FI89055B - Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89055B FI89055B FI884511A FI884511A FI89055B FI 89055 B FI89055 B FI 89055B FI 884511 A FI884511 A FI 884511A FI 884511 A FI884511 A FI 884511A FI 89055 B FI89055 B FI 89055B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- methyl
- acid ester
- process according
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 64
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- PBXJGQQGODZSQR-HUWVKCSISA-N (5R,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class [C@@H]12CCC([C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C)C(=O)O PBXJGQQGODZSQR-HUWVKCSISA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002345 steroid group Chemical class 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 3-hydroxy-14-azidoandrostane-17-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PBXJGQQGODZSQR-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(O)=O)C4C3CCC21 PBXJGQQGODZSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VLGDJNDDGZTMHH-VSYUYLJXSA-N [(2r,3r,4s)-3,4-diacetyloxy-6-oxohexan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](CC=O)OC(C)=O VLGDJNDDGZTMHH-VSYUYLJXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 9
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 9
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 3
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N (3s,4r,5s)-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- UCAZLCYOEAKGIT-IHMRHOJGSA-N (5R,8R,9S,10S,13R,14S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-15-amine Chemical compound NC1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C UCAZLCYOEAKGIT-IHMRHOJGSA-N 0.000 description 1
- YPEARZUTWVZHIZ-SRJHXTLLSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanol Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(O)C)[C@@]1(C)CC2 YPEARZUTWVZHIZ-SRJHXTLLSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-CERMHHMHSA-N 2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)C[C@@H](O)[C@@H]1O PMMURAAUARKVCB-CERMHHMHSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical group C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-QYESYBIKSA-N 6-deoxyglucose Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-QYESYBIKSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710136377 Cold shock-like protein CspH Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 101150039979 ENO3 gene Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002794 Si K Inorganic materials 0.000 description 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001738 cardenolides Chemical class 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N hexane-2,5-diol Chemical compound CC(O)CCC(C)O OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N hexopyranose Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229930003352 steroid alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 89055
Menetelmä uusien androstaani-17-karboksyylihappoesterei-den valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien steroidijohdannaisten ja 5 nimenomaan androstaani-17-karboksyylihapon uusien este-reiden valmistusta, joilla on asemassa 3 substituenttina jokin sokerijäännös.
FR-patenttijulkaisussa 2 464 270 kuvataan 14-ami-nosteroidityyppiä edustavia yhdisteitä ja erityisesti 14-10 aminoandrostaanin ja 14-amino-21-nor-pregnaanin hydrok- syloituja johdannaisia. Tunnetaan niinikään pregnaani- ja androstaanisarjojen steroidialkaloidit, jotka on substi-tuoitu aminoryhmällä asemassa 14, ja esimerkiksi 148-ami-no-38,20a-pregnaanidiolia kuvaavat A. Astier et ai., 15 Bull. Soc. Chim., nro 9-10 (1976) 1581-1582; muita 148- aminopregnaaneja ja 148-aminoandrostaaneja kuvaavat niinikään A. Astier et. ai., Tetrahedron, 34 (1978) 1481-1486. Näissä julkaisuissa ei kuitenkaan kuvata yhtäkään näiden johdannaisten farmakologista ominaisuutta tai mah-20 dollista terapeuttista sovellutusta.
FR-patenttijulkaisuissa 2 531 964 ja 2 547 586 kuvataan 20-pregnanoli-, 21-nor-20-pregnanoli-, 12,20-preg-naanidioli- ja 21-nor-12,20-pregnaanidiolijohdannaisia, jotka käsittävät aminoryhmän asemassa 14 ja sokerijään- 25 nöksen asemassa 3. Nämä johdannaiset osoittavat myöntei siä lihaksen supistusvoimaan vaikuttavia ominaisuuksia, jolloin on mahdollista harkita niiden käyttöä vaikuttavina ainesosina sydämen vajaatoiminnan hoitoon tarkoitetuissa lääkkeissä.
. 30 DD-patenttijulkaisussa 138 983 kuvataan kardenoli- dijohdannaisia, joille on tunnusomaista laktoniryhmän läsnäolo asemassa 17 ja jotka käsittävät aminoryhmän asemassa 14.
Tunnetaan lisäksi terapeuttisesti hyödyllisiä ste-35 roidien aminojohdannaisia, ja esimerkiksi FR-patenttijui- 2 89055 kaisuissa nro 2 494 697 ja 2 494 698 kuvataan 3-amino-(5α)-17α,20-pregnaanidioleja, 3-amino-(5a)-19-nor-20-pregnanoleja, sekä aminojohdannaisia, joiden esitetään omaavan immunoterapeuttisia ominaisuuksia, mikä mahdol-5 listaa niiden käytön lääkkeinä tiettyjen imusolujen puutteesta johtuvien autoimmuunisairauksien hoidossa.
Myös EP-hakemusjulkaisusta 101 659 tunnetaan yhdisteitä, joilla on hyvin samantyyppinen rakenne ja vaikutus kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
10 Nyt on odottamattomalla tavalla havaittu, että androstaani-17-karboksyylihapon tietyt esterit, jotka käsittävät alkyyliesterifunktion asemassa 17 ja sokerijään-nöksen asemassa 3, osoittavat sydämen jäntevyyttä lisäävää vaikutusta, joka on selvästi voimakkaampi ja stabii-15 limpi kuin tunnettujen, steroidijohdannais- tai kardeno-lidijohdannaisrakenteen omaavien yhdisteiden, kun taas sekundääriset sydänvaikutukset ovat heikompia.
Keksinnön mukaisia androstaani-17-karboksyylihapon estereitä, jotka omaavat asemassa 3 sokerijäännössubsti-20 tuentin ja jotka osoittavat sydämen jäntevyyttä lisääviä ominaisuuksia, valmistetaan käyttäen lähtöaineena 14-at-sidoetiaanihapon estereitä.
Keksinnön mukaisia asemassa 3 sokerijäännöksellä substituoituja androstaani-17-karboksyylihappoestereitä 25 käytetään sydämen jäntevyyttä lisäävinä lääkkeinä sydämen vaj aatoiminnan hoitamiseksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, kaavan (I) mukaisten androstaani-17-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi , 3 89055 R8 I ch3 A.r^.COORj
CHjl I
r7\ III NRoRo 10
Jossa R: on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryh-mä, aminoryhmällä substituoitu, 2-4 hiiliatomia sisältävä 15 alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-, bentsyyli-, tolyyli- tai fenetyyliryhmä, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempi-alkyyliryhmiä, R4 on vetyatomi, hydrok-syyliryhmä tai asetoksiryhmä, R5 on hydroksyyliryhmä tai 20 asetoksiryhmä, tai R4 ja Rs yhdessä muodostavat kaksiva-lenssisen alkyleenidioksiryhmän, R6 on hydroksyyliryhmä, metoksiryhmä tai asetoksiryhmä, R7 on metyyliryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, R8 on vetyatomi tai hydroksyyliryh- i i i mä ja —Z— on joko ryhmä -CH- tai hiili =C-, jonka kak- .; 25 soissidos sijaitsee steroidiytimen 4- tai 5-asemassa.
Yleisessä kaavassa (I) steroidiydin voi olla tyydytetty, jollaisena se esitetään alla kaavassa (Ia), tai se voi käsittää kaksoissidoksen asemassa 4-5 tai 5-6, jolloin siis muodostuu 4- tai 5-androsteenityyppinen joh-30 dannainen, joita esittävät alla kaavat (Ib) ja (Ie).
, ponce 4 ·. -S W O yj R8 CHo JL J COOR·.
CH3j^— / Q 1 ^ NR2R3 (la) ‘ f, R5 R4 CH3 ^COORt
R? cf3f J
\ (Ib) 10 Rs-/A-0AAJ nr2r3 |8ch3
Av ^COORi CH^f -f χ
15 R? J
\ I 1 lie)
R6_/A_0AAJ
4 \ 20
Jatkossa ilmaisulla "yleinen kaava (1)" tarkoitetaan yleisesti kyseistä kolmea muunnosta (Ia), (Ib) ja (Ie), ellei toisin mainita.
Yleisessä kaavassa (I) R3:n edustama alempi alkyy-25 liryhmä voi olla metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, butyy-li- jne. ryhmä, ja on edullisesti metyyli- tai etyyliryh-mä. Alempi alkyyliryhmä voi olla substituoitu aminoryh-mällä, jolloin muodostuu esimerkiksi 2-aminoetyyli- tai 3-aminopropyyliryhmä, tai di-(tai mono)-3-metyyliamino-30 propyyliryhmä. R2 ja R3, jotka voivat olla identtiset tai poiketa toisistaan, edustavat edullisesti vetyatomeja tai metyyliryhmiä. R4:n ja R5:n muodostaessa yhdessä kaksi-valenssisen alkyleenidioksiryhmän tämä ryhmä voi käsittää suoran tai haarautuneen ketjun omaavan, 1-4 hiiliato-35 mia sisältävän alkyleeniosuuden ja muodostaa esimerkiksi 5 89055 metyleenidioksiryhmän, etyleenidioksiryhmän tai isopropy-lideenidioksiryhmän. Re edustaa edullisesti vetyatomia tai hydroksyyliryhmää.
Kyseisen keksinnön mukaiset uudet androstaani-17-5 karboksyylihappoesterit käsittävät molekyylissään useita asymmetrisiä hiiliatomeja ja voivat siis esiintyä useina stereoisomeerisinä muotoina. Keksintö koskee luonnollisesti yleisen kaavan (I) mukaisten uusien johdannaisten erotettuja isomeerejä sekä kahden tai useamman isomeerin 10 seosta.
Nimenomaan aminoryhmä asemassa 14, esteriryhmä asemassa 17 ja sokerijäännös asemassa 3 voivat omata a-tai β-konfiguraation, mutta ovat edullisesti β-konfigu-raatiossa. Yleisen kaavan (I) mukaisten johdannaisten 15 farmakologinen aktiivisuus oli yleensä suurempi, kun näistä kolmesta substituentista ainakin yksi, ja edullisesti aminoryhmä asemassa 14, omasi β-konfiguraation ja erityisesti, kun kaikki kolme substituenttia omasivat β-konfiguraation.
20 Steroidiytimen asemassa 5 sijaitseva vetyatomi voi omata jommankumman konfiguraatioista a ja B, mutta omaa edullisesti konfiguraation β.
Yleisen kaavan (I) esittämistä uusista androstaa-ni-17-karboksyylihappoestereistä keksintö koskee edulli-25 sesti metyyli-[3e-(a-L-ramnopyranosyylioksi-14a-amino]- etianaattia, metyyli-[3B-(a-L)-ramnopyranosyylioksi-146-metyyliamino]-etianaattia ja metyyli-[3B-(a-L)-ramnopyra-nosyylioksi-14fl-amino]-4-etianaattia.
Yleisen kaavan (I) mukaiset johdannaiset voidaan 30 valmistaa käyttäen lähtöaineena 3-hydroksi-14-atsido-androstaani-17-karboksyylihapon esteriä, jota esittää seuraava yleinen kaava (II): 6 89055 *8 CH·, ^A^| ^-COOR1 CH3jl (II)
HO
10 jossa R:, R8 ja Z merkitsevät samaa kuin yleisessä kaavassa (I), ja joka esteri saatetaan reagoimaan aktivoidun sokerijohdannaisen kanssa kytkemisreaktiossa 3-pyranosyy-lioksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesterin muodostamiseksi, jonka kaava on seuraava yleinen kaava 15 (III): i8 ch3 AI__^ C00R1
CHt I
20 _ “L ... J
(HI) R Vo Λ..Ι J "3
AcO—/ \--O
25 Ac° r>4 jossa R'4 edustaa vetyatmia tai asetoksiryhmää, R'7 edustaa metyyliryhmää tai ryhmää -CH2OAc, Rlf Re ja Z merkit-30 sevät samaa kuin yleisessä kaavassa (I), ja joka pelkistetään yleisen kaavan (I) mukaiseksi johdannaiseksi, minkä jälkeen tarvittaessa aminometyloidaan.
