JPS61145177A - カテキン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍剤として有用な新規なカテキン誘導体に
関する。

（発明の背景） 本発明者等は種々の植物中に含まれる生理活性物質を探
索し、その薬効を検討中のところ、さきに、つるぐみ中
に含有される（−）−エビ−ガロカテキン（（−）　−
ｅｐｌ−ＧａｌｌＯｃａｔｓｃｈｉｎ）が優れた抗菌作
用を示すことを確認した。なお、（（−）−エビガロカ
テキンは、例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａａｈｅ
ｄｒｏｎ）　、２９巻、ｌ−！頁（／９７３年）に記載
されている既知物質である。

（発明の構成） 本発明者等は、上記の知見に基づき更に検討の結果、本
発明を達成したもので、その要旨は。

下記一般式（１） （上記一般式山中％式は水素原子、アセチル基又はメチ
ル基を示し、八〜Ｒ６はアセチル基又はメチル基を示す
。）で表わされるカテキン誘導体に存する。

本発明の詳細な説明するに、一般式（１）で示されるカ
テキン誘導体は文献未載の新規物質であυ、次のように
して製造される。

即ち、カテキンのアセチル誘導体ハ、　ｆ！ｌ、ｔハ、
（−）−エピ−ガロカテキンを無水のピリジンのような
溶媒に溶解し、無水酢酸を加えてアセチル化することに
よ）得られる。また、カテキンのメチル誘導体は、例え
ば、（−）−二ビーガロカテキンをメタノールに溶解し
、大過剰のジアゾメタンを用いてメチル化することによ
って得ることができる。

このようＫして製造されたカテキン誘導体は、後記実施
例に示すように、その構造が確認された。

（発明の効果） 一般式（１）で示される本発明のカテキン誘導体は、後
記参考ｆｌｌＫ記載するように、ヒーラ（Ｅｅｌａ）＃
Ｉ胞（ヒト子宮頚癌組織から分離された細胞株）に対し
優れた細胞増殖阻止作用を示し、抗腫瘍剤として有用で
ある。また、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）のような腸
内細菌に対し抑制作用を示す。抗腫瘍剤として用いる場
合、静脈内注射、皮下注射、経口カプセル等の方法で投
与され、投与量は、成人に対し、水溶剤（注射）では、
ｊ〜／　００　ｑ　／　ｉｃｇ体重、経口剤では、λＯ
〜！００ｖｑ／に９体重の範囲である。注射１点滴用製
剤とするときは、部位投与量アンプル又は添加防腐剤と
共に多投４量容器中に提供される。

この製剤は、懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中
の乳液のような形態であってよく、グルコース、ゼラチ
ンのよう１に懸濁剤、レシチン、リノール酸のような安
定化剤、アーモンド油、：ｆ：ｉナツト油のような非水
性ビヒクル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルのような防
腐剤を含んでいて４よい。

本発明の化合物を経口投与用製剤とするには、カプセル
のような腸管からの吸収に好適な形態で提供されること
が好まし＾。カプセルでは、ゼラチンのような結合剤、
乳糖のような賦形剤、ステアリン酸マグネシウムのよう
な安定剤、馬鈴薯澱粉のような崩壊剤を含有させるξと
ができる。また、シクロデキストリンのような包接剤に
よる包接化合物とし、さらに該包接化合物を酢酸フメル
酸セルロース、アクリル酸メチル・メタアクリル酸共重
合体のような腸溶性皮膜形成物質を用いて、皮膜を施す
こともできる。

製剤化の方法は、注射、点滴用製剤、経口投与用製剤の
いずれの場合においても、常法でよい。

（実施例） 以下実施例および参考例について、本発明を更に詳細に
説明する。

実施例／ （−）−エピ−ガロカテキンｊＯＭｆ（０，／６３ｍｍ
ｏ１）を無水ビリジンコ、ＯｗｔＫ溶解した溶液に、無
水酢酸０．ｊ−を加えて一夜間攪拌した後、反応液を氷
水中に入れ酢酸エチル！−で３回抽出し、分液して酢酸
エチル相を採シ、飽和重炭酸ソーダ水１０−１硫酸銅ノ
Ｏ−及び飽和食塩水１０−で逐次洗浄後、無水硫酸ソー
ダを加えて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を薄相クロマ
トクラフィーＣクロロホルム−メタノール（９ｊニー１
））により精製し、少量のクロロホルムで再結晶して融
点／１９〜／９０℃の（−）−二ビーガロカテキンーｊ
、ｊ、７．３’、グＩ　、　！１．−ヘキサアーにチー
１！り＃　（０，／　Ｏｊ　ｍｍｏｌ　）を得た。本品
の比旋光度〔α〕ｖ１工Ｒ吸収スペクトル、Ｕｖ吸収ス
ペクトル、Ｈ−ＭＭＲ、”Ｏ−ＮＭＲ及びマススペクト
ルｌニーＭａｓθは次の通υである。

〔α躍−＝７１７’（Ｑｌ、アセトン〕：工Ｒ（ＫＢｒ
）：　／７１０　、／７７０　、／７ｇθ、／３７０　
、／ツタ０゜１１３１ｃｍ−’　＃ １７７（Ｉｌｉｔη１）：Ｊ４７．−ｔｎｍ　（Ｍｌｌ
ｏｏ）　、　Ｊ７４ｎｍ（ｇ　７３０）； ’Ｅ−ＮＭＲ（？θ　ＭＨＩ？　　、　　ＯＤＯ１，）
　　δ　；　　１，９．３（ＪＲ，８）　　　＋２、コ
Ｊ（／ｊＨ，ｂｒｓ）　、　Ｊ、ｙ／（、ｚ！ｉ、ｍ）
、　ｚ、ｏ４ｔ（１ｇ。

