JPH03236318A - 抗うつ剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗うつ剤、特にアシル−カルニチンのエステ
ルを有効成分とする抗うつ剤に関する。
ルを有効成分とする抗うつ剤に関する。
本発明の抗うつ剤における有効成分は、ＯＲ’
［式中、Ｒｏはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリルまたはアセトアセチル；Ｒ”はメトキシ、イ
ソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、トリクロロエチ
ルオキシまたは１−メチル−２カルベトキシエチルオキ
シ；Ｘはハロゲン陰イオンを表わす。］ で示されるアシル−カルニチンのエステルである。
ソブチリルまたはアセトアセチル；Ｒ”はメトキシ、イ
ソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、トリクロロエチ
ルオキシまたは１−メチル−２カルベトキシエチルオキ
シ；Ｘはハロゲン陰イオンを表わす。］ で示されるアシル−カルニチンのエステルである。
本発明で有効成分として使用するエステル［Ｉ］は、活
性の持続性および心筋興奮性を抑制する効果の欠如のゆ
えに重要な変力性効果（ｉｎｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃ
ｔ）を有していることがわかった。理論的な説明はここ
では行わないが、これは、エステル結合がアシル−カル
ニチンを急激な代謝分解および急激な血中濃度の低下か
ら保護するものと考えられている。本発明の化合物は、
中枢セロトニン活性の変化から成る大脳神経化学的効果
を発揮する。
性の持続性および心筋興奮性を抑制する効果の欠如のゆ
えに重要な変力性効果（ｉｎｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃ
ｔ）を有していることがわかった。理論的な説明はここ
では行わないが、これは、エステル結合がアシル−カル
ニチンを急激な代謝分解および急激な血中濃度の低下か
ら保護するものと考えられている。本発明の化合物は、
中枢セロトニン活性の変化から成る大脳神経化学的効果
を発揮する。
従って、本発明のエステル［１］は、たとえば抗うつ剤
として、特に睡眠障害に由来するうつ状態の改善処置の
ために用いられる。
として、特に睡眠障害に由来するうつ状態の改善処置の
ために用いられる。
本発明によれば、エステル［１１は、出発物質としてカ
ルニチン（塩酸塩）を用い、ヒドロキシル基をまずアシ
ル基に変換し、次いでカルニチンのカルボキシル基をエ
ステル化する（方法Ａ）かまたはカルニチンのカルボキ
シル基をまずエステル化し次いでカルニチンのヒドロキ
シル基をアシル基に変換する（方法Ｂ）かにより調整す
ることができる。
ルニチン（塩酸塩）を用い、ヒドロキシル基をまずアシ
ル基に変換し、次いでカルニチンのカルボキシル基をエ
ステル化する（方法Ａ）かまたはカルニチンのカルボキ
シル基をまずエステル化し次いでカルニチンのヒドロキ
シル基をアシル基に変換する（方法Ｂ）かにより調整す
ることができる。
さらに詳しく説明すると、方法Ａは、次の工程、すなわ
ち、 （ａ） 有機酸および対応する酸無水物から成る群か
ら選ばれた溶媒に溶解したカルニチンに式＝Ｒ″Ｘ ［式中、Ｒ′およびＸは前記と同意義。］で示されるハ
ロゲン化アシルを加え、得られた混合物を約１５〜６０
℃で約４〜４８時間保ってカルニチンの対応するアシル
誘導体を得、（ｂ） 工程（ａ）の混合物に沈殿剤を
加え、繰り返し結晶化して精製することによりカルニチ
ンのアシル誘導体を単離し、 （ｃ） 工ｆｉ（ｂ）で得たカルニチンのアシル誘導
体を約２５〜６０℃で約０．３〜２４時間過剰の７＼ロ
ゲン化剤と反応させ、過剰部分のハロゲン化剤を除去し
てカルニチンのアシル誘導体の対応する酸ハロゲン化物
を得、 （ｄ） 工程（ｃ）で得たカルニチンのアシル誘導体
の酸ハロゲン化物を式： ［式中、Ｒ”は前記と同意義。］ で示されるアルコールと縮合させ、得られた混合物を撹
拌下に室温で２〜２４時間保ってエステル［Ｉ］を得、
次いで （ｅ） 工程（ｄ）の混合物を乾燥し、有機溶媒から
繰り返し結晶化してエステル［Ｉ］を単離することから
成る。
ち、 （ａ） 有機酸および対応する酸無水物から成る群か
ら選ばれた溶媒に溶解したカルニチンに式＝Ｒ″Ｘ ［式中、Ｒ′およびＸは前記と同意義。］で示されるハ
ロゲン化アシルを加え、得られた混合物を約１５〜６０
℃で約４〜４８時間保ってカルニチンの対応するアシル
誘導体を得、（ｂ） 工程（ａ）の混合物に沈殿剤を
加え、繰り返し結晶化して精製することによりカルニチ
ンのアシル誘導体を単離し、 （ｃ） 工ｆｉ（ｂ）で得たカルニチンのアシル誘導
体を約２５〜６０℃で約０．３〜２４時間過剰の７＼ロ
ゲン化剤と反応させ、過剰部分のハロゲン化剤を除去し
てカルニチンのアシル誘導体の対応する酸ハロゲン化物
を得、 （ｄ） 工程（ｃ）で得たカルニチンのアシル誘導体
の酸ハロゲン化物を式： ［式中、Ｒ”は前記と同意義。］ で示されるアルコールと縮合させ、得られた混合物を撹
拌下に室温で２〜２４時間保ってエステル［Ｉ］を得、
次いで （ｅ） 工程（ｄ）の混合物を乾燥し、有機溶媒から
繰り返し結晶化してエステル［Ｉ］を単離することから
成る。
方法Ａは、たとえば、次の合成経路図１により示され尋
る。
る。
経路図１
工程（ａ）にかいて、カルニチンを溶解する有機酸筐た
は対応する酸無水物は、ハロゲン化されているのが好ま
しい。特に好！しい溶媒は、トリクロロ酢酸会よびトリ
クロロ酢酸である。
は対応する酸無水物は、ハロゲン化されているのが好ま
しい。特に好！しい溶媒は、トリクロロ酢酸会よびトリ
クロロ酢酸である。
