DK165595B - 17-androstancarboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende samme samt anvendelse af samme til fremstilling af et medikament til behandling af svigtende hjertefunktion - Google Patents
17-androstancarboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende samme samt anvendelse af samme til fremstilling af et medikament til behandling af svigtende hjertefunktion Download PDFInfo
- Publication number
- DK165595B DK165595B DK549388A DK549388A DK165595B DK 165595 B DK165595 B DK 165595B DK 549388 A DK549388 A DK 549388A DK 549388 A DK549388 A DK 549388A DK 165595 B DK165595 B DK 165595B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- methyl
- hydroxy
- carboxylic acid
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 165595 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 17-androstancarbox-ylsyreestere, der er substitueret i position 3 med en sukkerrest, en fremgangsmåde til fremstilling af samme samt anvendelse heraf til mecHkamentfremstilling og medikamenter indeholdende samme.
5 I beskrivelsen til FR patent nr. 2.464.270 beskrives sammensætninger indeholdende forbindelser af 14-aminosteroid-typen med formlen c»3 Ri I [ J nh2 15 s2
Der er i skriftet vist eksempler på forbindelser, hvor R£ betegner en hydroxy- eller acetoxygruppe, og RJ betegner et hydrogenatom, en hydroxy-, acetoxy-, hydroxyalkyl - eller carbalkoxygruppe. Forbindelserne ifølge FR patent nr. 2.464.270 adskiller sig fra forbindelser-20 ne ifølge den foreliggende opfindelse ved substituenterne R£ i 3-stillingen, som ifølge den foreliggende opfindelse er en sukkerenhed med formlen cry 4 I FR patent nr. 2.464.270 er det beskrevet, at forbindelserne skulle 30 besidde inotrop aktivitet, hvilket muliggør deres terapeutiske anvendelse til behandling af hjertelidelser.
Der kendes endvidere steroide alkaloider fra pregnan- og androstan-rækken, hvilke alkaloider er substitueret i position 14 med en 35 aminogruppe, og eksempelvis beskrives 14^-amino-3^,20a-pregnandiol med den generelle formel
DK 165595B
2 0*3 *C«0 xif?
H
af A. Astier et al. i Bull. Soc. Chim., nr. 9-10, side 1581-1582 (1976), og andre 14j3-amino-pregnaner med den generelle formel 10 CH, cJ I ) C J NH2-
H
15 og 14j3-amino-androstaner ck3 oj I_1 20
H
er også beskrevet af A. Astier et al. i Tetrahedron, bind 34, side 25 1481-1486 (1978). Dog er der i disse dokumenter hverken beskrevet nogen farmakologisk egenskab eller nogen mulig terapeutisk anvendelse af derivaterne. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra ovennævnte forbindelser ved at have en sukkerenhed i 3-stillingen og en al kyl estergruppe i 17-stillingen.
30 I beskrivelsen til DD patent nr. 138.983 beskrives cardenolidderivater, som cardiotonisk virksomme og anvendelige til behandling af hjerteinsufficiens. Forbindelserne har følgende generelle formel 35
DK 165595 B
s 1 rY° I«i ==d
5 Rjj I I
10 *1 hvor R|' betegner O-acetyl, R£' betegner et hydrogenatom, Rj betegner en methylgruppe, og R^' betegner en azido- eller amino-gruppe. Forbindelserne ifølge DD patent nr. 138.983 adskiller sig fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ved at have en 15 lacton i 17-stil1 ingen og en O-acetyl gruppe i 3-stillingen.
Der kendes desuden fra beskrivelsen til FR patent nr. 2.494.697 3-aminosteroidderivater med følgende generelle formel 20
^ 1^. N
h2n/>/* hvor Rjj" betegner et hydrogenatom eller et methyl radikal, W 30 betegner et hydrogenatom eller et hydroxylradikal, X betegner
0 OH
1 I
CH^-C- eller CH^-CH- eller X og W betegner sammen et ethylidenradi-kal, og fra beskrivelsen til FR patent nr. 2.494.698 kendes 3-amino-35 steroidderivater med følgende generelle formel
DK 165595B
4 - - **** 5 h hvor Rj7' betegner et hydrogenatom eller ef methyl radikal, W betegner et hydrogenatom eller et hydroxyl radikal, X betegner
0 CH
1 I R2"\ 10 CH-j-C- eller CH,CH-, og Λ- betegner forskellige amidgrupper.
3 3
Disse forbindelser anføres at have immunoterapeutiske egenskaber, som gør det muligt at anvende dem som medikamenter til behandling af autoimmune sygdomme, der opstår som følge af mangel på visse lymfo-15 cytter. Forbindelserne ifølge FR patenterne adskiller sig fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ved substituenter-ne i 3-stillingen og 17-stillingen.
Fra beskrivelserne til FR patent nr. 2.531.964 og 2.547.586, som 20 svarer til DK patentansøgning nr. 3793/83, kendes 14-amino-3-sukker-artsubstituerede steroidderivater med følgende generelle formel: f f«3
« JL ^CHOH
25 ^ S
, J nh2
30 H
hvor Rj'" betegner en sukkerartgruppe, der eventuelt er substitueret, og Rg"7 betegner et hydrogenatom, en hydrexylgruppe eller en ORj7'-gruppe, idet Rg" betegner en rhamnopyranosylgruppe. Disse 35 derivater besidder positive inotrope egenskaber, såvel som supraven-trikulære antiarythmiske egenskaber.
Det af opfinderne udførte arbejde har overraskende vist, at visse 17-androstancarboxylsyreestere, der omfatter en al kyl esterfunktion i position 17 og en sukkerrest i position 3, har en hjertestyrkende
DK 165595B
5 virkning, der er væsentligt højere og mere stabil end den, der opnås med de kendte produkter med steroid- eller cardenolidafledte strukturer, samtidig med at hjertebivirkningerne er mindre, jvf. vedlagte omfattende forsøgsresultater.
5
Det er således et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe hidtil ukendte 17-androstancarboxylsyreestere, der er substituerede i position 3 med en sukkerrest, og som har hjertestyrkende egenskaber.
10
Det er endvidere et formål med opfindelsen at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af disse 17-androstancarboxylsyreestere, der er substituerede i position 3 med en sukkerrest, ud fra en tilsvarende 3-hydroxy-H-azidoetiansyreester.
15
Opfindelsen angår farmaceutiske sammensætninger, der som aktiv bestanddel i det mindste omfatter én af de hidtil ukendte 17-androstancarboxyl syreestere, der er substituerede i position 3 med en sukkerrest, såvel som anvendelse af derivaterne til fremstilling af 20 medikamenter, der er egnede til terapeutisk anvendelse som hjertestyrkende midler til behandling af cardiel insufficiens.
De hidtil ukendte 17-androstancarboxylsyreestere, der er substituerede i position 3 med en sukkerrest i overensstemmelse med den 25 foreliggende opfindelse, kan gengives ved følgende generelle formel (I):
Rfl ch3 ^COORl 30 ch3| R (I) /"°\ JL 2- > NH2R3 35 / \ r5 hvori Rj betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, R2 og R3, der er identiske eller forskellige, betegner et hydrogenatom
DK 165595B
6 eller en al kyl gruppe med fra 1 til 4 carbon atomer, betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, Rg betegner en hydroxygruppe, eller R^ og Rg betegner sammen en di valent alkylendioxygruppe, Rg betegner en hydroxygruppe eller en methoxygruppe, R^ betegner en 5 methylgruppe, Rg betegner et hydrogenatom, og
I 1 I
--Z-- betegner enten en -CH- gruppe eller et =C- carbonatom med en dobbeltbinding i position 4 eller 5 i steroidkernen.
