
の薬剤型に製剤し、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。これらの薬剤は錠剤、カプセル剤、溶液、
シロップ剤などのような経口投与用固体筐たは液体投与
剤型釦よびアンプNもしくはバイアμ入滅菌溶液のよう
な注射剤型を包含する。
上記のような薬剤型のために通常の溶媒、希釈剤釦よび
賦形剤を使用することができる−0また必要に応じて甘
味剤、香味剤)よび保存剤を存在せしめてもよい。補助
剤については制限はないが、薬学的技術に熟達した技術
者に自明の物質、たとえばナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ボリンNベート、マンニド−〜、ンlレビ
トー〜、殿粉、アビセル、りlレフ、その他の物質が挙
げられる。
投与量は患者の年令、体重釦よび一般的条件に注意を払
い一健全な職業的判断を下し得る医師の指図に従って定
めなければならない。活性化合物ば5〜8ダ/に9(体
重)7日の低い投与量で薬理効果を得ることができるが
、約10〜50ダ/kq/日の投与量で投与するのが好
筐しい。本発明化合物は毒性が低いので、必要なときは
いつでも投与:tt多くして安全に投与することができ
る。
活性化合物はその投与薬剤型にもよるが、次のような投
与量で投与することができる。かかる投与量は単なる例
示であって投与量の範囲を限定するものと理解されては
ならない。
バイアル用:5〜500ダ カプセル剤用:15〜50Mg 錠剤用:15〜500My 経口溶液用二15〜501v

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアシルカルニチンのエステル [式中、R’はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
    ソブチリルまたはアセトアセチル;R”はメトキシ、イ
    ソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、トリクロロエチ
    ルオキシまたは1−メチル−2−カルベトキシエチルオ
    キシ;X^−はハロゲン陰イオンを表わす。] を有効成分とする抗うつ剤。 2、アシルカルニチンのエステル約5〜500mgを含
    む単位投与形である特許請求の範囲第1項記載の抗うつ
    剤。
JP2267503A 1979-04-23 1990-10-03 抗うつ剤 Pending JPH03236318A (ja)

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