工程（ｂンにかいて、沈殿剤はエーテル類ｐよびケトン
類から選ばれ、エチνエーテＭが特に好筐しい。力〜ニ
チンのアシル誘導体を繰り返し結晶化して精製する工程
ではエタノール、アセトン、インプロパノ−ｆｖｌ−よ
びアセトニトリＭが好筐しく用いられる。
類から選ばれ、エチνエーテＭが特に好筐しい。力〜ニ
チンのアシル誘導体を繰り返し結晶化して精製する工程
ではエタノール、アセトン、インプロパノ−ｆｖｌ−よ
びアセトニトリＭが好筐しく用いられる。
工程（Ｃ）にかいて、ハロゲン化は、好壕しくは塩素化
である。好捷しくば、塩素化は、種化チオ二Ｍにより約
４０〜５０℃で約２ＯＮ４０分、または五塩化リンによ
り有機溶媒（７′ｃとえはクロロホルム）中室温で約２
２〜２６時間かけて行われる。
である。好捷しくば、塩素化は、種化チオ二Ｍにより約
４０〜５０℃で約２ＯＮ４０分、または五塩化リンによ
り有機溶媒（７′ｃとえはクロロホルム）中室温で約２
２〜２６時間かけて行われる。
工程（ｄ）にかいて、網台は−選ばれたアルコールに力
Ｎニチンのアシル誘導体のハロゲン化物をその！！で筐
ｆｃは有機無水不活性溶媒（たとえばクロロホμムまた
は塩化メチレン）に溶解して加える。
Ｎニチンのアシル誘導体のハロゲン化物をその！！で筐
ｆｃは有機無水不活性溶媒（たとえばクロロホμムまた
は塩化メチレン）に溶解して加える。
方法ＢＦｉ、次の工程、すなわち、
（０力Ｎニチンを式：
〔式中、ｋ′は前記と同意義。〕
で示される所望のアルコールに懸濁させ、（Ｆ９）工程
（０の懸濁成金無水無機酸と反応させ、懸濁した力Ｎニ
チンを完全に溶解濾せて対応するエステ／ｌ／余得、 （す工程（町で得たエステ／Ｉ／を式：〔式中、Ｒ／
ｓ、よびＸは前記と同意義。〕で示されるハロゲン化ア
シルの過剰量と反応させ、得られた混合物を約２５〜４
０°Ｃで約２〜２４時間保って対応する力Ｎニチンのア
シル誘導体のエステνＣＩ’″３を得、 内エステｌし〔Ｉ″ｌｉ含む混合物を過剰部分のハロゲ
ン化アシｐが浴解しつる有機溶媒で処理してエステ／Ｌ
’刀）ら過剰部分のハロゲン化アジアし部分離し１次い
で （０繰シ返し結晶化してエステμ（Ｉ’ｌを精製するこ
とから取る。
（０の懸濁成金無水無機酸と反応させ、懸濁した力Ｎニ
チンを完全に溶解濾せて対応するエステ／ｌ／余得、 （す工程（町で得たエステ／Ｉ／を式：〔式中、Ｒ／
ｓ、よびＸは前記と同意義。〕で示されるハロゲン化ア
シルの過剰量と反応させ、得られた混合物を約２５〜４
０°Ｃで約２〜２４時間保って対応する力Ｎニチンのア
シル誘導体のエステνＣＩ’″３を得、 内エステｌし〔Ｉ″ｌｉ含む混合物を過剰部分のハロゲ
ン化アシｐが浴解しつる有機溶媒で処理してエステ／Ｌ
’刀）ら過剰部分のハロゲン化アジアし部分離し１次い
で （０繰シ返し結晶化してエステμ（Ｉ’ｌを精製するこ
とから取る。
方法Ｂば、たとえば次の合成経路図２で示される。
経路図２＝
工程（りに釦いて、エステル化は、好ましくは力Ｍニチ
ンのアルコ−Ａ／懸濁液に塩化水素気体を懸濁相が消失
する１で吹き込むか、筐たは力〜ニチンのアルコ−Ｖ＠
濁液に濃硫酸を加え、得られた混合物を還流温度で懸濁
相が消失する壕で加熱するかして行う。
ンのアルコ−Ａ／懸濁液に塩化水素気体を懸濁相が消失
する１で吹き込むか、筐たは力〜ニチンのアルコ−Ｖ＠
濁液に濃硫酸を加え、得られた混合物を還流温度で懸濁
相が消失する壕で加熱するかして行う。
工程（０にかいて、ハロゲン化アシＮとしては通常塩化
アシ／Ｌ／（たとえば塩化アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなど）が用いられる。工程（りで得たカルニチン
のエステ〜に対する過剰の塩化アシルは、モＭ比８：１
〜５：１の範囲、好筐しくに２：ｌで用いられる− 次に参考例金示し、エステル［ｌ］の製造法を具体的に
説明する。
アシ／Ｌ／（たとえば塩化アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなど）が用いられる。工程（りで得たカルニチン
のエステ〜に対する過剰の塩化アシルは、モＭ比８：１
〜５：１の範囲、好筐しくに２：ｌで用いられる− 次に参考例金示し、エステル［ｌ］の製造法を具体的に
説明する。
アセチＭカルニチンインプロピ〃エステＭの製造（方法
Ａ）ニー アセチ〃カルニチンクロリドの製造ニーカルニチンクロ
リド２１１氷酢酸２０ｖｎｌに溶解し、塩化アセチル１
０ｒｎｌをこれに加える。反応混合物乞室温で４８時間
保つ。過剰の塩化アセチルおよび溶媒を減圧下に５０°
Ｃの水浴上で加熱して除去−ｊる。残渣ヲインプロバノ
＝！レーエチｌレエーテルから結晶化して純品を得た。
Ａ）ニー アセチ〃カルニチンクロリドの製造ニーカルニチンクロ
リド２１１氷酢酸２０ｖｎｌに溶解し、塩化アセチル１
０ｒｎｌをこれに加える。反応混合物乞室温で４８時間
保つ。過剰の塩化アセチルおよび溶媒を減圧下に５０°
Ｃの水浴上で加熱して除去−ｊる。残渣ヲインプロバノ
＝！レーエチｌレエーテルから結晶化して純品を得た。
融点１８８°Ｃ（分解）。収率９０％。
元素分析、Ｃ７Ｈｌ６ ＣＩ ＮＯ３として、計算［：
Ｃ４２，５８％ｉＨ，８，１６％ｉＮ、７．０９％；Ｃ
１゜１７、９４％、実測値：に、４２．８９％ｉ）１，
８．１８％蔓Ｎ７．２０％ｉｃ１，１７．６８％。
Ｃ４２，５８％ｉＨ，８，１６％ｉＮ、７．０９％；Ｃ
１゜１７、９４％、実測値：に、４２．８９％ｉ）１，
８．１８％蔓Ｎ７．２０％ｉｃ１，１７．６８％。
十
８．８２（ｄ、２ Ｈｌ−１＞Ｎ−ＣＨ２−） ｉ ８
．２０ （１、十 ９Ｈ１（ＣＨ３）３Ｎ−） ｉ ２．６８ （ｄ、２Ｈ
１−ＣＨ２−Ｃｏ−）；２゜０２（Ｓ、３Ｈ％ＣＯＣＨ
３） ｉ２０ アセチＭカ〜ニチンクロリドの酸クロリドの製造ニー 前述の工程で得たアセチルカＭニチンクロリド２ｇ（０
，０１モル）ヲ塩化オキサリル５ｒｎｌｃ／Ｃ＠濁する