10 I ovenstående generelle formel (I) kan steroidkernen være mættet som vist i nedenstående formel (la) eller omfatte en dobbeltbinding i position 4-5 eller 5-6, og den udgør da et derivat af 4- eller 5-androstentypen repræsenteret ved nedenstående formler (Ib) og 15 (Ic): 1^3 flQORj 20 (I*’ R, IV,
\ o iCbJ
25 *,-£>-pAAJ -v, RS R* iV, Λ ^ COOR, CM3 Γ -1 1 V rrVM <w ao RS % I det følgende betegner udtrykket "generel formel (1)" under ét de tre varianter (la), (Ib) og (Ic) med mindre andet er angivet.
35 I ovenstående generelle formel (I) kan alkylgruppen, der er repræsenteret ved Rp være en methyl-, ethyl-, isopropyl-, butylgruppe osv., og fortrinsvis en methyl- eller ethylgruppe. R2 og Rg, der kan være identiske eller forskellige, betegner fortrinsvis et
DK 165595B
7 hydrogenatom eller en methylgruppe. Når R^ og Rg er forbundet til dannelse af en divalent alkylendioxygruppe, kan denne gruppe omfatte en lineær eller forgrenet alkylendel, der indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, og kan eksempelvis udgøre en methyl endioxygruppe, en 5 ethylendioxygruppe eller en isopropyl idendioxygruppe.
De hidtil ukendte 17-androstancarboxylsyreestere ifølge opfindelsen omfatter i deres molekyler adskillige asymmetriske carbonatomer og kan således foreligge i adskillige steriosomere former. Opfindelsen 10 angår naturligvis de hidtil ukendte derivater, der er repræsenteret ved ovenstående generelle formel (I), i form af adskilte isomerer såvel som i blanding af to eller flere isomerer.
Mere specifikt kan aminogruppen i position 14, estergruppen i 15 position 17 og sukkerresten i position 3 have a- eller ^-konfiguration, men de har dog fortrinsvis jS-konfiguration. Det er faktisk blevet konstateret, at derivaterne ifølge den generelle formel (I) har en farmakologisk aktivitet, der generelt er højere, når mindst én af af de tre substituenter, og fortrinsvis aminogruppen i posi-20 tion 14, har ^-konfiguration, og navnlig når alle tre substituenter har jS-konfiguration.
Steroidkernens hydrogenatom i position 5 kan have enten a- eller ^-konfiguration, men har fortrinsvis ^-konfiguration.
25
Blandt de hidtil ukendte 17-androstancarboxylsyreestere med ovenstående generelle formel (I) omfatter opfindelsen fortrinsvis methyl-3/1-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-14jS-aminoeti anat, methyl -30- (α-L-rham-nopyranosyloxy)-14j3-methylaminoetianat og methyl-3j8-(ot-L-rhamnopy-30 ranosyloxy)-14j8-amino-4-etienat.
Som ovenfor angivet kan derivater ifølge den foreliggende opfindelse med den generelle formel (I), hvori Rp Rg, Rg, Rp-Rg og Z har den ovenfor anførte betydning og R^ betegner et hydrogenatom eller en 35 hydroxygruppe og Rg og Rg begge betegner hydroxygrupper og R^ betegner en methylgruppe, fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at en 3-hydroxy-14-azido-17-androstancarboxylsyreester med nedenstående generelle formel (II): 8
DK 165595 B
Re I ?H3 y COORj^ ' ^ CH-* JL J (ri) 5 2, J nb hvor Rj, Rg og Z har samme betydning som defineret i forbindelse med den generelle formel (I), ved en koblingsreaktion omsættes med et 10 aktiveret sukkerderivat med formlen
AcO ** hvor Ac betegner en acetoxygruppe, R'^ betegner et hydrogenatom eller en acetoxygruppe, R'7 betegner en methylgruppe eller en -CHgOAc-gruppe, og Y betegner et halogenatom eller en hydroxygruppe, 20 ved en koblingsreaktion til dannelse af en 3-pyranosyloxy-14-azido-17-androstancarboxylsyreester med følgende generelle formel (III): f8 .A. ^ COORj 25 j
__/°\ X \ J «3 (IIIJ
AcO ( )-O - ' N/
AcO R*4 30 hvor R'4> RJ og Ac har den,o.venfor angivne betydning, og Z, Rj og Rg har samme betydning som defineret i den generelle formel (I) i krav 1, og som reduceres til derivatet med den generelle formel (I), hvori Rp R7, Rg og Z har den samme betydning som defineret i krav I, og R^ betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, Rg og Rg 35 begge betegner hydroxygrupper og Rg og R3 begge betegner et hydrogenatom, og om nødvendigt efterfølges af en aminomethylering til omdannelse af Rg og R^ til lavere al kyl grupper med fra 1 til 4 carbonatomer.
9
DK 165595 B
Derivaterne ifølge den generelle formel (I), hvor R2 og R3 begge betegner et hydrogenatom, og som omfatter en atninogruppe i position 14, kan omdannes til derivater, der omfatter en mono- eller di-methyl aminogruppe, ved en aminomethyleringsreaktion ifølge sædvanlig 5 kendt teknik.
3-Hydroxy-14~azido-17-androstancarboxylsyreesteren med den generelle formel (II), der anvendes som udgangsmateriale, kan let opnås ud fra methyl-3-acetoxy-14-azidoetianat som beskrevet i beskrivelsen til FR 10 patent nr. 2.464.270, ved sædvanlig deacetyleringsreaktion, eksem pelvis ved indvirkning af et al kalimetal al kohol at, såsom natriumme-thanolat, i et passende opløsningsmiddel.
3-Hydroxy-14-azido-17-androstancarboxylsyreesteren med den generelle 15 formel (II), der omfatter en dobbeltbinding i position 4-5 eller 5-6
I I
(Z betegner =C- eller -C=), kan let fremstilles ud fra den tilsvarende ester, som omfatter en mættet steroidkerne, ved sædvanlige fremgangsmåder til dannelse af en dobbeltbinding, for eksempel som 2Q beskrevet af J. Fried og J.A. Edwards i Organic Reaction in Steroid Chemistry. Van Nostrand Rheinhold Co., (1971) og i de efterfølgende eksempler.
Sukkerderivatet, der sammen med 3-hydroxy-14-azido-17-androstancar-__ boxylsyreesteren anvendes i koblingsreaktionen, er et aktiveret derivat. Aktiveringen kan eksempelvis opnås ved omdannelse af sukkeret til en halogen- eller acetyl forbi ndel se. Halogenforbindelsen er fortrinsvis en bromforbindelse, for eksempel et rhamnosyl-bromid, der omsættes i nærværelse af merkuricyanid. I tilfælde af aktivering ved acetylering kan der eksempelvis anvendes en tri-O- O v acetyl digitoxose, som omsættes med 3-hydroxy-14-azido-17-androstan-carboxylsyreesteren i nærværelse af en toluensul fonsyre.
Generelt kan det aktiverede og som nedenfor angivet beskyttede sukker være et monosaccharid, såsom en hexose, 2-deoxyhexose, 3 5 6-deoxyhexose, 2,6-dideoxyhexose, osv. Mere specifikt kan monosac-charidet være udvalgt blandt rhamnose, glucose, arabinose, digi toxose, fructose og galaktose, og der kan eksempelvis anvendes rhamno-pyrannose, hexopyrannose, 6-deoxyglucose, 4,6-dideoxyglycopyrannose, osv. Der anvendes fortrinsvis rhamnose og navnlig rhamnopyrannose.
