FI89055B - Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89055B FI89055B FI884511A FI884511A FI89055B FI 89055 B FI89055 B FI 89055B FI 884511 A FI884511 A FI 884511A FI 884511 A FI884511 A FI 884511A FI 89055 B FI89055 B FI 89055B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- methyl
- acid ester
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
1 89055
Menetelmä uusien androstaani-17-karboksyylihappoesterei-den valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien steroidijohdannaisten ja 5 nimenomaan androstaani-17-karboksyylihapon uusien este-reiden valmistusta, joilla on asemassa 3 substituenttina jokin sokerijäännös.
FR-patenttijulkaisussa 2 464 270 kuvataan 14-ami-nosteroidityyppiä edustavia yhdisteitä ja erityisesti 14-10 aminoandrostaanin ja 14-amino-21-nor-pregnaanin hydrok- syloituja johdannaisia. Tunnetaan niinikään pregnaani- ja androstaanisarjojen steroidialkaloidit, jotka on substi-tuoitu aminoryhmällä asemassa 14, ja esimerkiksi 148-ami-no-38,20a-pregnaanidiolia kuvaavat A. Astier et ai., 15 Bull. Soc. Chim., nro 9-10 (1976) 1581-1582; muita 148- aminopregnaaneja ja 148-aminoandrostaaneja kuvaavat niinikään A. Astier et. ai., Tetrahedron, 34 (1978) 1481-1486. Näissä julkaisuissa ei kuitenkaan kuvata yhtäkään näiden johdannaisten farmakologista ominaisuutta tai mah-20 dollista terapeuttista sovellutusta.
FR-patenttijulkaisuissa 2 531 964 ja 2 547 586 kuvataan 20-pregnanoli-, 21-nor-20-pregnanoli-, 12,20-preg-naanidioli- ja 21-nor-12,20-pregnaanidiolijohdannaisia, jotka käsittävät aminoryhmän asemassa 14 ja sokerijään- 25 nöksen asemassa 3. Nämä johdannaiset osoittavat myöntei siä lihaksen supistusvoimaan vaikuttavia ominaisuuksia, jolloin on mahdollista harkita niiden käyttöä vaikuttavina ainesosina sydämen vajaatoiminnan hoitoon tarkoitetuissa lääkkeissä.
. 30 DD-patenttijulkaisussa 138 983 kuvataan kardenoli- dijohdannaisia, joille on tunnusomaista laktoniryhmän läsnäolo asemassa 17 ja jotka käsittävät aminoryhmän asemassa 14.
Tunnetaan lisäksi terapeuttisesti hyödyllisiä ste-35 roidien aminojohdannaisia, ja esimerkiksi FR-patenttijui- 2 89055 kaisuissa nro 2 494 697 ja 2 494 698 kuvataan 3-amino-(5α)-17α,20-pregnaanidioleja, 3-amino-(5a)-19-nor-20-pregnanoleja, sekä aminojohdannaisia, joiden esitetään omaavan immunoterapeuttisia ominaisuuksia, mikä mahdol-5 listaa niiden käytön lääkkeinä tiettyjen imusolujen puutteesta johtuvien autoimmuunisairauksien hoidossa.
Myös EP-hakemusjulkaisusta 101 659 tunnetaan yhdisteitä, joilla on hyvin samantyyppinen rakenne ja vaikutus kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
10 Nyt on odottamattomalla tavalla havaittu, että androstaani-17-karboksyylihapon tietyt esterit, jotka käsittävät alkyyliesterifunktion asemassa 17 ja sokerijään-nöksen asemassa 3, osoittavat sydämen jäntevyyttä lisäävää vaikutusta, joka on selvästi voimakkaampi ja stabii-15 limpi kuin tunnettujen, steroidijohdannais- tai kardeno-lidijohdannaisrakenteen omaavien yhdisteiden, kun taas sekundääriset sydänvaikutukset ovat heikompia.
Keksinnön mukaisia androstaani-17-karboksyylihapon estereitä, jotka omaavat asemassa 3 sokerijäännössubsti-20 tuentin ja jotka osoittavat sydämen jäntevyyttä lisääviä ominaisuuksia, valmistetaan käyttäen lähtöaineena 14-at-sidoetiaanihapon estereitä.
Keksinnön mukaisia asemassa 3 sokerijäännöksellä substituoituja androstaani-17-karboksyylihappoestereitä 25 käytetään sydämen jäntevyyttä lisäävinä lääkkeinä sydämen vaj aatoiminnan hoitamiseksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, kaavan (I) mukaisten androstaani-17-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi , 3 89055 R8 I ch3 A.r^.COORj
CHjl I
r7\ III NRoRo 10
Jossa R: on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryh-mä, aminoryhmällä substituoitu, 2-4 hiiliatomia sisältävä 15 alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-, bentsyyli-, tolyyli- tai fenetyyliryhmä, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempi-alkyyliryhmiä, R4 on vetyatomi, hydrok-syyliryhmä tai asetoksiryhmä, R5 on hydroksyyliryhmä tai 20 asetoksiryhmä, tai R4 ja Rs yhdessä muodostavat kaksiva-lenssisen alkyleenidioksiryhmän, R6 on hydroksyyliryhmä, metoksiryhmä tai asetoksiryhmä, R7 on metyyliryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, R8 on vetyatomi tai hydroksyyliryh- i i i mä ja —Z— on joko ryhmä -CH- tai hiili =C-, jonka kak- .; 25 soissidos sijaitsee steroidiytimen 4- tai 5-asemassa.
Yleisessä kaavassa (I) steroidiydin voi olla tyydytetty, jollaisena se esitetään alla kaavassa (Ia), tai se voi käsittää kaksoissidoksen asemassa 4-5 tai 5-6, jolloin siis muodostuu 4- tai 5-androsteenityyppinen joh-30 dannainen, joita esittävät alla kaavat (Ib) ja (Ie).
, ponce 4 ·. -S W O yj R8 CHo JL J COOR·.
CH3j^— / Q 1 ^ NR2R3 (la) ‘ f, R5 R4 CH3 ^COORt
R? cf3f J
\ (Ib) 10 Rs-/A-0AAJ nr2r3 |8ch3
Av ^COORi CH^f -f χ
15 R? J
\ I 1 lie)
R6_/A_0AAJ
4 \ 20
Jatkossa ilmaisulla "yleinen kaava (1)" tarkoitetaan yleisesti kyseistä kolmea muunnosta (Ia), (Ib) ja (Ie), ellei toisin mainita.
Yleisessä kaavassa (I) R3:n edustama alempi alkyy-25 liryhmä voi olla metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, butyy-li- jne. ryhmä, ja on edullisesti metyyli- tai etyyliryh-mä. Alempi alkyyliryhmä voi olla substituoitu aminoryh-mällä, jolloin muodostuu esimerkiksi 2-aminoetyyli- tai 3-aminopropyyliryhmä, tai di-(tai mono)-3-metyyliamino-30 propyyliryhmä. R2 ja R3, jotka voivat olla identtiset tai poiketa toisistaan, edustavat edullisesti vetyatomeja tai metyyliryhmiä. R4:n ja R5:n muodostaessa yhdessä kaksi-valenssisen alkyleenidioksiryhmän tämä ryhmä voi käsittää suoran tai haarautuneen ketjun omaavan, 1-4 hiiliato-35 mia sisältävän alkyleeniosuuden ja muodostaa esimerkiksi 5 89055 metyleenidioksiryhmän, etyleenidioksiryhmän tai isopropy-lideenidioksiryhmän. Re edustaa edullisesti vetyatomia tai hydroksyyliryhmää.
Kyseisen keksinnön mukaiset uudet androstaani-17-5 karboksyylihappoesterit käsittävät molekyylissään useita asymmetrisiä hiiliatomeja ja voivat siis esiintyä useina stereoisomeerisinä muotoina. Keksintö koskee luonnollisesti yleisen kaavan (I) mukaisten uusien johdannaisten erotettuja isomeerejä sekä kahden tai useamman isomeerin 10 seosta.
Nimenomaan aminoryhmä asemassa 14, esteriryhmä asemassa 17 ja sokerijäännös asemassa 3 voivat omata a-tai β-konfiguraation, mutta ovat edullisesti β-konfigu-raatiossa. Yleisen kaavan (I) mukaisten johdannaisten 15 farmakologinen aktiivisuus oli yleensä suurempi, kun näistä kolmesta substituentista ainakin yksi, ja edullisesti aminoryhmä asemassa 14, omasi β-konfiguraation ja erityisesti, kun kaikki kolme substituenttia omasivat β-konfiguraation.
20 Steroidiytimen asemassa 5 sijaitseva vetyatomi voi omata jommankumman konfiguraatioista a ja B, mutta omaa edullisesti konfiguraation β.
Yleisen kaavan (I) esittämistä uusista androstaa-ni-17-karboksyylihappoestereistä keksintö koskee edulli-25 sesti metyyli-[3e-(a-L-ramnopyranosyylioksi-14a-amino]- etianaattia, metyyli-[3B-(a-L)-ramnopyranosyylioksi-146-metyyliamino]-etianaattia ja metyyli-[3B-(a-L)-ramnopyra-nosyylioksi-14fl-amino]-4-etianaattia.
Yleisen kaavan (I) mukaiset johdannaiset voidaan 30 valmistaa käyttäen lähtöaineena 3-hydroksi-14-atsido-androstaani-17-karboksyylihapon esteriä, jota esittää seuraava yleinen kaava (II): 6 89055 *8 CH·, ^A^| ^-COOR1 CH3jl (II)
HO
10 jossa R:, R8 ja Z merkitsevät samaa kuin yleisessä kaavassa (I), ja joka esteri saatetaan reagoimaan aktivoidun sokerijohdannaisen kanssa kytkemisreaktiossa 3-pyranosyy-lioksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesterin muodostamiseksi, jonka kaava on seuraava yleinen kaava 15 (III): i8 ch3 AI__^ C00R1
CHt I
20 _ “L ... J
(HI) R Vo Λ..Ι J "3
AcO—/ \--O
25 Ac° r>4 jossa R'4 edustaa vetyatmia tai asetoksiryhmää, R'7 edustaa metyyliryhmää tai ryhmää -CH2OAc, Rlf Re ja Z merkit-30 sevät samaa kuin yleisessä kaavassa (I), ja joka pelkistetään yleisen kaavan (I) mukaiseksi johdannaiseksi, minkä jälkeen tarvittaessa aminometyloidaan.
Yleisen kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joissa R2 ja R3 ovat molemmat vetyatomeja, ja jotka siis toi- 7 89055 saalta käsittävät aminoryhmän asemassa 14, voidaan muuttaa mono- tai dialkyyliaminoryhmän käsittäviksi johdannaisiksi aminometyloimisreaktion avulla tavanomaisten menetelmien mukaan.
5 Lähtöaineena käytetty yleisen kaavan (II) mukainen 3-hydroksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesteri voidaan saada helposti käyttämällä lähtöaineena FR-pa-tenttijulkaisussa 2 464 270 kuvattua metyyli-/J3-asetoksi-14-atsidq7~etianaattia, jolloin käytetään tavanomaista 10 asetyyliryhmänpoistoreaktiota, joka suoritetaan esimerkiksi jonkin alkalimetallialkoholaatin kuten natriummetano-laatin avulla soveliaassa liuottimessa.
Yleisen kaavan (II) mukainen 3-hydroksi-14-atsi-doandrostaani-17-karboksyylihappoesteri, joka käsittää 9 t 15 kaksoissidoksen asemassa 4-5 tai 5-6 (Z on =C- tai -C=) voidaan valmistaa helposti käyttämällä lähtöaineena vastaavaa tyydytetyn steroidiytimen käsittävää esteriä, jolloin käytetään tavanomaisia kaksoissidoksenmuodostusmene-telmiä, esimerkiksi J. Friedin ja J. A. Edwardsin, "Organic 20 Reaction in Steroid Chemistry", Van Nostrand Rheinhold Co., 1971, kuvaaman mukaan tai jäljemmissä esimerkeissä kuvatun mukaan.