Yleisen kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joissa R2 ja R3 ovat molemmat vetyatomeja, ja jotka siis toi- 7 89055 saalta käsittävät aminoryhmän asemassa 14, voidaan muuttaa mono- tai dialkyyliaminoryhmän käsittäviksi johdannaisiksi aminometyloimisreaktion avulla tavanomaisten menetelmien mukaan.
5 Lähtöaineena käytetty yleisen kaavan (II) mukainen 3-hydroksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesteri voidaan saada helposti käyttämällä lähtöaineena FR-pa-tenttijulkaisussa 2 464 270 kuvattua metyyli-/J3-asetoksi-14-atsidq7~etianaattia, jolloin käytetään tavanomaista 10 asetyyliryhmänpoistoreaktiota, joka suoritetaan esimerkiksi jonkin alkalimetallialkoholaatin kuten natriummetano-laatin avulla soveliaassa liuottimessa.
Yleisen kaavan (II) mukainen 3-hydroksi-14-atsi-doandrostaani-17-karboksyylihappoesteri, joka käsittää 9 t 15 kaksoissidoksen asemassa 4-5 tai 5-6 (Z on =C- tai -C=) voidaan valmistaa helposti käyttämällä lähtöaineena vastaavaa tyydytetyn steroidiytimen käsittävää esteriä, jolloin käytetään tavanomaisia kaksoissidoksenmuodostusmene-telmiä, esimerkiksi J. Friedin ja J. A. Edwardsin, "Organic 20 Reaction in Steroid Chemistry", Van Nostrand Rheinhold Co., 1971, kuvaaman mukaan tai jäljemmissä esimerkeissä kuvatun mukaan.
Sokerijohdannainen, jota käytetään 3-hydroksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesterin parina kyt-25 kemisreaktiossa, on aktivoitu johdannainen. Aktivointi voidaan suorittaa esimerkiksi muuttamalla sokeri halogeeni- tai asetyylijohdannaiseksi. Halogeenijohdannainen on edullisesti jokin bromidi, esimerkiksi ramnosyyli-bromidi, joka saatetaan reagoimaan elohopeasyanidin läs-30 näollessa. Jos aktivointi suoritetaan asetyloimalla, voidaan käyttää esimerkiksi jotain tri-O-asetyylidigi-toksoosia, joka saatetaan reagoimaan 3-hydroksi-14-atsi-doandrostaani-17-karboksyylihappoesterin kanssa toluee-*"·_ nisulfonihapon läsnäollessa.
35 Yleensä ottaen aktivoitu, ja edelläkuvatun mukai- 8 89055 sesti suojattu, sokeri voi olla monosakkaridi kuten jokin heksoosi, 2-deoksiheksoosi, 6-deoksiheksoosi, 2,6-dideoksiheksoosi jne. Nimenomaan monosakkaridi voidaan valita ramnoosista, glukoosista, arabinoosista,digi-5 toksoosista, fruktoosista, galaktoosista; voidaan käyttää esimerkiksi ramnopyranoosia, heksopyranoosia, 6-deoksi-glukoosia, 4,6-dideoksiglykopyranoosia jne. Edullisesti käytetään ramnoosia, ja erityisesti ramnopyranoosia. Luonnollisesti voidaan käyttää esiintyviä eri anomeerejä, 10 jolloin edullisesti käytetään muotoja oi-L ja/S-D.
Sokerin hydroksyylifunktiot suojataan edeltäkäsin tavanomaiseen tapaan ennen kytkemisreaktion suorittamista, esimerkiksi liittämällä asetyyli- tai bentsoyyliryhmä. Erästä kyseisessä keksinnössä käyttökelpoista menettely-15 tapaa sokerien suojaamiseksi kuvaavat esimerkiksi E.Fisher et. ai., Chem. Ber. 53 (1920) 2362. Näin suojattu aktivoitu sokerijohdannainen voi olla esimerkiksi 2,3,4-tri-O-asetyyli-l-bromiramnoosi, joka saatetaan reagoimaan elo-hopeasyanidin läsnäollessa, tai tri-O-asetyylidigitoksoosi, 20 joka saatetaan reagoimaan tolueenisulfonihapon läsnäollessa; kyseisessä jälkimmäisessä tapauksessa saadaan isomee-risten glykosidien seos, joka voidaan erottaa kromato-graafisesti asetyyliryhmien poiston jälkeen. Rgtn ollessa hydroksyyliryhmä tämä ryhmä on samoin edullisesti 25 edeltäkäsin suojattu samojen menettelytapojen mukaan.
Sokerijohdannaisten suojaryhmät voidaan sitten poistaa tavanomaisten menettelytapojen mukaan 14-atsido-etiaanihappoesteriin kytkemisen jälkeen, mikäli niin halutaan. Suojaryhmien poisto voidaan suorittaa esimerkik-30 si kuumentamalla emäksisessä ympäristössä.
Kuten edellä mainittu, sokerijohdannaisen kanssa suoritetun kytkemisreaktion jälkeen suoritetaan pelkistysreaktio yleisen kaavan (I) mukaisen johdannaisen saamiseksi. Yleisen kaavan (III) mukaisen metyyli-/3-pyrano-35 syylioksi-14-atsido/-etianaatin pelkistäminen suoritetaan 9 89055 natriumboorihydridin avulla telluurin läsnäollessa jossain alkoholissa, minkä jälkeen tarvittaessa suoritetaan asetyyliryhmien poisto.
Erään muunnoksen mukaan yleisen kaavan (III) mu-5 kaisen metyyli-7.3-pyranosyylioksi-14-atsido7-etianaatin pelkistys suoritetaan hydrausreaktiona Raney-nikkelin läsnäollessa, mitä edeltää tarvittaessa asetyyliryhmien poisto.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä 10 yksityiskohtaisemmin sen suojapiiriä rajoittamatta.
Esimerkki 1
Metyyli-73 β- (-L) -ramnopyranosyylioksi-14 β- aminq/-etianaatti
Valmistetaan liuos, joka sisältää 20 g metyyli-15 /_3fl -hydroksi-14^ -atsido/-etianaattia ja 37,6 g 2,3,4- tri-O-asetyyli-l-bromiramnoosia 1,5 litrassa fosforipent-oksidin kanssa vastatislattua asetonitriiliä. Liuokseen lisätään 26,7 g elohopeasyanidia ja sekoitetaan ympäristön lämpötilassa noin tunnin ajan.
20 Sitten reaktioseos kaadetaan 650 ml:aan kylläs tettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Tätä liuosta sekoitetaan 50 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 500 ml tolueenia; vesifaasi erotetaan ja sitä uutetaan kolmasti tolueenilla pesten tolueenifaasit ensin 25 vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella .
Tolueenifaasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin; uudelleenkiteyttämällä jäännös metanolista saadaan 26,2 g (76 %:n saanto) metyyli-/3/^-(tri-O-aset-30 yyli-(ci-h)-ramnopyranosyylioksi)-14β -atsidq7~etianaat-tia valkeina kiteinä.
Lähtöaineena käytetty metyyli-/3β -hydroksi-14/7-atsido7~etianaatti saadaan vastaavasta asetoksyloidusta johdannaisesta kuumentamalla natriummetanolaatin läsnä-35 ollessa, uuttamalla seosta ja kiteyttämällä uuttotuote heksaanista.
ίο 89055
Yhden litran pyöröpohjakolvissa keitetään palautus jäähdyttäen noin 6 tunnin ajan argon-suojakaasussa seosta, jossa on 8,7 g natriumboorihydridiä ja 12,3 g jauhemaista telluuria 313 ml:ssa absoluuttista etanolia, 5 joka on edeltävästi vastatislattu magnesiumin kanssa ja josta on poistettu kaasut typen avulla.
Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen lisätään pieninä erinä inertissä suojakaasussa 25 g metyyli-^3^3 -(tri-O-asetyyli-(o£-L)-ramnopyrano-10 syylioksi)-14/¾-atsidoj-etinaattia, joka on saatu kuten edellä kuvattu, ja seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa noin 20 tunnin ajan.
Sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneilmassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se suodatetaan Celite-kakun 15 läpi, kakku huuhdotaan absoluuttisella etanolilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu valkea kiinteä aine lietetään 330 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen suoritetaan happo-emäsuutto (uutetaan5-%:isella sulfamii-nihapolla, pestään uute etyyliasetaatilla, tehdään se 20 emäksiseksi, sekoitetaan tunnin ajan, uutetaan metyleeni-kloridilla sekä pestään uute sitten vedellä), josta saadaan 14,3 g emäksisiä yhdisteitä valkean jauheen muodossa (bruttosaanto: 75 %).
Saatu lopputuote, jota puhdistetaan kromatografi-25 sesti Merck-silikageelissä (liuotin: metyleenikloridi/me-tanoli/ammoniumhydroksidi 85:15:1,5 Rf=0,32) ja joka uudelleenkiteytetään sitten etanolista, on metyyli-/3/?- ( -L) -ramnopyranosyylioksi-14/^-aminc^-etianaattia.
Sulamispiste: 253°-254°C (liuotin etanoli/vesi).
30 IR-spektri (nujoli-öljy): p = 3370, 3320, 1735, 1605 cm-1 nmr-spektri (CDCl^ + CD^OD 3,5/1) $> = 0,91 (s, Me-19) , 0,93 (s, Me-18) 1,27 (d, Me-6', J5._6.= 6Hz), 3,68 (s, -COOCH3) 4,80 (H-l1) miljoonasosaa.
35 11 89055
Esimerkki 2
Metyyli-£3 β - ( dj-h) -ramnopyranosyylioksi-14 β -metyyliaminc^-etianaatti
Esimerkissä 1 kuvatun mukaisesti saatua johdan-5 naista otetaan 0,16 g, joka määrä liuotetaan 3,5 ml:aan asetonitriiliä, minkä jälkeen liuokseen lisätään 0,03 ml formaldehydin 35 %:ista vesiliuosta ja 22 mg natrium-boorisyanohydridiä. Seoksen annetaan reagoida 15 minuutin ajan.
10 Seos neutraloidaan etikkahapolla ja liuotin pois tetaan haihduttamalla, minkä jälkeen liettämällä jäännös 2N kalilipeäliuokseen ja uuttamalla emäksiset yhdisteet saadaan 155 mg metyloimistuotetta, joka erotetaan kromatografisesti silikageelikolonnissa.
15 Ohutlevykromatografia: = 0,3 - eluentti: metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi (80:20:2) IR-spektri (nujoli-öljy): 'p = 3700-2300 (maks. 3360), 1725, 1695 cm"1.
20 Esimerkki 3
Metyyli-£3β -(o^-L)-ramnopyranosyylioksi-14β-dimetyyliamino7~etianaatti Tämä johdannaisyhdiste muodostuu samanaikaisesti edeltävän esimerkin 2 yhdisteen kanssa. Se eristetään 25 kolonnikromatografian avulla ja kiteytetään etanolista.
Ohutlevykromatografia: R^ = 0,4 - eluentti: metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi (85:15:1,5).
IR-spektri (nujoli-öljy): V* = 3620-2500 (maks. 3550, 3380), 30 2780, 1735, 1705 cm"1.
Esimerkki 4
Etyyli-^3/5 - (oC-L) -ramnopyranosyylioksi-14/ί -amino7~etianaatti
Esimerkissä 1 kuvatun mukaisesti saatua johdannais-35 yhdistettä otetaan 0,3 g, joka määrä saatetaan reagoi- 12 89055 maan yhden ekvivalentin kanssa vastavalmistettua natrium-etanolaattia 3,5 ml:ssa etanolia.
Seoksen annetaan reagoida 24 tunnin ajan. Suoritetaan samat uutto- ja pesutoimenpiteet kuin esimerkissä 1, 5 minkä jälkeen trituroimalla saatua tuotetta isopropyyli-eetterissä ja kiteyttämällä se etyylieetteristä saadaan 0,2 g puhdasta, metyyli-^3 /3 - ( rl -L) -ramnopyranosyyli-oksi-14β-aminoj-etianaatista koostuvaa lopputuotetta. Ohutlevykromatografia: Rp = 0,25 10 - eluentti: metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi (85:15:1,5) IR-spektri (nujoli-öljy):= 3250-3600, 1730, 1700, 1660, 1515, 1040 cm-1.