10
DK 165595 B
De forskellige eksisterende anomerer kan naturligvis anvendes, og fortrinsvis kan formerne α-L og β-D anvendes.
Sukkerets hydroxyl funktioner beskyttes indledningsvis på sædvanlig 5 måde inden udførelsen af koblingsreaktionen, eksempelvis ved acetylen ng eller benzoylering. En til opfindelsen anvendelig sukkerbeskyttelsesteknik er for eksempel den af E. Fisher et al. i Chem.
Ber. 53. s. 2362 (1920) beskrevne. Det således beskyttede, aktiverede sukkerderivat kan eksempelvis være 2,3,4-tri-O-acetyl-1-brom-10 rhamnose, der omsættes i nærværelse af merkuricyanid, eller tri-0-acetyldigitoxose i nærværelse af toluensul fonsyre; i sidstnævnte tilfælde opnås der en blanding af glycosidisomerer, som kan adskilles ved kromatografi efter deacetylering. Når Rg betegner en hydro-xylgruppe, bliver denne gruppe ligeledes fortrinsvis beskyttet ved 15 de samme fremgangsmåder.
Sukkerderivaternes beskyttelsesgrupper kan om ønsket efterfølgende fjernes ved sædvanlige fremgangsmåder efter koblingsreaktionen med 14-azido-etiansyreester. Afbeskyttelsen kan eksempelvis udføres 20 under opvarmning i et basisk miljø.
Som ovenfor angivet udføres der efter koblingsreaktionen med sukkerderivatet en reduktion til opnåelse af derivatet med den generelle formel (I). Reduktion af 3-pyranosyloxy-14-azidomethyletianatet med 25 den generelle formel (III) kan udføres under indvirkning af natrium-borhydrid i nærværelse af tellur i en alkohol, om nødvendigt efterfulgt af deacetylering.
Ifølge en udførelsesform udføres reduktion af en 3-pyranosyloxy-14-30 azidomethyletianatet med den generelle formel (III) ved en hydrogeneringsreaktion i nærværelse af Raney-nikkel, om nødvendigt efter forudgående deacetylering.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen mere detaljeret.
35
Eksempel 1 11
DK 165595 B
Methyl-3j3-(a-L-Rhamnopyranosyloxy)-14/3-aminoetianat 5 Der fremstilles en opløsning, som indeholder 20 g methyl-3/Miydrox-y-14/?-azidoetianat og 37,6 g 2,3,4-tri-0-acetyl-l-bromrhamnose i 1,5 liter acetonitril, der umiddelbart forinden var blevet destilleret over P2O5· 26,7 g Merkuricyanid blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved omgivel sestemperatur i ca. 1 time.
10
Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i 650 ml mættet natriumhy-drogericarbonatopløsning. Denne opløsning blev omrørt i 50 minutter og blev derefter tilsat 500 ml toluen, den vandige fase blev ekstraheret tre gange med toluen, vasket med vand og dernæst med natrium-15 chloridmættet vand.
Toluenfaserne blev samlet, tørret og inddampet til tørhed; efter rekrystalli sering i methanol opnås herved 26,2 g (udbytte: 76%) hvide krystaller af methyl-3β-(tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosylox-20 y)-14j3-azidoetianat.
Det som udgangsprodukt anvendte methyl-3/J-hydroxy-14/J-azidoetianat opnås ud fra den tilsvarende acetoxyforbindelse ved opvarmning i nærværelse af natriummethanolat, ekstraktion og krystallisering i 25 hexan.
I en én-liters kolbe opvarmes under tilbagesvaling i ca. seks timer under en argonatmosfære en blanding af 8,7 g natriumborhydrid og 12,3 g pulverformigt tellur i 313 ml absolut ethanol, der umiddel-30 bart forinden var blevet destilleret over magnesium og udluftet med nitrogen.
Efter afkøling til omgivelsestemperatur tilsættes der gradvis under en inert atmosfære 25 g af det ifølge ovenstående opnåede methyl -35 30-(tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosyloxy)-14j8-azidoetianat og blandingen holdes under omrøring ved omgivelsestemperatur i ca. 20 timer.
Reaktionsblandingen omrøres derpå i luft i 30 minutter, filtreres gennem Celite®, skylles i absolut ethanol og inddampes til tørhed.
DK 165595B
12
Det således opnåede hvide faststof optages i 330 ml ethyl acetat, og derpå udføres syre-base-ekstraktion (ekstrahering med 5% sulf-aminsyre, vaskning med ethylacetat, alkalinisering, omrøring i én time, ekstrahering med methylenchlorid og endelig vaskning med 5 vand), hvorved der opnås 14,3 g baser i form af hvidt pulver (bruttoudbytte: 75%).
Det ved kromatografi på Merck-kisel (opløsningsmiddel: CHgClg/MeOH/-NH^OH 85/15/1 Rf=0,32) rensede og ved rekrystallisation i ethanol 10 opnåede produkt er methyl -3jS-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-14/)-amino-etianat.
Smeltepunkt: F = 253/254°C (opløsningsmiddel: EtOH/f^O) 15 IR-Spektrum (Nujol (højrenset paraffinolie)): 3370, 3320, 1735, 1605 cm'1 NMR-Spektrum: (CDC13 + CD3OD 3,5/1) 5=0,91 (s, Me-19) 0,93 (s, Me-18) 20 1,27 (d, Me,6', J5,_6,=6Hz) 3,68 (s, -COOCH3) 4,80 (H-Γ) ppm.
Eksempel 2 25 Methyl-3jS-(o!-L-Rhamnopyranosyloxy)-14j3-methylaminoetianat
Der opløses 0,16 g af det ifølge eksempel 1 opnåede derivat i 3,5 ml acetonitril, og der tilsættes 0,03 ml af en 35% vandig formaldehydopløsning og 22 mg natriumborcyanhydrid. Omsætningen får lov til at 30 løbe i 15 minutter.
Efter neutralisering med eddikesyre og afdampning af opløsningsmidlet, optagelse i 2N kaliumcarbonatopløsning og- ekstraktion af basen med methylenchlorid, opnås 155 mg methyleringsprodukt, som 35 adskilles ved kromatografi på kisel kolonne.
CCM-Kromatografi: Rf=0,3
Elueringsmiddel: CHgClg/MeOH/NH^OH (80/20/2)
DK 165595B
13 IR-Spektrum (Nujol): »/=3700-2300 (max. 3360), 1725, 1695 cm-1.
Eksempel 3
«V
5 Methyl -3)8-(a-L-Rhamnopyranosyloxy)-14j8-dimethylaminoeti anat
Dette derivat dannes samtidig med derivatet ifølge eksempel 2. Det isoleres ved kolonne-kromatografi og krystallisering i ethanol.
10 CCM-Kromatografi: Rf=0,4
Elueringsmiddel CH2Cl2/MeOH/NH4OH (85/15/1,5) IR-Spektrum (Nujol) »/=3620-2500 (max. 3550, 3380), 2780, 1735, 1705 15 cm-1.
Eksempel 4
Ethyl-3β-(α-L-Rhamnopyranosyloxy)-14j3-aminoeti anat 20 0,3 g Derivat opnået ifølge eksempel 1 omsættes i 3,5 ml ethanol, der indeholder en ækvivalent mængde frisk fremstillet natriumethano-lat.
25 Reaktionen får lov til at løbe i 24 timer. Efter ekstraktion og vaskning ifølge den i eksempel 1 beskrevne teknik, efterfølgende findeling i isopropyl ether og krystallisering i ethylether opnås 0,2 g rent produkt, der består af ethyl-3/J-(<*-L-rhamnopyranosyloxy)-14jS-aminoetianat.