’ｂｒｓ）　、ｓ、ｓｙ（ｉｍ、ｔ、：ｒ＝６Ｈｚ）、
　６．ｓ≦（７１１ｅ　ｄ　ｈＪ＝コ、ｇＨｇ）ａ’、
≦７（／Ｈ，ａ、Ｊ＝コ、ＫＨｚ　）　、　７．２／　
（！Ｉｌｔ　。

８）： ”Ｏ−）ｉＭＲ（ココ、ｊ　ＭＢｚ　、　ＯＤｏ　１．
）−δ；ｌターフ（ｑ）。

、！（７，Ｊ（ｑ）Ｘコ、コ０．Ｊ（ｑ）Ｘコ、コ（７
，７（ｑ　）　、　ｊｊ、４（ｔ）。

（ａ）、／７０．０（ｓ）： ＪＣＩ−Ｍａｓ　８１！ｌ／Ｚ　：　ｊｊｌ（Ｍ”）　
、　ｊｊｄ（Ｍ−４１２。

Ｈ＝Ｏ＝Ｏ）、ＧＣり♂（Ｍ−ｇＱ、ＡｃｏＨ）実施例
− （−）　−ｘ、　ヒ−ｊｊ　ｏ　カテ＊ンｊ　ｊｖｑ　
（０，／　Ｊ’　Ｏｍｍｏｘ　）をメタノール７．０ｄ
Ｋ溶解した溶液に、大過剰（約／　０倍モル比）のジア
ゾメタンのエーテル溶液を加えて一夜間放置した後、反
応液を減圧下績縮し、得られた残渣を薄相クロマトグラ
フィー（エーテル）Ｋよシ精製し、少量のクロロホルム
で再結晶して融点ｚＪｒａ’ｃｏ（−）−二ビーガロカ
テキン−７、７、Ｊ’　、ダ′、ｊ′−ベンｐ　メ？ル
エーテルｊａｑ　（１７，／　４ｔ４ｔｍｍｏ１）を得
た。水晶の比施光度〔α３丁　工Ｒ吸収スペクトル、Ｕ
Ｖ吸収スペクトル、Ｈ−ＮＭＲ，Ｏ−ＮＭＲ及びマスス
ペクトルＥ、Ｔ−Ｍａｓｓは次のａ、Ｄである。〔６１
７ｍ−７４ｔ’（０１ｇアセトン）；工Ｒ（ＫＢｒ）：
３６００〜３２０θ、／６コｊ、／１９０゜／／Ｊθ、
／／、、２Ｑ、／θθ（７ｔＭ−”；ＵＶ（ＥｔＯ）ｉ
）：Ｊ６／　ｎｍ　（ｅ／！００）　；’Ｈ−１１ＭＲ
（りｏ　Ｍｇ２．０１）ａｌｍ）δ：Ｊ、９２（２Ｈ，
ｍ）ｍ７．７７（ｊＨ，ｓ）、３．７９（ＪＨ，ｅ）、
Ｊ、♂”　（”　＊　’　）　ｅ３、♂！（３に、８）
、　４ｔ、、２／（／Ｈ，ｍ）、ｇ、デー（Ｉｎ、ｂｒ
ｓＬ６、／　／　（／Ｈ１ｄ、　Ｊ＝Ｊ、Ｊｇｚ　）　
、　ｔ、Ｊθ（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝コ、−Ｈｚ）。

む７弘（ＪＨ，ｂｒａ）： ？、、２．／（（１）　、　ｔＪ、ｇ（４）　、　１０
０．Ｊ（ｏ）　、　１０Ｊ、ｚ（６）ｘコ。

ｊｊ３・／（ｓ）、ｊｊ７・７（８）、　ｉｚｉ、１（
ｔｓ）ｘａ、　ｉｊダ、？（ｓ）、ｊｊ９．／（ｓ）、
／！ワ、芯（８）：ＩＩ−Ｍａｓ　ｓ　ｍ／Ｚ　：　Ｊ
７ｊ（Ｍ”）　、　Ｊａｒ（Ｍ−／／、Ｈ！Ｏ）参考圀
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　′ｊ〔
ヒーラ細胞増殖抑制試験〕 実施＠ｌおよびコで得た試料化合物をジメチルスルホキ
シドに浴解し１．これをｊ％仔子牛血清加えたイーグル
ＭＥＭ培地で所定濃度に希釈し、り６大のマイクロプレ
ートに１００μｍ／　、穴で分注した。これに％／Ｘ／
が個／−に調製したヒト子宮頚癌ｆ１織由来のヒーラ細
胞の浮遊液を１０＜１７，４７穴加えた＠ これを炭酸カス雰囲気下、３７℃でダ日間培饗した後、
ゲンチアナバイオレット染色液でマイクロプレートの底
に付着増殖したヒーラ細胞を染色した。水で過剰の染色
液を洗浄後、染色されたヒーラ細胞の色素をエタノール
（１００μｍ／穴）で溶出し、その濃度を分光光度計で
鋼１１定したう 細胞数と染色された色素の量は比例するので。

上記で測足した試料の各濃度に対する色素濃度をプロッ
トし、このグラフから対照（試料化合物なし）における
ヒーラ細胞の細胞数（７００％とする）の！θ唾に相当
する試料化合物の良度をＥｉＤ、、として求めた。その
結果を表１に示す。

表　　　ｌ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （上記一般式（ I ）中、Ｒ＿１は水素原子、アセチル
   基又はメチル基を示し、Ｒ＿２〜Ｒ＿６はアセチル基又
   はメチル基を示す。）で表わされるカテキン誘導体。