Esimerkki 5 15 Metyyli-/3 fi-(4'-O-metyyli-(oC~L)-ramnopyranosyyli- oksi) -14^ -amino7~etian-5β , 17<s(-.(H) -aatti Menetellään kuten kuvattu esimerkissä 1 käyttäen lähtöaineena metyyli-^β-hydroksi-14/3 -atsidoT-etianaat-tia, mutta korvaten 2,3,4-tri-O-asetyyli-l-bromiramnoosi-20 2,3-di-0-asetyyli-4-metoksi-l-bromiramnoosilla 1,5 lit rassa tislattua asetonitriiliä.
Näin saadusta metyyli-/3^-(4 '-O-metyyli-( o^-L)-ramnopyranosyylioksi)-14/3 -atsidq7-etian-5/3 ·(H) — aatista otetaan 70 mg, joka määrä lietetään 1,5 ml:aan 25 seosta, jossa on 40 mg telluuria, 28 mg natriumboori- syanohydridiä ja 1,5 ml absoluuttista etanolia. Reaktio-seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa noin 21 tunnin ajan argon-suojakaasussa.
Reagenssiylimäärä tuhotaan sekoittamalla 15 mi-30 nuutin ajan huoneilmassa, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan Celite-kakun läpi metyleenikloridin ja etanolin seoksella huuhtoen. Saatu suodos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen uuttamalla jäännöstä tolueenilla, pesemällä uutetta sulfamiinihapon 2-%:isella vesiliuoksella, teke- 35 mällä se emäksiseksi ja uuttamalla metyleenikloridilla saadaan 57 mg emäksistä yhdistettä (saanto 85 %).
13 89055 .Saatua tuotetta puhdistetaan kromatografia-ajon avulla silikageelikolonnissa käyttäen painetta ja elu-enttina seosta metyleenikloridi/etanoli/ammoniumhydr-oksidi (89,1:9:0,9). Kiteyttämällä isopropanolista saa-5 daan 47 mg metyyli-/^ - (4 '-O-metyyli-(.c£-L)-ramnopyra-nosyylioksi)-14/¾-amino/-etian-5β ,\1oh(H)-aattia (saanto 71 %) .
Sulamispiste: = 106-108°C (liuottimena isopropanoli). IR-spektri (nujoli-öljy): y> = 3700-3100 (maks. 3360), 10 1725, 1600, 1195, 1170, 1110, 1045 cm"1, nmr-spektri: (CDCI3/CD3OD) 5 = 0,90 (s, Me 19), 0,94 (s, Me 18), 1,26 (d, J=6, Me 6'), 2,51 (m, H 17) 3,02 (t,J=9,5, H 4'), 3,54 (s, C-OMe), 15 3,65 (s, COOMe), 3,4 ä 4,1 (m, H 2', 3'
Esimerkki 6 5' - H 3), 4,75 (s, H 1') milj.osaa.
Metyyli-/3/3 - (6 1 -deoksi- ( -L) -tallo-heksopyrano- syylioksi)-ΙΑβ -aminq7-etian-5β , 17«</ (H) -aatti Typpisuojakaasussa työskennellen 1,8 g metyyli-20 β> - (tri-O-asetyyli- ( 0(,-1,) -ramnopyranosyylioksi)-14/β - atsidoj-etianaattia, joka on saatu kuten kuvattu esimerkissä 1, lisätään 8,4 ml:aan IN natriummetylaatti-liuosta. Sitten seokseen lisätään 2,5 ml metanolia ja sen annetaan reagoida noin tunnin ajan ympäristön lämpö-25 tilassa.
Seos neutraloidaan jääetikalla, minkä jälkeen sitä metyleenikloridilla uuttamalla saadaan 1,4 g metyyli-Γ3β - ( oC-L) -ramnopyranosyylioksi-14/8 -atsidq7~etianaat-tia. Tästä otetaan 0,5 g, joka määrä liuotetaan 4 mliaan 30 dimetyyliformamidia, minkä jälkeen liuokseen lisätään 5 ml 2,2-dimetoksipropaania ja 15 ml tosyylihappoa.
Seoksen annetaan reagoida 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen poistamalla liuotin haihduttamalla ja jäännöstä tolueenilla uuttamalla saadaan 0,4 g 35 (bruttosaanto 96 %) metyyli-/3/!»-(2 1 , 3 ’ -O-isopropyli-deeni- ( o£-L) -ramnopyranosyylioksi) -14//^-atsidq7-etian-5β ,17oG(H)-aattia.
14 89055 Näin saatua johdannaisyhdistettä puhdistetaan kromatografia-ajolla silikageelissä, jolloin käytetään painetta ja eluenttina seosta metyleenikloridi/etanoli (98:2). Rf = 0,65.
5 IR-spektri (nujoli-öljy): = 3650-3250 (maks. 3470), 2110, 1740 cm-1.
Toiseen liuokseen, joka on jäähdytetty -60°C:seen ja jossa on 0,1 ml oksalyylikloridia 2,1 mlrssa metyleeni-kloridia, lisätään 0,1 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia.
10 Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan -60°C:ssa, ja sitten 5 minuutin ajan -40°C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 100 mg edelläkuvatun mukaisesti saatua metyyli-/3 ft -(2',3'-O-isopropylideeni-(o^-L)-ramno-pyranosyylioksi) -14 /3 -atsido7-etian-5Jf] , 17oC (H) -aattia 15 0,7 ml:ssa metyleenikloridia.
Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -40°C:ssa, minkä jälkeen reaktio keskeytetään lisäämällä 0,6 ml N,N-di-isopropyylietyyliamiinia.
Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, 20 minkä jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä, jolloin saadaan tuote, metyyli-/3/?-(61-deoksi-2',3'-0-isopropylideeni- ( oi, -L) -lyksoheksopyranulos-4 ' -yylioksi) -14 /?-atsidq7~etian-5/3,17o<£ (H)-aatti.
Edelläkuvatulla tavalla saatua johdannaisyhdistettä 25 otetaan 100 mg, joka määrä 66 mg:n CeCl^. 71^0: ta ohella liuotetaan 0,5 ml:aan metanolia, liuos jäähdytetään 0°C: seen ja siihen lisätään 6,7 g natriumboorihydridiä. Näin saadaan suspensio, jota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa tunnin ajan. Seosta uutetaan metyleenikloridilla ja 30 uutetta pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen saatua jäännöstä puhdistetaan kromatograf ia-a jon avulla silikageelikolonnissa käyttäen painetta ja eluenttina seosta metyleenikloridi/etanoli (98:2). Rf = 0,46.
35 Näin saatu metyyli-/_3 ft -(6 ' -deoksi-2 1 , 3 ' -O-isopropy lideeni- (</-L)-talloheksopyranosyylioksi)-14/7-atsido/- is 89055 etian-5^3,17 o/, (H)-aatti (70 mg) hydrolysoidaan liuokseen 1,4 ml:ssa kloroformia 0,16 ml:11a trifluorietikka-happoa noin 1 %:n vettä läsnäollessa. Hydrolyysiliuosta uutetaan kloroformilla, jolloin saadaan 70 mg kuivaa 5 jäännöstä, joka kiteytyy metanolista ja koostuu metyyli-/3β -(6'-deoksi-( oC-L)-talloheksopyranosyylioksi)-14β -atsidq7~etian-5 β ,17 cL (H) -aa t is ta.
Näin saatu johdannaisyhdiste pelkistetään seoksen avulla, jossa on natriumboorihydridiä (26 mg), jauhe-10 maista telluuria (37 mg) ja absoluuttista etanolia (2 ml), esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaan, jolloin reaktion annetaan kestää yön yli.
Suodattamalla seos huuhtoen suodoskakku ja uuttamalla suodosta esimerkissä 1 kuvatun mukaan saadaan lop-15 putuote metyyli-,/3/5 -(6 ’ -deoksi- ( o(-L)-talloheksopyranosyylioksi) -14 fi -amino7-etian-5/? , 17o£ (H) -aatti (esimerkin 1 johdannaisyhdisteen isomeeri). Sulamispiste = 210°C (liuottimena isopropanoli).
IR-spektri (nujoli-öljy) : = 20 3600-3050 (3480, 3370, 3100) 1725, 1600, 1105, 1100, 1050, 1025, 975 cm-1 .
nmr-spektri: ‘.y. 25 (CDCI3/CD3OD 4/1) £ = 0,92 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J=6, Me 6') 2,55 (m, H 17), 3,67 (s, 0CH3), 4,08 (s, H 1') 2Φ 7,44 (CHCl^) miljoonasosaa.
- Esimerkki 7
Metyyli-^3/5 - (2 ' , 3 1 -O-isopropylideeni- ( oi-L) -ramnopyranosyylioksi)-14β -amino/-etian-5/} , 17 <56 (H)-aatti 5,4 mlrsta absoluuttista etanolia poistetaan argonin avulla happi, minkä jälkeen siihen lisätään 150 mg ie 89055 jauhemaista telluuria ja 103 mg natriumboorihydridiä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen noin 2 tunnin ajan etanolin palautusjäähdytyslämpötilassa argon-suo jakaasussa. Seos jäähdytetään ympäristön lämpö-5 tilaan, minkä jälkeen siihen lisätään 270 mg esimerkissä 6 kuvatun mukaisesti saatua metyyli-/3/S -(2',3'-O-isopropylideeni-(o£-L) -ramnopyranosyylioksi) -14 /3-atsido7-etian-5/3/17oi(H)-aattia liuotettuna 2 mlsaan absoluuttista etanolia, josta on poistettu happi.
10 Reaktioseosta sekoitetaan 21 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktio keskeytetään pitämällä seosta 15 minuutin ajan huoneilmassa reagenssiylimäärän tuhoamiseksi.
Seos suodatetaan Celite-kolonnissa, jota eluoi-daan seoksella metyleenikloridi/etanoli (9:1), minkä jäl-15 keen saatu suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liete-tään tolueeniin, minkä jälkeen emäksiset yhdisteet uutetaan sulfamiinihapon 2 %:iseen vesiliuokseen. Tekemällä liuos emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uuttamalla sitä metyleenikloridilla saadaan 189 mg emäksistä 20 ja 42 mg neutraalia lopputuotetta.
Kyllästämällä vesifaasit natriumkloridilla ja uuttamalla niitä toistamiseen saadaan 26 mg erittäin polaarista yhdistettä, jota esiintyi niinikään ensimmäisessä emäksisessä uutteessa.
25 Emäksistä pääfraktiota puhdistetaan kromatografia- ajon avulla 5,7 g silikageeliä sisältävässä kolonnissa 500 mB:n painetta käyttäen ja seoksella metyleeniklori-di/etanoli/ammoniumhydroksidi (94,5:5:0,5) eluoiden.
Näin saadaan 150 mg metyyli-/3ft-(2',3'-O-iso-30 propylideeni- {oi -L)-ramnopyranosyylioksi)-14^-amino7- etian-5/3 , Πσ{ (H) -aattia (saanto 58 %) värittöminä kiteinä, jotka liukenevat isopropyylieetteriin.
Sulamispiste = 179°C (liuottimena isopropyylieetteri). IR-spektri (nujoli-öljy): ^ = 3700,3050 (maks. 3350, 35 3300, 3170), 1735, 1600, 1170, 1075, 1555 cm"1.
17 89055 nmr-spektri: (CDC13) & = 0,91 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J=6, Me 6') 1,36-1,51 (2s, CH3-C-CH3) 2,51 (m, H 17), 3,64 (s, OCH3), 3,2-4,2 (m, H 2’, 3', 4', 5', H3) 4,99 (s, Hl') miljoonasosaa.
5 Esimerkki 8
Metyyli-/"3β -O-(21,6'-dideoksi-(oi-D)-ribohekso- pyranosyylioksi) -14 /3-aminq7-etian-5/# -aatti
Liuosta, jossa on 1,6 g metyyli-/3/$-hydroksi-14β-atsidg7_etianaattia ja 2,3 g tri-O-asetyylidigitok-10 soosia 1,9 g:n kuivaa p-tolueenisulfonihappoa läsnäollessa 24 mlrssa bentseeniä, sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.