30 CCM-Kromatografi: Rf=0,25 Elueringsmiddel: CH2C12/Me0H/NH40H (85/15/15) 35 IR-Spektrum (Nujol) »/=3250-3600, 1730, 1700, 1660, 1515, 1040 cm'1.
Eksempel 5 14
DK 165595 B
Methyl -3/f- (4' -O-methyl -a-L-rhamnopyranosyloxy)-140-amino-5/i,17a(H)-etianat 5
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde gentages ud fra methyl-30-hydroxy-14j8-etianat, dog erstattes 2,3,4-tri-O-acetyl-1-bromrhamnose med 2,3-di-O-acetyl-4-methoxy-l-bromrhamnose i 1,5 1 destilleret acetonitril.
10
Herved opnås methyl-Ζβ-(4'-O-methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy)-14/J-azi-do-5j3,17a(H)-etianat, hvoraf 70 mg bringes i suspension i 1,5 ml af en blanding, der udgøres af 40 mg tellur, 28 mg natriumborcyanhydrid og 1,5 ml absolut ethanol. Reaktionsblandingen holdes under omrøring 15 ved omgivelsestemperatur i 21 timer under argonatmosfære.
Det overskydende reagens destrueres ved omrøring i 15 minutter i fri luft, hvorefter reaktionsblandingen filtreres gennem Celite®, idet der skylles med en blanding af methylenchlorid og ethanol. Efter 20 inddampning af filtratet til tørhed, ekstraktion med toluen, vask-ning med en 2% vandig sul faminsyreopløsning, al kali ni sering og ekstrahering med methylenchlorid opnås 57 mg base (udbytte: 85%).
Der udføres en rensning ved kromatografi på kisel kolonne under tryk 25 og anvendelse af en CHgC^/EtOH/N^OH-blånding (89,1/9/0,9) som elueringsmiddel. Efter krystallisering i isopropanol opnås 47 mg methyl-3β~(4'-O-methyl-α-L-rhamnopyranosyloxy)-14j3-amino-5,0,17a(H)-etianat (udbytte: 71%).
30 Smeltepunkt: F=106-108eC (opløsningsmiddel: isopropanol) IR-Spektrum (Nujol) */=3700-3100 (max. 3360), 1725, 1600, 1195, 1170, 1110, 1045 cm"1 35 NMR-Spektrum: (CDC13/CD30D) 5=0,90 (s, Me 19), 0,94 (s, Me 18), 1,26 (d, J=6, Me 6'), 2,51 (m, H 17) 3,02 (t,J=9,5, H 4'), 3,54 (s, C-OMe), 3,65 (s, COOMe), 3,4 til 4,1 (m, H 2', 3', 5' og H 3),
Eksempel 6 15
DK 165595 B
4,75 (s, Η Γ) ppm.
5 Methyl -3/i- (6' -deoxy-a-L-tal ohexopyranosyl oxy) -14j8-ami no-5/J, 17a(H) - eti anat
Under nitrogenatmosfære sættes 1,8 g methyl-3/J-(tri-0-acetyl-a-Lrha-mnopyranosyloxy)-14j3-azidoetianat opnået ifølge eksempel 1 til 8,4 10 ml IN natriummethyl at. Derefter tilsættes 2,5 ml methanol og blandingen omsættes ca. 1 time ved omgivelsestemperatur.
Efter neutralisering med iseddikesyre og ekstraktion med methylen-chlorid opnås 1,4 g methyl-3j3-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-14/J-azido-15 etianat. Der udtages 0,5 g heraf, som opløses i 4 ml dimethyl formamid, derpå tilsættes 5 ml 2,2-dimethoxypropan og 15 ml tosylsyre. Blandingen omsættes i 2 timer ved omgivelsestemperatur, og efter afdampning af opløsningsmidlet og ekstrahering med toluen opnås 0,4 g (bruttoudbytte: 96%) methyl-3/3-(27,3'-(0-isopropyl iden)-α-L-rham-20 nopyranosyloxy)-14/l-azido-5j5,17ft(H)-etianat.
Det således opnåede derivat renses ved kromatografi på kisel kolonne under tryk ved eluering med en CHgClg/EtOH-blånding (98/2) (Rf*0,65).
25 IR-Spektrum (Nujol) *>=3650-3250 (max. 3470), 2110, 1740 cm"*.
Til en opløsning afkølet til -60T af 0,1 ml oxalylchlorid i 2,1 ml methylenchlorid sættes 0,1 ml tør dimethyl sulfoxid. Blandingen 30 holdes under omrøring i 5 minutter ved -60eC, derpå i 5 minutter ved -40*C, og der tilsættes dråbevis 100 mg methyl-3/J-(0-2',3'-isopropyl iden-a-L-rhamnopyranosyloxy)-14j8-azido-5j8,17a(H)-etianat, der er opnået som ovenfor beskrevet og opløst i 0,7 ml methylenchlorid.
35 Reaktionsblandingen holdes under omrøring i 1 time ved -40’C, derpå stoppes reaktionen ved tilsætning af 0,6 ml N,N-di isopropyl ethyl -ami η.
Blandingen bringes derpå igen til omgivelsestemperatur, og
DK 165595B
16 opløsningsmidlet afdampes under vakuum til opnåelse af methyl-3/?-(67-deoxy-27 ,37-0-isopropyliden-47(a-L-lyxohexopyranosyloxy))-l- 4/J-azido-5i3,17a(H)-etianat.
5 Til en til 0eC afkølet opløsning af 100 mg af det ovenfor opnåede derivat og 66 mg CeClj, 7Η^0 i 0,5 ml methanol sættes 6,7 g natrium-borhydrid. Der opnås herved en suspension, som holdes under omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time. Efter ekstrahering med methylen-chlorid og vaskning med natriumchloridmættet vand renses resten ved 10 kromatografi på kisel kolonne under tryk ved eluering med en CHgClg/-EtOH-blånding (98/2) (Rf=0,46).
Det herved opnåede methyl-3^-(6/-deoxy>2',3,-0-isopropyliden-a-L-ta-lohexopyranosyloxy)-14;3-azido-5^,17a(H)-etianat (70 mg) hydrolyseres 15 i opløsning i 1,4 ml chloroform med 0,16 ml tri fluoreddikesyre i nærværelse af ca. 1% vand. Efter ekstrahering med chloroform opnås 70 mg tør rest, der er krystal!iserbar i methanol, og som udgøres af methyl -30- (6' -deoxy-a-L-tal ohexopyrasyl oxy) -140-azido-5/3,17a(H) -eti -anat.
20
Det således opnåede derivat reduceres med en blanding af natriumbor-hydrid (26 mg), pulverformigt tellur (37 mg) og absolut ethanol (2 ml) ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet reaktionen får lov til at forløbe natten over.
25
Efter filtrering, skylning og ekstraktion, som angivet i eksempel 1, opnås methyl-3/3-(67-deoxy-a-L-talohexopyranosyloxy)-14j3-amino-5/3,17a(H)-etianat (isomer til derivatet ifølge eksempel 1).
30 Smeltepunkt: F=210eC (opløsningsmiddel: isopropanol) IR-Spektrum (Nujol): i/= 3600-3050 (3480, 3370, 3100) 1725, 1600, 1105, 1100, 1050-, 1025, 975 cm'1 35 NMR-Spektrum: (CDC13/CD3OD (4/1)) 6=0,92 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J=6, Me 6') 2,55 (m, H 17), 3,67 (s, OCH3), 4,08 (s, Η l7) 7,44 (CHC13) ppm.