Sokerijohdannainen, jota käytetään 3-hydroksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesterin parina kyt-25 kemisreaktiossa, on aktivoitu johdannainen. Aktivointi voidaan suorittaa esimerkiksi muuttamalla sokeri halogeeni- tai asetyylijohdannaiseksi. Halogeenijohdannainen on edullisesti jokin bromidi, esimerkiksi ramnosyyli-bromidi, joka saatetaan reagoimaan elohopeasyanidin läs-30 näollessa. Jos aktivointi suoritetaan asetyloimalla, voidaan käyttää esimerkiksi jotain tri-O-asetyylidigi-toksoosia, joka saatetaan reagoimaan 3-hydroksi-14-atsi-doandrostaani-17-karboksyylihappoesterin kanssa toluee-*"·_ nisulfonihapon läsnäollessa.
35 Yleensä ottaen aktivoitu, ja edelläkuvatun mukai- 8 89055 sesti suojattu, sokeri voi olla monosakkaridi kuten jokin heksoosi, 2-deoksiheksoosi, 6-deoksiheksoosi, 2,6-dideoksiheksoosi jne. Nimenomaan monosakkaridi voidaan valita ramnoosista, glukoosista, arabinoosista,digi-5 toksoosista, fruktoosista, galaktoosista; voidaan käyttää esimerkiksi ramnopyranoosia, heksopyranoosia, 6-deoksi-glukoosia, 4,6-dideoksiglykopyranoosia jne. Edullisesti käytetään ramnoosia, ja erityisesti ramnopyranoosia. Luonnollisesti voidaan käyttää esiintyviä eri anomeerejä, 10 jolloin edullisesti käytetään muotoja oi-L ja/S-D.
Sokerin hydroksyylifunktiot suojataan edeltäkäsin tavanomaiseen tapaan ennen kytkemisreaktion suorittamista, esimerkiksi liittämällä asetyyli- tai bentsoyyliryhmä. Erästä kyseisessä keksinnössä käyttökelpoista menettely-15 tapaa sokerien suojaamiseksi kuvaavat esimerkiksi E.Fisher et. ai., Chem. Ber. 53 (1920) 2362. Näin suojattu aktivoitu sokerijohdannainen voi olla esimerkiksi 2,3,4-tri-O-asetyyli-l-bromiramnoosi, joka saatetaan reagoimaan elo-hopeasyanidin läsnäollessa, tai tri-O-asetyylidigitoksoosi, 20 joka saatetaan reagoimaan tolueenisulfonihapon läsnäollessa; kyseisessä jälkimmäisessä tapauksessa saadaan isomee-risten glykosidien seos, joka voidaan erottaa kromato-graafisesti asetyyliryhmien poiston jälkeen. Rgtn ollessa hydroksyyliryhmä tämä ryhmä on samoin edullisesti 25 edeltäkäsin suojattu samojen menettelytapojen mukaan.
Sokerijohdannaisten suojaryhmät voidaan sitten poistaa tavanomaisten menettelytapojen mukaan 14-atsido-etiaanihappoesteriin kytkemisen jälkeen, mikäli niin halutaan. Suojaryhmien poisto voidaan suorittaa esimerkik-30 si kuumentamalla emäksisessä ympäristössä.
Kuten edellä mainittu, sokerijohdannaisen kanssa suoritetun kytkemisreaktion jälkeen suoritetaan pelkistysreaktio yleisen kaavan (I) mukaisen johdannaisen saamiseksi. Yleisen kaavan (III) mukaisen metyyli-/3-pyrano-35 syylioksi-14-atsido/-etianaatin pelkistäminen suoritetaan 9 89055 natriumboorihydridin avulla telluurin läsnäollessa jossain alkoholissa, minkä jälkeen tarvittaessa suoritetaan asetyyliryhmien poisto.
Erään muunnoksen mukaan yleisen kaavan (III) mu-5 kaisen metyyli-7.3-pyranosyylioksi-14-atsido7-etianaatin pelkistys suoritetaan hydrausreaktiona Raney-nikkelin läsnäollessa, mitä edeltää tarvittaessa asetyyliryhmien poisto.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä 10 yksityiskohtaisemmin sen suojapiiriä rajoittamatta.
Esimerkki 1
Metyyli-73 β- (-L) -ramnopyranosyylioksi-14 β- aminq/-etianaatti
Valmistetaan liuos, joka sisältää 20 g metyyli-15 /_3fl -hydroksi-14^ -atsido/-etianaattia ja 37,6 g 2,3,4- tri-O-asetyyli-l-bromiramnoosia 1,5 litrassa fosforipent-oksidin kanssa vastatislattua asetonitriiliä. Liuokseen lisätään 26,7 g elohopeasyanidia ja sekoitetaan ympäristön lämpötilassa noin tunnin ajan.
20 Sitten reaktioseos kaadetaan 650 ml:aan kylläs tettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Tätä liuosta sekoitetaan 50 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 500 ml tolueenia; vesifaasi erotetaan ja sitä uutetaan kolmasti tolueenilla pesten tolueenifaasit ensin 25 vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella .
Tolueenifaasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin; uudelleenkiteyttämällä jäännös metanolista saadaan 26,2 g (76 %:n saanto) metyyli-/3/^-(tri-O-aset-30 yyli-(ci-h)-ramnopyranosyylioksi)-14β -atsidq7~etianaat-tia valkeina kiteinä.
Lähtöaineena käytetty metyyli-/3β -hydroksi-14/7-atsido7~etianaatti saadaan vastaavasta asetoksyloidusta johdannaisesta kuumentamalla natriummetanolaatin läsnä-35 ollessa, uuttamalla seosta ja kiteyttämällä uuttotuote heksaanista.
ίο 89055
Yhden litran pyöröpohjakolvissa keitetään palautus jäähdyttäen noin 6 tunnin ajan argon-suojakaasussa seosta, jossa on 8,7 g natriumboorihydridiä ja 12,3 g jauhemaista telluuria 313 ml:ssa absoluuttista etanolia, 5 joka on edeltävästi vastatislattu magnesiumin kanssa ja josta on poistettu kaasut typen avulla.
Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen lisätään pieninä erinä inertissä suojakaasussa 25 g metyyli-^3^3 -(tri-O-asetyyli-(o£-L)-ramnopyrano-10 syylioksi)-14/¾-atsidoj-etinaattia, joka on saatu kuten edellä kuvattu, ja seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa noin 20 tunnin ajan.
Sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneilmassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se suodatetaan Celite-kakun 15 läpi, kakku huuhdotaan absoluuttisella etanolilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu valkea kiinteä aine lietetään 330 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen suoritetaan happo-emäsuutto (uutetaan5-%:isella sulfamii-nihapolla, pestään uute etyyliasetaatilla, tehdään se 20 emäksiseksi, sekoitetaan tunnin ajan, uutetaan metyleeni-kloridilla sekä pestään uute sitten vedellä), josta saadaan 14,3 g emäksisiä yhdisteitä valkean jauheen muodossa (bruttosaanto: 75 %).
Saatu lopputuote, jota puhdistetaan kromatografi-25 sesti Merck-silikageelissä (liuotin: metyleenikloridi/me-tanoli/ammoniumhydroksidi 85:15:1,5 Rf=0,32) ja joka uudelleenkiteytetään sitten etanolista, on metyyli-/3/?- ( -L) -ramnopyranosyylioksi-14/^-aminc^-etianaattia.
Sulamispiste: 253°-254°C (liuotin etanoli/vesi).
30 IR-spektri (nujoli-öljy): p = 3370, 3320, 1735, 1605 cm-1 nmr-spektri (CDCl^ + CD^OD 3,5/1) $> = 0,91 (s, Me-19) , 0,93 (s, Me-18) 1,27 (d, Me-6', J5._6.= 6Hz), 3,68 (s, -COOCH3) 4,80 (H-l1) miljoonasosaa.
35 11 89055
Esimerkki 2
Metyyli-£3 β - ( dj-h) -ramnopyranosyylioksi-14 β -metyyliaminc^-etianaatti
Esimerkissä 1 kuvatun mukaisesti saatua johdan-5 naista otetaan 0,16 g, joka määrä liuotetaan 3,5 ml:aan asetonitriiliä, minkä jälkeen liuokseen lisätään 0,03 ml formaldehydin 35 %:ista vesiliuosta ja 22 mg natrium-boorisyanohydridiä. Seoksen annetaan reagoida 15 minuutin ajan.
10 Seos neutraloidaan etikkahapolla ja liuotin pois tetaan haihduttamalla, minkä jälkeen liettämällä jäännös 2N kalilipeäliuokseen ja uuttamalla emäksiset yhdisteet saadaan 155 mg metyloimistuotetta, joka erotetaan kromatografisesti silikageelikolonnissa.
15 Ohutlevykromatografia: = 0,3 - eluentti: metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi (80:20:2) IR-spektri (nujoli-öljy): 'p = 3700-2300 (maks. 3360), 1725, 1695 cm"1.
20 Esimerkki 3
Metyyli-£3β -(o^-L)-ramnopyranosyylioksi-14β-dimetyyliamino7~etianaatti Tämä johdannaisyhdiste muodostuu samanaikaisesti edeltävän esimerkin 2 yhdisteen kanssa. Se eristetään 25 kolonnikromatografian avulla ja kiteytetään etanolista.
Ohutlevykromatografia: R^ = 0,4 - eluentti: metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi (85:15:1,5).
IR-spektri (nujoli-öljy): V* = 3620-2500 (maks. 3550, 3380), 30 2780, 1735, 1705 cm"1.
Esimerkki 4
Etyyli-^3/5 - (oC-L) -ramnopyranosyylioksi-14/ί -amino7~etianaatti
Esimerkissä 1 kuvatun mukaisesti saatua johdannais-35 yhdistettä otetaan 0,3 g, joka määrä saatetaan reagoi- 12 89055 maan yhden ekvivalentin kanssa vastavalmistettua natrium-etanolaattia 3,5 ml:ssa etanolia.
Seoksen annetaan reagoida 24 tunnin ajan. Suoritetaan samat uutto- ja pesutoimenpiteet kuin esimerkissä 1, 5 minkä jälkeen trituroimalla saatua tuotetta isopropyyli-eetterissä ja kiteyttämällä se etyylieetteristä saadaan 0,2 g puhdasta, metyyli-^3 /3 - ( rl -L) -ramnopyranosyyli-oksi-14β-aminoj-etianaatista koostuvaa lopputuotetta. Ohutlevykromatografia: Rp = 0,25 10 - eluentti: metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi (85:15:1,5) IR-spektri (nujoli-öljy):= 3250-3600, 1730, 1700, 1660, 1515, 1040 cm-1.
Esimerkki 5 15 Metyyli-/3 fi-(4'-O-metyyli-(oC~L)-ramnopyranosyyli- oksi) -14^ -amino7~etian-5β , 17<s(-.(H) -aatti Menetellään kuten kuvattu esimerkissä 1 käyttäen lähtöaineena metyyli-^β-hydroksi-14/3 -atsidoT-etianaat-tia, mutta korvaten 2,3,4-tri-O-asetyyli-l-bromiramnoosi-20 2,3-di-0-asetyyli-4-metoksi-l-bromiramnoosilla 1,5 lit rassa tislattua asetonitriiliä.
Näin saadusta metyyli-/3^-(4 '-O-metyyli-( o^-L)-ramnopyranosyylioksi)-14/3 -atsidq7-etian-5/3 ·(H) — aatista otetaan 70 mg, joka määrä lietetään 1,5 ml:aan 25 seosta, jossa on 40 mg telluuria, 28 mg natriumboori- syanohydridiä ja 1,5 ml absoluuttista etanolia. Reaktio-seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa noin 21 tunnin ajan argon-suojakaasussa.