。反応混合物を室温で４時間保つ。次いで、過剰の塩化
オキサＩＪ ／ｌ／を減圧下に除去する。残渣ヲ無水エ
チルエーテｌしの少量（１０ｄ）で３回洗浄した後、減
圧下に保持して溶媒を完全に除去する。残渣はそのｉｔ
次の反応に用いる。
．２０ （１、十 ９Ｈ１（ＣＨ３）３Ｎ−） ｉ ２．６８ （ｄ、２Ｈ
１−ＣＨ２−Ｃｏ−）；２゜０２（Ｓ、３Ｈ％ＣＯＣＨ
３） ｉ２０ アセチＭカ〜ニチンクロリドの酸クロリドの製造ニー 前述の工程で得たアセチルカＭニチンクロリド２ｇ（０
，０１モル）ヲ塩化オキサリル５ｒｎｌｃ／Ｃ＠濁する
。反応混合物を室温で４時間保つ。次いで、過剰の塩化
オキサＩＪ ／ｌ／を減圧下に除去する。残渣ヲ無水エ
チルエーテｌしの少量（１０ｄ）で３回洗浄した後、減
圧下に保持して溶媒を完全に除去する。残渣はそのｉｔ
次の反応に用いる。
アセチＮカＭニチンイソプロビ〜エズテ〜の製造：
上で得た酸塩化物２ｇｆ；？よび過剰のイソプロパノ−
ＩＬ／（８−）を室温で８時間攪拌して反応させる。次
いで、エチ〃エーテＩｖ４００＋＋Ｊｙｋ反応混合物に
加える。すると濃厚油状物が沈降する。母液を傾しやし
、沈降物を無水ＣＨ３ＣＮ で処理する。
ＩＬ／（８−）を室温で８時間攪拌して反応させる。次
いで、エチ〃エーテＩｖ４００＋＋Ｊｙｋ反応混合物に
加える。すると濃厚油状物が沈降する。母液を傾しやし
、沈降物を無水ＣＨ３ＣＮ で処理する。
未反応アセチルカルニチンを透明溶液から分離し、枦取
する。ＣＨ３ＣＮ ｆ留去する。残渣を五塩化リン上で
乾燥して所望の生成物を得た。収率７５％。
する。ＣＨ３ＣＮ ｆ留去する。残渣を五塩化リン上で
乾燥して所望の生成物を得た。収率７５％。
元素分析、Ｃｌ２Ｈ２４ＣＩ ＮＯ４として、計算値：
Ｃ５１，１５％ｉＨ，８，５８％ｉＮ、４．９７％、！
！測［：Ｃ： ５１．００％ｉ）ｉ、８．５５％、Ｎ
、４．８１％。
Ｃ５１，１５％ｉＨ，８，５８％ｉＮ、４．９７％、！
！測［：Ｃ： ５１．００％ｉ）ｉ、８．５５％、Ｎ
、４．８１％。
〉Ｎ−ＣＨ２−） ｉ ８．２ （ｆｉ、ｇ ｌ（、Ｎ
−（ＣＨ３）３ ））； ＣＤ３ＣＮ 。
−（ＣＨ３）３ ））； ＣＤ３ＣＮ 。
参考例２
アセチルカＭニチンクロリドとβ−ヒドロキシ酪酸エチ
ルのエステルの製造（方法Ａ）ニー８−ヒドロキシ酪酸
エチルエステ〃の製造ニー８−ヒドロキシ酪酸２ｇ（０
，０２モ／Ｉ／）の無水エタノール５〇−溶液釦よび濃
硫酸２−を還流温で１５時間保つ。エタノールを留去し
、残渣會水ｐよびエチルエーテ〜で処理する。有機相を
着炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化す） ＩＪ
ウム水溶液で中性に々る捷で洗浄する。溶液を無水硫酸
す） ＋１ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。
ルのエステルの製造（方法Ａ）ニー８−ヒドロキシ酪酸
エチルエステ〃の製造ニー８−ヒドロキシ酪酸２ｇ（０
，０２モ／Ｉ／）の無水エタノール５〇−溶液釦よび濃
硫酸２−を還流温で１５時間保つ。エタノールを留去し
、残渣會水ｐよびエチルエーテ〜で処理する。有機相を
着炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化す） ＩＪ
ウム水溶液で中性に々る捷で洗浄する。溶液を無水硫酸
す） ＋１ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。
残渣は３−ヒドロキシ酪酸エチルエーテνテアツた。こ
の化合物はそのま１次の反応に用いる。
の化合物はそのま１次の反応に用いる。
アセチｌレカＮニチンとβ−ヒドロキシ酪酸エチルのエ
ステνの製造ニー 参考例１に訃いて得たアセチルカルニチンの酸クロリド
の溶液（無水ＣＨ２Ｇ１２８０ ＷＬｔに０．０１モｌ
ｖ）に先に調製したβ−ヒドロキシ酪酸エチルの無水Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２２０−溶液を加える。反応混合物を攪拌しな
がら室温で５時間保つ。次いで、これにエチＭエーテ／
Ｌ／Ｚｏｏ−を加えると、濃厚油状物が沈降する。溶液
を傾しやし、残渣を壕ずエチルエーテル５０ＷＬｔで洗
浄し、次いで無水ＣＨ３ＣＮ で処理する。溶液からア
セチルカルニチンの結晶を析出し、沖去する。炉液を再
びエチルエーテ〃で沈殿させる。沈降物質を無水ＣＨ３
ＣＮで処理し、濾過し、蒸発させる。得られた濃厚油状
物を五酸化リンの存在下に乾燥する。収率６０％。
ステνの製造ニー 参考例１に訃いて得たアセチルカルニチンの酸クロリド
の溶液（無水ＣＨ２Ｇ１２８０ ＷＬｔに０．０１モｌ
ｖ）に先に調製したβ−ヒドロキシ酪酸エチルの無水Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２２０−溶液を加える。反応混合物を攪拌しな
がら室温で５時間保つ。次いで、これにエチＭエーテ／
Ｌ／Ｚｏｏ−を加えると、濃厚油状物が沈降する。溶液
を傾しやし、残渣を壕ずエチルエーテル５０ＷＬｔで洗
浄し、次いで無水ＣＨ３ＣＮ で処理する。溶液からア
セチルカルニチンの結晶を析出し、沖去する。炉液を再
びエチルエーテ〃で沈殿させる。沈降物質を無水ＣＨ３
ＣＮで処理し、濾過し、蒸発させる。得られた濃厚油状
物を五酸化リンの存在下に乾燥する。収率６０％。
元素分析、Ｃ１５Ｈ２８ＣＩＮＯ６として、計算値二〇
。
。
５０．７７％ｉＨ，７，９５％ｉＮ、１０．０２％、実
測値：Ｃ５０，８１％ｉＨ，７，６８％ｉＮ、１０゜１
７％。
測値：Ｃ５０，８１％ｉＨ，７，６８％ｉＮ、１０゜１
７％。
参考例３
ブロビオニルカ〜ニチンイソプロビνエステＭの製造（
方法Ａ）： 力シニチンイソプロビＭエステ〜のｍ造：−力Ｎニチン
１．９８ｇ（０，０１モ／Ｌ／）をインプロパノ−／Ｌ