DK 165595B
Eksempel 7 17
Methyl-3β-(2',3'-O-Isopropyl iden-α-L-rhamnopyranosyloxy)-14)3-amino--5j3,17a(H)-etianat 5
Til 5,4 ml med argon deoxygeneret absolut ethanol sættes 150 mg pulverformigt tellur og 103 mg natriumborhydrid. Det opvarmes i ca.
2 timer under tilbagesvaling af ethanol en under argonatmosfære.
Efter afkøling til omgivelsestemperatur tilsættes 270 mg methyl -10 3)3- (2', 3' -0- i sopropyl iden-a-L-rhamnopyranosyl oxy) - 14/J-azido- 5)3,17a(H)-etianat opnået ifølge eksempel 6 og opløst i 2 ml deoxygeneret absolut ethanol.
Reaktionsblandingen beholdes under omrøring i 21 timer, hvorefter 15 reaktionen stoppes ved ophold i fri luft i 15 minutter til nedbrydning af det overskydende reagens.
Der filtreres på Cel ite® kolonne ved eluering med en CH2Cl2/EtOH-blånding (9/1), og filtratet inddampes til tørhed. Resten optages i 20 toluen og baserne ekstraheres med en 2% vandig sulfaminsyreopløs-ning. Efter alkalinisering med natriumcarbonat og ekstrahering med methylenchlorid opnås 189 mg base og 42 mg neutralt stof.
Ved mætning af den vandige fase med natriumchlorid ekstraheres 25 yderligere 26 mg meget polært produkt, som ligeledes er til stede i det første basiske udtræk.
Den basiske hovedfraktion renses ved kromatografi på en kolonne med 5,7 mg kisel under 500 mB tryk ved eluering med en CH2Cl2/EtOH/-30 NH40H-blånding (94,5/5/0,5).
Der opnås herved 150 mg methyl-3)8-(2/,3,-0-isopropyliden-a-L-rham-nopyranosyloxy)-14)3-amino-5)S,17o!(H)-etianat (udbytte: 58%) i form af ufarvede, isopropylether-opløselige krystaller.
35
Smeltepunkt: F=179*C (opløsningsmiddel: isopropylether) IR-Spektrum (Nujol): v=3700-3050 (max. 3350, 3300, 3170) 1735, 1600, 1170, 1075, 1555 cm"1
DK 165595B
18 NMR-Spektrum: (CDCI3) 6= 0,91 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J=6, Me 6') 1,36 og 1,51 (2s, CH3-C-CH3) 2,51 (m, M 17), 3,64 (s, OCH3), 3,2 til 4,2 (m, H 2', 3', 4', 5', H 3) 5 4,99 (s, Η Γ) ppm.
Eksempel 8
Methyl-3/J-0-(2' ,6'-dideoxy-a-D-ribo-hexopyranosyloxy)-14)8-amino-5)8-10 etianat
En opløsning af 1,6 g methyl-3i3-hydroxy-14/}-azidoetianat og 2,3 g tri-O-acetyldigitoxose i nærværelse af 1,9 g tør p-sulfontoluen i 24 ml benzen holdes under omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur.
15
Efter tilsætning af en med natriumbicarbonat mættet vandig opløsning og ekstrahering med benzen opnås en rest, der renses ved kromatografi på kisel kolonne under tryk ved eluering med en AcOEt/hexan-blånding (25/75). Der opnås herved en blanding af acetylerede glyco-20 sider, som underkastes en deacetyleringsreaktion med 5,3 ml natriummethyl at. Produkterene adskilles derefter ved kolonnekromatografi.
Det fraskilte α-D-digitoxosid (CCM: elueringsmiddel CHgClg/MeOH (95/5) Rf=0,57) anvendes som før i følgende reduktionstrin.
25
Reduktionen udføres ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ved blanding af natriumborhydrid, pulverformigt tellur og ethanol.
Efter ekstraktion som i eksempel 1 og kromatografi på en kiselkolon-30 ne under tryk ved eluering med en CHClj/EtOH/NH^OH-blånding (94,5/-5/0,5), og krystallisering i en blanding af ethyl acetat og isopro-pylether opnås methyl-3/J-0-(2',6'-dideoxy-a-D-ribo-hexopyrano-syloxy)-140-amino-5j3-eti anat-krystal ler.
35 Smeltepunkt: F = 178-182eC (opløsningsmiddel: ethyl acetat-isopropyl-ether) IR-Spektrum (Nujol): v=3520, 3470, 1730 cm *
DK 165595B
19 NMR-Spektrum: (CDClj/CDjOD (4/1)) 6= 0,94 (s, Me-18 og Me-19) 1,31 (d, J=6, Me 6') 2.52 (m, H-17), 3,11 (dd, ^,4,=3, J4,-5,=10, H-4') 3,66 (s, 0CH3), 3,95 (H-3, H-3') 4,95 (s, Η Γ) 5 7,37 (CHC13) ppm.
Eksempel 9
Methyl -3)8-0- (2', 6'-dideoxy-/?-D-ribo-hexopyranosyloxy)-140-ami no-5/J-10 etianat.
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde gentages, og Ø-D-digitoxo-sid, isomeren til a-D-digitoxidet i eksempel 8, fraskilles ved kromatografi.
15
Det således opnåede j8-D-digitoxosid reduceres ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8 ved blanding af natriumborhydrid, pulverformigt tellur og ethanol.
20 Efter ekstraktion af baser som anført i eksempel 1, kromatografi på kisel kolonne under tryk og eluering med en CHCl^/EtOH/NH^H-blånding (92,3/7/0,7) og krystallisering i en blanding af ethylacetat og isopropyl ether opnås methyl-3£-0-(2',6'-dideoxy-/J-D-ribo-hexopyrano-syloxy)-14j8-amino-50-etianat.
25
Smeltepunkt: F = 162-167eC (opløsningsmiddel: ethyl acetat-isopropyl-ether) IR-Spektrum (Nujol): y=3600-3040 (3350), 1725, 1595, 1070 cm'1 30 NMR-Spektrum: (CDC13/CD30D (4/1)) 6= 0,95 og 0,96 2(s, Me-18 og Me-19) 1,27 (d, J=6, ME 6') 2,54 (m, H-17), - 3,21 (dd, J3/4,=3, J4/5,-10, H-4') 3,70 (s, 0CH3), 35 4,05 (H-3, H-3') 4,90 (dd, J , , =10, J,,«, =2, Η 1') 7.52 (CHC13) ppm.
5
Eksempel 10 20
DK 165595 B
Methyl-3j3-Q-(2',6,-dideoxy-/J-D-arabinohexopyranosyloxy)-14/J-amino- 5/Cl7a(H)-etianat
Der foretages en kobling af tri-O-acetyldigitoxosid og methyl-3/?-hydroxy-14/f-azidoetianat ifølge den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde, hvorefter der udføres en forsæbning med natriummethylat og en kisel kolonnekromatografi under tryk ifølge sædvanlige frem-10 gangsmåder.
Der opnås herved methyl-3/J-0-(2',6'-dideoxy-j3-D-arabinohexopyrano-syloxy)-14/}-azido-5/M7a(H)-etianat, på hvilket der udføres en reduktionsreaktion ifølge den ovenfor anførte fremgangsmåde.
15
Efter ekstraktion og kromatografi på kisel kolonne under tryk og eluering med en C^C^/EtOH/NH^OH-blånding (89/10/1) opnås methyl- 30-0-(2',6'-dideoxy-j8-D-arabinohexopyranosyloxy)-140-amino-5/3,17a-(H)-etianat.