Reagenssiylimäärä tuhotaan sekoittamalla 15 mi-30 nuutin ajan huoneilmassa, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan Celite-kakun läpi metyleenikloridin ja etanolin seoksella huuhtoen. Saatu suodos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen uuttamalla jäännöstä tolueenilla, pesemällä uutetta sulfamiinihapon 2-%:isella vesiliuoksella, teke- 35 mällä se emäksiseksi ja uuttamalla metyleenikloridilla saadaan 57 mg emäksistä yhdistettä (saanto 85 %).
13 89055 .Saatua tuotetta puhdistetaan kromatografia-ajon avulla silikageelikolonnissa käyttäen painetta ja elu-enttina seosta metyleenikloridi/etanoli/ammoniumhydr-oksidi (89,1:9:0,9). Kiteyttämällä isopropanolista saa-5 daan 47 mg metyyli-/^ - (4 '-O-metyyli-(.c£-L)-ramnopyra-nosyylioksi)-14/¾-amino/-etian-5β ,\1oh(H)-aattia (saanto 71 %) .
Sulamispiste: = 106-108°C (liuottimena isopropanoli). IR-spektri (nujoli-öljy): y> = 3700-3100 (maks. 3360), 10 1725, 1600, 1195, 1170, 1110, 1045 cm"1, nmr-spektri: (CDCI3/CD3OD) 5 = 0,90 (s, Me 19), 0,94 (s, Me 18), 1,26 (d, J=6, Me 6'), 2,51 (m, H 17) 3,02 (t,J=9,5, H 4'), 3,54 (s, C-OMe), 15 3,65 (s, COOMe), 3,4 ä 4,1 (m, H 2', 3'
Esimerkki 6 5' - H 3), 4,75 (s, H 1') milj.osaa.
Metyyli-/3/3 - (6 1 -deoksi- ( -L) -tallo-heksopyrano- syylioksi)-ΙΑβ -aminq7-etian-5β , 17«</ (H) -aatti Typpisuojakaasussa työskennellen 1,8 g metyyli-20 β> - (tri-O-asetyyli- ( 0(,-1,) -ramnopyranosyylioksi)-14/β - atsidoj-etianaattia, joka on saatu kuten kuvattu esimerkissä 1, lisätään 8,4 ml:aan IN natriummetylaatti-liuosta. Sitten seokseen lisätään 2,5 ml metanolia ja sen annetaan reagoida noin tunnin ajan ympäristön lämpö-25 tilassa.
Seos neutraloidaan jääetikalla, minkä jälkeen sitä metyleenikloridilla uuttamalla saadaan 1,4 g metyyli-Γ3β - ( oC-L) -ramnopyranosyylioksi-14/8 -atsidq7~etianaat-tia. Tästä otetaan 0,5 g, joka määrä liuotetaan 4 mliaan 30 dimetyyliformamidia, minkä jälkeen liuokseen lisätään 5 ml 2,2-dimetoksipropaania ja 15 ml tosyylihappoa.
Seoksen annetaan reagoida 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen poistamalla liuotin haihduttamalla ja jäännöstä tolueenilla uuttamalla saadaan 0,4 g 35 (bruttosaanto 96 %) metyyli-/3/!»-(2 1 , 3 ’ -O-isopropyli-deeni- ( o£-L) -ramnopyranosyylioksi) -14//^-atsidq7-etian-5β ,17oG(H)-aattia.
14 89055 Näin saatua johdannaisyhdistettä puhdistetaan kromatografia-ajolla silikageelissä, jolloin käytetään painetta ja eluenttina seosta metyleenikloridi/etanoli (98:2). Rf = 0,65.
5 IR-spektri (nujoli-öljy): = 3650-3250 (maks. 3470), 2110, 1740 cm-1.
Toiseen liuokseen, joka on jäähdytetty -60°C:seen ja jossa on 0,1 ml oksalyylikloridia 2,1 mlrssa metyleeni-kloridia, lisätään 0,1 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia.
10 Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan -60°C:ssa, ja sitten 5 minuutin ajan -40°C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 100 mg edelläkuvatun mukaisesti saatua metyyli-/3 ft -(2',3'-O-isopropylideeni-(o^-L)-ramno-pyranosyylioksi) -14 /3 -atsido7-etian-5Jf] , 17oC (H) -aattia 15 0,7 ml:ssa metyleenikloridia.
Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -40°C:ssa, minkä jälkeen reaktio keskeytetään lisäämällä 0,6 ml N,N-di-isopropyylietyyliamiinia.
Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, 20 minkä jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä, jolloin saadaan tuote, metyyli-/3/?-(61-deoksi-2',3'-0-isopropylideeni- ( oi, -L) -lyksoheksopyranulos-4 ' -yylioksi) -14 /?-atsidq7~etian-5/3,17o<£ (H)-aatti.
Edelläkuvatulla tavalla saatua johdannaisyhdistettä 25 otetaan 100 mg, joka määrä 66 mg:n CeCl^. 71^0: ta ohella liuotetaan 0,5 ml:aan metanolia, liuos jäähdytetään 0°C: seen ja siihen lisätään 6,7 g natriumboorihydridiä. Näin saadaan suspensio, jota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa tunnin ajan. Seosta uutetaan metyleenikloridilla ja 30 uutetta pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen saatua jäännöstä puhdistetaan kromatograf ia-a jon avulla silikageelikolonnissa käyttäen painetta ja eluenttina seosta metyleenikloridi/etanoli (98:2). Rf = 0,46.
35 Näin saatu metyyli-/_3 ft -(6 ' -deoksi-2 1 , 3 ' -O-isopropy lideeni- (</-L)-talloheksopyranosyylioksi)-14/7-atsido/- is 89055 etian-5^3,17 o/, (H)-aatti (70 mg) hydrolysoidaan liuokseen 1,4 ml:ssa kloroformia 0,16 ml:11a trifluorietikka-happoa noin 1 %:n vettä läsnäollessa. Hydrolyysiliuosta uutetaan kloroformilla, jolloin saadaan 70 mg kuivaa 5 jäännöstä, joka kiteytyy metanolista ja koostuu metyyli-/3β -(6'-deoksi-( oC-L)-talloheksopyranosyylioksi)-14β -atsidq7~etian-5 β ,17 cL (H) -aa t is ta.
Näin saatu johdannaisyhdiste pelkistetään seoksen avulla, jossa on natriumboorihydridiä (26 mg), jauhe-10 maista telluuria (37 mg) ja absoluuttista etanolia (2 ml), esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaan, jolloin reaktion annetaan kestää yön yli.
Suodattamalla seos huuhtoen suodoskakku ja uuttamalla suodosta esimerkissä 1 kuvatun mukaan saadaan lop-15 putuote metyyli-,/3/5 -(6 ’ -deoksi- ( o(-L)-talloheksopyranosyylioksi) -14 fi -amino7-etian-5/? , 17o£ (H) -aatti (esimerkin 1 johdannaisyhdisteen isomeeri). Sulamispiste = 210°C (liuottimena isopropanoli).
IR-spektri (nujoli-öljy) : = 20 3600-3050 (3480, 3370, 3100) 1725, 1600, 1105, 1100, 1050, 1025, 975 cm-1 .
nmr-spektri: ‘.y. 25 (CDCI3/CD3OD 4/1) £ = 0,92 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J=6, Me 6') 2,55 (m, H 17), 3,67 (s, 0CH3), 4,08 (s, H 1') 2Φ 7,44 (CHCl^) miljoonasosaa.
- Esimerkki 7
Metyyli-^3/5 - (2 ' , 3 1 -O-isopropylideeni- ( oi-L) -ramnopyranosyylioksi)-14β -amino/-etian-5/} , 17 <56 (H)-aatti 5,4 mlrsta absoluuttista etanolia poistetaan argonin avulla happi, minkä jälkeen siihen lisätään 150 mg ie 89055 jauhemaista telluuria ja 103 mg natriumboorihydridiä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen noin 2 tunnin ajan etanolin palautusjäähdytyslämpötilassa argon-suo jakaasussa. Seos jäähdytetään ympäristön lämpö-5 tilaan, minkä jälkeen siihen lisätään 270 mg esimerkissä 6 kuvatun mukaisesti saatua metyyli-/3/S -(2',3'-O-isopropylideeni-(o£-L) -ramnopyranosyylioksi) -14 /3-atsido7-etian-5/3/17oi(H)-aattia liuotettuna 2 mlsaan absoluuttista etanolia, josta on poistettu happi.
10 Reaktioseosta sekoitetaan 21 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktio keskeytetään pitämällä seosta 15 minuutin ajan huoneilmassa reagenssiylimäärän tuhoamiseksi.
Seos suodatetaan Celite-kolonnissa, jota eluoi-daan seoksella metyleenikloridi/etanoli (9:1), minkä jäl-15 keen saatu suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liete-tään tolueeniin, minkä jälkeen emäksiset yhdisteet uutetaan sulfamiinihapon 2 %:iseen vesiliuokseen. Tekemällä liuos emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uuttamalla sitä metyleenikloridilla saadaan 189 mg emäksistä 20 ja 42 mg neutraalia lopputuotetta.
Kyllästämällä vesifaasit natriumkloridilla ja uuttamalla niitä toistamiseen saadaan 26 mg erittäin polaarista yhdistettä, jota esiintyi niinikään ensimmäisessä emäksisessä uutteessa.
25 Emäksistä pääfraktiota puhdistetaan kromatografia- ajon avulla 5,7 g silikageeliä sisältävässä kolonnissa 500 mB:n painetta käyttäen ja seoksella metyleeniklori-di/etanoli/ammoniumhydroksidi (94,5:5:0,5) eluoiden.
Näin saadaan 150 mg metyyli-/3ft-(2',3'-O-iso-30 propylideeni- {oi -L)-ramnopyranosyylioksi)-14^-amino7- etian-5/3 , Πσ{ (H) -aattia (saanto 58 %) värittöminä kiteinä, jotka liukenevat isopropyylieetteriin.
Sulamispiste = 179°C (liuottimena isopropyylieetteri). IR-spektri (nujoli-öljy): ^ = 3700,3050 (maks. 3350, 35 3300, 3170), 1735, 1600, 1170, 1075, 1555 cm"1.
17 89055 nmr-spektri: (CDC13) & = 0,91 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J=6, Me 6') 1,36-1,51 (2s, CH3-C-CH3) 2,51 (m, H 17), 3,64 (s, OCH3), 3,2-4,2 (m, H 2’, 3', 4', 5', H3) 4,99 (s, Hl') miljoonasosaa.
5 Esimerkki 8
Metyyli-/"3β -O-(21,6'-dideoksi-(oi-D)-ribohekso- pyranosyylioksi) -14 /3-aminq7-etian-5/# -aatti
Liuosta, jossa on 1,6 g metyyli-/3/$-hydroksi-14β-atsidg7_etianaattia ja 2,3 g tri-O-asetyylidigitok-10 soosia 1,9 g:n kuivaa p-tolueenisulfonihappoa läsnäollessa 24 mlrssa bentseeniä, sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.
Lisätään natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesi-liuosta sekä uutetaan bentseenillä, jolloin saadaan jään-15 nös, jota puhdistetaan kromatografia-ajon avulla sili-kageelikolonnissa painetta käyttäen ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella suhteessa 25:75 eluoiden. Näin saadaan seos asetyloituja glykosideja, joista poistetaan asetyyliryhmät reaktiossa 5,3 ml:n natriummetylaattia 20 kanssa. Tuotteet erotetaan sitten kolonnikromatografia-ajon avulla.
Erotettua (o/-D)-digitoksosidia (ohutlevykromato-grafia: eluenttina metyleenikloridi/metanoli 95:5,
Rf = 0,57) käytetään sellaisenaan seuraavassa pelkistys-25 reaktiovaiheessa.
Pelkistys suoritetaan esimerkissä 1 kuvatun menettelytavan mukaan käyttämällä seosta, joka sisältää nat-riumboorihydridiä, jauhemaista telluuria ja etanolia.