／１０−に懸濁する。無水気体塩化水素を５°Ｃで懸濁
液に吹き込んで飽和させる。次いで。
方法Ａ）： 力シニチンイソプロビＭエステ〜のｍ造：−力Ｎニチン
１．９８ｇ（０，０１モ／Ｌ／）をインプロパノ−／Ｌ
／１０−に懸濁する。無水気体塩化水素を５°Ｃで懸濁
液に吹き込んで飽和させる。次いで。
溶液金６０’Ｃで８時間保った後、減圧下に濃縮し、残
ｆ’ｔイソブロパノーν一エチνエーテ〃で結晶化する
。収率６５％。融点１４５〜１５０°Ｃ０元素分析−Ｃ
１０Ｈ２２ＣＩ ＮＯ３として、計＄値：Ｃ５０、１［
１％ｉＨ，９，２５％ｉＮ、５．８４％ｉｃｌ。
ｆ’ｔイソブロパノーν一エチνエーテ〃で結晶化する
。収率６５％。融点１４５〜１５０°Ｃ０元素分析−Ｃ
１０Ｈ２２ＣＩ ＮＯ３として、計＄値：Ｃ５０、１［
１％ｉＨ，９，２５％ｉＮ、５．８４％ｉｃｌ。
１４．７９％、実測値：Ｃ，４９，６５％−，Ｈ，９，
２＋ ＞Ｎ−ＣＨ２−） ； ８゜２（３，９Ｈ，Ｎ（ＣＨ３
）５））；Ｄ２０゜ プロビオニル力！レニチンインプロピルエステμの製造
： 力ｌレニチンインプロピνエステ／Ｌ／１ｇ（０，００
５モ／Ｌ／）に塩化プロピオニル１ｔＪ（０，０１モル
）を加える。得られた混合物を攪拌しながら室温でカル
ニチンイソプロピルエステルが完全に溶解ｆる１で保つ
（２４時間以内）。得られた溶液にエチＭエーテルを加
えると濃厚油状物が沈降する。
２＋ ＞Ｎ−ＣＨ２−） ； ８゜２（３，９Ｈ，Ｎ（ＣＨ３
）５））；Ｄ２０゜ プロビオニル力！レニチンインプロピルエステμの製造
： 力ｌレニチンインプロピνエステ／Ｌ／１ｇ（０，００
５モ／Ｌ／）に塩化プロピオニル１ｔＪ（０，０１モル
）を加える。得られた混合物を攪拌しながら室温でカル
ニチンイソプロピルエステルが完全に溶解ｆる１で保つ
（２４時間以内）。得られた溶液にエチＭエーテルを加
えると濃厚油状物が沈降する。
こレヲイソブロバノールーエチｌレエーテＭで繰り返し
処理し、次に示す物性の化合物を得た。収率７５％。
処理し、次に示す物性の化合物を得た。収率７５％。
元素分析、Ｃ１３Ｈ２６ＣＩ ＮＯ４として、計算値：
Ｃ１５２、７８％ｉＨ，８，８６％ｉＮ、４７４％１ｃ
１１１．９８％、笑劇［：Ｃ，５２，６５％ｉＨ，８，
７８％ｉＮ、４．６５％１ｃ１１２．０２％。
Ｃ１５２、７８％ｉＨ，８，８６％ｉＮ、４７４％１ｃ
１１１．９８％、笑劇［：Ｃ，５２，６５％ｉＨ，８，
７８％ｉＮ、４．６５％１ｃ１１２．０２％。
ＮＭＲ１δ：５．７（ｍ、ｌｌ−ｉ、 ＣＨ） ｉ ４
．９ （ＣＨ２） ｉ ８．２ （１，９Ｈ，Ｎ（ＣＨ
３）３ ｆ菖２．７（ｄ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２ＣＯ）
Ｈ２−５（（１，２Ｈ１Ｃ旦ｚｃＨ３） Ｈ１，２（ｍ
、９ Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３％参考例４ イソブチリシカルニチンイソブチ〃エステ〃の製造（方
法Ａ）： イソプチリμカＮニチンのｍ造：− 力〜ニチン８ｇ（０，０１５モル）のトリフＮオワ酢酸
５ｗＬｔ浴液に塩化イソブチリ／Ｌ’ｌＯｗＪ（０，０
９６モル］を部用する。得られた混合物ヲ４５°Ｃで４
時間保ち、これにアセトンを加え、残ったカルニチンを
炉去する。浴液に無水エナルエーテＮを加え、所望生成
物２ｇ（収率６６％）を沈殿させた。融点１１４〜１１
６°Ｃ０ ＴＬＣ展開剤ＣＨＣｌ３、Ｃ）１３０８％ＮＨ３５０：
８０：８ ＋ ８（ｄ、２Ｈ１，＞Ｎ −Ｃｆ（２−） ！８．２８
（Ｓ、９＋ Ｈ−（ＣＨ３）３Ｎ ３Ｂ ２．８ （ｄ、２Ｈ，二
ＣＨ２ＣＯＯ−ィンプチリル力！レニチン酸クロリドの
製造：イソブチリルカνニチン２．７ ｇ （０，０１
モＡ／）を塩化オキサリ／Ｌ’４．５ｍ／（０，０５モ
ル］に懸濁させ、懸濁液を攪拌しながら室温で４時間保
つ。次いで、懸濁液を無水エチルエーテｌしで希釈し、
減圧下に濃縮する。残渣を焦水エチ７レエーテルで２回
処理し、得られた粗生成物２．５ｇ（０，００９モル）
金欠の反応に用いる。
．９ （ＣＨ２） ｉ ８．２ （１，９Ｈ，Ｎ（ＣＨ
３）３ ｆ菖２．７（ｄ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２ＣＯ）
Ｈ２−５（（１，２Ｈ１Ｃ旦ｚｃＨ３） Ｈ１，２（ｍ
、９ Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３％参考例４ イソブチリシカルニチンイソブチ〃エステ〃の製造（方
法Ａ）： イソプチリμカＮニチンのｍ造：− 力〜ニチン８ｇ（０，０１５モル）のトリフＮオワ酢酸
５ｗＬｔ浴液に塩化イソブチリ／Ｌ’ｌＯｗＪ（０，０
９６モル］を部用する。得られた混合物ヲ４５°Ｃで４
時間保ち、これにアセトンを加え、残ったカルニチンを
炉去する。浴液に無水エナルエーテＮを加え、所望生成
物２ｇ（収率６６％）を沈殿させた。融点１１４〜１１
６°Ｃ０ ＴＬＣ展開剤ＣＨＣｌ３、Ｃ）１３０８％ＮＨ３５０：
８０：８ ＋ ８（ｄ、２Ｈ１，＞Ｎ −Ｃｆ（２−） ！８．２８
（Ｓ、９＋ Ｈ−（ＣＨ３）３Ｎ ３Ｂ ２．８ （ｄ、２Ｈ，二
ＣＨ２ＣＯＯ−ィンプチリル力！レニチン酸クロリドの
製造：イソブチリルカνニチン２．７ ｇ （０，０１
モＡ／）を塩化オキサリ／Ｌ’４．５ｍ／（０，０５モ
ル］に懸濁させ、懸濁液を攪拌しながら室温で４時間保
つ。次いで、懸濁液を無水エチルエーテｌしで希釈し、
減圧下に濃縮する。残渣を焦水エチ７レエーテルで２回
処理し、得られた粗生成物２．５ｇ（０，００９モル）
金欠の反応に用いる。
インブチリＭカＭニチンインブチ〃エステνの製造ニー
インブタノ−／Ｌ／１５−をＯ’Ｃで攪拌しなからイン
ブチリルカ７レニチン酸クロリド２．６ｇ（０，００９
モ／Ｌ′）を加える。反応混合物を攪拌しながら温度を
約０℃に保持して１時間保つ。次いで、混合物を濃縮し
、残渣を無水アセトンに溶解し、得られた溶液を無水炭
酸ナトリウムで中性にする。混合物を濾過した後、乾固
する。残渣２．８ｇ（０，Ｑ０７ｇ）はイソブチリμカ
ルニチンイソブチルエステνであった。収率７０％。
ブチリルカ７レニチン酸クロリド２．６ｇ（０，００９
モ／Ｌ′）を加える。反応混合物を攪拌しながら温度を
約０℃に保持して１時間保つ。次いで、混合物を濃縮し
、残渣を無水アセトンに溶解し、得られた溶液を無水炭
酸ナトリウムで中性にする。混合物を濾過した後、乾固
する。残渣２．８ｇ（０，Ｑ０７ｇ）はイソブチリμカ
ルニチンイソブチルエステνであった。収率７０％。
ＮＭＲ１δ：５．７（ｍ、Ｉ Ｈｌ−ＣＭ −） ｉ
８゜ＣＯ ＋ ９（ｍ、４Ｈ１〉Ｎ −ＣＨ２−−ＣＨ２０−） ；
ｚ薬理効果の試験 本発明を構成する活性化合物の薬理効果について次のと
シシ試験を行なった。
８゜ＣＯ ＋ ９（ｍ、４Ｈ１〉Ｎ −ＣＨ２−−ＣＨ２０−） ；
ｚ薬理効果の試験 本発明を構成する活性化合物の薬理効果について次のと
シシ試験を行なった。
（＠）急性毒性（ＬＤ５０）
ホワイル（Ｃ，Ｓ、Ｗｅｉｌ Ｊ 署：テーブルス・フ
ォア・コンビニエンド・カルキュレイジョン・オブ・メ
デイアン−エフェクト・ドース（ＬＤ５０またはＥＤ５
Ｑ ）アンド・インストラクションズ・オン・セｙ ・
ニー ス（Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎ
ｔ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｏｆ ｍｅｄｉａｎ −ｅ
ｆｆｅｃｔ ｄｏｓｅ （ＬＤ５０ ｏｒ ＥＤ５０
） ａｎｄｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅｉ
ｒ ｕｓｅ） （バイオメトリ・ンクス（Ｂｉｏｍｅｔ
ｒｉｃｓ ） ２４９ ｗ ２６８頁（１９−５２年）
〕に記載の方法によシ、活性化合物をプツトに腹腔内ま
たは経口的のいずれかの方法で投与し、その薬品耐性
を研究した。その結果、活性化合物はすぐれた耐性 を
示すことを見出したべ第１表参照）。
ォア・コンビニエンド・カルキュレイジョン・オブ・メ
デイアン−エフェクト・ドース（ＬＤ５０またはＥＤ５
Ｑ ）アンド・インストラクションズ・オン・セｙ ・
ニー ス（Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎ
ｔ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｏｆ ｍｅｄｉａｎ −ｅ
ｆｆｅｃｔ ｄｏｓｅ （ＬＤ５０ ｏｒ ＥＤ５０
） ａｎｄｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅｉ
ｒ ｕｓｅ） （バイオメトリ・ンクス（Ｂｉｏｍｅｔ
ｒｉｃｓ ） ２４９ ｗ ２６８頁（１９−５２年）
〕に記載の方法によシ、活性化合物をプツトに腹腔内ま
たは経口的のいずれかの方法で投与し、その薬品耐性
を研究した。その結果、活性化合物はすぐれた耐性 を
示すことを見出したべ第１表参照）。
（ｂ）中枢神経系（ＣＮＳ）に及ぼす効果アーウィン（
Ｉｒｗｉｎ Ｓ、 ）、／ ｆ Ｉ ｙ （Ｎｏｄｉｎ
Ｊ、 Ｈ，）、シーブ’） （Ｓｉｅｇｌｅｒ Ｐ、
Ｅ ） ； ア＝−ｑル・アンド・クリニカル・ファ
ーマコロージク・テクニクス・イン・ドヲグ◆エバリュ
エイション（Ａｎｉｍａｌ ａｎｄ Ｃ１１ｎｉｃａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ） （イヤー
・ブック◆メディカル、 ／＜ ）ＩＪ ケ、（ジョン
（Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ ＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌ ）
； シカゴ（１９６４年）８６刊〕に記載の方法を用
いた。
Ｉｒｗｉｎ Ｓ、 ）、／ ｆ Ｉ ｙ （Ｎｏｄｉｎ
Ｊ、 Ｈ，）、シーブ’） （Ｓｉｅｇｌｅｒ Ｐ、
Ｅ ） ； ア＝−ｑル・アンド・クリニカル・ファ
ーマコロージク・テクニクス・イン・ドヲグ◆エバリュ
エイション（Ａｎｉｍａｌ ａｎｄ Ｃ１１ｎｉｃａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ） （イヤー
・ブック◆メディカル、 ／＜ ）ＩＪ ケ、（ジョン
（Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ ＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌ ）
； シカゴ（１９６４年）８６刊〕に記載の方法を用
いた。
摘出したラットの脳を１時間用い、試験のための活性化
合物５０〜１００ｗｇ１腹腔内投与し、脳セロトニン（
５−ＨＴ）と５−ヒドロキシインド−〃酢酸（５−）１
１ＡＡ）ｔｌ−１ｙ ンセＡ／ （Ａｎｓｅｌｌ）とビ
ーゾン（Ｂｅｅｓｏｎ ） ：アナリテイカル・バイオ
ケミ７、 トＩＪ −（Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）
第２３巻１９６〜２０６頁（１９６８年）釦よびマイケ
ル（Ｍａｉｃｋｅｌ ）とコックス（Ｃｏｘ）Ｈイ：
ｙｐ−ｔショナル・ジャーナル・オブ・ニューロファマ
コロジ−（Ｉｎｔ、 Ｊ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ ）第７巻２７５〜２８１頁（１９６８年）の測定
法で測定した。結果を第１表に示す。
合物５０〜１００ｗｇ１腹腔内投与し、脳セロトニン（
５−ＨＴ）と５−ヒドロキシインド−〃酢酸（５−）１
１ＡＡ）ｔｌ−１ｙ ンセＡ／ （Ａｎｓｅｌｌ）とビ
ーゾン（Ｂｅｅｓｏｎ ） ：アナリテイカル・バイオ
ケミ７、 トＩＪ −（Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）
第２３巻１９６〜２０６頁（１９６８年）釦よびマイケ
ル（Ｍａｉｃｋｅｌ ）とコックス（Ｃｏｘ）Ｈイ：
ｙｐ−ｔショナル・ジャーナル・オブ・ニューロファマ
コロジ−（Ｉｎｔ、 Ｊ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ ）第７巻２７５〜２８１頁（１９６８年）の測定
法で測定した。結果を第１表に示す。
本発明の活性化合物は、これを薬学的技術に熟達した技
術者によ〈知られた常套の方法 により製せられた通常
の薬剤型に製剤し、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。これらの薬剤は錠剤、カプセル剤、溶液、
シロップ剤などのような経口投与用固体筐たは液体投与
剤型釦よびアンプＮもしくはバイアμ入滅菌溶液のよう
な注射剤型を包含する。
術者によ〈知られた常套の方法 により製せられた通常
の薬剤型に製剤し、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。これらの薬剤は錠剤、カプセル剤、溶液、
シロップ剤などのような経口投与用固体筐たは液体投与
剤型釦よびアンプＮもしくはバイアμ入滅菌溶液のよう
な注射剤型を包含する。
上記のような薬剤型のために通常の溶媒、希釈剤釦よび
賦形剤を使用することができる−０また必要に応じて甘
味剤、香味剤）よび保存剤を存在せしめてもよい。補助
剤については制限はないが、薬学的技術に熟達した技術
者に自明の物質、たとえばナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ボリンＮベート、マンニド−〜、ンｌレビ
トー〜、殿粉、アビセル、りｌレフ、その他の物質が挙
げられる。
賦形剤を使用することができる−０また必要に応じて甘
味剤、香味剤）よび保存剤を存在せしめてもよい。補助
剤については制限はないが、薬学的技術に熟達した技術
者に自明の物質、たとえばナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ボリンＮベート、マンニド−〜、ンｌレビ
トー〜、殿粉、アビセル、りｌレフ、その他の物質が挙
げられる。
投与量は患者の年令、体重釦よび一般的条件に注意を払
い一健全な職業的判断を下し得る医師の指図に従って定
めなければならない。活性化合物ば５〜８ダ／に９（体
重）７日の低い投与量で薬理効果を得ることができるが
、約１０〜５０ダ／ｋｑ／日の投与量で投与するのが好
筐しい。本発明化合物は毒性が低いので、必要なときは
いつでも投与：ｔｔ多くして安全に投与することができ
る。
い一健全な職業的判断を下し得る医師の指図に従って定
めなければならない。活性化合物ば５〜８ダ／に９（体
重）７日の低い投与量で薬理効果を得ることができるが
、約１０〜５０ダ／ｋｑ／日の投与量で投与するのが好
筐しい。本発明化合物は毒性が低いので、必要なときは
いつでも投与：ｔｔ多くして安全に投与することができ
る。
活性化合物はその投与薬剤型にもよるが、次のような投
与量で投与することができる。かかる投与量は単なる例
示であって投与量の範囲を限定するものと理解されては
ならない。
与量で投与することができる。かかる投与量は単なる例
示であって投与量の範囲を限定するものと理解されては
ならない。
バイアル用：５〜５００ダ
カプセル剤用：１５〜５０Ｍｇ
錠剤用：１５〜５００Ｍｙ
経口溶液用二１５〜５０１ｖ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアシルカルニチンのエステル ［式中、Ｒ’はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリルまたはアセトアセチル；Ｒ”はメトキシ、イ
ソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、トリクロロエチ
ルオキシまたは１−メチル−２−カルベトキシエチルオ
キシ；Ｘ＾−はハロゲン陰イオンを表わす。］ を有効成分とする抗うつ剤。 ２、アシルカルニチンのエステル約５〜５００ｍｇを含
む単位投与形である特許請求の範囲第１項記載の抗うつ
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48816A/79 | 1979-04-23 | ||
| IT48816/79A IT1116037B (it) | 1979-04-23 | 1979-04-23 | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5482180A Division JPS55167262A (en) | 1979-04-23 | 1980-04-23 | Esters of carnitine* its manufacture and its use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03236318A true JPH03236318A (ja) | 1991-10-22 |
Family
ID=11268672
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5482180A Granted JPS55167262A (en) | 1979-04-23 | 1980-04-23 | Esters of carnitine* its manufacture and its use |
| JP5482280A Granted JPS562945A (en) | 1979-04-23 | 1980-04-23 | Amides of acylcarnitine and their manufacture and use |
| JP2267503A Pending JPH03236318A (ja) | 1979-04-23 | 1990-10-03 | 抗うつ剤 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5482180A Granted JPS55167262A (en) | 1979-04-23 | 1980-04-23 | Esters of carnitine* its manufacture and its use |
| JP5482280A Granted JPS562945A (en) | 1979-04-23 | 1980-04-23 | Amides of acylcarnitine and their manufacture and use |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4439438A (ja) |
| JP (3) | JPS55167262A (ja) |
| AT (2) | AT375336B (ja) |
| AU (2) | AU538739B2 (ja) |
| BE (2) | BE882936A (ja) |
| CH (2) | CH642849A5 (ja) |
| DE (2) | DE3015635A1 (ja) |
| DK (2) | DK170680A (ja) |
| ES (2) | ES8104987A1 (ja) |
| FR (2) | FR2455028A1 (ja) |
| GB (2) | GB2051779B (ja) |
| GR (2) | GR68052B (ja) |
| IE (2) | IE49701B1 (ja) |
| IL (2) | IL59914A (ja) |
| IT (1) | IT1116037B (ja) |
| LU (2) | LU82386A1 (ja) |
| NL (2) | NL8002370A (ja) |
| NO (2) | NO151823C (ja) |
| SE (2) | SE447244B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511531A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 男性更年期が原因の異常の予防および／または治療のためのカルニチンの使用 |
| JP2006193507A (ja) * | 2004-12-15 | 2006-07-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | うつ病の予防・治療薬 |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1120033B (it) | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| IT1144077B (it) * | 1980-01-29 | 1986-10-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
| IT1147079B (it) * | 1980-05-30 | 1986-11-19 | Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4405642A (en) * | 1980-11-28 | 1983-09-20 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| IT1170861B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1170862B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1171360B (it) * | 1981-07-03 | 1987-06-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina |
| IT1172127B (it) * | 1981-12-03 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica |
| IT1177874B (it) * | 1984-07-04 | 1987-08-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| US4897355A (en) * | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| US5550289A (en) * | 1985-01-07 | 1996-08-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(1,(1-1)-dialkyloxy)-and N-(1,(1-1)-dialkenyloxy alk-1-yl-N-N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| IT1201481B (it) * | 1985-10-08 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Pantotenil derivati |
| US5008288A (en) * | 1986-01-06 | 1991-04-16 | Alfred Stracher | Carnitine directed pharmaceutical agents |
| US4866040A (en) * | 1986-01-06 | 1989-09-12 | Alfred Stracher | Aminocarnitine directed pharmaceutical agents |
| IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
| IT1230141B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale. |
| IT1238344B (it) * | 1989-10-20 | 1993-07-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma |
| IT1240760B (it) * | 1990-02-12 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma. |
| IT1240775B (it) * | 1990-02-23 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma. |
| IT1240799B (it) * | 1990-03-15 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare. |
| US5168023A (en) * | 1990-07-04 | 1992-12-01 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Photosensitive element used in electrophotography |
| IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261231B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
| IT1261688B (it) * | 1993-05-28 | 1996-05-29 | Avantgarde Spa | Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261828B (it) | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
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| IT1299172B1 (it) * | 1998-05-06 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri perfluorurati di alcanoil l-carnitine utilizzabili quali lipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti |
| FI20030769A0 (fi) * | 2003-05-21 | 2003-05-21 | Raisio Chem Oy | Tärkkelysjohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö |
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| CN104161728A (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-26 | 北京星昊医药股份有限公司 | 氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法 |
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| JPS5058213A (ja) * | 1973-09-26 | 1975-05-21 | ||
| US4032641A (en) * | 1976-06-09 | 1977-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nicotinoyl carnitine derivatives |
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IT1143611B (it) * | 1977-11-03 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione della acetil-carnitina nella terapia delle affezioni cardiache di/tipo anossico,ischemico,cardiotossico e nelle sindromi aritmiche |
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-
1979
- 1979-04-23 IT IT48816/79A patent/IT1116037B/it active
-
1980
- 1980-04-21 IE IE801/80A patent/IE49701B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 GR GR61732A patent/GR68052B/el unknown
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