20
Smeltepunkt: F= 210eC (opløsningsmiddel: isopropanol - isopropyl-ether) IR-Spektrum (CHCl3-film): 1/=3700-3100 (3360, 3220), 1700, 25 1625, 1215 cm-1 NMR-Spektrum: (CDC^/CD^D (4/1)) 5= 0,93 2(s, Me-19), 1,01 (s, Me-18) 1,29 (d, J=6, Me 6'), 3,72 (s, 0CH3), 4,03 (H-3) 30 4,56 (dd, J=9, H-l') 7,35 (CHC13) ppm.
Eksempel 11
Methyl-3/5-0- (2' ,6'-dideoxy-a-D-arabinohexopyranosyloxy)-14j3-amino-35 5)8,17a(H)-etianat
Den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde gentages bortset fra, at der som mellemprodukt anvendes methyl-3j8-0-(2',6'-dideoxy-/}-D-arabi-nohexo-pyranosyloxy)-14/3-azido-5/S,17a(H)-etianat, β-Ό-isomer til
DK 165595B
21 α-D-glycosidet opnået ifølge eksempel 10, der isoleres ved kromatografi ud fra den samme reakttonsblanding.
Reduktion under de samme betingelser som i eksempel 10 giver efter 5 kromatografi på kisel kolonne under tryk og eluering med en CH2C12/-EtOH/NH4OH-bl ånding (89/10/1) og krystallisering i en CH2Cl2/EtOH-blånding, methyl-3)3-0-(2/,6'-dideoxy-a-D-arabinohexopyranosyloxy)-14/?-amino-5jM7a(H)-etianat-krystaller.
10 Smeltepunkt: F = 270*C (opløsningsmiddel: methylenchlorid - isopropanol) IR-Spektrum (Nujol): i/= 3500-3150 (3350, 3270), 1730, 1605 cm'1 15 Eksempel 12
Methyl-3)3-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-14)8-amino-4-etienat.
5 g 3/}-Hydroxy-14/i-azido-methyletianat behandles med 5 ml "Jones"-20 reagens i 100 ml acetone. Reagenset tilsættes dråbevis den i isbad afkølede opløsning. Oxidationsreaktionen får lov til at løbe i 20 minutter og efter ekstrahering opnås 5 g keton, der krystalliseres i ethylacetat (F = 189-191eC).
25 Der udføres bromenng af den ifølge ovenstående opnåede keton ved dråbevis at sætte 1,5 g brom opløst i 36 ml dimethyl formamid til en 75 ml dimethylformamidopløsning, der indeholder 2,2 g keton, i nærværelse af 0,07 g TsOH. Tilsætningen udføres i løbet af 30 minutter. Blandingen henstår i ro i 6 timer ved omgi velsestempe-30 ratur, og efter ekstraktion opnås en blanding af to isomerer, som adskilles ved kromatografi på kisel kolonne (ethylacetat/hexan 22/78) til tilvejebringelse af 1,5 g methyl-3-oxo-4j8-brom-14/l-azido-5/l· etianat (den mest polære fraktion) og 0,5 g methyl-3-oxo-2/3-brom-14)3-azido-5)3-etianat (den mindst polære fraktion).
35 0,8 g methyl-3-Oxo-4)3-brom-14)3-azido-5j8-etianat omsættes i 20 ml dimethyl formamid med 0,7 g lithiumchlorid ved opvarmning i 2 timer til 110eC under nitrogen. Efter ekstraktion og kromatografi på kisel (ethylacetat/hexan 28/72) opnås 0,5 g methyl-3-oxo-14/J-azido-4-
DK 165595B
22 etienat (tyndt!agskromatografi: ethylacetat/hexan 1/1, Rf= 0,3),
Den ifølge ovenstående opnåede keton reduceres ved indvirkning af 0,5 g CeClj og derefter 50 mg NaBH^ på 0,5 g keton i 10 ml ethanol.
5 Der forsures med N saltyre (pH 6) og ekstraheres med ethyl acetat til opnåelse af 0,5 g methyl-3)3-hydroxy-14)3-azido-4-etienat.
Tyndt!agskromatografi: CHgCl2/Me0H 97/3, (Rf = 0,35) 10 IR-Spektrum (Nujol) v = 3000-3600 (3520, 3340) 2100, 1715, 1665, 1285, 1205, 1180 cm-1.
Det således opnåede methyl-3)3-hydroxy-14/S-azido-4-etienat, der er analogt med udgangsproduktet ifølge eksempel 1, og omfatter en dob-15 beltbinding i position 4, behandles som i eksempel 1 med 2,3,4-tri- 0-acetyl-l-bromrhamnose og merkuricyanid til dannelse af methyl-3/?-(tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosyloxy)-14j8-azido-4-etienat.
Der udføres deacetylering af methyl-3)3-(tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyra-20 nosyloxy)-14j3-azido-4-etienat ved indvirkning af natriummethanolat i methanol ved omgivelsestemperatur, og efterfølgende neutralisering med fortyndet saltsyre og ekstraktion med CHgClg·
Ovennævnte 14-azidoderivat reduceres til det tilsvarende 14-aminode-25 rivat, der ved indvirkning af natriumborhydrid i nærværelse af pul verformigt tellur i absolut ethanol ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.
Efter ki sel kromatografi (C^Clg/MeOH/NH^OH 85/12/06) opnås den 30 ønskede methyl-3/}-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-14/?-amino-4-etienat, der krystalliseres i absolut ethanol.
Smeltepunkt: F = 240-246°C.
35 NMR-Spektrum (CDC13 + CD^ 4/1) S = 1,02 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J =6, Me-6'), 2,6 (m, H-17) 3,69 (s, MeO), 4,86 (s, H-l'), 5,26 (s, H-4) ppm.
Eksempel 13 23
DK 165595 B
Methyl-30-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-14jS-amino-5a-etianat.
5 37 mg Ester ifølge eksempel 12 behandles i nærværelse af 20 mg ifølge "Adams"-reaktion. Blandingen omrøres i suspension i 6 ml ethylacetat og 0,6 ml eddikesyre i 48 timer.
Efter ekstraktion ifølge sædvanlig teknik opnås der ud fra den 10 basiske fraktion 28 mg produkt, som renses ved krystallisering i isopropyl ether til opnåelse af 16 mg methyl-3£-(a-L-rhamnopyrano-syl oxy) - 14/3-amino-5a-eti anat.
Smeltepunkt: F = 206eC.
15 NMR-spektrum (CHCl3/MeOH 3/1) δ = 0,80-0,98 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J=6, Me-6'), 2,6 (m, H-17) 20 3,71 (s, OMe), 4,85 (s, H-l') ppm.
Farmakologiske og kliniske undersøgelser, der er udført på de hidtil ukendte 17-androstancarboxylsyreestere ifølge opfindelsen, har vist, at de har interessante egenskaber, som gør dem egnede til anvendelse 25 som aktiv hovedbestanddel i medikamenter til terapeutisk behandling af mennesker og dyr.
Derivaterne ifølge opfindelsen tilvejebringer navnlig en meget høj positiv inotrop virkning, der er væsentligt højere end virkningen af 30 digoxin, som er et velkendt referencemedikament til behandling af cardiel insufficiens. Endvidere er deres virkning mere stabil og deres cardiotoksicitet svagere.
Den inotrope virkning, der er bevis for den hjertestyrkende virk-35 ning, er påvist på et marsvins venstre hjerteforkammer, ved måling af kontraktionskraften med den i J. Ghysel-Burton et. al., "Brit. J. Pharmacol.", 1979, Μ» 2, 175-184, beskrevne teknik.