Reaktiotuotetta uutetaan kuten kuvattu esimerkis-30 sä 1, minkä jälkeen sille suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa painetta käyttäen ja seoksella kloroformi/etanoli/ammoniumhydroksidi (94,5:5:0,5) eluoi-"· den sekä kiteytetään saatu fraktio etyyliasetaatin ja iso- propyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan metyyli-/!/# -35 O-(2 ' , 6 '-dideoksi-(o(-D)-riboheksopyranosyylioksi)-14/31-amino7-etian-5/#-aattia kiteisessä muodossa.
ie 89055
Sulamispiste = 178-182°C (liuottimena etyyliasetaatti/-isopropyylieetteri).
IR-spektri (nujoli-öljy) : V* = 3220, 3470, 1730 cm nmr-spektri: (CDCl^/CD^OD 4/1), £ = 0,94 (s, Me-18 ja 5 Me-19) 1,31 (d, J=6, Me 6'), 2,52 (m, H-17), 3,11 (kaksoissidos J3,^,=3, 10, H-4') , 3,66 (s, OCH^) , 3,95 (H-3, H-31), 4,95 (s, H 1') 7,37 (CHC13) miljoonasosaa .
Esimerkki 9 10 Metyyli-^3/5-0-(2',61-dideoksi-(β-D)-ribohekso- pyranosyylioksi)-14 β-amino7-etian-5/?-aatti Menetellään kuten kuvattu esimerkissä 8 ja erotetaan (fi -D)-digitoksosidi, esimerkin 8 (o(,-D)-digitoksosi-din isomeeri, kromatografisesti.
15 Näin saatu (/3-D)-digitoksosidi pelkistetään esi merkin 8 menettelytavan mukaan käyttämällä natriumboori-hydridin, jauhemaisen telluurin ja etanolin seosta.
Emäksiset yhdisteet uutetaan kuten kuvattu esimerkissä 1, minkä jälkeen suorittamalla niiden kromato-20 grafia-ajo silikageelikolonnissa painetta käyttäen ja seoksella kloroformi/etanoli/ammoniumhydroksidi (92,3:7: 0,7) eluoiden sekä etyyliasetaatin ja isopropyylieette-rin seoksesta kiteyttämällä saadaan lopputuote, metyyli- /3 β -0- (2 ' , 6 ' -dideoksi- (^-D) -riboheksopyranosyyli-25 oksi)-14/¾-amino/-etian-5/3-aatti. Sulamispiste = 162-167°C (liuottimena etyyliasetaatti/isopropyylieetteri). IR-spektri (nujoli-öljy): y1 = 3600-3040, 1725, 1595, 1070 cm-1.
nmr-spektri: (CDC13/CD30D 4/1) 30 S = 0,95 ja 0,96 2(s, Me-18 ja Me-19), 1,27 (d, J=6,
Me 6') 2,54 (m, U-17), 3,21 (kaksoissidos, J3,4,=3, J4,5,=10, H-4') 3,70 (s, OCH3), 4,05 (H-3, H-3') 4,90 (kaksoissidos, Jn2'a= 10, Jl'2'a= 2' H 1 ^ 7'52 (CHClg) miljoonasosaa.
35 19 89055
Esimerkki 10
Metyyli«/3/^ -O- (2 ', 6 ' -dideoksi- ( /3 —D) -arabino-heksopyranosyylioksi) -14 /*>-amino7-etian-5β,17«>( (H)-aatti 5 Tri-O-asetyylidigitoksosidin ja metyyli-/3^- hydroksi-14^-atsidoj-etianaatin välinen kytkemisreak-tio suoritetaan esimerkissä 8 kuvatun menettelytavan mukaan, minkä jälkeen saatu tuote saippuoidaan natrium-metylaatilla ja suoritetaan sen kromatografia-ajo sili-10 kageelikolonnissa painetta käyttäen tavanomaisen menettelytavan mukaan.
Näin saadaan yhdiste metyyli-/3 /1-0-(26'-dideoksi- { β-D)-arabinoheksopyranosyylioksi)-14 /3-atsido7-etian-5 β , Πο£ (H) -aatti, jolle suoritetaan pelkistys-15 reaktio edelläkuvatun menettelytavan mukaan.
Uuttamalla pelkistysreaktiotuotetta ja suorittamalla uutteella kromatografia-ajo silikageeli-kolonnissa painetta käyttäen ja seoksella metyleenikloridi/etanoli/-ammoniumhydroksidi (89:10:1) eluoiden saadaan lopputuot-20 teenä metyyli-/^^-O-(21,6'-dideoksi-(β-D)-arabinoheksopyranosyylioksi) -14 jA-atsido7-etian-5^ , 17o^ (H) -aattia. Sulamispiste = 210°C (liuottimena isopropanoli/isopropyy-lieetteri).
IR-spektri (kalvo CHC13): V = 3700-3100 (3360, 3220), 25 1700, 1625, 1215 cm1 nmr-spektri: (CDC13/CD30D 4/1) & = 0,93, 2(s, Me-19), 1,01 (s, Me-18), 1,29 (d, J=6, Me 6'), 3,72 (s, OCH3), 4,03 (H-3) 4,56 (kaksoissidos, J=9, H-l') 7,35 (CHC13) miljoonasosaa.
30 Esimerkki 11
Metyyli-^ /$-0- (2 1 ,6 ' -dideoksi- (β -D) -arabinoheksopyranosyylioksi) -14 β-amino7-etian-5β ,17qf (H)-aatti
Menetellään kuten esimerkissä 10, mutta käyttäen 35 välituotteena yhdistettä metyyli-/3β-0-(2',6'-dideoksi- ( β—Ό)-arabinoheksopyranosyylioksi)-14β-atsido/- 20 89055 etian-5 β , 17 'K. (H) -aattia, esimerkin 10 (V-D)-glyko-sidin ( β-Ώ)-isomeeriä, joka on eristetty kromatogra-fisesti samasta, esimerkin 10 reaktioseoksesta.
Pelkistysreaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa 5 kuin esimerkissä 10, jolloin saadaan kromatografia-ajon silikageelikolonnissa painetta käyttäen ja seoksella me-tyleenikloridi/etanoli/ammoniumhydroksidi (89:10:1) elu-oiden, sekä kiteytyksen seoksesta metyleenikloridi/etano-li jälkeen kiteisenä metyyli-^!)/3-0-2 ' , 6 '-dideoksi-( c^-D) -10 arabinoheksopyranosyylioksi) -14β>-aminq7-etian-5/3,17=C(H) -aattia. Sulamispiste = 270°C (liuottimena metyleeniklori-di/isopropanoli).
IR-spektri (nujoli-öljy) : = 3500-3150 (3350, 3270), 1730, 1605 cm-1.
15 Esimerkki 12
Metyyli-^3 β - ( o^-L) -ramnopyranosyylioksi-14 β-amino7-4-etienaatti 5 g metyyli-/^-hydroksi-14^5-atsido7-etianaattia käsitellään 5 ml:11a Jonesin reagenssia 100 ml:ssa ase-20 töniä, Reagenssi lisätään tipoittain liuokseen, jota jäähdytetään jäähauteessa. Hapetusreaktion annetaan jatkua 20 minuutin ajan, minkä jälkeen seosta uuttamalla saadaan 5 g ketonia, joka kiteytyy etyyliasetaatista (Sp = 189-191°C).
25 Saatu ketoni bromataan kuten edellä kuvattu lisää mällä tipoittain liuos, jossa on 1,5 g bromia 36 ml:ssa dimetyyliformamidia, liuokseen, jossa on 2,2 g ketonia 75 ml:ssa dimetyyliformamidia, 0,07 g:n TsOH:ta läsnäollessa. Lisäys kestää 30 minuuttia. Seos jätetään seiso-30 maan 6 tunnin ajaksi ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen sitä uuttamalla saadaan kaksi isomeeriä käsittävä seos, joka erotetaan kromatografia-ajon silikageelikolonnissa avulla (etyyliasetaatti/heksaani 22:78), jolloin saadaan 1,5 g metyyli-/3-okso-4/5 -bromi-14/5 -atsido7~etian-35 5^/3-aattia (polaarisempi fraktio) sekä 0,5 g metyyli-/^- 21 89055 okso-2 ^?-bromi-14 /?-atsido/-etian-5 fi-aattia (vähemmän polaarinen fraktio).
0,8 g metyyli-£3-okso-4/3-bromi-14/?-atsido7-etian-5 /¾-aattia saatetaan reagoimaan 20 ml:ssa di-5 metyyliformamidia 0,7 g:n litiumkloridia kanssa kuumentamalla 2 tunnin ajan 110°C:ssa typpisuojakaasussa. Seosta uuttamalla sekä suorittamalla uutteen kromato-grafia-ajo silikageelissä (etyyliasetaatti/heksaani 28:72) saadaan 0,5 g metyyli-/"3-okso-14β -atsido7~4-10 etienaattia (ohutlevykromatografia:etyyliasetaatti/heksaani 1:1, Rj = 0,3 ).
Edelläkuvatun mukaisesti saatu ketoni pelkistetään saattamalla 0,5 g ketonia reagoimaan 0,5 g:n ce-siumkloridia ja sitten 50 mg:n natriumboorihydridiä kans-15 sa 10 ml:ssa metanolia. Seos tehdään happamaksi lisäämällä IN kloorivetyhappoliuosta (pH 6), minkä jälkeen sitä uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 0,5 g metyy-li-^3 /?-hydroksi«14/3 -atsido/-4-etienaattia. Ohutlevykromatografia:metyleenikloridi/metanoli 97:3, 20 Rf = 0,35.
IR-spektri (nujoli-öljy): \) = 3000-3600 (3520, 3340), 2100, 1715, 1665, 1285, 1205, 1180 cm-1.
Näin saatu metyyli-/^}-hydroksi-14/3-atsido7~4-etienaatti, joka on analoginen esimerkin 1 lähtöyhdis-25 teeseen nähden käsittäen kaksoissidoksen asemassa 4, saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 1 2,3,4-tri-O-asetyyli-l-bromiraranoosin ja elohopeasyanidin kanssa metyyli-/^/?-(tri-O-asetyyli-(oC~L)-ramnopyranosyylioksi)-14β -atsido7~4-etienaatin muodostamiseksi.
30 Metyyli-/3/5 -(tri-O-asetyyli-(o^-L)-ramnopyrano- syylioksi)-14/<ö-atsid«d7-etianaatista poistetaan asetyyli-ryhmät natriummetanolaatin avulla metanolissa ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen liuos neutraloidaan laimealla kloorivetyhapolla ja reaktiotuote uutetaan mety-35 leenikloridiin.
22 89055
Edeltävä 14-atsidojohdannainen pelkistetään vastaavaksi 14-aminojohdannaiseksi natriuraboorihydridin avulla jauhemaisen telluurin läsnäollessa absoluuttisessa etanolissa, jolloin noudatetaan samaa menettelyä 5 kuin esimerkissä 1.
Kromatografia-ajon silikageelissä avulla (metylee-nikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 85:12:06) saadaan haluttu metyyli-/3 /3-(^ -l) -ramnopyranosyylioksi-14/5 -aming7etianaatti, joka kiteytyy absoluuttisesta etano-10 lista. Sulamispiste = 240-246°C.
nmr-spektri: (CDCl^ + CD^O^ 4/1) h = 1,02 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J = 6, Me-6’), 2.6 (m, H-17), 3,69 (s, MeO), 4,86 (s, H-l'), 5,26 (s, H-4) miljoonasosaa.
15 Esimerkki 13
Metyyli-/f3/5 - (<?{-L)-ramnopyranosyylioksi-14^ -amino7- etian-5o^-aatti 37 mg esimerkin 12 esteriä saatetaan 20 mg:n plati-nadioksidia läsnäollessa reagoimaan Adams-reaktion mukaan.