Lisätään natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesi-liuosta sekä uutetaan bentseenillä, jolloin saadaan jään-15 nös, jota puhdistetaan kromatografia-ajon avulla sili-kageelikolonnissa painetta käyttäen ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella suhteessa 25:75 eluoiden. Näin saadaan seos asetyloituja glykosideja, joista poistetaan asetyyliryhmät reaktiossa 5,3 ml:n natriummetylaattia 20 kanssa. Tuotteet erotetaan sitten kolonnikromatografia-ajon avulla.
Erotettua (o/-D)-digitoksosidia (ohutlevykromato-grafia: eluenttina metyleenikloridi/metanoli 95:5,
Rf = 0,57) käytetään sellaisenaan seuraavassa pelkistys-25 reaktiovaiheessa.
Pelkistys suoritetaan esimerkissä 1 kuvatun menettelytavan mukaan käyttämällä seosta, joka sisältää nat-riumboorihydridiä, jauhemaista telluuria ja etanolia.
Reaktiotuotetta uutetaan kuten kuvattu esimerkis-30 sä 1, minkä jälkeen sille suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa painetta käyttäen ja seoksella kloroformi/etanoli/ammoniumhydroksidi (94,5:5:0,5) eluoi-"· den sekä kiteytetään saatu fraktio etyyliasetaatin ja iso- propyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan metyyli-/!/# -35 O-(2 ' , 6 '-dideoksi-(o(-D)-riboheksopyranosyylioksi)-14/31-amino7-etian-5/#-aattia kiteisessä muodossa.
ie 89055
Sulamispiste = 178-182°C (liuottimena etyyliasetaatti/-isopropyylieetteri).
IR-spektri (nujoli-öljy) : V* = 3220, 3470, 1730 cm nmr-spektri: (CDCl^/CD^OD 4/1), £ = 0,94 (s, Me-18 ja 5 Me-19) 1,31 (d, J=6, Me 6'), 2,52 (m, H-17), 3,11 (kaksoissidos J3,^,=3, 10, H-4') , 3,66 (s, OCH^) , 3,95 (H-3, H-31), 4,95 (s, H 1') 7,37 (CHC13) miljoonasosaa .
Esimerkki 9 10 Metyyli-^3/5-0-(2',61-dideoksi-(β-D)-ribohekso- pyranosyylioksi)-14 β-amino7-etian-5/?-aatti Menetellään kuten kuvattu esimerkissä 8 ja erotetaan (fi -D)-digitoksosidi, esimerkin 8 (o(,-D)-digitoksosi-din isomeeri, kromatografisesti.
15 Näin saatu (/3-D)-digitoksosidi pelkistetään esi merkin 8 menettelytavan mukaan käyttämällä natriumboori-hydridin, jauhemaisen telluurin ja etanolin seosta.
Emäksiset yhdisteet uutetaan kuten kuvattu esimerkissä 1, minkä jälkeen suorittamalla niiden kromato-20 grafia-ajo silikageelikolonnissa painetta käyttäen ja seoksella kloroformi/etanoli/ammoniumhydroksidi (92,3:7: 0,7) eluoiden sekä etyyliasetaatin ja isopropyylieette-rin seoksesta kiteyttämällä saadaan lopputuote, metyyli- /3 β -0- (2 ' , 6 ' -dideoksi- (^-D) -riboheksopyranosyyli-25 oksi)-14/¾-amino/-etian-5/3-aatti. Sulamispiste = 162-167°C (liuottimena etyyliasetaatti/isopropyylieetteri). IR-spektri (nujoli-öljy): y1 = 3600-3040, 1725, 1595, 1070 cm-1.
nmr-spektri: (CDC13/CD30D 4/1) 30 S = 0,95 ja 0,96 2(s, Me-18 ja Me-19), 1,27 (d, J=6,
Me 6') 2,54 (m, U-17), 3,21 (kaksoissidos, J3,4,=3, J4,5,=10, H-4') 3,70 (s, OCH3), 4,05 (H-3, H-3') 4,90 (kaksoissidos, Jn2'a= 10, Jl'2'a= 2' H 1 ^ 7'52 (CHClg) miljoonasosaa.
35 19 89055
Esimerkki 10
Metyyli«/3/^ -O- (2 ', 6 ' -dideoksi- ( /3 —D) -arabino-heksopyranosyylioksi) -14 /*>-amino7-etian-5β,17«>( (H)-aatti 5 Tri-O-asetyylidigitoksosidin ja metyyli-/3^- hydroksi-14^-atsidoj-etianaatin välinen kytkemisreak-tio suoritetaan esimerkissä 8 kuvatun menettelytavan mukaan, minkä jälkeen saatu tuote saippuoidaan natrium-metylaatilla ja suoritetaan sen kromatografia-ajo sili-10 kageelikolonnissa painetta käyttäen tavanomaisen menettelytavan mukaan.
Näin saadaan yhdiste metyyli-/3 /1-0-(26'-dideoksi- { β-D)-arabinoheksopyranosyylioksi)-14 /3-atsido7-etian-5 β , Πο£ (H) -aatti, jolle suoritetaan pelkistys-15 reaktio edelläkuvatun menettelytavan mukaan.
Uuttamalla pelkistysreaktiotuotetta ja suorittamalla uutteella kromatografia-ajo silikageeli-kolonnissa painetta käyttäen ja seoksella metyleenikloridi/etanoli/-ammoniumhydroksidi (89:10:1) eluoiden saadaan lopputuot-20 teenä metyyli-/^^-O-(21,6'-dideoksi-(β-D)-arabinoheksopyranosyylioksi) -14 jA-atsido7-etian-5^ , 17o^ (H) -aattia. Sulamispiste = 210°C (liuottimena isopropanoli/isopropyy-lieetteri).
IR-spektri (kalvo CHC13): V = 3700-3100 (3360, 3220), 25 1700, 1625, 1215 cm1 nmr-spektri: (CDC13/CD30D 4/1) & = 0,93, 2(s, Me-19), 1,01 (s, Me-18), 1,29 (d, J=6, Me 6'), 3,72 (s, OCH3), 4,03 (H-3) 4,56 (kaksoissidos, J=9, H-l') 7,35 (CHC13) miljoonasosaa.
30 Esimerkki 11
Metyyli-^ /$-0- (2 1 ,6 ' -dideoksi- (β -D) -arabinoheksopyranosyylioksi) -14 β-amino7-etian-5β ,17qf (H)-aatti
Menetellään kuten esimerkissä 10, mutta käyttäen 35 välituotteena yhdistettä metyyli-/3β-0-(2',6'-dideoksi- ( β—Ό)-arabinoheksopyranosyylioksi)-14β-atsido/- 20 89055 etian-5 β , 17 'K. (H) -aattia, esimerkin 10 (V-D)-glyko-sidin ( β-Ώ)-isomeeriä, joka on eristetty kromatogra-fisesti samasta, esimerkin 10 reaktioseoksesta.
Pelkistysreaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa 5 kuin esimerkissä 10, jolloin saadaan kromatografia-ajon silikageelikolonnissa painetta käyttäen ja seoksella me-tyleenikloridi/etanoli/ammoniumhydroksidi (89:10:1) elu-oiden, sekä kiteytyksen seoksesta metyleenikloridi/etano-li jälkeen kiteisenä metyyli-^!)/3-0-2 ' , 6 '-dideoksi-( c^-D) -10 arabinoheksopyranosyylioksi) -14β>-aminq7-etian-5/3,17=C(H) -aattia. Sulamispiste = 270°C (liuottimena metyleeniklori-di/isopropanoli).
IR-spektri (nujoli-öljy) : = 3500-3150 (3350, 3270), 1730, 1605 cm-1.
15 Esimerkki 12
Metyyli-^3 β - ( o^-L) -ramnopyranosyylioksi-14 β-amino7-4-etienaatti 5 g metyyli-/^-hydroksi-14^5-atsido7-etianaattia käsitellään 5 ml:11a Jonesin reagenssia 100 ml:ssa ase-20 töniä, Reagenssi lisätään tipoittain liuokseen, jota jäähdytetään jäähauteessa. Hapetusreaktion annetaan jatkua 20 minuutin ajan, minkä jälkeen seosta uuttamalla saadaan 5 g ketonia, joka kiteytyy etyyliasetaatista (Sp = 189-191°C).
25 Saatu ketoni bromataan kuten edellä kuvattu lisää mällä tipoittain liuos, jossa on 1,5 g bromia 36 ml:ssa dimetyyliformamidia, liuokseen, jossa on 2,2 g ketonia 75 ml:ssa dimetyyliformamidia, 0,07 g:n TsOH:ta läsnäollessa. Lisäys kestää 30 minuuttia. Seos jätetään seiso-30 maan 6 tunnin ajaksi ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen sitä uuttamalla saadaan kaksi isomeeriä käsittävä seos, joka erotetaan kromatografia-ajon silikageelikolonnissa avulla (etyyliasetaatti/heksaani 22:78), jolloin saadaan 1,5 g metyyli-/3-okso-4/5 -bromi-14/5 -atsido7~etian-35 5^/3-aattia (polaarisempi fraktio) sekä 0,5 g metyyli-/^- 21 89055 okso-2 ^?-bromi-14 /?-atsido/-etian-5 fi-aattia (vähemmän polaarinen fraktio).
0,8 g metyyli-£3-okso-4/3-bromi-14/?-atsido7-etian-5 /¾-aattia saatetaan reagoimaan 20 ml:ssa di-5 metyyliformamidia 0,7 g:n litiumkloridia kanssa kuumentamalla 2 tunnin ajan 110°C:ssa typpisuojakaasussa. Seosta uuttamalla sekä suorittamalla uutteen kromato-grafia-ajo silikageelissä (etyyliasetaatti/heksaani 28:72) saadaan 0,5 g metyyli-/"3-okso-14β -atsido7~4-10 etienaattia (ohutlevykromatografia:etyyliasetaatti/heksaani 1:1, Rj = 0,3 ).
Edelläkuvatun mukaisesti saatu ketoni pelkistetään saattamalla 0,5 g ketonia reagoimaan 0,5 g:n ce-siumkloridia ja sitten 50 mg:n natriumboorihydridiä kans-15 sa 10 ml:ssa metanolia. Seos tehdään happamaksi lisäämällä IN kloorivetyhappoliuosta (pH 6), minkä jälkeen sitä uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 0,5 g metyy-li-^3 /?-hydroksi«14/3 -atsido/-4-etienaattia. Ohutlevykromatografia:metyleenikloridi/metanoli 97:3, 20 Rf = 0,35.
IR-spektri (nujoli-öljy): \) = 3000-3600 (3520, 3340), 2100, 1715, 1665, 1285, 1205, 1180 cm-1.
Näin saatu metyyli-/^}-hydroksi-14/3-atsido7~4-etienaatti, joka on analoginen esimerkin 1 lähtöyhdis-25 teeseen nähden käsittäen kaksoissidoksen asemassa 4, saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 1 2,3,4-tri-O-asetyyli-l-bromiraranoosin ja elohopeasyanidin kanssa metyyli-/^/?-(tri-O-asetyyli-(oC~L)-ramnopyranosyylioksi)-14β -atsido7~4-etienaatin muodostamiseksi.
30 Metyyli-/3/5 -(tri-O-asetyyli-(o^-L)-ramnopyrano- syylioksi)-14/<ö-atsid«d7-etianaatista poistetaan asetyyli-ryhmät natriummetanolaatin avulla metanolissa ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen liuos neutraloidaan laimealla kloorivetyhapolla ja reaktiotuote uutetaan mety-35 leenikloridiin.
22 89055
Edeltävä 14-atsidojohdannainen pelkistetään vastaavaksi 14-aminojohdannaiseksi natriuraboorihydridin avulla jauhemaisen telluurin läsnäollessa absoluuttisessa etanolissa, jolloin noudatetaan samaa menettelyä 5 kuin esimerkissä 1.
Kromatografia-ajon silikageelissä avulla (metylee-nikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 85:12:06) saadaan haluttu metyyli-/3 /3-(^ -l) -ramnopyranosyylioksi-14/5 -aming7etianaatti, joka kiteytyy absoluuttisesta etano-10 lista. Sulamispiste = 240-246°C.
nmr-spektri: (CDCl^ + CD^O^ 4/1) h = 1,02 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J = 6, Me-6’), 2.6 (m, H-17), 3,69 (s, MeO), 4,86 (s, H-l'), 5,26 (s, H-4) miljoonasosaa.
15 Esimerkki 13
Metyyli-/f3/5 - (<?{-L)-ramnopyranosyylioksi-14^ -amino7- etian-5o^-aatti 37 mg esimerkin 12 esteriä saatetaan 20 mg:n plati-nadioksidia läsnäollessa reagoimaan Adams-reaktion mukaan.
20 Seosta, joka on lietteenä 6 ml:ssa etyyliasetaattia ja 0,6 ml:ssa etikkahappoa, sekoitetaan 48 tunnin ajan.
Seosta uutetaan tavanomaisen menettelytavan mukaan, minkä jälkeen emäksisestä fraktiosta saadaan 28 mg lopputuotetta, jota puhdistetaan kiteyttämällä isopropyy- 25 lieetteristä, jolloin saadaan 16 mg metyyli-Z^^-ie^-ram- nopyranosyylioksi-14/3-amino7-etian-5o6-aattia. Sp = 206°C. nmr-spektri: (CHCl^/MeOH 3/1) % = 0,80-0,98 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J=6, Me-6'), 2.6 (m, H-17), 3,71 (s, OMe), 4,85 (s, H-l') miljoonas- 30 osaa.
Kyseisen keksinnön mukaisilla uusilla androstaani-17-karboksyylihappoestereillä suoritetut farmakologiset ja kliiniset kokeet ovat osoittaneet mainittujen esterien omaavan kiinnostavia ominaisuuksia, jotka mahdollis-35 tavat niiden käytön vaikuttavina ainesosina lääkkeissä, jotka soveltuvat terapeuttiseen käyttöön ihmis- ja eläinlääketieteen piirissä.
23 8 9 0 5 5
Keksinnön mukaiset johdannaiset omaavat erityisesti erittäin huomattavan lihasten supistusvoimaa lisäävän vaikutuksen, joka on selvästi voimakkaampi kuin digoksii-nin - vertailulääke, joka on erittäin tunnettu käytöstään 5 sydämen vajaatoimintojen hoidossa. Lisäksi niiden aktiivisuus on stabiilimpi ja niiden myrkyllisyys sydämelle on alhaisempi.
Lihasten supistusvoimaa lisäävä vaikutus, joka kuvaa sydämen jäntevyyttä lisäävää lääketehoa, on toteen-10 näytetty marsun stimuloidussa vasemmassa sydänkorvakkees-sa mittaamalla supistusvoima J. Ghyse-Burtonin et.ai., Brit. J. Pharmacol. 66:2 (1979) 175-184, kuvaaman menettelytavan mukaan.
Esimerkiksi kyseisen keksinnön mukainen esimerkis-15 sä 1 esiintyvä johdannainen tuottaa erittäin huomattavan positiivisesti lihasten supistusvoimaan vaikuttavan vaikutuksen (130 % pitoisuuteen 10'5M), kun taas digoksiinin lihasten supistusvoimaan vaikuttava vaikutus samoissa olosuhteissa on selvästi pienempi (70 % pitoisuutena 20 10‘6M). Lisäksi keksinnön mukaisen johdannaisen lihasten supistusvoimaa lisäävä vaikutus on stabiili noin 60 minuutin ajan, kun taas digoksiini indusoi nopeasti lihasten supistusvoimaa alentavan vaikutuksen. Tämä ilmiö viittaa siihen, että keksinnön mukaisen johdannaisen so-25 lumyrkyllisyys on alhaisempi kuin digoksiinin. Samoin digitalis-yhdisteiden, ja erityisesti digoksiinin (vrt. käsikirja "Handbook of Cardiac Glycosides", toim. K.
Greef), supistava vaikutus on selvästi alhaisempi kuin keksinnön mukaisten johdannaisten.
' 30 Kyseisen keksinnön mukaisten, edellä esimerkeissä 1-11 kuvattujen johdannaisten lihasten supistusvoimaa lisäävä vaikutus on ilmoitettu alla olevassa taulukossa. Lihasten supistusvoimaan vaikuttava vaikutus on ilmaistu marsun stimuloidun vasemman sydänkorvakkeen supistusvoi-.35 man prosentuaalisena kasvuna, kun yhdistepitoisuus on 5 x 10‘6M.
24 89055
Esimerkki; _1 _2 _3 _4 _5 _6 _7 _8 __9 Π) 1JL 12 13
Supistusvaikutus: 97 36 17 27 29 34 37 11 35 29 16 95 41 5 Positiivinen lihassupistusvaikutus natriumpento- barbitaalilla nukutetussa koirassa (in vivo-kokeet) varmistettiin mittaamalla verenkiertoparametrejä R.E. Pattersonin et. ai., Cardiology 57 (1972) 277-294, kuvaaman menetelmän mukaan. Todetaan, että esimerkin 1 yhdiste an-10 nettuna laskimonsisäisesti määränä 3-4 x 10"9 mol/kg/min 20 minuutin ajan tuottaa noin 20-40 %:n aktiivisuuden.
Jos perfuusiota jatketaan usean tunnin ajan nopeudella 2,2 x 10'9 mol/kg/min, muodostuu sydämen jäntevyyttä lisäävää aktiivisuutta, joka säilyy noin 60-70-%risesti.
15 Digoksiinin kyseessä ollen vastaavaan supistusvaikutuk- seen pyrittäessä ilmenee perfuusiota jatkettaessa sydämen rytmihäiriöitä toisesta tunnista alkaen ja sen jälkeen kuolema kolmannesta tunnista eteenpäin.
Vertailukokeet suoritettiin 10 koiralla seuraavien 20 terapeuttisten indeksien suhteen: A - reversiibelin rytmihäiriön tuottava annos/tehokas annos; B - myrkyllinen annos/tehokas annos; C - tappava annos/tehokas annos.
25 Reversiibelin rytmihäiriön tuottava annos on annos, joka aiheuttaa spontaanisti reversiibelin rytmihäiriön; myrkyllinen annos on annos, jolla rytmihäiriö jatkuu; tappava annos on annos, joka aiheuttaa kuoleman (verenpaine ja sydämen verivirta ovat nollassa); tehokas annos on annos, 30 jolla todetaan 30 %:n kasvu sydämen supistusvoimassa verrattuna referenssitasoon.
Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa. Terapeuttinen indeksi Yhdiste A B C
35 Digoksiini 1,5 2,0 3,2
Esimerkki 1 3,1 5,8 14,0 25 09055 Nämä tulokset osoittavat, että kyseisen keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat paremman tehon kuin digoksii-ni, jolloin parempaan tehoon yhdistyy alhaisempi myrkyllisyys.
5 Kyseisen keksinnön mukaisia androstaani-17-kar- boksyylihappoestereitä voidaan käyttää vaikuttavina ainesosina lääkkeissä, joita voidaan antaa tavanomaisissa muodoissa, jolloin vaikuttava ainesosa on laimennettu kätevyyttä silmälläpitäen valittuun farmaseuttisesti hyväk-10 syttävään täyteaineeseen ja lääke on esimerkiksi tabletin, gelatinoidun kapselin tai ruiskeena annettavan liuosvalmisteen muodossa.
Annettavat annokset ovat verrattavissa sydämen jäntevyyttä lisäävinä lääkkeinä tunnettujen kardenolidi-15 johdannaisten annoksiin ja niistä päättää hoitava lääkäri tavanomaiseen tapaan antotien ja potilaan tilan perusteella.
Seuraavissa taulukoissa 1-6 esitetyistä terapeuttisista vertailutuloksista käyvät ilmi keksinnön mukais-20 ten yhdisteiden edulliset ominaisuudet julkaisuista EP-A 101 659 tunnettuihin yhdisteisiin ja digoksiiniin nähden. Koetuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on parempi terapeuttinen indeksi ja lisäksi ne ovat siinä mielessä turvallisempia, että ne saavat aikaan 25 emeettisen vaikutuksen ennen kuin saavutetaan toksisuus-raja arytmian muodossa.
Tutkittujen julkaisusta EP-A 101 659 tunnettujen yhdisteiden ja keksinnön mukaisen yhdisteen kaavat on esitetty seuraavassa: · 30 26 8 9055 ch7 I 3 ^ CHOCH3 H0/r°
10 i I
HO OH
Vertailuyhdiste 2 (EP-A 101 659) 15
CH o I J
ch_^choh 20 HO - ^°ίμΡ H0 0H Vertailuyhdiste 3 25 (EP-A 101 659) COOCHo 30 ch3^1 1 CH3I H ll 4 1 NH2
35 \ / Π H
HO OH Keksinnön mukainen yhdiste 27 89055 Η
C Os Ν' ΓΟ »H
(0 s v s v (0 CO i-l CO ** •P O' O' Ό 0--
Ό rH rH CO
d) Σ in t~- o1 in O) s s vs 0 CO σ' Γ"ν vo H VO CO 00 C-·
< rH
. ίο σ> vo co Q S S sv +i · co 'vf in cjo en co N1 co ro ω
N
μ -h co co co O1 •H X O s s ' ' ρ w > co >-i rs o
MO 0) 1-1 O' CO Ό CO
:I0 X (0 rH 1—1 CO
e
rH
C to o ro h co o •rl 1-1 VO s s ss
ω-ΗΟ'ί C" (O Ό CO
O ·· <-h rH in min
0) ^ C CO rH rH CO
Ό e 00 „ •h (0 σ' σ O ro o
Vh ov s s ss C-HOro in to voro 0) O ·· oo co i> in in ω ^ C in rH co
•H
M rH
+j to vo in σ vo ro 3 (H C" s s ss
0 -h ON h in o O
a 0 ·· co O co r- ro
COiiiGC'' rH rH rH CO
Vh
Q) CO
μ (0 oo in σ m N1
Vh ^ s s ss (0-rlOrH rH in fs co
•n O ·· θ' O co co rH
‘P G C"s rH rH rH CO
ti f.
Q) -P rH
rl 3 (0 CO O' ^ rH N1
m2 Vh rH s s SS
μ C -h o ro in co coco a) -H o ·· 00 00 Ό C"- C'-
- g e ώ C CS rH rHOO
(0 ^ ρ ö) ro
(0^(000 CO 00 CO CD
rH a \ VH O' s s ' ' Σ -H O O fs CO '»rj! OC O·· O' rH 00 COC-s
Ji 0) * « C fs rH rH rH CO
- x μ o 3 CO rH ^
rH -h (0 00 C^ rH
' 3 P >i P C-s rH s ss
(0(0 -H O CO S VO COCO
E-< (0 CO O ·· CN 00 VO O'
rH ^ C 00 [> rH rH CO
3 •. -. X -H in coccOrH in vo corn <0 -rt VH O s s ss " > -h -h o o co σ> enco
. O CO O ” O Ό fs CO rH
h ai seem rH com
Ό O
Vh O) ^ vO 00 M1
C0-H(0rH CO S SS
«QVhco S Ν' 0- CO
•η O o rs in in vo
0 *· O rH rH rH CO
X C CO rH
cn o σ σ o co σ s s ss
Vh o n1 in in cn •h o h in co cn
0 · · rH rH CO
^ C CO (0 I C I
— I iiO^Vh-H I C — <0 μ» ie ji i -Η (0 e οι (DrHic-pca σι eo) ι-n i cooptja: εφ i 03su)C^ > a) -h a) 3 x av λ; co vh o o \ \ ·Ηΐομμο -μ <o \ φα hio oi m \ h \ P P .G 0) G O 0. O) (0 -H >i (0 (0 C 3 O) P-rH.*3.C>mO) 00) (00) dl 10 cenx) 3 GxOVh-H ·η Q)Q)(03 P -rl 0 3 -H (0 0 3 33 0.6 H ϋ (0 a + —- W E (0 E «ΌΑ >- HlOPCnOPC'-r X'-' 28 89055 Ή c
(O in o (N
(O T* CO Ή •H * v v Ό rH rH ΓΟ 0) Σ es ^ in Q) Ti CS σ
3 * » N
H CS CS (N
< • in σ vo q m m σ +1 * - «s en o o o •h h m Ti X O in σι es CD > < .v
ID i-l ι-H rH CO
X (0 f—l to o in ro m M m 'i ro ή •H O ^ - - -
O ·· Ή O 1-1 (S
« C 00 00 ίο σ n es in U σ oo oo σ •h o es v * * O ·· oo o h es x e n
1”H
to m ri r^ in
M in ro N iH
ΠΟΝΟ ·· 00 rH rH eo
X C N
rs (0 oo Ti in oo
i-i Ti oo ro O
Π O Ή * - s O ·· σ r-ι i-i eo
te C N
rH
(0 oo σ n oo ^ M rH 00 O Ή to -n o es O O ·· eo r-i es eo
X * C N
-μ to es •r-ι to oo ιο N in ^ μ σ m in eo noo i—i o * * σ i—i i—i es C N o X Ti X to Ti 3 i-ι N eo m Ti
i—I Ή O (S 00 rH N
3 O ·· es - - - to Isä C co rH es ro
Ei in
(0 rH CN NO
MO 00 in rH
•HOO
O ·· O es co in X a 00 -μ
•H
Ti CD
to rH x es in Ti M es o) ro ro ts n o n ό - - -
o · O C rH rH (S
X C 00 -H
rs μ Ti <θσα) n co ^ M O cd in Ti H O i—l Ή - - Ti
O · rH μ rH (S
X C 00 μ Cl CD
3 lii cd iiOiCcd i i o en a) ie jii-ntoi to -π ·π μ <o to i-ntocto a e a) i o 3 to μ e x ιa ι -n e e 3 j* cd a> to μ e .* cd ιο -n cd μ μ 3 μιο oo a) co ·π μ α> to oo η μ<οοο
U (0 H >1 OIO e 3 CDXJC H μπ >,£ > IDÄ e O C 3 jCC
a) e :<σ μ -π -h a) a> to o a) e MtuaitH-ntooivc d to a) <o ai e h wetog(DOx:>CH(0 Η>Λ(θ(ομΰΕ-·(θ u: e .e > h to 29 89055 Ή G ^ ro m to * * * (O O» CT* ^ -H CM 00 00 00
Ό OM
0) Σ _ _ o es oo σ' a) ^ - > * 3 oo oo σ> h oo ra O' m < >H oo
. CO 00 O OM
Q ' - ' +i . σ' ό σ> oo co cm m ή co 1-1 >1 i 4_> -rl CM θ' vO O' •H JC O * * '
1-1 CO > 00 VO O O
:(0 Q) Vt CM O £
»0 id <0 -H CM
S r~i
O' O
C to O' d- ^ ^
H 1-1 CM - - ' VO
to -ri o M1 σ' oo 00 ή
x O ·· O' CM VO vO *H
d) X C C" "c ^ o
•H <0 CM [N O' CM
1-1 oo - - rt c -H OCM O' O' o- oo
Q)0” O CM 00 O' CM
CO id C 00 H _ 4-) O' O' μ m in t> CM co 3 Im O' - ' ' £ 0) -H O CM O' 00 00 00
a 0-0 CM O' OM
(0 ·Η id C 00 --1
l-ι -P
CD -M oo m 4-)3 (0 oo oo m '
3 14 VO V - ' CM
<0 G ·Η O CM O' O' O'
•ο ·Η O ·· O rH OO tn rH
2 id C oo C \
a) O) CM VD
rl .* (0 00 O' 00 VO'
\ μ OM ' ' -rH
4-) 2 -H O CM O' O' vD
a) 0 ·· co CM OM
e ? n: co (0 o ^ t-4 ·—· CM O' <0 (0 O' O' 00 ΓΗ ' CM a M IM O' ' ' '2 •M OO O' 'ί O' 00
O C OM o ·· rH CM in O' OM
: jc a) id c oo
A! P
3 en CM M) ® H -H <0 O- O' oo 3 Im (1) Im 00 vO ' r! to to p ή o vo ' o> C'in
Eh (0 CO 0 ·· O O' OM C'CM
rH -rl id G CO 00 3 Ό _ a: .C oo „ σ' CO >1 (0 O O' 00 00' <03!mvO - ' ' m > Η ·Η o in O' 0M co O' ο ·Η O ·· CM 00 ^ •h co td c co ή Λ Ό 4-· 1-1 Im VO O' O oo (00)(00 vO ' * ' ^ > IM ^ ' vo OO Ή
-H O O 00 00 CM
o ·· o ^ CM
id e 00
VO
CM 00 O' C" 00 (0 VO ' ' ' ' p VO O' 'd1 O' O' •rt o OM rM 00 O' o ·· o ή td C 00 0)1 Cl r-» i i i O ' Im ·Η i C (0 ^ 4->σ> ie AC I -H (0 C O) 0) rH i e -M <0 O) SD) ι-rt i en <#> ό a: ea)iO3(04->CA: > a) ·η ω 3 x oja; (OlM 0 0 W -H (0 +) f 3 P (0 \ ali Ι0Ό 0) Λ \ rH\ ρ p e tn cop< oi »h >iio en e 3 σ> p-rtAi3Ä>wO) o o> (0d) dl 10 eno 3 C«lM-H-Ha)<l)i03 Im -H O 3 Ή (0 O 3 3 3 oue ε-αιιολ+^τ ω e id ε «ό£ HcopcntopC'— id ή 30 89055 rl
C
<o σι h in fl m o o •rl s s s
Ό «H CO CO
d) Σ vo co σι 0) o co i—i
3 «v V S
r-j 00 CS S'
• CO CN VO
P co oo σν
+1 · «N. VV
tf> CS CO (N
rH
•h s en cr.
X O rH rH in tO > * sv
0) H (S S rH
iti CO rH
σν
<0 e»* CO O rH
μ es h <o σν H o ^ O · · σν es es to
C
'D*
(0 CS S Cv CO
l-ι oo co es c^ h o es O ·· O rH co t>
X C CO
o
(0 ΙΠ S S rH
u σν ,-h co o •h o es O ·· o eo s oo ^ C oo cd
(0 C0 rH LO) rH
tH VO o [> Cv •h o es O ·· O cs es cd X e 00 es (0 00 S C- Tji
V-l (N 00 VO S
ID -rH 0 CS
O 0 ·* co O rH tn Λ X C r- μ m es •o to σν co ro· co ^ (h σν oo eo o h o oo CS O ·· rH rH eo oo X C <x> o x s X eO t>- 3 M eo in uo vo
Ή -H O ιο Cv σν CO
3 O ·· O s s s
(0 X e CO o rH VO
Ei 00
<0 O rH
(h vo eo in rH
•h o m s ss O ·· es oo s oo isi C oo 4-> rH s •H Λ vo to «3 o X es es in tn s a) oo es s1 h o o Ό O ·· o e o m σν & C CO -rl es μ
(0 VO a) in rH rH
M VO CO (S O
•rl O CS -H s s o
o ·· o -μ o es rH
e oo -μ ci to
3 III (0 ICOlCtO t t o CO
a) 1C Jil-rllOI CD -rl -rl +> CO CO 1-rlCOCCO
a E 0) I O 3 (0 4-> C X to I *rt C E 3 jcco o io+j cj< io ιο -h to -μ μ s μιο oo ro to -μ μ α> ro oo h -μιοοο
μ to -H id (0 C 3 to £ C 0C3 Λ C
o c-co μ -ri -rt o) q> id o o e μο)θ>μ-Ηΐσοα>α 3 ro ® ro α> e EH UEDEdiroOCHfl H>fliDi04JCEMd KE£>HHl 3i 89055
•H
C σ ΓΟ •'f (S
(O v ' ' (O co «i rH σι •H (N «* oo [> Ό Ή O) Σ σ vo oo o φ *. v ' *· 3 rs i-( oa oo
H IT) VO I—I rH
< rH (N
. H VO ID CO
Q * ' ' +i · in rH ro σ en rH es ro in co
>H I
+j -h ro oo es ro •rl X O ' - - (h tn > rH σ ro cn
:<0 <D tn ro ^ oo O
»0 X <0 m ε σ C (0 co σ o» 04 o- •H M ro ' ' ' co -h o ro oo ro vd co ,¾ O ·· <η 04 ro ^ ro
<U « C CO rH
Ό C o •H (0 «i h vo in 04 μ 04 ' ' ' C Ή ON «t O' oo O' α) o ·· o 04 ro rooj m SC C co ^ +4 O' _ +j (0 ro ro in rH ro 3 (H "i ' ' ' ' φ Ή OH σ 00 O' o- a o ·· o h ro o- θ' ro -n se e co ή μ £
<U -P rH
4-> 3 (d 04 in σ O' <h 3 tn 00 ' ' ' '
<0 G ·Η O ^ «ί O rH rH
•Γ-) -rl o ·· 04 rH OO 00 00
e se C 00 rH
e \ Q) O) 04 •ri-itfiOrH ro co σνο • - - k > »H CO ' ' ' +4 E -H O rH σ rH O 00 φ o ·· CO h ro 00 i> g T i>i C θ' 04 (0 o μ h in ίο ίο σ θ' h σ vo ro a X M m ' ' ' •h o ro ro vo oo O' O e m o ·· oo ro θ' o vo
ÄH) «CO rH rH
X -P
3 CO CO O' rH -h ia o in ro θ' σ 3 tn O) U oo ' ' ' (Oio-μ -h 0Ή co σ voin E-I (0 (fl O ·· rH CO rH 00 00
rH -rl ie C 00 rH
3 Ό X jC 04 co (0 rH σ o o vo (OSJhO' ' ' '' > h -h o ^ oo co «iin
O -H O ·· 04 C4 in UOrH
H (0 C 00 rH
Ό +4 in μ oo ro ro (0 <D (0 «4* «i rH '' X. > μ O- ' ' tH«* •ri o σ t" o in ro O ·· O VD O' rH ro X e 00 O m h O co (0 in ' ' ' '
μ σ oo O vo rH
h 0 h ro in OM
O ·· O rH ro se e oo w i e i — i i i o μ -h ic-^iO'-' +JO) lC JC I -H (0 G O) Q)HIC+J(0 O) εοι
I *H I CO <#> Ό X εα)Ι03(ϋ+4θΛ! > CU ·Η Q) 3 X <U X
ιομ o o w ·μ co +4 +j 3 +J(0\ α> λ co ό <u «j ^ h ^ μ+J .C CO G O CU G) CO -H >1 (0 CO G 3 O) μ·ΗΛ!3Λ>ΜΟ) OO) (0 <U 0) (0 C 00 Ό D β»θμ·Η·Ηθα>(03 μ -H 03 ·μ (003 33 a ε Ηϋ ο λ + w ω e « ε couä e- hco+)ioio+4C^ 32 8 9 0 5 5
•rj rH O OO
C VO in rH
(0 v (0 rH cm m •rl Ό Q) 00 VO o
2 O O CM
V «k < <D in ^ o
D rH
rH
< σν oo >h
oo oo VO
Ω i—I r—i oo +1 ·
CO
O -Vi rH
I O' o' oo
•rH S Si K
X 0 rH OH O
to >
Φ lH
^ <o o o o O' rH VO 00 (0 00 k k P 00 rH i—( si H O 00 O ·· rH * C 00 VO O' 00 tv in in οι (0 S* k kk in OH rH rH in •H 0 CM 0-0 50 C oo O' O' O'
O- O' O' rH
<0 00 k k k P si rH 00 O'
Ή O rH 0-0 50 C CO
00 ID
ή in vo in <0 OH k k > >h oo in in cm
•H 0 si H
0 - CM
X, C 00 in O'
CM VO rH CM
(0 rH k k k ~ iH 00 rH si Si
CO Ή Ο rH rH
0 0-00
.* 5i C IN
P VO 00 (0 in CM cm cv *<—> (0 O' k k O' P m cm oo •rl 0 00 si 00 0 - 00 X C fk o x ts o in oo x <0 o in cm oo 3 P 00 k k rH -rl O rH o CM si
3 0 — rH
(0 50 C 00 E-< CM 00 fk o
(0 rH 00 00 O
P [v k k k
H 0 si rH rH
0 - CM X C 00 P
•H
00 CO ^ ^Ji \D
(0 si x rH cm σ' lH Cv 0) H OO Ό rH CM si 0-0 c 5£ C oo -rl
O H-> O in VD
co in a) oo oo P σ> to •H OH H rH CM 00
0-0 P
X C 00 -P Cl to
3 III (0 I CO I C (0 I I 0 CO
Q) IC Ä I Η 10 I 10 -H -H P (0 (0 1-HCOCcO
a e a> ι o 3 <o p c x m i-hces x <n id co p c .* to (0 ·ρ (0 P P 3 P <0 00 CD (0 -Η P O) (0 00 H P (0 0 0
P ID H >1 (0 10 C 3 CO £ C PPH>,.C><0,CC 0 C 3 £C
a} c*op-hth<i)(d<oo<dc p οι φ p h m o o) c 3 co a) co a) c tr> wgcoEtoT3x:>CH<o h>^co(Opchco e .c > e* co 33 89055 in rl CM ' 00 cn C - in -- (0 o> rH in m (0 co h O t'- H CS Ti Ό d) C*- rH (O' S <-h - - - X ID CO Ti g) σι in h ι-h p σι cs cs
rH
< 00 CO C“- • CO - - , Q .. 00 00 Ti
+1 · rH 00 ID
CO CO
>,1 CO t" CM
μ -h oo - ' ' •H X Ο ' ή μ w > 00 CO r-t r- :(0 Q) μ Ti rH CS τί ao hi <0
E
oo σι co σι c (0 σι in - - η μ σ> - m i-1 if (I) -rl ON CTi (N rH £- X Ο ·· σι in rH co a) x c t" Λ Ό CO [-. CS O' H <0 CS O - ' μ c-- - co co co C‘H-rlOCTl Ti Ti rH c*- Q) +H o ·· ID rH rH IN -¾1
W X C Γ- rH
H ^ p rH rH in cn μ G (0 σι id - - v p ·Η μ vo - co rHin 0) ε ·Η O ID Ti O CN C" Q, \ 0 ·· 00 Ti rH rH Ti to o> x c r- Λ μ ·* (D \ CS 00 tN σι +j2(0co in - -' μ oo - in co in (OT-rtO^ o in ’-Jf'· •I—» o O ·· co m cs cs Ν' rH X C co Λ a) x τί r- Ti σι •r| (0 rH IN O' -- μ cs μ h - - cs n +j-HO(N cs co cor- (1)-0 ·· CO CO rH T* ε a) c t> Λ to μ „ μ tn n es o (0 -H tt) Ti oo es - -
Ti Q, T3 μ CO - - CO rH
£ H Ocs Ti N O' ID
O C >1 O ·· CO CS 00 Ti JC 0) 50 C CO _ v jj C in O' p tn a) ih -
rH-HC(0rH CO Ό OO ID
ρμ-Ημιο - - C"i> (OtotO-HOoo en co rH Ti B 10 Ä O " M rH "S* Λ H 3 fcC e oo PE CO O' . X CO * cnCtOvo σι Ti oo in to O μ in - o> c- > G -H O O Ti Ti rH·^ , - O G O ·· CS rH Ό Λ
•H -rl & G CO
Ό il) in o μ x Ti - - to 0) (0 O <s ή Nin x, x μ cs - - co n •H O es Ti 00 CS N1 o · O 00 rH Λ
X G CO CS
OI
rH 0- N Tj td in - - - in μ in co o es n» •h o h co ό o ^ o ·· o es co a X G co tn i C i i i i o ^ μ -h i e ^ to μ oi ie ä i ή ίο e oi QjrHic-pto οι εοι I ή I <n <*> v x etDiooto-pe.* >o)-ho)3 x a) * ομ o o n'n ·μ in μ μ 3 μ to \ tu μ cn τ3 ο) ο \ η \ μμ Ätncofco» to ·η >, «j en e 3 οι μ·ΗΑ:3£ΐ>ωθ) ο οι tutu m ιο coo 3 α»ομ·Η·ΗΦα)(θ3 μ -h o s -h λ o 3 33 ΛΕ fÄ m λ + ^ ωειι)Εΐοθ£>^ Μίομοιομο— X ·~ 34 δ'Φϋδδ Ή C τΗ ^ <0 in m fO ^ V «
•Η OM ^f CM
Ό rH
0) S CM 00 •Μ1 Ό Tf θ'
<U V
3 C" Η θ'
H «Η CM
< • σ' en rv Q Ο ts
+1 · - V
W (Μ 00 00 •H VO CO f* X Ο Ο οο σ' w > ν ν α) M m m οο ί>£ (0 γη ΓΟ θ' 00 θ' (0 θ' Ο (Ν θ' Μ σ' ν ν •H ON (N m t' Ο ·· σ> Λ C Γ" O O t> Ό (0 (S (0 00 ι-Ι U θ' » ν •rl ο O' rH rH «sf Ο · Ό S4 C Ο rH CM in (0 σ> «sf oo Γ' Ρ Ό ν » H o VD (Μ 00 Ο
Ο ·· CO rH
Xt C O' A
<N O 00 O
(0 oo co m o P 00 V v rl 0 rf CO oo
O ·· 00 A
& C CO
OH 00 id >h ,-h in m ' ' ll rH v *. v.
(b -ri o on o in «sf
P 0 ·· 00 rH
a: * C c- a p 3 O' on ό o (0^ m n kd
— P 00 S V
•ή 0 on co co oo
0* 0 ·· (O rH
b£i C CO
O
V rH o VO
* to rH (N C' O
3 Ih lO * * H -H O 00 CM 00 M1
3 O ·· CM CM
(0 X C CO A
F-*
00 CM
(0 ό co co cn h in v v
•Η 0 Ο »f 00 H
O ·· on rH co
X C 00 P A
•rl co σ' rH in to o x in ό in on ¢) » * * -h o on ό m co in 0 ·· O C a X C 00 -rl
rH -P «Sf Γ" rH
(0 in 0) O' O' p m cn » s
-rl O rH -rH C' CO rH
Ο ·· O P A
X C co P Cl to 3 III CO IIOICCO IIOC0
Q) 1C AC I -H <0 I <0 -Η -H P (0 (0 l-HCOClO
o. e <u ι o s <o p c jcco i-ricE3 x « a> <o p c .* m
(0 -rl (Λ P P 3 -P <0 00 Q)C0-HPd)(0 OO H -PIOOO
P ¢0 -H >1 (0 CO C 3 C0ÄC bMH>i£>Cll£C OCD jC C
0) Ca0P-H-r|(DQ)(0O<DC PCDOJP-HlOOaiC 3 (0 0) (0 Φ C
H ME<OecOT3jC>CEHlO H>J3lO(OUCHiO E Ä > Eh <0 35 89055 α> μ © Η Ό Λ >1
C
Ο) β μ <0
Jsd 3 σν σν e*- ε ο ^ ι> β OH οο οο Ο C +1 +1 +1 β •H νΟ 00 Γ"»
©Ο 00 OV
Λ > * * 0) ro in ro X r-l co α) μ © •r-i
Ό σι 00 H
Λ CO CO VO
>1 - -
3 H rH CO
rH
H +1 +1 +1 (0
μ O Ti rH
μ en σν co O) V V «.
> rH OH t'-
CS
μ •μ ο) m μ
X CO
© -H CO OH VO
Ό Ό co co σν β .β k » *> •H >i es 00 es
3 rH
μ h © -rH +1 +1 +1 ra © •h -μ tj1 σν σ' μ μ rH η in co ©
n 3 > CS ^ rH
2 0) rH
.: : S Q.
<0 3 μ ^ © in σν vo 2 +J -r| VO vo σν S C * *
H μ ·Η O O O
© μ ω ra +ι +ι +ι
•μ X
so O μ in ^ μ σι ιη σν es :© -μ ν ν • λ3 Q μ μ οο Η •μ χ -μ © m e ι © Ji © Jd © © * © ·μ o > > ό ε μ « © e μ © μ μ μ >ι o e μ μ μ e ·μ 3 3 e ©e© h© © © ©
© © O © β Ο β O
βββΛ-μβ-μβ μ ©©C ·Η© β © C
μ ra > © ·μ © © μ ·μ © © β β 3 »ο μ © μ© © © © © ε μ © ©Ό © ε © O. E 3Ä > 3 © * ©mjd © ·μ © O ©300 μ 0 0 μ © β β μ ω β β ο β β © β ·μ © μ·μβ© 3 β © ε-< ω © e* m ra © F-* χ©ε-< 36 89055 (O G <0 t <0 C «3 (O 4-) d) +J | μ Q) +j
G I CO Ό CO l CO Ό CO
a) i m 3 m i u 3 uj
toto I CO G CO I CO G CO
HÄH I Ή CO .id I -H (O Jd
·· G -H I ·· -H O I ·· -rl O
# O g i dp co 4-> in in o ld o i dp ro μ in in in in m ι·ο·Ρ i O ι Jd 3 iH i o i Jd 3 inc^voin O >1 I μ O O 3 I M O O 3
CM'h I U <Ν μ E I Cd CM μ E
(0 (0 I I
p x i <d i ro ro -h ro i -μ ι μ μ ro > i co i i co i 3 i d) 3 i ro i ro 3 i ro l <0 Jd I C0334-» I C0334-»
in -nP I -H CO 3 CO I -H CO 3 CO
ή ro i ·· p E 0) o in in in o ι ·· ή 6 d) oomoo
Ό I dp CO CO H rt I dp CO CO ID CD lO lO H
no ~ I O I ϋ Ci< ι O ι Jd G Jd
G <0 P I μ in o 0) O ι μ in o 0) O
>, g ro ι u h ro p ι bhpop
P -H P I I
μ 0) ι ro d) μ -h · ι p ι
P P CO I -H CO -H
•H 3 0) I CO P CO
μ 3 ο) ι x ό x
aö G E IOC jCOC
ao p ro ι -μ d) >iPd) oomoo 66 ι 0) m o o in o ro oo h o h σι '--e ι ro -μ inioroOoiodro-μ ρ ρ p v d) I M 3 d) Jd 3 •rl G G ι -H 3 G -H 3
C0d)-H iCtfl P < CO
λ; d) ;ro ι ro ro ro g ι χ ro x e ι ι 3i X O p -H 3 ι 6 3 1
Jd P W G .id μ JdP
O 3 G -rl P >i G μ xl 3 ro μ ro μ © ro μ ro ε co ·ο ro c n ro
μ G X G CC
G-h O ro G ro ι ι ι ι ι μ ro G ro IIIII
•h ro o oi a; ro ro to^roro 3 ro h -h μ ro *h x piöp prop α < > e © < > e 3 ρ o ι x, ro ρ ό ι ι μ ro ι ι il
pro·. ι ε iE
p 3 ro ι p ip ο -μ G ι co c ι co c tocro iccp iccp oro^d ι ro ro p irorop cop ι roco inooinoi row oomoo ro o ro ι ro ro ro mio^ooio ι ro co ro oopopoi μ μ ι ä ρ οι ι .id p d) ppp
count} ιρηΟΕ ι p « E
•hc ι < e ro ι < ε ro
.- Ό C >1 I I
x: ο -μ ι ι n >, > -μ ι c ι c y μ ro ι ro ι ro 5 ro ro -μ ι ro ι ro -¾ ω ρ ρ ι ro ι ro £ ro x μ ι p ip d ro ro *o ι ·· c ι .. c £30):(0 IdPd) I dp © £ p x ε ι ι ro iiro H 3 ro ι o co ι o ro
Jd μ ^ ι <N x omoooi cs x mmomm cop ι o in in tji oo in ι o om oo ^ in oo ro p >i ι ro μ ι ro μ X&μ I X3 ι x3 C p G ι p 3 ι p 3
0 6 Ρ ι < Ε ι < E
pH Ρ I I
O CO I I
-jd ro ι c ι c roiro tro x c ro ι ro id) ρ ·· μ ι to ι ro < μ μ ι p ip
Ό 3 ι ·· C ι ·· C
\ 3 I dP d) I dp d) U CO I IQ) I I ro Ό ρ ι m w in in in ο Ο ι in ro ooooo w ι ρ X in oo oo in ι pjd (N oo ^ m oo + X ι Ο ι 0 ο ι ro μ ι ro μ :(0 μ I x 3 I x 3 C ι p 3 I P 3 0) ro Ρ ι < 6 I < ε ro ro >ι ι ι x ro μ ι ι >i ro G ι ro m ι ro m :<0 3 ρ ι μ m in in in oo ι μ in in in in oo CO P P ι p oo o oo co < ι p coo oooo <
ρ 3 ίο ι o ouKaoi o ouacKO
Hid ro I x s E-ι »< I id S EH £ s < 37 89055 I id C Λ I μ α) -μ I to ό to
I a) 3 <D
I to 3 to I ή to x I ·· -n o o m o o o I dp to μ μ co oo μ ts I 0 I x 3 I (-10 0 3
I UN (J E
I to I μ
I to I
I a) 3 I to I to 3 3 4-> I ή to 3 to m m m o o I ·· -n e a) hoohn
I dp to tO
I O I X C X
\ kmOOO
I UHP-O+J
I I
1 I
I -H
I to
I X
I o c I +j o) o o o o m I Q) 00 in to ^ 00 I <0 -μ I X 3 00 -H 3 < to a) μ
to I
H 3 I
v x -μ .c μ >i >i to μ 3 ·η (0
rH C
μ <0 C to OOOOin
(0 .*10(0 OOvOvOTfcO
μ ·Η (0 μ μ < > ε α> >
I I
ε ι -μ
~ I to C
£ I C C -H
2 ι a) ο ·η S ι a) to t, ι o to ai ι ι ι ι ι <° ι jsi μ a) — ^ ι -π »ο ε ~ ι < ε a> VD j : .-. O ! § .:. X ι q) ΐ 1 w
3 1 "H
d I ·· C
3 ι dp a) ® I Id) ^ I o to ι cm x o in o o m
I O CM <N 00 00 rH
ι to μ I 3 I μ 3 ι < ε I c - Id) IQ) I to ι μ ι ·· c I dp Q) lid) ι in to in in in o m ι μ x μ cm cm oo μ
ι O
ι to μ ι a; 3 ι μ 3 1 < ε ι to in ι μ in in in in oo ι μ ro o oo oo <
ι O O A X X O
ι * a h «s <
Claims (11)
1 CH3 __^COORj J
1. Menetelmä uusien, kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten androstaani-17-karboksyylihappo-5 estereiden valmistamiseksi, R8
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, jossa R2 on metyyli-ryhmä tai etyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksien 1 ja 2 mukainen menetelmä, •35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 40 8 9 0 5 5 kainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, jossa Rs ja R6 ovat hydroksyyliryhmiä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) 5 mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, jossa R4 ja R5 yhdessä muodostavat alkyleenidioksiryhmän, joka sisältää alkyleeniosuudessaan 1-4 hiiliatomia.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) 10 mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, jossa R4 on hydroksyyliryhmä.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, 15 jossa aminoryhmä asemassa 14, esteriryhmä asemassa 17 ja sokerijäännös asemassa 3 ovat β-konfiguraatiossa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen androstaani-17-karboksyylihappoesteri, metyyli-[3β-(α-L)- 20 ramnopyranosyylioksi-14p-amino]-etianaatista, metyyli- [3p-(a-L)-ramnopyranosyy1i oks i -14 β - me t yy 1 i am i no ] - e t i anaa -tista tai metyyli-[3β-(α-L)-ramnopyranosyylioksi-14p- amino]-4-etienaatista.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 25. e t t u siitä, että kytkemisreaktio suoritetaan 3-hyd- roksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesterin ja ramnosyylibromidin välillä elohopeasyanidin läsnäollessa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kytkemisreaktio suoritetaan 3-hyd- 30 roksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesterin ja tri-O-asetyylidigitoksoosin välillä tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan 35 (III) mukaisen 3-pyranosyylioksi-14-atsidoandrostaani-17- karboksyylihappoesterin pelkistäminen suoritetaan natrium- 41 89055 boorihydridin avulla telluurin läsnäollessa alkoholissa, mitä seuraa tarvittaessa asetyyliryhmien poistaminen.
10 R 7V_ NR2R3 \(I) R5 R4 15 jossa R* on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, aminoryhmällä substituoitu, 2-4 hiiliatomia sisältävä 20 alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-, bentsyyli-, tolyyli- tai fenetyyliryhmä, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempi-alkyyliryhmiä, R4 on vetyatomi, hydroksyyliryhmä tai asetoksiryhmä, R5 on hydroksyyliryhmä tai asetoksiryhmä, 25 tai R4 ja R5 yhdessä muodostavat kaksivalenssisen alkylee- nidioksiryhmän, R6 on hydroksyyliryhmä, metoksiryhmä tai asetoksiryhmä, R7 on metyyliryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, l Rs on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä ja —Z— on joko ryhmä i i -CH- tai hiili =C-, jonka kaksoissidos sijaitsee steroidi-30 ytimen 4- tai 5-asemassa, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen 3-hydroksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesteri, 39 8 9055 ?8 CH3 ^COOR1 5 (II) ] I k3 Js^ ,1- J HO 10 jossa Rx ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, kytketään aktivoituun sokerijäännökseen, jolloin muodostuu 3-pyrano-syylioksi-14-atsidoandrostaani-17-karboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava (III): 15 ch3 ^ COOR·,^ -af J (III)
20 R’7. N3 AcO-( \--O AcO XR’4 25 jossa R'4 on vetyatomi tai asetoksiryhmä ja R'7 on metyyli-ryhmä tai ryhmä -CH2OAc ja Re merkitsee samaa kuin edellä, ja muodostunut esteri pelkistetään yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, mitä seuraa tarvittaessa aminomety-lointi.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 8, 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen 5 kaavan (III) mukaisen 3-pyranosyylioksi-14-atsidoandros-taani-17-karboksyylihappoesterin pelkistäminen suoritetaan hydrausreaktiona Raney-nikkelin läsnäollessa, mitä edeltää tarvittaessa asetyyliryhmien poistaminen. 42 89055
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8713658A FR2621316B1 (fr) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant |
| FR8713658 | 1987-10-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884511A0 FI884511A0 (fi) | 1988-09-30 |
| FI884511A7 FI884511A7 (fi) | 1989-04-03 |
| FI89055B true FI89055B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89055C FI89055C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=9355472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884511A FI89055C (fi) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4885280A (fi) |
| EP (1) | EP0310519B1 (fi) |
| JP (1) | JP2783560B2 (fi) |
| KR (1) | KR970002642B1 (fi) |
| AT (1) | ATE79630T1 (fi) |
| AU (1) | AU607100B2 (fi) |
| CA (1) | CA1306248C (fi) |
| DE (1) | DE3873870T2 (fi) |
| DK (1) | DK165595C (fi) |
| EG (1) | EG19114A (fi) |
| ES (1) | ES2052761T3 (fi) |
| FI (1) | FI89055C (fi) |
| FR (1) | FR2621316B1 (fi) |
| GR (1) | GR3005968T3 (fi) |
| HK (1) | HK60297A (fi) |
| IE (1) | IE61941B1 (fi) |
| IL (1) | IL87894A (fi) |
| MY (1) | MY103635A (fi) |
| NO (1) | NO173011C (fi) |
| NZ (1) | NZ226433A (fi) |
| PT (1) | PT88648B (fi) |
| ZA (1) | ZA887396B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| AU2675092A (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-27 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Use of 14-aminosteroids for the manufacture of a medicament to slow the rate of progression of myocardial structural damages characteristic of congestive heart failure |
| SK158394A3 (en) * | 1992-06-26 | 1995-05-10 | Pfizer | Steroidal glycosides |
| HUT74610A (en) * | 1993-09-24 | 1997-01-28 | Procter & Gamble | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds, pharmaceutical compositions containing them, process for producing the same and intermediate |
| RU2153503C2 (ru) * | 1993-09-24 | 2000-07-27 | Зе Проктер энд Гэмбл Компани | Олигосахаридсодержащие 14-аминостероиды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ введения аминогруппы |
| AU700131B2 (en) * | 1993-09-24 | 1998-12-24 | Procter & Gamble Company, The | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds |
| US5922703A (en) * | 1993-09-24 | 1999-07-13 | The Procter & Gamble Company | Urethane-containing aminosteroid compounds |
| JP2000514046A (ja) * | 1996-06-17 | 2000-10-24 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗不整脈薬として用いられるデオキシおよび酸素置換された糖含有１４―アミノステロイド化合物 |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| GB201112402D0 (en) | 2011-07-19 | 2011-08-31 | British American Tobacco Co | Cellulose acetate compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449381A (en) * | 1962-06-12 | 1969-06-10 | Syntex Corp | 19-oxo- and 19-lower alkyl-19-oxoandrostane derivatives |
| US3634409A (en) * | 1966-04-26 | 1972-01-11 | Syntex Corp | 3beta-tetrahydrofuran-2'-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series |
| FR2464270A1 (fr) * | 1979-08-31 | 1981-03-06 | Nativelle Sa Ets | Nouveaux derives d'amino-14 steroides, et procede pour leur preparation |
| ES8404694A1 (es) * | 1982-08-20 | 1984-05-01 | Nativelle Sa Ets | Procedimiento de preparacion de nuevos derivos de amino-14 esteroides |
| NZ205293A (en) * | 1982-08-20 | 1986-12-05 | Nativelle Sa Ets | 14-aminosteroids and pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-10-02 FR FR8713658A patent/FR2621316B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-09-29 CA CA000578812A patent/CA1306248C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 FI FI884511A patent/FI89055C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 DK DK549388A patent/DK165595C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 EP EP88402476A patent/EP0310519B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 US US07/252,240 patent/US4885280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-30 PT PT88648A patent/PT88648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 AT AT88402476T patent/ATE79630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 NO NO884344A patent/NO173011C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 ES ES88402476T patent/ES2052761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 IL IL8789488A patent/IL87894A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 DE DE8888402476T patent/DE3873870T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-02 EG EG50588A patent/EG19114A/xx active
- 1988-10-03 AU AU22935/88A patent/AU607100B2/en not_active Ceased
- 1988-10-03 JP JP63249708A patent/JP2783560B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-03 IE IE299188A patent/IE61941B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 ZA ZA887396A patent/ZA887396B/xx unknown
- 1988-10-03 NZ NZ226433A patent/NZ226433A/en unknown
- 1988-10-04 KR KR1019880012904A patent/KR970002642B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-07 MY MYPI88001276A patent/MY103635A/en unknown
-
1992
- 1992-10-12 GR GR920402291T patent/GR3005968T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK60297A patent/HK60297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89055B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar | |
| US5338837A (en) | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same | |
| RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
| GB2304106A (en) | Steroidal glycosides | |
| PT1934236E (pt) | Inibidores de pan-selectina heterobifuncionais | |
| JPH03109396A (ja) | 胆汁酸誘導体 | |
| JPS59139400A (ja) | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 | |
| JPH03120292A (ja) | ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| EP0101659B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'amino-14 stéroides, procédé pour leur préparation, et application en thérapeutique | |
| AU2013204005B2 (en) | Improved synthesis | |
| IE43088B1 (en) | Cardenolide glycosides and methods of making the same | |
| JP3202240B2 (ja) | ３−アミノ置換グリコシル化胆汁酸の製造方法 | |
| FI61704C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-substituerade 1,6-anhydrohexofuranoser | |
| Monneret et al. | Synthesis and antitumour activity of a new series of nitrosoureido sugars | |
| US7132402B2 (en) | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| US3598811A (en) | Derivatives of 4alpha,8,14-trimethyl-18-nor-5alpha,8alpha,9beta,13alpha,14beta,17alpha-pregnane | |
| CA2037092C (en) | Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN115806580A (zh) | 12-o-脂肪酸酯齐墩果酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| US3872081A (en) | Digitoxigenin rhamnoside cyclocarbonates | |
| JPS62242694A (ja) | ２０−０−アシル−１９，２０−エノ−ルマクロライド系抗生物質誘導体 | |
| Flekhter et al. | Synthesis of methyl esters of betulinic acid 2-deoxy-α-glycosides and 28-oxo-19, 28-epoxyoleanane. | |
| BE1000952A3 (fr) | Nouveaux antagonistes de l'aldosterone. | |
| HK1006313B (en) | Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE1643054B2 (de) | 1alpha,2alpha-methylen-4-chlor- delta hoch 4 -bzw. delta hoch 4,6- 7-methyl-verbindungen der pregnanreihe, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| JPS59204188A (ja) | ラクトン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NORWICH EATON PHARMACEUTICALS, INC. |