Eksempelvis frembringer det i eksempel 1 beskrevne derivat ifølge 24
DK 165595 B
opfindelsen en meget betydelig maksimal positiv inotrop virkning (130% ved en ækvimolær koncentration), medens digitoxins inotrope virkning under de samme betingelser er væsentligt lavere (70% ved en ækvimolær koncentration). Endvidere er. den positive inotrope virk-5 ning af derivatet ifølge opfindelsen stabil i ca. 60 minutter, medens digitoxin hurtigt udvikler en negativ inotrop virkning. Dette fænomen indicerer en mindre cellulær toksicitet for derivatet ifølge opfindelsen sammenlignet med digitoxin. På samme måde er digitalis', og navnlig digitoxins, velkendte kontraktionsvirkning (jvf. "Hand-10 book of cardiac glycosides", Ed. K. Greef), væsentligt lavere end for derivaterne ifølge opfindelsen.
Den positive inotrope virkning af derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse, der er beskrevet i ovenstående eksempler 1-11, er 15 anført i nedenstående tabel. Den inotrope virkning er udtrykt som en procentdel af forøgelsen af kontraktionskraften af det venstre hjerteforkammer hos et marsvin ved stimulering med en koncentration på 5’10”6M.
20 Eksempel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Inotrop virkning 97 36 17 27 29 34 37 11 35 29 16 95 41 25 Den positive inotrope virkning hos en med natriumpentobarbital bedøvet hund (In. yivg-forsøg) bekræftes af målinger af hæmodynamiske parametre ifølge den af R.E. Patterson et al., "Cardiology", 1972, 57· 277-294, beskrevne fremgangsmåde. Det konstateres, at når -9 produktet ifølge eksempel 1 infuseres intravenøst med 3,4-10 mol 30 kg/min. i 20 minutter vokser den hjertestyrkende aktivitet og er ca.
20-40%. Hvis infusionen forlænges over flere timer ved en hastighed -9 på 2,2.10 mol per kg/min stabiliserer den hjertestyrkende aktivitet sig på ca. 60-70%. Ved en sammenlignelig inotrop-virkning opstår der med digitoxin hjerterytmeproblemer efter 2 timer, når infusionen 35 opretholdes, og døden indtræder efter 3 timer.
Sammenligningsforsøg er blevet udført på 10 hunde for følgende terapeutiske indekser: A - reversibel arytmidosis/effektiv dosis; B - toksisk dosis/effektiv dosis; C - dødelig dosis/effektiv dosis.
25
DK 165595 B
Den reversible arytmidosis er den dosis, hvorved der spontant opstår arytmi; den toksiske dosis er den dosis, hvorved arytmi optræder vedblivende; den dødelige dosis er den dosis, der fremkalder døden (blodtryk og hjertepuls er nul); den effektive dosis er den dosis, 5 hvorved der kan observeres en stigning på 30% i hjertekontraktionskraften i forhold til kontrol niveauet.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel.
10 Terapeutisk indeks
Substans_A_B_C_
Digitoxin 1,5 2,0 3,2
Eksempel 1 3,1 5,8 14,0 15
Disse resultater viser, at derivaterne ifølge opfindelsen har en højere effektivitet end digitoxin og samtidig har en lavere toksicitet.
20 17-Androstancarboxylsyreesterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes som aktive bestanddele i medikamenter, der kan indgives i sædvanlige former idet den aktive bestanddel fortyndes med en hensigtsmæssigt udvalgt farmakologisk acceptabel bærer, eksempelvis i tabletform, gel form eller injicerbar opløsning.
25
De indgivne doser er sammenlignelige med de doser, der indgives af kendte hjertestyrkende medikamenter af kardenolider, og fastlægges af lægen på sædvanlig vis alt efter indgivelsesmetode og patientens tilstand.
30 35
Claims (10)
- 20 Rg betegner en hydroxygruppe eller en methoxygruppe, R^ betegner en methyl gruppe, Rg betegner et hydrogenatom, og I I I --Z-- betegner enten en -CH- gruppe eller et =C- carbonatom · 25 med en dobbeltbinding i position 4 eller 5 i steroidkernen. 2. 17-Androstancarboxylsyreestere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj betegner en methyl gruppe eller en ethyl gruppe. 30 3. 17-Androstancarboxylsyreestere ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at Rg og Rg betegner en hydroxygruppe. 4. 17-Androstancarboxylsyreestere ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R^ og Rg sammen betegner en alkylendioxy- 35 gruppe med fra 1 til 4 carbonatomer i al kyl endelen heraf. 5. 17-Androstancarboxylsyreestere ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R4 betegner en hydroxygruppe. 27 DK 165595 B 6. 17-Androstancarboxylsyreestere ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at aminogruppen i position 14, estergruppen i position 17 og sukkerresten i position 3 hair /J-konfiguration. 5 7. 17-Androstancarboxyl syreestere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er udvalgt blandt methyl 3/}-(a-L-rhamnopyranosy-loxy)-14j8-aminoetianat, methyl -Ζβ-{α-L-rhamnopyranosyloxy)-14/3-ami-no-etianat og methyl-3β-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-14j8-amino-4-etie- 10 nat.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af de 17-androstancarboxylsyreestere ifølge krav 1 med den generelle formel (I), hvori Rp R^, Rg, Ry, Rø og Z har samme betydning som defineret i krav 1, og R^ 15 betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe og Rg og Rg begge betegner hydroxygrupper, kendetegnet ved, at en 3-hydrox-y-14-azido-17-androstancarboxylsyreester med den generelle formel (II): i8 20. i«3 ^coorj 9*3 f J (TI) Z J n3
- 25 HO hvor Z, Rj og Rg har samme betydning som defineret i den generelle formel (I) i krav 1, ved en koblingsreaktion omsættes med en aktiveret sukkerrest med formlen 30 #7 ?~\ AcO—( V-y 35 «0^ hvor Ac betegner en acetoxygruppe, R'4 betegner et hydrogenatom eller en acetoxygruppe, R'^ betegner en methylgruppe eller en -CHgOAc-gruppe, og Y betegner et halogenatom eller en hydroxygruppe, og således danner en 3-pyranosyloxy-14-azido-17- 28 DK 165595 B androstancarboxylsyreester med følgende generelle formel (III): ?8p3
- 5 V __/~°\ X «3 (III)
- 10 Aco'V, hvor R'4, Rj og Ac har den ovenfor angivne betydning, og Z, Rj og Rg har samme betydning som defineret i den generelle formel (I) i krav 1, og som reduceres til derivatet med den generelle formel (I), 15 hvori Rp Rp Rg og Z har den samme betydning som defineret i krav I, og R4 betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, Rg og Rg begge betegner hydroxygrupper og Rg og R3 begge betegner et hydrogenatom, og om nødvendigt efterfølges af en aminomethylering til omdannelse af Rg og Rg til lavere al kyl grupper med fra 1 til 4 20 carbonatomer.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at koblingsreaktionen udføres mellem 3-hydroxy-14-azido-17-androstan-carboxylsyreester og tri-O-acetyl-1-bromrhamnose i nærværelse af 25 kviksølvcyanid.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at koblingsreaktionen udføres mellem 3-hydroxy-14-azido-17-åndrostan-carboxylsyreester og tri-O-acetyldigitoxose i nærværelse af toluen- 30 sul fonsyre. II. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 8-10, kendetegnet ved, at reduktionen af 3-pyranosyloxy-14-azido-17-androstancarboxylsyreester med den generelle formel (III) 35 udføres under indvirkning af natriumborhydrid i nærværelse af tellur i en alkohol, om nødvendigt efterfulgt af deacetylering.