20 Seosta, joka on lietteenä 6 ml:ssa etyyliasetaattia ja 0,6 ml:ssa etikkahappoa, sekoitetaan 48 tunnin ajan.
Seosta uutetaan tavanomaisen menettelytavan mukaan, minkä jälkeen emäksisestä fraktiosta saadaan 28 mg lopputuotetta, jota puhdistetaan kiteyttämällä isopropyy- 25 lieetteristä, jolloin saadaan 16 mg metyyli-Z^^-ie^-ram- nopyranosyylioksi-14/3-amino7-etian-5o6-aattia. Sp = 206°C. nmr-spektri: (CHCl^/MeOH 3/1) % = 0,80-0,98 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J=6, Me-6'), 2.6 (m, H-17), 3,71 (s, OMe), 4,85 (s, H-l') miljoonas- 30 osaa.
Kyseisen keksinnön mukaisilla uusilla androstaani-17-karboksyylihappoestereillä suoritetut farmakologiset ja kliiniset kokeet ovat osoittaneet mainittujen esterien omaavan kiinnostavia ominaisuuksia, jotka mahdollis-35 tavat niiden käytön vaikuttavina ainesosina lääkkeissä, jotka soveltuvat terapeuttiseen käyttöön ihmis- ja eläinlääketieteen piirissä.
23 8 9 0 5 5
Keksinnön mukaiset johdannaiset omaavat erityisesti erittäin huomattavan lihasten supistusvoimaa lisäävän vaikutuksen, joka on selvästi voimakkaampi kuin digoksii-nin - vertailulääke, joka on erittäin tunnettu käytöstään 5 sydämen vajaatoimintojen hoidossa. Lisäksi niiden aktiivisuus on stabiilimpi ja niiden myrkyllisyys sydämelle on alhaisempi.
Lihasten supistusvoimaa lisäävä vaikutus, joka kuvaa sydämen jäntevyyttä lisäävää lääketehoa, on toteen-10 näytetty marsun stimuloidussa vasemmassa sydänkorvakkees-sa mittaamalla supistusvoima J. Ghyse-Burtonin et.ai., Brit. J. Pharmacol. 66:2 (1979) 175-184, kuvaaman menettelytavan mukaan.
Esimerkiksi kyseisen keksinnön mukainen esimerkis-15 sä 1 esiintyvä johdannainen tuottaa erittäin huomattavan positiivisesti lihasten supistusvoimaan vaikuttavan vaikutuksen (130 % pitoisuuteen 10'5M), kun taas digoksiinin lihasten supistusvoimaan vaikuttava vaikutus samoissa olosuhteissa on selvästi pienempi (70 % pitoisuutena 20 10‘6M). Lisäksi keksinnön mukaisen johdannaisen lihasten supistusvoimaa lisäävä vaikutus on stabiili noin 60 minuutin ajan, kun taas digoksiini indusoi nopeasti lihasten supistusvoimaa alentavan vaikutuksen. Tämä ilmiö viittaa siihen, että keksinnön mukaisen johdannaisen so-25 lumyrkyllisyys on alhaisempi kuin digoksiinin. Samoin digitalis-yhdisteiden, ja erityisesti digoksiinin (vrt. käsikirja "Handbook of Cardiac Glycosides", toim. K.
Greef), supistava vaikutus on selvästi alhaisempi kuin keksinnön mukaisten johdannaisten.
' 30 Kyseisen keksinnön mukaisten, edellä esimerkeissä 1-11 kuvattujen johdannaisten lihasten supistusvoimaa lisäävä vaikutus on ilmoitettu alla olevassa taulukossa. Lihasten supistusvoimaan vaikuttava vaikutus on ilmaistu marsun stimuloidun vasemman sydänkorvakkeen supistusvoi-.35 man prosentuaalisena kasvuna, kun yhdistepitoisuus on 5 x 10‘6M.
24 89055
Esimerkki; _1 _2 _3 _4 _5 _6 _7 _8 __9 Π) 1JL 12 13
Supistusvaikutus: 97 36 17 27 29 34 37 11 35 29 16 95 41 5 Positiivinen lihassupistusvaikutus natriumpento- barbitaalilla nukutetussa koirassa (in vivo-kokeet) varmistettiin mittaamalla verenkiertoparametrejä R.E. Pattersonin et. ai., Cardiology 57 (1972) 277-294, kuvaaman menetelmän mukaan. Todetaan, että esimerkin 1 yhdiste an-10 nettuna laskimonsisäisesti määränä 3-4 x 10"9 mol/kg/min 20 minuutin ajan tuottaa noin 20-40 %:n aktiivisuuden.
Jos perfuusiota jatketaan usean tunnin ajan nopeudella 2,2 x 10'9 mol/kg/min, muodostuu sydämen jäntevyyttä lisäävää aktiivisuutta, joka säilyy noin 60-70-%risesti.
15 Digoksiinin kyseessä ollen vastaavaan supistusvaikutuk- seen pyrittäessä ilmenee perfuusiota jatkettaessa sydämen rytmihäiriöitä toisesta tunnista alkaen ja sen jälkeen kuolema kolmannesta tunnista eteenpäin.
Vertailukokeet suoritettiin 10 koiralla seuraavien 20 terapeuttisten indeksien suhteen: A - reversiibelin rytmihäiriön tuottava annos/tehokas annos; B - myrkyllinen annos/tehokas annos; C - tappava annos/tehokas annos.
25 Reversiibelin rytmihäiriön tuottava annos on annos, joka aiheuttaa spontaanisti reversiibelin rytmihäiriön; myrkyllinen annos on annos, jolla rytmihäiriö jatkuu; tappava annos on annos, joka aiheuttaa kuoleman (verenpaine ja sydämen verivirta ovat nollassa); tehokas annos on annos, 30 jolla todetaan 30 %:n kasvu sydämen supistusvoimassa verrattuna referenssitasoon.
Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa. Terapeuttinen indeksi Yhdiste A B C
35 Digoksiini 1,5 2,0 3,2
Esimerkki 1 3,1 5,8 14,0 25 09055 Nämä tulokset osoittavat, että kyseisen keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat paremman tehon kuin digoksii-ni, jolloin parempaan tehoon yhdistyy alhaisempi myrkyllisyys.
5 Kyseisen keksinnön mukaisia androstaani-17-kar- boksyylihappoestereitä voidaan käyttää vaikuttavina ainesosina lääkkeissä, joita voidaan antaa tavanomaisissa muodoissa, jolloin vaikuttava ainesosa on laimennettu kätevyyttä silmälläpitäen valittuun farmaseuttisesti hyväk-10 syttävään täyteaineeseen ja lääke on esimerkiksi tabletin, gelatinoidun kapselin tai ruiskeena annettavan liuosvalmisteen muodossa.
Annettavat annokset ovat verrattavissa sydämen jäntevyyttä lisäävinä lääkkeinä tunnettujen kardenolidi-15 johdannaisten annoksiin ja niistä päättää hoitava lääkäri tavanomaiseen tapaan antotien ja potilaan tilan perusteella.
Seuraavissa taulukoissa 1-6 esitetyistä terapeuttisista vertailutuloksista käyvät ilmi keksinnön mukais-20 ten yhdisteiden edulliset ominaisuudet julkaisuista EP-A 101 659 tunnettuihin yhdisteisiin ja digoksiiniin nähden. Koetuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on parempi terapeuttinen indeksi ja lisäksi ne ovat siinä mielessä turvallisempia, että ne saavat aikaan 25 emeettisen vaikutuksen ennen kuin saavutetaan toksisuus-raja arytmian muodossa.
Tutkittujen julkaisusta EP-A 101 659 tunnettujen yhdisteiden ja keksinnön mukaisen yhdisteen kaavat on esitetty seuraavassa: · 30 26 8 9055 ch7 I 3 ^ CHOCH3 H0/r°
10 i I
HO OH
Vertailuyhdiste 2 (EP-A 101 659) 15
CH o I J
ch_^choh 20 HO - ^°ίμΡ H0 0H Vertailuyhdiste 3 25 (EP-A 101 659) COOCHo 30 ch3^1 1 CH3I H ll 4 1 NH2
35 \ / Π H
HO OH Keksinnön mukainen yhdiste 27 89055 Η
C Os Ν' ΓΟ »H
(0 s v s v (0 CO i-l CO ** •P O' O' Ό 0--
Ό rH rH CO
d) Σ in t~- o1 in O) s s vs 0 CO σ' Γ"ν vo H VO CO 00 C-·
< rH
. ίο σ> vo co Q S S sv +i · co 'vf in cjo en co N1 co ro ω
N
μ -h co co co O1 •H X O s s ' ' ρ w > co >-i rs o
MO 0) 1-1 O' CO Ό CO
:I0 X (0 rH 1—1 CO
e
rH
C to o ro h co o •rl 1-1 VO s s ss
ω-ΗΟ'ί C" (O Ό CO
O ·· <-h rH in min
0) ^ C CO rH rH CO
Ό e 00 „ •h (0 σ' σ O ro o
Vh ov s s ss C-HOro in to voro 0) O ·· oo co i> in in ω ^ C in rH co
•H
M rH
+j to vo in σ vo ro 3 (H C" s s ss
0 -h ON h in o O
a 0 ·· co O co r- ro
COiiiGC'' rH rH rH CO
Vh
Q) CO
μ (0 oo in σ m N1
Vh ^ s s ss (0-rlOrH rH in fs co
•n O ·· θ' O co co rH
‘P G C"s rH rH rH CO
ti f.
Q) -P rH
rl 3 (0 CO O' ^ rH N1
m2 Vh rH s s SS
μ C -h o ro in co coco a) -H o ·· 00 00 Ό C"- C'-
- g e ώ C CS rH rHOO
(0 ^ ρ ö) ro
(0^(000 CO 00 CO CD
rH a \ VH O' s s ' ' Σ -H O O fs CO '»rj! OC O·· O' rH 00 COC-s
Ji 0) * « C fs rH rH rH CO
- x μ o 3 CO rH ^
rH -h (0 00 C^ rH
' 3 P >i P C-s rH s ss
(0(0 -H O CO S VO COCO
E-< (0 CO O ·· CN 00 VO O'
rH ^ C 00 [> rH rH CO
3 •. -. X -H in coccOrH in vo corn <0 -rt VH O s s ss " > -h -h o o co σ> enco
. O CO O ” O Ό fs CO rH
h ai seem rH com
Ό O
Vh O) ^ vO 00 M1
C0-H(0rH CO S SS
«QVhco S Ν' 0- CO
•η O o rs in in vo
0 *· O rH rH rH CO
X C CO rH
cn o σ σ o co σ s s ss
Vh o n1 in in cn •h o h in co cn
0 · · rH rH CO
^ C CO (0 I C I
— I iiO^Vh-H I C — <0 μ» ie ji i -Η (0 e οι (DrHic-pca σι eo) ι-n i cooptja: εφ i 03su)C^ > a) -h a) 3 x av λ; co vh o o \ \ ·Ηΐομμο -μ <o \ φα hio oi m \ h \ P P .G 0) G O 0. O) (0 -H >i (0 (0 C 3 O) P-rH.*3.C>mO) 00) (00) dl 10 cenx) 3 GxOVh-H ·η Q)Q)(03 P -rl 0 3 -H (0 0 3 33 0.6 H ϋ (0 a + —- W E (0 E «ΌΑ >- HlOPCnOPC'-r X'-' 28 89055 Ή c
(O in o (N
(O T* CO Ή •H * v v Ό rH rH ΓΟ 0) Σ es ^ in Q) Ti CS σ
3 * » N
H CS CS (N
< • in σ vo q m m σ +1 * - «s en o o o •h h m Ti X O in σι es CD > < .v
ID i-l ι-H rH CO
X (0 f—l to o in ro m M m 'i ro ή •H O ^ - - -
O ·· Ή O 1-1 (S
« C 00 00 ίο σ n es in U σ oo oo σ •h o es v * * O ·· oo o h es x e n
1”H
to m ri r^ in
M in ro N iH
ΠΟΝΟ ·· 00 rH rH eo
X C N
rs (0 oo Ti in oo
i-i Ti oo ro O
Π O Ή * - s O ·· σ r-ι i-i eo
te C N
rH
(0 oo σ n oo ^ M rH 00 O Ή to -n o es O O ·· eo r-i es eo
X * C N
-μ to es •r-ι to oo ιο N in ^ μ σ m in eo noo i—i o * * σ i—i i—i es C N o X Ti X to Ti 3 i-ι N eo m Ti
i—I Ή O (S 00 rH N
3 O ·· es - - - to Isä C co rH es ro
Ei in
(0 rH CN NO
MO 00 in rH
•HOO
O ·· O es co in X a 00 -μ
•H
Ti CD
to rH x es in Ti M es o) ro ro ts n o n ό - - -
o · O C rH rH (S
X C 00 -H
rs μ Ti <θσα) n co ^ M O cd in Ti H O i—l Ή - - Ti
O · rH μ rH (S
X C 00 μ Cl CD
3 lii cd iiOiCcd i i o en a) ie jii-ntoi to -π ·π μ <o to i-ntocto a e a) i o 3 to μ e x ιa ι -n e e 3 j* cd a> to μ e .* cd ιο -n cd μ μ 3 μιο oo a) co ·π μ α> to oo η μ<οοο
U (0 H >1 OIO e 3 CDXJC H μπ >,£ > IDÄ e O C 3 jCC
a) e :<σ μ -π -h a) a> to o a) e MtuaitH-ntooivc d to a) <o ai e h wetog(DOx:>CH(0 Η>Λ(θ(ομΰΕ-·(θ u: e .e > h to 29 89055 Ή G ^ ro m to * * * (O O» CT* ^ -H CM 00 00 00
Ό OM
0) Σ _ _ o es oo σ' a) ^ - > * 3 oo oo σ> h oo ra O' m < >H oo
. CO 00 O OM
Q ' - ' +i . σ' ό σ> oo co cm m ή co 1-1 >1 i 4_> -rl CM θ' vO O' •H JC O * * '
1-1 CO > 00 VO O O
:(0 Q) Vt CM O £
»0 id <0 -H CM
S r~i
O' O
C to O' d- ^ ^
H 1-1 CM - - ' VO
to -ri o M1 σ' oo 00 ή
x O ·· O' CM VO vO *H
d) X C C" "c ^ o
•H <0 CM [N O' CM
1-1 oo - - rt c -H OCM O' O' o- oo
Q)0” O CM 00 O' CM
CO id C 00 H _ 4-) O' O' μ m in t> CM co 3 Im O' - ' ' £ 0) -H O CM O' 00 00 00
a 0-0 CM O' OM
(0 ·Η id C 00 --1
l-ι -P
CD -M oo m 4-)3 (0 oo oo m '
3 14 VO V - ' CM
<0 G ·Η O CM O' O' O'
•ο ·Η O ·· O rH OO tn rH
2 id C oo C \
a) O) CM VD
rl .* (0 00 O' 00 VO'
\ μ OM ' ' -rH
4-) 2 -H O CM O' O' vD
a) 0 ·· co CM OM
e ? n: co (0 o ^ t-4 ·—· CM O' <0 (0 O' O' 00 ΓΗ ' CM a M IM O' ' ' '2 •M OO O' 'ί O' 00
O C OM o ·· rH CM in O' OM
: jc a) id c oo
A! P
3 en CM M) ® H -H <0 O- O' oo 3 Im (1) Im 00 vO ' r! to to p ή o vo ' o> C'in
Eh (0 CO 0 ·· O O' OM C'CM
rH -rl id G CO 00 3 Ό _ a: .C oo „ σ' CO >1 (0 O O' 00 00' <03!mvO - ' ' m > Η ·Η o in O' 0M co O' ο ·Η O ·· CM 00 ^ •h co td c co ή Λ Ό 4-· 1-1 Im VO O' O oo (00)(00 vO ' * ' ^ > IM ^ ' vo OO Ή
-H O O 00 00 CM
o ·· o ^ CM
id e 00
VO
CM 00 O' C" 00 (0 VO ' ' ' ' p VO O' 'd1 O' O' •rt o OM rM 00 O' o ·· o ή td C 00 0)1 Cl r-» i i i O ' Im ·Η i C (0 ^ 4->σ> ie AC I -H (0 C O) 0) rH i e -M <0 O) SD) ι-rt i en <#> ό a: ea)iO3(04->CA: > a) ·η ω 3 x oja; (OlM 0 0 W -H (0 +) f 3 P (0 \ ali Ι0Ό 0) Λ \ rH\ ρ p e tn cop< oi »h >iio en e 3 σ> p-rtAi3Ä>wO) o o> (0d) dl 10 eno 3 C«lM-H-Ha)<l)i03 Im -H O 3 Ή (0 O 3 3 3 oue ε-αιιολ+^τ ω e id ε «ό£ HcopcntopC'— id ή 30 89055 rl
C
<o σι h in fl m o o •rl s s s
Ό «H CO CO
d) Σ vo co σι 0) o co i—i
3 «v V S
r-j 00 CS S'
• CO CN VO
P co oo σν
+1 · «N. VV
tf> CS CO (N
rH
•h s en cr.
X O rH rH in tO > * sv
0) H (S S rH
iti CO rH
σν
<0 e»* CO O rH
μ es h <o σν H o ^ O · · σν es es to
C
'D*
(0 CS S Cv CO
l-ι oo co es c^ h o es O ·· O rH co t>
X C CO
o
(0 ΙΠ S S rH
u σν ,-h co o •h o es O ·· o eo s oo ^ C oo cd
(0 C0 rH LO) rH
tH VO o [> Cv •h o es O ·· O cs es cd X e 00 es (0 00 S C- Tji
V-l (N 00 VO S
ID -rH 0 CS
O 0 ·* co O rH tn Λ X C r- μ m es •o to σν co ro· co ^ (h σν oo eo o h o oo CS O ·· rH rH eo oo X C <x> o x s X eO t>- 3 M eo in uo vo
Ή -H O ιο Cv σν CO
3 O ·· O s s s
(0 X e CO o rH VO
Ei 00
<0 O rH
(h vo eo in rH
•h o m s ss O ·· es oo s oo isi C oo 4-> rH s •H Λ vo to «3 o X es es in tn s a) oo es s1 h o o Ό O ·· o e o m σν & C CO -rl es μ
(0 VO a) in rH rH
M VO CO (S O
•rl O CS -H s s o
o ·· o -μ o es rH
e oo -μ ci to
3 III (0 ICOlCtO t t o CO
a) 1C Jil-rllOI CD -rl -rl +> CO CO 1-rlCOCCO
a E 0) I O 3 (0 4-> C X to I *rt C E 3 jcco o io+j cj< io ιο -h to -μ μ s μιο oo ro to -μ μ α> ro oo h -μιοοο
μ to -H id (0 C 3 to £ C 0C3 Λ C
o c-co μ -ri -rt o) q> id o o e μο)θ>μ-Ηΐσοα>α 3 ro ® ro α> e EH UEDEdiroOCHfl H>fliDi04JCEMd KE£>HHl 3i 89055
•H
C σ ΓΟ •'f (S
(O v ' ' (O co «i rH σι •H (N «* oo [> Ό Ή O) Σ σ vo oo o φ *. v ' *· 3 rs i-( oa oo
H IT) VO I—I rH
< rH (N
. H VO ID CO
Q * ' ' +i · in rH ro σ en rH es ro in co
>H I
+j -h ro oo es ro •rl X O ' - - (h tn > rH σ ro cn
:<0 <D tn ro ^ oo O
»0 X <0 m ε σ C (0 co σ o» 04 o- •H M ro ' ' ' co -h o ro oo ro vd co ,¾ O ·· <η 04 ro ^ ro
<U « C CO rH
Ό C o •H (0 «i h vo in 04 μ 04 ' ' ' C Ή ON «t O' oo O' α) o ·· o 04 ro rooj m SC C co ^ +4 O' _ +j (0 ro ro in rH ro 3 (H "i ' ' ' ' φ Ή OH σ 00 O' o- a o ·· o h ro o- θ' ro -n se e co ή μ £
<U -P rH
4-> 3 (d 04 in σ O' <h 3 tn 00 ' ' ' '
<0 G ·Η O ^ «ί O rH rH
•Γ-) -rl o ·· 04 rH OO 00 00
e se C 00 rH
e \ Q) O) 04 •ri-itfiOrH ro co σνο • - - k > »H CO ' ' ' +4 E -H O rH σ rH O 00 φ o ·· CO h ro 00 i> g T i>i C θ' 04 (0 o μ h in ίο ίο σ θ' h σ vo ro a X M m ' ' ' •h o ro ro vo oo O' O e m o ·· oo ro θ' o vo
ÄH) «CO rH rH
X -P
3 CO CO O' rH -h ia o in ro θ' σ 3 tn O) U oo ' ' ' (Oio-μ -h 0Ή co σ voin E-I (0 (fl O ·· rH CO rH 00 00
rH -rl ie C 00 rH
3 Ό X jC 04 co (0 rH σ o o vo (OSJhO' ' ' '' > h -h o ^ oo co «iin
O -H O ·· 04 C4 in UOrH
H (0 C 00 rH
Ό +4 in μ oo ro ro (0 <D (0 «4* «i rH '' X. > μ O- ' ' tH«* •ri o σ t" o in ro O ·· O VD O' rH ro X e 00 O m h O co (0 in ' ' ' '
μ σ oo O vo rH
h 0 h ro in OM
O ·· O rH ro se e oo w i e i — i i i o μ -h ic-^iO'-' +JO) lC JC I -H (0 G O) Q)HIC+J(0 O) εοι
I *H I CO <#> Ό X εα)Ι03(ϋ+4θΛ! > CU ·Η Q) 3 X <U X
ιομ o o w ·μ co +4 +j 3 +J(0\ α> λ co ό <u «j ^ h ^ μ+J .C CO G O CU G) CO -H >1 (0 CO G 3 O) μ·ΗΛ!3Λ>ΜΟ) OO) (0 <U 0) (0 C 00 Ό D β»θμ·Η·Ηθα>(03 μ -H 03 ·μ (003 33 a ε Ηϋ ο λ + w ω e « ε couä e- hco+)ioio+4C^ 32 8 9 0 5 5
•rj rH O OO
C VO in rH
(0 v (0 rH cm m •rl Ό Q) 00 VO o
2 O O CM
V «k < <D in ^ o
D rH
rH
< σν oo >h
oo oo VO
Ω i—I r—i oo +1 ·
CO
O -Vi rH
I O' o' oo
•rH S Si K
X 0 rH OH O
to >
Φ lH
^ <o o o o O' rH VO 00 (0 00 k k P 00 rH i—( si H O 00 O ·· rH * C 00 VO O' 00 tv in in οι (0 S* k kk in OH rH rH in •H 0 CM 0-0 50 C oo O' O' O'
O- O' O' rH
<0 00 k k k P si rH 00 O'
Ή O rH 0-0 50 C CO
00 ID
ή in vo in <0 OH k k > >h oo in in cm
•H 0 si H
0 - CM
X, C 00 in O'
CM VO rH CM
(0 rH k k k ~ iH 00 rH si Si
CO Ή Ο rH rH
0 0-00
.* 5i C IN
P VO 00 (0 in CM cm cv *<—> (0 O' k k O' P m cm oo •rl 0 00 si 00 0 - 00 X C fk o x ts o in oo x <0 o in cm oo 3 P 00 k k rH -rl O rH o CM si
3 0 — rH
(0 50 C 00 E-< CM 00 fk o
(0 rH 00 00 O
P [v k k k
H 0 si rH rH
0 - CM X C 00 P
•H
00 CO ^ ^Ji \D
(0 si x rH cm σ' lH Cv 0) H OO Ό rH CM si 0-0 c 5£ C oo -rl
O H-> O in VD
co in a) oo oo P σ> to •H OH H rH CM 00
0-0 P
X C 00 -P Cl to
3 III (0 I CO I C (0 I I 0 CO
Q) IC Ä I Η 10 I 10 -H -H P (0 (0 1-HCOCcO
a e a> ι o 3 <o p c x m i-hces x <n id co p c .* to (0 ·ρ (0 P P 3 P <0 00 CD (0 -Η P O) (0 00 H P (0 0 0
P ID H >1 (0 10 C 3 CO £ C PPH>,.C><0,CC 0 C 3 £C
a} c*op-hth<i)(d<oo<dc p οι φ p h m o o) c 3 co a) co a) c tr> wgcoEtoT3x:>CH<o h>^co(Opchco e .c > e* co 33 89055 in rl CM ' 00 cn C - in -- (0 o> rH in m (0 co h O t'- H CS Ti Ό d) C*- rH (O' S <-h - - - X ID CO Ti g) σι in h ι-h p σι cs cs
rH
< 00 CO C“- • CO - - , Q .. 00 00 Ti
+1 · rH 00 ID
CO CO
>,1 CO t" CM
μ -h oo - ' ' •H X Ο ' ή μ w > 00 CO r-t r- :(0 Q) μ Ti rH CS τί ao hi <0
E
oo σι co σι c (0 σι in - - η μ σ> - m i-1 if (I) -rl ON CTi (N rH £- X Ο ·· σι in rH co a) x c t" Λ Ό CO [-. CS O' H <0 CS O - ' μ c-- - co co co C‘H-rlOCTl Ti Ti rH c*- Q) +H o ·· ID rH rH IN -¾1
W X C Γ- rH
H ^ p rH rH in cn μ G (0 σι id - - v p ·Η μ vo - co rHin 0) ε ·Η O ID Ti O CN C" Q, \ 0 ·· 00 Ti rH rH Ti to o> x c r- Λ μ ·* (D \ CS 00 tN σι +j2(0co in - -' μ oo - in co in (OT-rtO^ o in ’-Jf'· •I—» o O ·· co m cs cs Ν' rH X C co Λ a) x τί r- Ti σι •r| (0 rH IN O' -- μ cs μ h - - cs n +j-HO(N cs co cor- (1)-0 ·· CO CO rH T* ε a) c t> Λ to μ „ μ tn n es o (0 -H tt) Ti oo es - -
Ti Q, T3 μ CO - - CO rH
£ H Ocs Ti N O' ID
O C >1 O ·· CO CS 00 Ti JC 0) 50 C CO _ v jj C in O' p tn a) ih -
rH-HC(0rH CO Ό OO ID
ρμ-Ημιο - - C"i> (OtotO-HOoo en co rH Ti B 10 Ä O " M rH "S* Λ H 3 fcC e oo PE CO O' . X CO * cnCtOvo σι Ti oo in to O μ in - o> c- > G -H O O Ti Ti rH·^ , - O G O ·· CS rH Ό Λ
•H -rl & G CO
Ό il) in o μ x Ti - - to 0) (0 O <s ή Nin x, x μ cs - - co n •H O es Ti 00 CS N1 o · O 00 rH Λ
X G CO CS
OI
rH 0- N Tj td in - - - in μ in co o es n» •h o h co ό o ^ o ·· o es co a X G co tn i C i i i i o ^ μ -h i e ^ to μ oi ie ä i ή ίο e oi QjrHic-pto οι εοι I ή I <n <*> v x etDiooto-pe.* >o)-ho)3 x a) * ομ o o n'n ·μ in μ μ 3 μ to \ tu μ cn τ3 ο) ο \ η \ μμ Ätncofco» to ·η >, «j en e 3 οι μ·ΗΑ:3£ΐ>ωθ) ο οι tutu m ιο coo 3 α»ομ·Η·ΗΦα)(θ3 μ -h o s -h λ o 3 33 ΛΕ fÄ m λ + ^ ωειι)Εΐοθ£>^ Μίομοιομο— X ·~ 34 δ'Φϋδδ Ή C τΗ ^ <0 in m fO ^ V «
•Η OM ^f CM
Ό rH
0) S CM 00 •Μ1 Ό Tf θ'
<U V
3 C" Η θ'
H «Η CM
< • σ' en rv Q Ο ts
+1 · - V
W (Μ 00 00 •H VO CO f* X Ο Ο οο σ' w > ν ν α) M m m οο ί>£ (0 γη ΓΟ θ' 00 θ' (0 θ' Ο (Ν θ' Μ σ' ν ν •H ON (N m t' Ο ·· σ> Λ C Γ" O O t> Ό (0 (S (0 00 ι-Ι U θ' » ν •rl ο O' rH rH «sf Ο · Ό S4 C Ο rH CM in (0 σ> «sf oo Γ' Ρ Ό ν » H o VD (Μ 00 Ο
Ο ·· CO rH
Xt C O' A
<N O 00 O
(0 oo co m o P 00 V v rl 0 rf CO oo
O ·· 00 A
& C CO
OH 00 id >h ,-h in m ' ' ll rH v *. v.
(b -ri o on o in «sf
P 0 ·· 00 rH
a: * C c- a p 3 O' on ό o (0^ m n kd
— P 00 S V
•ή 0 on co co oo
0* 0 ·· (O rH
b£i C CO
O
V rH o VO
* to rH (N C' O
3 Ih lO * * H -H O 00 CM 00 M1
3 O ·· CM CM
(0 X C CO A
F-*
00 CM
(0 ό co co cn h in v v
•Η 0 Ο »f 00 H
O ·· on rH co
X C 00 P A
•rl co σ' rH in to o x in ό in on ¢) » * * -h o on ό m co in 0 ·· O C a X C 00 -rl
rH -P «Sf Γ" rH
(0 in 0) O' O' p m cn » s
-rl O rH -rH C' CO rH
Ο ·· O P A
X C co P Cl to 3 III CO IIOICCO IIOC0
Q) 1C AC I -H <0 I <0 -Η -H P (0 (0 l-HCOClO
o. e <u ι o s <o p c jcco i-ricE3 x « a> <o p c .* m
(0 -rl (Λ P P 3 -P <0 00 Q)C0-HPd)(0 OO H -PIOOO
P ¢0 -H >1 (0 CO C 3 C0ÄC bMH>i£>Cll£C OCD jC C
0) Ca0P-H-r|(DQ)(0O<DC PCDOJP-HlOOaiC 3 (0 0) (0 Φ C
H ME<OecOT3jC>CEHlO H>J3lO(OUCHiO E Ä > Eh <0 35 89055 α> μ © Η Ό Λ >1
C
Ο) β μ <0
Jsd 3 σν σν e*- ε ο ^ ι> β OH οο οο Ο C +1 +1 +1 β •H νΟ 00 Γ"»
©Ο 00 OV
Λ > * * 0) ro in ro X r-l co α) μ © •r-i
Ό σι 00 H
Λ CO CO VO
>1 - -
3 H rH CO
rH
H +1 +1 +1 (0
μ O Ti rH
μ en σν co O) V V «.
> rH OH t'-
CS
μ •μ ο) m μ
X CO
© -H CO OH VO
Ό Ό co co σν β .β k » *> •H >i es 00 es
3 rH
μ h © -rH +1 +1 +1 ra © •h -μ tj1 σν σ' μ μ rH η in co ©
n 3 > CS ^ rH
2 0) rH
.: : S Q.
<0 3 μ ^ © in σν vo 2 +J -r| VO vo σν S C * *
H μ ·Η O O O
© μ ω ra +ι +ι +ι
•μ X
so O μ in ^ μ σι ιη σν es :© -μ ν ν • λ3 Q μ μ οο Η •μ χ -μ © m e ι © Ji © Jd © © * © ·μ o > > ό ε μ « © e μ © μ μ μ >ι o e μ μ μ e ·μ 3 3 e ©e© h© © © ©
© © O © β Ο β O
βββΛ-μβ-μβ μ ©©C ·Η© β © C
μ ra > © ·μ © © μ ·μ © © β β 3 »ο μ © μ© © © © © ε μ © ©Ό © ε © O. E 3Ä > 3 © * ©mjd © ·μ © O ©300 μ 0 0 μ © β β μ ω β β ο β β © β ·μ © μ·μβ© 3 β © ε-< ω © e* m ra © F-* χ©ε-< 36 89055 (O G <0 t <0 C «3 (O 4-) d) +J | μ Q) +j
G I CO Ό CO l CO Ό CO
a) i m 3 m i u 3 uj
toto I CO G CO I CO G CO
HÄH I Ή CO .id I -H (O Jd
·· G -H I ·· -H O I ·· -rl O
# O g i dp co 4-> in in o ld o i dp ro μ in in in in m ι·ο·Ρ i O ι Jd 3 iH i o i Jd 3 inc^voin O >1 I μ O O 3 I M O O 3
CM'h I U <Ν μ E I Cd CM μ E
(0 (0 I I
p x i <d i ro ro -h ro i -μ ι μ μ ro > i co i i co i 3 i d) 3 i ro i ro 3 i ro l <0 Jd I C0334-» I C0334-»
in -nP I -H CO 3 CO I -H CO 3 CO
ή ro i ·· p E 0) o in in in o ι ·· ή 6 d) oomoo
Ό I dp CO CO H rt I dp CO CO ID CD lO lO H
no ~ I O I ϋ Ci< ι O ι Jd G Jd
G <0 P I μ in o 0) O ι μ in o 0) O
>, g ro ι u h ro p ι bhpop
P -H P I I
μ 0) ι ro d) μ -h · ι p ι
P P CO I -H CO -H
•H 3 0) I CO P CO
μ 3 ο) ι x ό x
aö G E IOC jCOC
ao p ro ι -μ d) >iPd) oomoo 66 ι 0) m o o in o ro oo h o h σι '--e ι ro -μ inioroOoiodro-μ ρ ρ p v d) I M 3 d) Jd 3 •rl G G ι -H 3 G -H 3
C0d)-H iCtfl P < CO
λ; d) ;ro ι ro ro ro g ι χ ro x e ι ι 3i X O p -H 3 ι 6 3 1
Jd P W G .id μ JdP
O 3 G -rl P >i G μ xl 3 ro μ ro μ © ro μ ro ε co ·ο ro c n ro
μ G X G CC
G-h O ro G ro ι ι ι ι ι μ ro G ro IIIII
•h ro o oi a; ro ro to^roro 3 ro h -h μ ro *h x piöp prop α < > e © < > e 3 ρ o ι x, ro ρ ό ι ι μ ro ι ι il
pro·. ι ε iE
p 3 ro ι p ip ο -μ G ι co c ι co c tocro iccp iccp oro^d ι ro ro p irorop cop ι roco inooinoi row oomoo ro o ro ι ro ro ro mio^ooio ι ro co ro oopopoi μ μ ι ä ρ οι ι .id p d) ppp
count} ιρηΟΕ ι p « E
•hc ι < e ro ι < ε ro
.- Ό C >1 I I
x: ο -μ ι ι n >, > -μ ι c ι c y μ ro ι ro ι ro 5 ro ro -μ ι ro ι ro -¾ ω ρ ρ ι ro ι ro £ ro x μ ι p ip d ro ro *o ι ·· c ι .. c £30):(0 IdPd) I dp © £ p x ε ι ι ro iiro H 3 ro ι o co ι o ro
Jd μ ^ ι <N x omoooi cs x mmomm cop ι o in in tji oo in ι o om oo ^ in oo ro p >i ι ro μ ι ro μ X&μ I X3 ι x3 C p G ι p 3 ι p 3
0 6 Ρ ι < Ε ι < E
pH Ρ I I
O CO I I
-jd ro ι c ι c roiro tro x c ro ι ro id) ρ ·· μ ι to ι ro < μ μ ι p ip
Ό 3 ι ·· C ι ·· C
\ 3 I dP d) I dp d) U CO I IQ) I I ro Ό ρ ι m w in in in ο Ο ι in ro ooooo w ι ρ X in oo oo in ι pjd (N oo ^ m oo + X ι Ο ι 0 ο ι ro μ ι ro μ :(0 μ I x 3 I x 3 C ι p 3 I P 3 0) ro Ρ ι < 6 I < ε ro ro >ι ι ι x ro μ ι ι >i ro G ι ro m ι ro m :<0 3 ρ ι μ m in in in oo ι μ in in in in oo CO P P ι p oo o oo co < ι p coo oooo <
ρ 3 ίο ι o ouKaoi o ouacKO
Hid ro I x s E-ι »< I id S EH £ s < 37 89055 I id C Λ I μ α) -μ I to ό to
I a) 3 <D
I to 3 to I ή to x I ·· -n o o m o o o I dp to μ μ co oo μ ts I 0 I x 3 I (-10 0 3
I UN (J E
I to I μ
I to I
I a) 3 I to I to 3 3 4-> I ή to 3 to m m m o o I ·· -n e a) hoohn
I dp to tO
I O I X C X
\ kmOOO
I UHP-O+J
I I
1 I
I -H
I to
I X
I o c I +j o) o o o o m I Q) 00 in to ^ 00 I <0 -μ I X 3 00 -H 3 < to a) μ
to I
H 3 I
v x -μ .c μ >i >i to μ 3 ·η (0
rH C
μ <0 C to OOOOin
(0 .*10(0 OOvOvOTfcO
μ ·Η (0 μ μ < > ε α> >
I I
ε ι -μ
~ I to C
£ I C C -H
2 ι a) ο ·η S ι a) to t, ι o to ai ι ι ι ι ι <° ι jsi μ a) — ^ ι -π »ο ε ~ ι < ε a> VD j : .-. O ! § .:. X ι q) ΐ 1 w
3 1 "H
d I ·· C
3 ι dp a) ® I Id) ^ I o to ι cm x o in o o m
I O CM <N 00 00 rH
ι to μ I 3 I μ 3 ι < ε I c - Id) IQ) I to ι μ ι ·· c I dp Q) lid) ι in to in in in o m ι μ x μ cm cm oo μ
ι O
ι to μ ι a; 3 ι μ 3 1 < ε ι to in ι μ in in in in oo ι μ ro o oo oo <
ι O O A X X O
ι * a h «s <
Claims (11)
1 CH3 __^COORj J
1. Menetelmä uusien, kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten androstaani-17-karboksyylihappo-5 estereiden valmistamiseksi, R8
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, jossa R2 on metyyli-ryhmä tai etyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksien 1 ja 2 mukainen menetelmä, •35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 40 8 9 0 5 5 kainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, jossa Rs ja R6 ovat hydroksyyliryhmiä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) 5 mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, jossa R4 ja R5 yhdessä muodostavat alkyleenidioksiryhmän, joka sisältää alkyleeniosuudessaan 1-4 hiiliatomia.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) 10 mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, jossa R4 on hydroksyyliryhmä.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, 15 jossa aminoryhmä asemassa 14, esteriryhmä asemassa 17 ja sokerijäännös asemassa 3 ovat β-konfiguraatiossa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, metyyli-[3β-(α-L)- 20 ramnopyranosyylioksi-14p-amino]-etianaatista, metyyli- [3p-(a-L)-ramnopyranosyy1i oks i -14 β - me t yy 1 i am i no ] - e t i anaa -tista tai metyyli-[3β-(α-L)-ramnopyranosyylioksi-14p- amino]-4-etienaatista.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 25. e t t u siitä, että kytkemisreaktio suoritetaan 3-hyd- roksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesterin ja ramnosyylibromidin välillä elohopeasyanidin läsnäollessa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kytkemisreaktio suoritetaan 3-hyd- 30 roksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesterin ja tri-O-asetyylidigitoksoosin välillä tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan 35 (III) mukaisen 3-pyranosyylioksi-14-atsidoandrostaani-17- karboksyylihappoesterin pelkistäminen suoritetaan natrium- 41 89055 boorihydridin avulla telluurin läsnäollessa alkoholissa, mitä seuraa tarvittaessa asetyyliryhmien poistaminen.
10 R 7V_ NR2R3 \(I) R5 R4 15 jossa R* on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, aminoryhmällä substituoitu, 2-4 hiiliatomia sisältävä 20 alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-, bentsyyli-, tolyyli- tai fenetyyliryhmä, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempi-alkyyliryhmiä, R4 on vetyatomi, hydroksyyliryhmä tai asetoksiryhmä, R5 on hydroksyyliryhmä tai asetoksiryhmä, 25 tai R4 ja R5 yhdessä muodostavat kaksivalenssisen alkylee- nidioksiryhmän, R6 on hydroksyyliryhmä, metoksiryhmä tai asetoksiryhmä, R7 on metyyliryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, l Rs on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä ja —Z— on joko ryhmä i i -CH- tai hiili =C-, jonka kaksoissidos sijaitsee steroidi-30 ytimen 4- tai 5-asemassa, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen 3-hydroksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesteri, 39 8 9055 ?8 CH3 ^COOR1 5 (II) ] I k3 Js^ ,1- J HO 10 jossa Rx ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, kytketään aktivoituun sokerijäännökseen, jolloin muodostuu 3-pyrano-syylioksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava (III): 15 ch3 ^ COOR·,^ -af J (III)
20 R’7. N3 AcO-( \--O AcO XR’4 25 jossa R'4 on vetyatomi tai asetoksiryhmä ja R'7 on metyyli-ryhmä tai ryhmä -CH2OAc ja Re merkitsee samaa kuin edellä, ja muodostunut esteri pelkistetään yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, mitä seuraa tarvittaessa aminomety-lointi.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 8, 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen 5 kaavan (III) mukaisen 3-pyranosyylioksi-14-atsidoandros-taani-17-karboksyylihappoesterin pelkistäminen suoritetaan hydrausreaktiona Raney-nikkelin läsnäollessa, mitä edeltää tarvittaessa asetyyliryhmien poistaminen. 42 89055
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8713658A FR2621316B1 (fr) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant |
FR8713658 | 1987-10-02 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI884511A0 FI884511A0 (fi) | 1988-09-30 |
FI884511A FI884511A (fi) | 1989-04-03 |
FI89055B true FI89055B (fi) | 1993-04-30 |
FI89055C FI89055C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=9355472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI884511A FI89055C (fi) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4885280A (fi) |
EP (1) | EP0310519B1 (fi) |
JP (1) | JP2783560B2 (fi) |
KR (1) | KR970002642B1 (fi) |
AT (1) | ATE79630T1 (fi) |
AU (1) | AU607100B2 (fi) |
CA (1) | CA1306248C (fi) |
DE (1) | DE3873870T2 (fi) |
DK (1) | DK165595C (fi) |
EG (1) | EG19114A (fi) |
ES (1) | ES2052761T3 (fi) |
FI (1) | FI89055C (fi) |
FR (1) | FR2621316B1 (fi) |
GR (1) | GR3005968T3 (fi) |
HK (1) | HK60297A (fi) |
IE (1) | IE61941B1 (fi) |
IL (1) | IL87894A (fi) |
MY (1) | MY103635A (fi) |
NO (1) | NO173011C (fi) |
NZ (1) | NZ226433A (fi) |
PT (1) | PT88648B (fi) |
ZA (1) | ZA887396B (fi) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
AU2675092A (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-27 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Use of 14-aminosteroids for the manufacture of a medicament to slow the rate of progression of myocardial structural damages characteristic of congestive heart failure |
AU4226593A (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-24 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
US5922703A (en) * | 1993-09-24 | 1999-07-13 | The Procter & Gamble Company | Urethane-containing aminosteroid compounds |
CN1135757A (zh) * | 1993-09-24 | 1996-11-13 | 普罗克特和甘保尔公司 | 新型含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇 |
ATE193538T1 (de) * | 1993-09-24 | 2000-06-15 | Procter & Gamble | Neue oligosaccharid-enthaltende 14- aminosteroidverbindungen und neuer diastereoselektive aminosteroid verfahren chemie |
AU700131B2 (en) * | 1993-09-24 | 1998-12-24 | Procter & Gamble Company, The | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds |
WO1997048401A1 (en) * | 1996-06-17 | 1997-12-24 | The Procter & Gamble Company | Deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds for use as an antiarrhythmic |
CA2330611A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
CA2789262C (en) | 2005-04-28 | 2016-10-04 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
WO2007035716A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
PL2398500T3 (pl) | 2009-02-20 | 2019-09-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | System dostarczania leków na bazie glutationu |
KR101741629B1 (ko) | 2009-05-06 | 2017-05-31 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
GB201112402D0 (en) | 2011-07-19 | 2011-08-31 | British American Tobacco Co | Cellulose acetate compositions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3449381A (en) * | 1962-06-12 | 1969-06-10 | Syntex Corp | 19-oxo- and 19-lower alkyl-19-oxoandrostane derivatives |
US3634409A (en) * | 1966-04-26 | 1972-01-11 | Syntex Corp | 3beta-tetrahydrofuran-2'-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series |
FR2464270A1 (fr) * | 1979-08-31 | 1981-03-06 | Nativelle Sa Ets | Nouveaux derives d'amino-14 steroides, et procede pour leur preparation |
ES8404694A1 (es) * | 1982-08-20 | 1984-05-01 | Nativelle Sa Ets | Procedimiento de preparacion de nuevos derivos de amino-14 esteroides |
NZ205293A (en) * | 1982-08-20 | 1986-12-05 | Nativelle Sa Ets | 14-aminosteroids and pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-10-02 FR FR8713658A patent/FR2621316B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-09-29 CA CA000578812A patent/CA1306248C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 DK DK549388A patent/DK165595C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 AT AT88402476T patent/ATE79630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 EP EP88402476A patent/EP0310519B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 PT PT88648A patent/PT88648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 NO NO884344A patent/NO173011C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 DE DE8888402476T patent/DE3873870T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-30 FI FI884511A patent/FI89055C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 IL IL8789488A patent/IL87894A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 ES ES88402476T patent/ES2052761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 US US07/252,240 patent/US4885280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-02 EG EG50588A patent/EG19114A/xx active
- 1988-10-03 ZA ZA887396A patent/ZA887396B/xx unknown
- 1988-10-03 IE IE299188A patent/IE61941B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 NZ NZ226433A patent/NZ226433A/en unknown
- 1988-10-03 AU AU22935/88A patent/AU607100B2/en not_active Ceased
- 1988-10-03 JP JP63249708A patent/JP2783560B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-04 KR KR1019880012904A patent/KR970002642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 MY MYPI88001276A patent/MY103635A/en unknown
-
1992
- 1992-10-12 GR GR920402291T patent/GR3005968T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK60297A patent/HK60297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI89055B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar | |
RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
US5338837A (en) | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same | |
JPH03109396A (ja) | 胆汁酸誘導体 | |
PT1934236E (pt) | Inibidores de pan-selectina heterobifuncionais | |
NO161679B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive steroider. | |
NO166792B (no) | Sialinsyrederivater og bindemiddel inneholdende slike. | |
DK153482B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyano-prostacyklinderivater | |
HU211135A9 (en) | Heteroatoms-containing tricyclic compounds | |
JPS59139400A (ja) | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 | |
JPH03120292A (ja) | ベンゾピラノン―β―D―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
CN103275169A (zh) | 呋甾皂苷及其合成方法 | |
EP0101659B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'amino-14 stéroides, procédé pour leur préparation, et application en thérapeutique | |
AU2013204005B2 (en) | Improved synthesis | |
IE43088B1 (en) | Cardenolide glycosides and methods of making the same | |
JP3202240B2 (ja) | 3−アミノ置換グリコシル化胆汁酸の製造方法 | |
US7132402B2 (en) | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
CA2037092C (en) | Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
BE1000952A3 (fr) | Nouveaux antagonistes de l'aldosterone. | |
JPS62242694A (ja) | 20−0−アシル−19,20−エノ−ルマクロライド系抗生物質誘導体 | |
EP0066468A1 (en) | 11-Alpha-amino-androstanes | |
JPS59204188A (ja) | ラクトン誘導体 | |
FR2939796A1 (fr) | Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
PL48037B1 (fi) | ||
JPH0439480B2 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: NORWICH EATON PHARMACEUTICALS, INC. |