- 12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 8-10, kendetegnet ved, at reduktionen af 3-pyranosyloxy-14- 29 DK 165595 B azido-17-androstancarboxylsyreester med den generelle formel (III) udføres ved en hydrogeneringsreaktion i nærværelse af Raney-nikkel, om nødvendigt efter forudgående deacetylering.
- 13. Farmaceutisk sammensætning, kendetegnet ved, at den som aktiv hovedbestanddel indeholder en 17-androstancarboxylsyreester ifølge et af kravene 1-7, der om nødvendigt er kombineret med en eller flere farmaceutisk acceptable bærere.
- 14. Anvendelse af en 17-androstancarboxylsyreester ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 til fremstilling af et medikament til behandling af svigtende hjertefunktion. 15 20 25 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8713658A FR2621316B1 (fr) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant |
| FR8713658 | 1987-10-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK549388D0 DK549388D0 (da) | 1988-09-30 |
| DK549388A DK549388A (da) | 1989-04-03 |
| DK165595B true DK165595B (da) | 1992-12-21 |
| DK165595C DK165595C (da) | 1993-05-03 |
Family
ID=9355472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK549388A DK165595C (da) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | 17-androstancarboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende samme samt anvendelse af samme til fremstilling af et medikament til behandling af svigtende hjertefunktion |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4885280A (da) |
| EP (1) | EP0310519B1 (da) |
| JP (1) | JP2783560B2 (da) |
| KR (1) | KR970002642B1 (da) |
| AT (1) | ATE79630T1 (da) |
| AU (1) | AU607100B2 (da) |
| CA (1) | CA1306248C (da) |
| DE (1) | DE3873870T2 (da) |
| DK (1) | DK165595C (da) |
| EG (1) | EG19114A (da) |
| ES (1) | ES2052761T3 (da) |
| FI (1) | FI89055C (da) |
| FR (1) | FR2621316B1 (da) |
| GR (1) | GR3005968T3 (da) |
| HK (1) | HK60297A (da) |
| IE (1) | IE61941B1 (da) |
| IL (1) | IL87894A (da) |
| MY (1) | MY103635A (da) |
| NO (1) | NO173011C (da) |
| NZ (1) | NZ226433A (da) |
| PT (1) | PT88648B (da) |
| ZA (1) | ZA887396B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| AU2675092A (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-27 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Use of 14-aminosteroids for the manufacture of a medicament to slow the rate of progression of myocardial structural damages characteristic of congestive heart failure |
| SK158394A3 (en) * | 1992-06-26 | 1995-05-10 | Pfizer | Steroidal glycosides |
| HUT74610A (en) * | 1993-09-24 | 1997-01-28 | Procter & Gamble | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds, pharmaceutical compositions containing them, process for producing the same and intermediate |
| RU2153503C2 (ru) * | 1993-09-24 | 2000-07-27 | Зе Проктер энд Гэмбл Компани | Олигосахаридсодержащие 14-аминостероиды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ введения аминогруппы |
| AU700131B2 (en) * | 1993-09-24 | 1998-12-24 | Procter & Gamble Company, The | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds |
| US5922703A (en) * | 1993-09-24 | 1999-07-13 | The Procter & Gamble Company | Urethane-containing aminosteroid compounds |
| JP2000514046A (ja) * | 1996-06-17 | 2000-10-24 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗不整脈薬として用いられるデオキシおよび酸素置換された糖含有１４―アミノステロイド化合物 |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| GB201112402D0 (en) | 2011-07-19 | 2011-08-31 | British American Tobacco Co | Cellulose acetate compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449381A (en) * | 1962-06-12 | 1969-06-10 | Syntex Corp | 19-oxo- and 19-lower alkyl-19-oxoandrostane derivatives |
| US3634409A (en) * | 1966-04-26 | 1972-01-11 | Syntex Corp | 3beta-tetrahydrofuran-2'-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series |
| FR2464270A1 (fr) * | 1979-08-31 | 1981-03-06 | Nativelle Sa Ets | Nouveaux derives d'amino-14 steroides, et procede pour leur preparation |
| ES8404694A1 (es) * | 1982-08-20 | 1984-05-01 | Nativelle Sa Ets | Procedimiento de preparacion de nuevos derivos de amino-14 esteroides |
| NZ205293A (en) * | 1982-08-20 | 1986-12-05 | Nativelle Sa Ets | 14-aminosteroids and pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-10-02 FR FR8713658A patent/FR2621316B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-09-29 CA CA000578812A patent/CA1306248C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 FI FI884511A patent/FI89055C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 DK DK549388A patent/DK165595C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 EP EP88402476A patent/EP0310519B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 US US07/252,240 patent/US4885280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-30 PT PT88648A patent/PT88648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 AT AT88402476T patent/ATE79630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 NO NO884344A patent/NO173011C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 ES ES88402476T patent/ES2052761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 IL IL8789488A patent/IL87894A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 DE DE8888402476T patent/DE3873870T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-02 EG EG50588A patent/EG19114A/xx active
- 1988-10-03 AU AU22935/88A patent/AU607100B2/en not_active Ceased
- 1988-10-03 JP JP63249708A patent/JP2783560B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-03 IE IE299188A patent/IE61941B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 ZA ZA887396A patent/ZA887396B/xx unknown
- 1988-10-03 NZ NZ226433A patent/NZ226433A/en unknown
- 1988-10-04 KR KR1019880012904A patent/KR970002642B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-07 MY MYPI88001276A patent/MY103635A/en unknown
-
1992
- 1992-10-12 GR GR920402291T patent/GR3005968T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK60297A patent/HK60297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165595B (da) | 17-androstancarboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende samme samt anvendelse af samme til fremstilling af et medikament til behandling af svigtende hjertefunktion | |
| CN101522703B (zh) | 胆酸派生物及其在制备预防或治疗fxr介导的疾病或状况的药物中的应用 | |
| EP0192598A2 (de) | 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US5144017A (en) | Compounds that bind to digitalis receptor | |
| EP1599493B1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| WO2006003013A2 (de) | NEUE 2-SUBSTITUIERTE ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-17-ONE ALS INHIBITOREN DER 17β-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE TYP 1 | |
| JPH06219951A (ja) | 心臓血管疾患処置剤 | |
| CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
| EP0101659B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'amino-14 stéroides, procédé pour leur préparation, et application en thérapeutique | |
| US7419972B2 (en) | 2-substituted estra-1,3,5(10)-trien-17-ones as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 | |
| EP0318490A1 (de) | 14,17-g(b)-ETHANO-14-g(b)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE. | |
| US3649621A (en) | Novel 3-cyclopentyl ethers of 13-alkylgon-poly-enes | |
| DE10307103A1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| JPS6321680B2 (da) | ||
| US3401163A (en) | Preparation of methylene steroids | |
| US3462465A (en) | 6,7-methylene steroids | |
| DE3706647A1 (de) | 3-desoxo-10ss-alkynylsteroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE19954105A1 (de) | 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene | |
| DE10307105A1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| CN101366719A (zh) | 一种三萜类抗艾滋病药物 | |
| DE2031237A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5 beta, 19 (Epoxyathanoimino) steroiden | |
| DE1668205B2 (de) | 16 alpha-alkylthio-9beta, 10alphasteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE1643054A1 (de) | Neue 7-Methylsteroide | |
| SI7911981A8 (sl) | Derivati klorambucila | |
| AU2612502A (en) | Intermediates in the synthesis of appetite suppresant steroid glycosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |