NO173011B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive androstan-17-karboksylsyreestere - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive androstan-17-karboksylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO173011B NO173011B NO884344A NO884344A NO173011B NO 173011 B NO173011 B NO 173011B NO 884344 A NO884344 A NO 884344A NO 884344 A NO884344 A NO 884344A NO 173011 B NO173011 B NO 173011B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- carbon atoms
- general formula
- methyl ester
- Prior art date
Links
- PBXJGQQGODZSQR-HUWVKCSISA-N (5R,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class [C@@H]12CCC([C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C)C(=O)O PBXJGQQGODZSQR-HUWVKCSISA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002345 steroid group Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 3-hydroxy-14-azido-androstane-17- Carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 10
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- PBXJGQQGODZSQR-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(O)=O)C4C3CCC21 PBXJGQQGODZSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 8
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 7
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 7
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 4
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 4
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 4
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMRSULOODTJRQ-GTHJWQBTSA-N CC(=O)O[C@@H]([C@@H](O)C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)C(Br)=O Chemical compound CC(=O)O[C@@H]([C@@H](O)C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)C(Br)=O LPMRSULOODTJRQ-GTHJWQBTSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLGDJNDDGZTMHH-VSYUYLJXSA-N [(2r,3r,4s)-3,4-diacetyloxy-6-oxohexan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](CC=O)OC(C)=O VLGDJNDDGZTMHH-VSYUYLJXSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001738 cardenolides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N (2r,4r,5s,6r)-6-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound C[C@H]1O[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1O FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PSUHRWBZYXPVNW-USXNISDGSA-N (8r,9s,10s,13s,14r)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-14-amine Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@]1(N)CCC[C@@]1(C)CC2 PSUHRWBZYXPVNW-USXNISDGSA-N 0.000 description 1
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-CERMHHMHSA-N 2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)C[C@@H](O)[C@@H]1O PMMURAAUARKVCB-CERMHHMHSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-QYESYBIKSA-N 6-deoxyglucose Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-QYESYBIKSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UFKDESIUZHMUGL-UHFFFAOYSA-N boron;formonitrile;sodium Chemical compound [B].[Na].N#C UFKDESIUZHMUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N hexopyranose Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive androstan-17-karboksyl-syreestere med den generelle formel (I)
hvori Ri står for lavere akyl inneholdende 1 til 4 karbon-
atomer, alkyl med 2 til 4 karbonatomer substituert med en aminogruppe, eller en aralkylgruppe med 6 til 12 karbonatomer,
R2 pg R3 er like eller forskjellige og står for et hydrogenatom eller lavere alkyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer, R4 står for et hydrogenatom, hydroksy eller acetoksy, R5 står for en hydroksygruppe eller acetoksy, eller R4 og R5 står sammen for en toverdig alkylendioksygruppe, Rg står for en hydroksygruppe eller metoksygruppe eller acetoksygruppe, R7 står for en metylgruppe eller hydroksymetylgruppe, R% står for et hydrogen-1 1
atom eller en hydroksygryppe og —Z— representerer enten -CH-eller =C- hvor dobbeltbmdingen er ved 4- eller 5-stillingen av steroidkj ernen.
Oppfinnelsen er karakterisert ved at en 3-hydroksy-14-azido-androstan-17-karboksylsyreester, representert ved den generelle formel (II) hvori Ri og Rg har den ovennevnte betydning, ved hjelp av en koblingsreaksjon omsettes med en aktivert sukkerrest slik at det dannes en 3-pyranosyloksy-14-azidoandrostan-17-karboksyl-syreester med den følgende generelle formel (III)
hvori R<1>4 står for et hydrogenatom eller en acetoksygruppe og R'7 står for en metylgruppe eller en -CH2OAc-gruppe, og Rg er som angitt for den den generelle formel (I), som reduseres til derivatet med den generelle formel (I), om ønsket etterfulgt av en aminometylering.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Fransk patentskrift 2.464.270 beskriver forbindelser av 14-aminosteroidtypen og særlig hydroksylerte derivater av 14-aminoandrostan og 14-amino-nor-21-pregnan. Man kjenner likeledes steroidalkaloider av pregnanserien og androstan-serien substituert i 14-stillingen med en aminogruppe, og f. eks. er 14-p-amino-pregnandiol-3|S, 20a beskrevet av A.
Astier og medarbeidere i Bull. Soc. Chim. nr 9 - 10, side
1581 - 1582 (1976) . Andre 14|i-aminopregnaner og 14p-amino-androstaner er likeledes beskrevet av A. Astier og medarbeidere i Tetrahedron vol. 34, side 1481 - 1486 (1978). Disse dokumenter beskriver imidlertid ingen farmakologiske egenskaper og heller ingen mulig terapeutisk anvendelse av disse derivater.
De franske patentskrifter 2.531.964 og 2.547.586 beskriver derivater av pregnanol-20, nor-21-pregnanol-20, pregnandiol-12,20 og nor-21-pregnandiol-12,20 inneholdende en aminogruppe i 14-stillingen og en sukkerrest i 3-stillingen. Disse derivater har positive inotrope egenskaper som tillater deres mulige anvendelse som aktive prinsipper i medikamentet for behandling av hjerteinsuffisiens. DD-patentskrift 138.983 beskriver kardenolid-derivater karakterisert ved nærvær av en laktongruppe i 17-stillingen og inneholdende en aminogruppe i 14-stillingen.
Man kjenner videre aminerte derivater av steroider med terapeutisk anvendelse og f.eks. beskriver de franske patentskrifter 2.494.697 og 2.494.698 3-amino-(5a)-pregnan-diol-17a,20, 3-amino-(5a)-nor-19-pregnanol-20 og aminerte derivater med immunoterapeutiske egenskaper som tillater deres anvendelse som medikamenter for behandling av auto-immune sykdommer som skyldes en mangel på visse lymfocytter.
De arbeider som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse har vist at de nevnte estere av androstan-17-karboksylsyre inneholdende en alkylesterfunksjon i 17-stillingen og en sukkerrest i 3-stillingen, har en kardio-tonisk mye sterkere og mer stabil effekt enn de kjente produkter med struktur avledet fra steroider eller kardenolider, mens deres sekundære kardialvirkning er dempet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye estere av androstan-17-karboksylsyre substituert i 3-stillingen med en sukkerrest og som har kardiotoniske egenskaper. Fremstillingen skjer ut fra en ester av 14-azido-etiansyre. Esterne av androstan-17-karboksylsyre substituert i 3-stillingen med en sukkerrest kan anvendes som kardiotoniske medikamenter for behandling av kardialinsuffisiens, i form av farmasøytiske preparater som som aktivt prinsipp inneholder minst en av de nye estere av androstan-17-karboksylsyre substituert i 3-stillingen med en sukkerrest og som er virksomme for behandling av kardialinsuffisiens.
I den ovennevnte generelle formel (I) kan steroidkjernen være mettet som vist i formel (Ia) i det følgende, eller inneholde en 4-5-dobbeltbinding eller 5-6-dobbeltbinding, som således utgjør et derivat av androsten-4 eller androsten-5-typen representert ved hjelp av de etterfølgende formler (Ib) og
I det følgende betegner uttrykket "generell formel (I)" samlet de tre varianter (Ia), (Ib) og (Ic) med mindre annet er angitt.
I den ovenstående generelle formel (I) kan den lavere alkylgruppe representert ved R^ være metyl, etyl, isopropyl, butyl, etc. og foretrukket metyl eller etyl. Den lavere alkylgruppe kan være substiuert med en aminogruppe for å danne f.eks. en 2-aminoetylgruppe eller 3-aminopropylgruppe, eller en 3-di-(eller mono-) metylaminopropylgruppe. Når står for en aralkylgruppe kan denne gruppe f.eks. være en fenylgruppe, en benzylgruppe, en tolylgruppe eller en fenetylgruppe. R2 og R3 som er like eller forskjellige. representerer foretrukket et hydrogenatom eller metyl. Når R4 og R5 kombineres for å danne en toverdig alkylendioksygruppe kan denne gruppe inneholde en rettkjedet eller forgrenet alkylendel inneholdende 1-4 karbonatomer og f.eks. utgjøre en metylendioksygruppe, eller en etylen-dioksygruppe, elle en isopropylendioksygruppe. Rg står for foretrukket for et hydrogenatom eller hydroksy.
De ved oppfinnelsen fremstillbare nye estere av androstan-17-karboksylsyre inneholder i sitt molekyl flere asymmetriske karbonatomer og kan følgelig foreligge i flere stereoisomere former. Oppfinnelsen omfatter selvfølgelig fremstilling av de nye derivater representert ved den generelle formel (I) i form av separerte isomere former eller i blanding av to eller flere isomerer. Mer spesielt kan aminogruppen i 14-stillingen, estergruppen i 17-stillingen i sukkerresten i 3-stillingen ha a- eller (3-konfigurasjon, men de har foretrukket p-konfigurasjon. Det er faktisk konstatert at den farmakologiske aktivitet av derivatene med generell formel (I) generelt er større når i det minste en av de tre substituenter, og foretrukket amingruppen i 14-stillingen, har 3-konfigurasjon og mer spesielt når de tre substituenter har 3-konfigurasjon.
Hydrogenatomet i 5-stillingen av steroidkjernen kan ha den ene eller den annen av a- og (3-konfigurasjonene, men har foretrukket P-konfigurasjon.
Blant de nye estere av androstan-17-karboksylsyre representert ved den generelle formel (I) vedrører oppfinnelsen foretrukket fremstilling av a-L-rhamnopyranosyloksy-33-amino-14|3-etiansyre-metylester, a-L-rhamnopyranosyloksy-3|3-metylamino-14p-etiansyremetylester og a-L-rhamnopyranosyloksy-3P-amino-14j$-etien-4-syremetylester.
Derivatene med generell formel (I) hvori R2 og R3 begge representerer et hydrogenatom, og som da inneholder en aminogruppe i 14-stillingen, kan omdannes til derivater inneholdende en mono- eller di-alkylaminogruppe ved amino-metyleringsreaksjon ved hjelp av vanlige metoder.
Esteren av 3-hydroksy-14-azidoandrostan-17-karboksylsyre med generell formel (II) anvendt som utgangsmaterial kan lett oppnås fra 3-acetoksy-14-azidoetiansyremetylester beskrevet i fransk patentskrift 2.464.270 ved en vanlig deacetyleringsreaksjon, f.eks. ved innvirkning av et alkalimetallalkoholat som natriummetanolat i et passende løsningsmiddel.
Esteren av 3-hydroksy-14-azidoandrostan-17-karboksylsyren med generell formel (II) inneholdende en 4-5-dobbeltbinding eller en 5-6-dobbeltbinding (Z er =Ci - eller -C<i>=) kan lett fremstilles fra den tilsvarende ester inneholdende en mettet steroidkjerne, ved hjelp av vanlige metoder for tildannelse av en dobbeltbinding, f.eks. som beskrevet av J. Fried og J. A. Edwards "Organic Reaction in Steroid Chemistry", Van Nostrand Rheinhold Co. (1971), og i de etterfølgende eksempler.
Sukkerderivatet, anvendt ved koblingsreaksjonen med esteren av 3-hydroksy-14-azidoandrostan-17-karboksylsyren er et aktivert derivat. Aktiveringen kan gjennomføres f.eks. ved å omdanne sukkeret til et halogenert eller acetylert derivat. Det halogenerte derivat er foretrukket et bromid, f.eks. rhamnosylbromid som anvendes i nærvær av merkuricyanid. I tilfellet av en aktivering ved acetylering kan man f.eks. anvende en tri-O-acetyldigitoksose som omsettes med esteren av 3-hydroksy-14-azidoandrostan-17-karboksylsyren i nærvær av toluensulfonsyre.
Generelt kan det aktiverte sukker, beskyttet som angitt i det foregående, være et monosakkarid som en heksose, en 2-deoksyheksose, en 6-deoksyheksose, en 2-6-dideoksyheksose, etc. Mer spesielt kan monosakkaridet velges blant en rhamnose, en glukose, en arabinose, en digitoksose, en fruktose eller en galaktose. Man kan f.eks. anvende en rhamnopyranose, en heksopyranose, 6-deoksyglukose, 4-6-dideoksyglukosepyranose, etc. Man anvender foretrukket en rhamnose og mer spesielt en rhamnopyranose. Man kan selvfølgelig anvende de forskjellige forekommende anomerer og foretrukket a-L- og p-D-formene.
Hydroksylfunksjonene i sukkeret blir beskyttet på forhånd ved hjelp av vanlig metoder før koblingsreaksjonen foretas, f.eks. ved acetylering eller benzoylering. En metode for beskyttelse av sukkerarter som kan anvendes ved den foreliggende oppfinnelse er f.eks. beskrevet av E. Fisher og medarbeidere i Chem. Ber. 53, side 2362 (1920). Det aktiverte sukkerderivat beskyttet på denne måte kan f.eks. være 2,3,4-tri-O-acetyl-l-bromorhamnose som omsettes i nærvær av merkuricyanid eller tri-O-acetyldigitoksose i nærvær av toluensulfonsyre. I det annet tilfelle oppnås en blanding av isomere glykosider som kan separeres ved kromatografering etter deacetylering. Når Rg står for en hydroksylgruppe blir denne gruppe likeledes foretrukket forhåndsbeskyttet ved hjelp av de samme metoder.
Beskyttelsesgruppene for sukkerderivatene kan deretter fjernes ved vanlig metoder etter koblingen med esteren av 14-azidoetiansyren om dette ønskes. Avbeskyttelsen kan gjennom-føres f.eks. ved oppvarming i basisk miljø. Som antydet i det foregående, etter koblingsreaksjonen med sukkerderivatet, gjennomføres en reduksjon for oppnåelse av derivatet med generell formel (I). Reduksjonen av 3-pyranosyloksy-14-azido-etiansyremetylesteren med generell formel (III) gjennomføres ved innvirkning av natriumborhydrid i nærvær av tellur i en alkohol, om ønsket etterfulgt av en deacetylering.
Ved en variant gjennomføres reduksjonen av 3-pyranosyloksy-14-azidoetiansyremetylesteren med generell formel (III) ved gjennomføring av en hydrogeneringsreaksjon i nærvær av Raney-nikkel, om nødvendig foregått av en deacetylering.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
3P-a-L-rhamnopyranosyloksy-14p-aminoetiansyremetylester.
Man fremstiller en oppløsning inneholdende 20 g 3p-hydroksy-14p-azidoetiansyremetylester og 37,6 g 2,3,4-tri-0-acetyl-l-bromrhamnose i 1,5 liter acetonitril destillert og P20s-Man tilsetter 26,7 g merkuricyanid og man omrører ved vanlig temperatur i omtrent en time.
Reaksjonsblandingen helles deretter ut i 650 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Denne oppløsning omrøres i 50 minutter og tilsettes deretter 500 ml toluen. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med toluen, vaskes med vann og deretter med vann mettet med natriumklorid.
Toluenfåsene forenes, tørkes, konsentreres til tørrhet. Etter omkrystallisasjon fra metanol oppnås da 26,2 g (utbytte 76 %) av hvite krystaller av 3P-tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosyloksy-14p-azidoetiansyremetylester.
3P-hydroksy-14p-azidoetiansyremetylesteren anvendt som utgangsmaterial oppnås fra det tilsvarende acetoksylerte derivat ved oppvarming i nærvær av natriummetanolat, ekstraksjon og krystallisasjon i heksan.
I en 1-liters kolbe bringer man til tilbakeløp i omtrent seks timer under argon en blanding av 8,7 g natriumborhydrid og 12,3 g pulverisert tellur i 313 ml absolutt etanol destillert over magnesium og avgasset med nitrogen.
Etter avkjøling til vanlig temperatur tilsettes gradvis under inert atmosfære 25 g 3P-tri-o-acetyl-a-L-rhamnopyranosyloksy-14p-azido-etiansyre-metylesteren oppnådd som angitt i det foregående og blandingen holdes under omrøring ved vanlig temperatur i omtrent tyve timer.
Reaksjonsblandingen omrøres deretter i luft i 30 minutter, filtreres over celitt, renses med absolutt etanol og konsentreres til tørrhet. Det oppnådde hvite faststoff opptas i 330 ml etylacetat hvoretter man gjennomfører en syre-base-ekstraksjon (ekstraksjon ved hjelp av 5 % sulfaminsyre, vasking med etylacetat, alkalisering, omrøring i en time, ekstraksjon med metylenklorid og deretter vasking med vann) hvorved man oppnår 14,3 g baser i form av hvitt pulver (råutbytte: 75 %).
Det oppnådde produkt, renset ved kromatografering over silika Merck (løsningsmiddel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1,5
Rf = 0,32) med etterfølgende omkrystallisering fra etanol, er 3B-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-aminoetiansyremetylesteren. Smeltepunkt = 253/254°C (løsningsmiddel EtOH/H20). IR-spektrum (Nujol) : ^ = 3370, 3320, 1735, 1605 cm-<1>. NMR-spektrum: (CDC13 + CD3OD 3,5/1)
= 0,91 (s, Me-19) 0,93 (s, Me-18)
1,27 (d, Me-6', J , 6,= 6Hz) 3,68 (s, -COOCH3)
4,80 (H-l<1>) ppm.
EKSEMPEL 2
a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-metylaininoetiansyremetylester. Man oppløser 0,16 g av derivatet oppnådd som angitt i eksempel 1, i 3,5 ml acetonitril, man tilsetter 0,03 ml 35 % vandig formaldehydløsning og 22 mg natriumborcyanhydrid. Man lar reaksjonen foregå i femten minutter.
Etter nøytralisering med eddiksyre og avdamping av løsnings-middelet, opptagning i 2 N kaliumhydroksyd og ekstraksjon av basene oppnås 155 mg metylert produkt som separeres ved kromatografering på silikakolonne.
Kromatografering CCM: Rf = 0,3
Elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH (80/20/2) Spektrum IR (Nujol): V = 3700 - 2300 (maks. 3360), 1725,
1695 cm-<1>.
EKSEMPEL 3 3 B -a-L-rhamnopyranosyloksy-14 B -dimetylaminoetiansyre-metylester.
Dette derivat tildannes samtidig med derivatet i eksempel 2 i det foregående. Det isoleres ved kromatografering på kolonne og krystallisering i etanol.
Kromatografering CCM: Rf = 0,4
Elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH (85/15/1,5) Spektrum IR (Nujol) V = 3620 - 2500 (maks. 3550, 3380),
2780, 1735, 1705 cm-<1>.
EKSEMPEL 4
3B-a-L-rhamnopyranolsyloksy-14B-amino-etiansyre-etylester. Man omsetter 0,3 g av derivatet oppnådd som angitt i eksempel 1 i 3,5 ml etanol inneholdende en ekvivalent natriumetanolat fremstilt separat.
Blandingen får reagere i 24 timer. Etter ekstraksjon og vasking ved hjelp av den samme teknikk som i eksempel 1, etterfulgt av utgnidning i isopropyleter og krystallisering i etyleter oppnås 0,2 g rent produkt som utgjøres av 3B-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-etiansyreetylester.
Kromatografering CCM: Rf = 0,25
Elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH (85/15/15) Spektrum IR (Nujol) V = 3250 - 3600, 1730, 1700, 1660,
1515, 1040 cm-<1>.
EKSEMPEL 5
3B-4'-0-metyl-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-amino-5B-17a-(H)-etiansyremetylester.
Man går frem som i eksempel 1 fra 3B-hydroksy-14B-azido-etinansyremetylester, men erstatter 2,3,4-tri-O-acetyl-l-bromrhamnosen med 2,3-di-0-acetyl-4-metoksy-l-bromrhamnose i 1,5 liter destillert acetonitril.
Man oppnår da 3B-4'-0-metyl-a-rhamnopyranosyloksy-14B-amido-5B-17a-(H)-etiansyremetylester hvorav man anbringer 70 mg i suspensjon i 1,5 ml blanding som utgjøres av 40 mg tellur, 28 mg natriumborhydrid og 1,5 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring ved vanlig temperatur i omtrent 21 timer under argonatmosfære.
Overskudd av reagens nedbrytes ved omrøring i femten minutter i kontakt med luft, hvoretter reaksjonsblandingen filtreres over celitt og renses ved hjelp av en blanding av metylenklorid og etanol. Etter inndamping av filtratet til tørrhet, ekstraksjon med toluen og vasking med sulfaminsyre i 2 % vandig oppløsning, alkalisering og ekstraksjon med metylenklorid, oppnås 57 mg base (utbytte 85 %) .
Man gjennomfører en rensing ved kromatografering på silikakolonne under trykk under anvendelse av blandingen CH2Cl2/-EtOH/NH40H (89,1/9/0,9) som elueringsmiddel. Etter krystallisering fra isopropanol oppnås 47 mg 3B-4<1->O-metyl-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-amino-5B, 17a- (H) -etiansyremetylester (utbytte 71 %).
Smeltepunkt: 106 - 108°C (løsningsmiddel isopropanol). Spektrum IR (Nujol) >7 = 3700 - 3100 (maks. 3360), 1725,
1600, 1195, 1170, 1110, 1045 cm-<1>. NMR-spektrum (CDCI3/CD3OD) 6 = 0,90 (s, Me 19), 0,94 (s. Me 18), 1,26 (d, J = 6,Me 6'), 2,51 (m, H 17) 3,02 (t, J = 9,5, H 4'), 3,54 (s, C-OMe), 3,65 (s, COOMe), 3,4 å 4,1 (m, H 2', 3', 5' og H 3) , 4,75 (s, H 1') ppm.
EKSEMPEL 6
3B- (6' -deoksy-a-L-talloheksopyranosyloksy) -14B-amino-5B, 17a-(H)-etiansyremetylester.
Ved å arbeide under nitrogenatomosfære tilsettes 1,8 g 3B-tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-azidoetiansyre-metylester, oppnådd som angitt i eksempel 1, til 8,4 ml 1 N natriummetylat. Man tilsetter deretter 2,5 ml metanol og blandingen får reagere i omtrent en time ved vanlig temperatur .
Etter nøytralisering med iseddik og ekstraksjon med metylenklorid oppnås 1,4 g 3B-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-azido-etiansyremetylester. Man tar ut 0,5 g som oppløses i 4 ml dimetylformamid hvoretter man tilsetter 5 ml 2,2-dimetoksy-propan og 15 ml tosylsyre. Blandingen får reagere i to timer ved vanlig temperatur og etter avdampning av løsningsmiddelet og ekstraksjon med toluen oppnås 0,4 g (råutbytte 96 %) 3B-(O-isopropyliden-2,3'-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-azido-5B-17a-(H)-etiansyremetylester.
Det således oppnådde derivat renses ved kromatografering på silikakolonne under trykk under eluering med blandingen CH2Cl2/EtOH (98/2) (Rf = 0,65).
Spektrum IR (Nujol) -v<*> = 3650:- 3250 (maks. 3470), 2110,
1740 cm-1.
Til en oppløsning av 0,1 ml oksalylklorid i 2,1 ml metylenklorid avkjølt til -60°C tilsettes 0,1 ml tørt dimetylsul-foksyd. Blandingen opprettholdes under omrøring i fem minutter ved -60°C og deretter i fem minutter ved -40°C og man tilsetter dråpevis 100 mg 3B-21,3'-O-isopropyliden-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-azido-5B,17a-(H)-etiansyremetylester oppnådd som angitt i det foregående, oppløst i 0,7 ml metylenklorid.
Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i en time ved -70°C hvoretter reaksjonen stanses ved tilsetning av 0,6 ml N,N-diisopropyletylamin.
Blandingen får avkjøle seg til vanlig temperatur og løsnings-middelet avdampes under vakuum for oppnåelse av 3B-(6'-deoksy-2',3'-O-isopropyliden-a-L-lyksoheksopyranulos-4'-yloksy)-14B-azido-5B-17a-(H)-etiansyremetylester.
Til en oppløsning av 100 mg av derivatet oppnådd som angitt i det foregående og 66 mg CeCl3 7H20 i 0,5 ml metanol avkjølt til 0°C tilsettes 6,7 g natriumborhydrid. Man oppnår da en suspensjon som holdes under omrøring ved vanlig temperatur i en time. Etter ekstraksjon med metylenklorid og vasking med vann mettet med natriumklorid, renses resten ved kromatografering på silikakolonne under trykk under eluering med blandingen CH2Cl2/EtOH (98/2) (Rf = 0,46).
3B-(6'-deoksy-2',3'-0-isopropyliden-a-L-talloheksopyranosyloksy)-14B-azido-5B,17a-etiansyremetylester oppnådd på denne måte (70 mg) hydrolyseres i oppløsning i 1,4 ml kloroform med 0. 16 ml trifluoreddiksyre i nærvær av omtrent 1 % vann. Etter ekstraksjon med kloroform oppnås 70 mg tørr rest som kan krystalliseres fra metanol, og som utgjøres av 3B-(6'-deoksy-a-L-talloheksopyranosyloksy)-14B-azido-5B,17a-(H)-etiansyremetylester.
Det således oppnådde derivat reduseres med en blanding av natriumborhydrid (26 mg), pulverisert tellur (37 mg) og absolutt etanol (2 ml) ved å følge metoden beskrevet i eksempel 1, idet reaksjonen får foregå over natten.
Etter filtrering, rensing, ekstraksjon som angitt i eksempel 1, oppnås 3B-(6<*->deoksy-a-L-tallo-heksopyranosyloksy)-14B-amino-5B,17a-(H)-etiansyremetylester (isomer av derivatet i eksempel 1).
Smeltepunkt = 210°C (løsningsmiddel isopropanol).
Spektrum IR (Nujol): V = 3600 - 3050 83480, 3370, 3100)
1725, 1600, 1105, 1100, 1050, 1025,
975 cm-1.
NMR-spektrum: (CDCI3/CD3OD 4/1)
5 = 0,92 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J = 6, Me 6') 2,55 (m, H17), 3,67 8s, OCH3), 4,08 (S, H 1') 7,44 (CHCI3) ppm.
EKSEMPEL 7
3B-(2',3'-O-isopropylen-a-L-rhamnopyranosyloksy)-14B-amino-5B,17a-(H)-etiansyremetylester.
Til 5,4 ml absolutt etanol som er deoksygenert ved hjelp av argon tilsettes 150 mg pulverisert tellur og 103 mg natriumborhydrid. Man oppvarmer blandingen i omtrent to timer under tilbakeløp med etanol under argon. Etter avkjøling til vanlig temperatur tilsettes 270 mg 3B-(2',3'-O-isopropyliden-a-L-rhamnopyranosyloksy)-14B-azido-5B,17a-(H)-etiansyremetylester oppnådd som angitt i eksempel 6, oppløsning i 2 ml deoksygenert absolutt alkohol.
Reaksjonsblandingen holdes under omrøring 21 timer hvoretter reaksjonen stanses og blandingen holdes i femten minutter i fri luft for å nedbryte overskudd av reagens.
Man filtrerer på celittkolonne under eluering med blandingen CH2Cl2/EtOH (9/1) hvoretter filtratet inndampes til tørrhet. Resten opptas i toluen hvoretter man ekstraherer basene ved hjelp av sulfaminsyre i 2 % vandig oppløsning. Etter alkalisering med natriumkarbonat og ekstraksjon med metylenklorid oppnås 189 mg base og 42 mg nøytral substans.
De vandige faser mettes med natriumklorid og man ekstraherer på nytt 26 mg meget polart produkt som likeledes var til stede i den første basiske ekstrakt.
Den basiske hovedfraksjon renses ved kromatografering på
5,7 g silikakolonne under tykk 500 mg under eluering med blandingen CH2Cl2/EtOH/NH4OH (94,5/5/05).
Man oppnår da 150 mg 33-(2',3'-O-isopropylen-a-L-rhamnopyranosyloksy)-14B-amino-5B,17a-(H)-etiansyremetylester (utbytte: 58 %) i form av ufargede krystaller som er oppløse-lige i isopropyleter.
Smeltepunkt: 179°C (løsningsmiddel isopropyleter). Spektrum IR (Nujol). ^ = 3700 - 3050 (maks. 3350, 3300,
3170) 1735, 1600, 1170, 1075,
1555 cm-<1>.
NMR-spektrum: (CDCl3): 6 = 0,91 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18)
1,25 (d, J = 6, Me 6') 1,36 og 1,51
(2s, CH3-C-CH3) 2,51 (m, H 17), 3,64 (s, OCH3), 3,2 - 4,2 (m, H 2', 3', 4', 5', H 3) 4,99 (s, H 1') ppm.
EKSEMPEL 8
3B-0-(2',6'-dideoksy-a-D-riboheksopyranosyloksy)-14B-amino-5B-etiansyremetylester.
En oppløsning av en 1,6 g 3B-hydroksy-14B-azidoetiansyre-metylester og 2,3 g tri-O-acetyldigitoksose holdes under omrøring i to timer ved vanlig temperatur i nærvær av 1,9 g tørr p-toluensulfonsyrei 24 ml benzen.
Etter tilsetning av en mettet vandig oppløsning av natrium-dikarbonat og ekstraksjon med benzen oppnås en rest som renses ved kromatografering på silikakolonne under trykk, under eluering med blandingen AcOEt/heksan (25/75). Man oppnår da en blanding av acetylerte glykosider som under-kastes en deacetyleringsreaksjon med 5,3 ml natriummetylat. Produktene separeres deretter ved kolonnekromatografering. Det separerte a-D-digitoksosid (CCM : elueringsmiddel Ch2Cl2/MeOH 95/5, Rf = 0,57) anvendes som det er i det etterfølgende reduksjonstrinn.
Reduksjonen gjennomføres ved hjelp av metoden beskrevet i eksempel 1, ved hjelp av blandingen av natriumborhydrid, pulverisert tellur og etanol.
Etter ekstraksjon som angitt i eksempel 1 og kromatografering på silikakolonne under trykk under eluering med blandingen CHCl3/EtOH/NH4OH (94,5/5/0,5) og i krystallisasjon i blandingen etylacetatisopropyleter, oppnås krystaller av 3B-(2',6'-dideoksy-ct-D-ribo-heksopyranosyloksy-14B-amino-5B-etiansyremetylester.
Smeltepunkt = 178 - 182°C (løsningsmiddel etylacetatisopropyleter) .
IR-spektrum (Nujol): -7 = 3520, 3470, 1730 cm-<1>. NMR-spektrum: (CDCI3/CD3OD 4/1) 6 = 0,94 (s, Me-18 og Me-19) 1,31 (d, J = 6, Me 6') 2,52 (m, H-17), 3,11 (dd, J3,4, = 3, J^, = 10, H-4') 3,66 (s, OCH3), 3,95 (H-3, H-3') 4,95 (s, H 1') 7,37 (CHCI3) ppm.
EKSEMPEL 9
3B-0-(2 *,6'-dideoksy-B-D-ribo-heksopyranosyloksy)-14B-amino-5B-etiansyre-metylester.
Man går frem som angitt i eksempel 8 og separerer B-D-digitoksosidet, isomer av a-D-digitoksid i eksempel 8, ved kromatografering.
B-D-digitoksosidet oppnådd på denne måte reduseres ved hjelp av metoden i eksempel 8 ved hjelp av en blanding av natriumborhydrid, pulverisert tellur og etanol.
Etter ekstraksjon av basene som angitt i eksempel 1, kromatografering på silikakolonne under trykk under eluering ved hjelp av blandingen CHCl3/EtOH/NH4OH (92, 3/7/0,7) og krystallisjasjon fra blandingen etylacetatisopropyleter, oppnås 3B-0-(2',6'-dideoks<y>-B-D-ribo-hekso<p>yranos<y>loks<y>) -14B-amino-5B-etiansyremetylester.
Smeltepunkt = 162 - 167°C (løsningsmiddel etylacetatisopropyleter) .
Spektrum IR (Nujol): V = 3600 - 3040 (3350), 1725, 1595,
1070 cm-1.
NMR-spektrum: (CDCI3/CD3OD 4/1)
5 = 0,95 og 0,96 2(s, Me-18 og Me-19) 1,27 (d, J = 6, Me 6') 2,54 (m, H-17), 3,21 (dd, J3,4, = 3,
J4,5, = 10, H-4') 3,70 (S, OCH3), 4,05 (h-3, H-3')
4,90 (dd, J1<I>2,a <=><10,><J>ll2.e =2, H 1') 7,52 (CHCI3) <ppm.>
EKSEMPEL 10
3B-0-(2',6'-dideoksy-B-D-arabino-heksopyranosyloksy) -14B-amino-5B,17a-(H)-etiansyremetylester.
Man gjennomfører koblingen av tri-O-acetyl-digitoksosidet og 3B-hydroksy-14B-azidoetiansyremetylesteren ved hjelp av metoden beskrevet i eksempel 8, hvoretter man gjennomfører en forseping ved hjelp av natriummetylat og en kromatografering på silikakolonne under trykk ved hjelp av den vanlige teknikk.
Man oppnår da 3B-0-(2',6'-dideoksy-B-D-arabinoheksopyranosyl-oksy) -14B-azido-5B , 17a- (H) -etiansyremetylester som under kastes en reduksjonsreaksjon ved hjelp av teknikken som tidligere angitt.
Etter ekstraksjon og kromatografering på silikakolonne under trykk og eluering ved hjelp av blandingen CH2Cl2/EtOH/NH40H (89/10/1) oppnås 3B-0-(2',6<1->dideoksy-B-D-arabinohekso-pyranosyloksy)-14B-amino-5B,17a-(H)-etiansyremetylester. Smeltepunkt = 210oC (løsningsmiddel: isopropanol-isopropyleter).
IR-spektrum (film CHC13): V = 3700 - 3100 (3360, 3220)
1700, 1625, 1215 cm-<1>. NMR-spektrum: (CDCI3/CD3OD 4/1) 6 = 0,93 2(S, Me-19), 1,01 (s, Me-18) 1,29 (d, J = 6, Me 6'), 3,72 (s, OCH3), 4,03 (-3) 4,56 (dd, J = 9, H-l') 7,35 CHCI3) ppm.
EKSEMPEL 11
3B-0-(2',6'-dideoksy-a-D-arabinoheksopyranosyloksy)-14B-amino-5B, 17a- (H) -etiansyremetylester.
Man går frem som i eksempel 10, men under anvendelse av 3B-0-(2',6'-dideoksy-B-D-arabinoheksopyranosyloksy)-14B-azido-5B,17a-(H)-etianetylester som er B-D-isomeren av a-D-glykosidet i eksempel 10, isolert ved kromatografering fra den samme reaksjonsblanding, som utgangsmaterial.
Reduksjonen under de samme betingelser som i eksempel 10 gir etter kromatografering på silikakolonne under trykk under eluering med blandingen CH2Cl2/EtOH/NH4OH (89/10/1) og krystallisasjon fra blandingen CH2Cl2/EtOH, krystaller av 3B-0- (2' , 6' -dideoksy-a-D-arabinoheksopyranosyloksy) -14B-amino-5B,17a-(H)-etiansyremetylester.
Smeltepunkt = 270°C (løsningsmiddel: metylenklorid -
isopropanol).
IR-spektrum (NUJOL): >7 = 3500 - 3150 (3350, 3270), 1730,
1605 cm-1.
EKSEMPEL 12
3B-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-amino-4-etiansyre-niety lester.
Man behandler 5 g 3B-hydroksy-14B-azidoetiansyremetylester med 5 ml Jones reagens i 100 ml aceton. Reagenset tilsettes dråpevis til løsningen avkjølt på isbad. Man lar oksydasjons-reaksjonen foregå i tyve minutter og etter ekstraksjon oppnås 5 g keton som krystalliserer fra etylacetat.
(Smp = 189 - 191°C).
Man gjennomfører en bromering av det oppnådde keton som angitt i det foregående ved dråpevis tilstrømning av 1,5 g brom i oppløsning i 36 m dimetylformamid i en oppløsning av 75 ml dimetylformamid inneholdende 2,2 g keton, i nærvær av 0,07 g TsOH. Tilsetningen gjennomføres i løpet av tredve minutter. Blandingen får stå i 6 timer ved vanlig temperatur og etter ekstraksjon oppnås en blanding av to isomerer som separeres ved kromatografering på silikakolonne (etylacetat/- heksan 22/78) og gir 1,5 g 3-okso-4B-bromo-14B-azido-5B-etiansyremetylester (den mest polare fraksjon) og 0,5 g 3-okso-2B-bromo-14B-azido-5B-etiansyremetylester (den mindre polare fraksjon).
0,8 g 3-okso-4B-bromo-14B-azido-5B-etiansyremetylester i 20 ml dimetylformamid omsettes med 0,7 g litiumklorid ved oppvarming i to timer ved 110°C under nitrogen. Etter ekstraksjon og kromatografering på silika (etylacetat/heksan 28/72) oppnås 0,5 g 3-okso-14B-azido-4-etiensyremetylester (tynnsjiktskromatografering: etylacetat/heksan 1/1, Rf=0,3).
Ketonet oppnådd som angitt i det foregående reduseres med omsetning med 0,5 CeCl3 og deretter 0,50 mg NaBH4 med 0,5 g av ketonet i 10 ml metanol. Man surgjør med N saltsyre (pH 6) og ekstraherer ved hjelp av acetylacetat og oppnår 0,5 g 3B-hydroksy-14B-azido-4-etiensyre-metylester. Tynnsjiktskromatografering: CH2Cl2/MeOH 97/3, Rf = 0,35 IR-spektrum (Nujol) V = 3000 - 3600 (3520, 3340) 2100,
1715, 16665, 1285, 1205, 1180 cm-<1>.
3B-hydroksy-14B-azido-4-etiensyremetylesteren oppnådd på denne måte, analogt med utgangsproduktet i eksempel 1
inneholdende en dobbeltbinding i 4-stillingen, behandles som i eksempel 1 med 2,3,4-tri-O-acetyl-l-bromorhamnose og merkuricyanid for tildannelse av 3B-tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-azido-4-etiensyremetylesteren.
Man gjennomfører en deacetylering av 3B-tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-azidoetiansyremetylesteren ved innvirkning av natriummetanolat i metanol ved vanlig temperatur med etterfølgende nøytralisering ved hjelp av fortynnet saltsyre og ekstraksjon ved hjelp av CH2CI2.
Det overnevnte 14-azidoderivat reduseres til det tilsvarende 14-aminoderivat ved innvirkning av natriumborhydrid i nærvær av pulverisert tellur i absolutt etanol, ved hjelp av den samme metode som i eksempel 1.
Etter kromatografering på silika (CH2Cl2/Me0H/NH40H 85/12/06) oppnås den ettersøkte 3B-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-amino-etiansyremetylester som krystalliseres fra absolutt etanol. Smeltepunkt = 240 - 246°C.
NMR-spektrum (CDCI3 + CD3O4 4/1)
5 = 1,02 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J = 6, Me-6'), 2,6 (m, H-17) 3,69 (s, MeO), 4,86 (s, H-l'), 5,26 (s, H-4) ppm. EKSEMPEL 13
3B-a-L-rhamnopyranosyloksy-14B-amino-5a-etiansyre-metylester. 37 mg av esteren i eksempel 12 behandles i nærvær av 20 mg PtC>2 ved hjelp av Adams-reaksjonen. Blandingen omrøres i suspensjon i 6 ml etylacetat og 0,6 ml eddiksyre i 48 timer.
Etter ekstraksjonsbehandling ved hjelp av vanlig metode oppnås fra den basiske fraksjon 28 mg produkt som renses ved krystallisasjon fra isopropyleter og gir 16 mg 3B-a-rhamnopyranosyloksy-14B-amino-5a-etiansyremetylester.
Smeltepunkt = 206°C.
NMR-spektrum (CHCl3/MeOH 3/1)
6 = 0,80 - 0,98 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 8d, J = 6, Me-6'), 2,6 (m, H-17) 3,71 (s, OMe), 4,85 (s, H-l') ppm.
Farmakologiske og kliniske forsøk gjennomført med de nye estere av androstan-17-karboksylsyre fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser at de har interessante egenskaper som tillater deres anvendelse som aktive prinsipper i medikamenter anvendbare ved human- og veterinærterapi.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har særlig en meget stor positiv inotrop virkning, vesentlig større enn tilsvarende for digoksin som er sammenligningsmedikament som er vel kjent for behandling av hjerteinsuffisienser. Videre er deres virkning mer stabil og deres kardiale giftighet er mye lavere.
Den inotrope virkning, som viser den kardiotone virkning, bekreftes på stimulert venstre hjerteforkammer fra marsvin, ved å måle konstråksjonskraften, ved hjelp av metoden beskrevet av J. Ghysel-Burton et al., "Brit. J. Pharmacol." 1979, 66, 2, 175 - 184.
Som eksempel utvikler derivatet i eksempel 1 fremstilt i samsvar med oppfinnelsen en meget høy maksimal positiv inotrop effekt (130 % ved konsentrasjon 10-^), mens den inotrope virkning av digoksin, under de samme betingelser, er vesentlig lavere (70 % med konsentrasjon 10-^). Videre er den positive inotrope effekt av derivatet fremstilt i samsvar med oppfinnelsen stabil i omtrent 60 minutter, mens digoksinet hurtig induserer en negativ inotropi. Dette fenomen viser en mindre cellulær giftighet for det ved oppfinnelsen fremstillbare derivat i sammenligning med digoksinet. Likeledes er den kontraktive virkning som er velkjent på digitalis, og særlig for digoksinet (jfr. "Handbook of cardiac glycides", utgitt av K. Greef), vesentlig lavere i tilfellet med derivatene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen.
Den positive inotrope virkning av derivatene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen som beskrevet i eksemplene 1 - 11 i det foregående er angitt i den etterfølgende tabell. Den inotrope virkning uttrykkes som prosentvis økning av kontraksjonskraften av stimulert venstre marsvinhjerte-forkammer ved kontraksjon 5 • IO-<6> M.
Den positive inotrope virkning i hunder bedøvet med natrium-pentobarbital (in vivo forsøk) bekreftes ved å måle de hemodynamiske parametre ved hjelp av metoden beskrevet av R. E. Patterson og medarbeidere "Cardiology" 1972, 57,
277 - 294. Man konstaterer at den prosentvise økning for produktet fra eksempel 1, etter perfusjon ved intravenøs tilførsel av 3 - 4 IO-<9> mol pr. kg minutt i tyve minutter er omtrent 20 - 40 %. Hvis perfusjonen forlenges i flere timer med hastighet 2,2 • 10~<9> mol pr. kg minutt utvikles den kardiotone aktivitet og holder seg ved en økning på omtrent 60 - 70 %. I tilfellet med digoksin, for en sammenlignbar inotrop virkning, når perfusjonen opprettholdes, fremkommer forstyrrelser i hjerterytmen før den annen time og deretter døden før den tredje time.
Sammenligningsforsøk gjennomført med ti hunder for følgende terapeutiske indekser: A - reversibel arytmidose/effektiv dose; B - giftig dose/effektiv dose; C - letal dose/effektiv dose. Den reversible arytmidose er den dose hvor det oppstår en reversibel spontan arytmi, giftig dose er den dose hvor arytmien fortsetter, letal dose er den dose som medfører døden (blodtrykk og hjerteslag 0), effektiv dose er den dose hvor man iakttar en økning på 30 % av kardialkontraksjons-kraften i forhold til blindprøvenivået.
Resultatene er angitt i følgende tabell.
Disse resultater viser at derivatene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen har en overlegen effektivitet i forhold til digoksin med mindre giftighet.
Esterne av androstan-17-karboksylsyre fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kan anvendes som aktive prinsipper i medikamenter som kan tilfores i vanlige former, idet det aktive prinsipp er fortynnet i et passende valgt farmasøytisk holdbart hjelpestoff, f. eks i form av tabletter, geler eller injiserbart preparat.
De tilførte doser kan sammenlignes med kardiotone medikamenter som er kjent og avledet fra kardenolider og bestemmes av legen på vanlig måte som funksjon av tilførselsmåte og pasientens tilstand.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive androstan-17-karboksylsyreestere med den generelle formel (I)hvori Ri står for lavere akyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer, alkyl med 2 til 4 karbonatomer substituert med en aminogruppe, eller en aralkylgruppe med 6 til 12 karbonatomer, R2 pg R3 er like eller forskjellige og står for et hydrogenatom eller lavere alkyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer, R4 står for et hydrogenatom, hydroksy eller acetoksy, R5 står for en hydroksygruppe eller acetoksy, eller R4 og R5 står sammen for en toverdig alkylendioksygruppe, Rg står for en hydroksygruppe eller metoksygruppe eller acetoksygruppe, R7 står for en metylgruppe eller hydroksymetylgruppe, Rg står for et hydrogenatom eller en hydroksygryppe og —Z— representerer enten -CH- eller =C- hvor dobbeltbindingen er ved 4- eller 5-stillingen av steroidkjernen,karakterisert ved at en 3-hydroksy-14-azido-androstan-17-karboksylsyreester, representert ved den generelle formel (II) hvori Ri og Rg har den ovennevnte betydning, ved hjelp av en koblingsreaksjon omsettes med en aktivert sukkerrest slik at det dannes en 3-pyranosyloksy-14-azidoandrostan-17-karboksyl- syreester med den følgende generelle formel (III) hvori R'4 står for et hydrogenatom eller en acetoksygruppe og R'7 står for en metylgruppe eller en -CI^OAc-gruppe, og Rq er som angitt for den den generelle formel (I), som reduseres til derivatet med den generelle formel (I), om ønsket etterfulgt av en aminometylering.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8713658A FR2621316B1 (fr) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884344D0 NO884344D0 (no) | 1988-09-30 |
| NO884344L NO884344L (no) | 1989-04-03 |
| NO173011B true NO173011B (no) | 1993-07-05 |
| NO173011C NO173011C (no) | 1993-10-13 |
Family
ID=9355472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884344A NO173011C (no) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive androstan-17-karboksylsyreestere |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4885280A (no) |
| EP (1) | EP0310519B1 (no) |
| JP (1) | JP2783560B2 (no) |
| KR (1) | KR970002642B1 (no) |
| AT (1) | ATE79630T1 (no) |
| AU (1) | AU607100B2 (no) |
| CA (1) | CA1306248C (no) |
| DE (1) | DE3873870T2 (no) |
| DK (1) | DK165595C (no) |
| EG (1) | EG19114A (no) |
| ES (1) | ES2052761T3 (no) |
| FI (1) | FI89055C (no) |
| FR (1) | FR2621316B1 (no) |
| GR (1) | GR3005968T3 (no) |
| HK (1) | HK60297A (no) |
| IE (1) | IE61941B1 (no) |
| IL (1) | IL87894A (no) |
| MY (1) | MY103635A (no) |
| NO (1) | NO173011C (no) |
| NZ (1) | NZ226433A (no) |
| PT (1) | PT88648B (no) |
| ZA (1) | ZA887396B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| AU2675092A (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-27 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Use of 14-aminosteroids for the manufacture of a medicament to slow the rate of progression of myocardial structural damages characteristic of congestive heart failure |
| RU94046294A (ru) * | 1992-06-26 | 1996-10-10 | Пфайзер Инк. (US) | Стероидные гликозиды для лечения гиперхолестеринэмии |
| US5922703A (en) * | 1993-09-24 | 1999-07-13 | The Procter & Gamble Company | Urethane-containing aminosteroid compounds |
| AU700131B2 (en) * | 1993-09-24 | 1998-12-24 | Procter & Gamble Company, The | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds |
| CN1135757A (zh) * | 1993-09-24 | 1996-11-13 | 普罗克特和甘保尔公司 | 新型含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇 |
| PL313620A1 (en) * | 1993-09-24 | 1996-07-08 | Procter & Gamble | Novel 14-aminosteroid compounds containing oligosaccharides and novel process of diastereoselective chemistry of steroids |
| CN1306432A (zh) * | 1996-06-17 | 2001-08-01 | 普罗克特和甘保尔公司 | 用于抗心律失常的含脱氧和氧被取代的糖的14－氨基甾体类化合物 |
| EP1079859B1 (en) | 1998-05-22 | 2010-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| GB201112402D0 (en) | 2011-07-19 | 2011-08-31 | British American Tobacco Co | Cellulose acetate compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449381A (en) * | 1962-06-12 | 1969-06-10 | Syntex Corp | 19-oxo- and 19-lower alkyl-19-oxoandrostane derivatives |
| US3634409A (en) * | 1966-04-26 | 1972-01-11 | Syntex Corp | 3beta-tetrahydrofuran-2'-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series |
| FR2464270A1 (fr) * | 1979-08-31 | 1981-03-06 | Nativelle Sa Ets | Nouveaux derives d'amino-14 steroides, et procede pour leur preparation |
| NZ205293A (en) * | 1982-08-20 | 1986-12-05 | Nativelle Sa Ets | 14-aminosteroids and pharmaceutical compositions |
| ES524796A0 (es) * | 1982-08-20 | 1984-05-01 | Nativelle Sa Ets | Procedimiento de preparacion de nuevos derivos de amino-14 esteroides |
-
1987
- 1987-10-02 FR FR8713658A patent/FR2621316B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-09-29 CA CA000578812A patent/CA1306248C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 DE DE8888402476T patent/DE3873870T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-30 DK DK549388A patent/DK165595C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 ES ES88402476T patent/ES2052761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 FI FI884511A patent/FI89055C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 US US07/252,240 patent/US4885280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-30 PT PT88648A patent/PT88648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 EP EP88402476A patent/EP0310519B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 IL IL8789488A patent/IL87894A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 AT AT88402476T patent/ATE79630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 NO NO884344A patent/NO173011C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-10-02 EG EG50588A patent/EG19114A/xx active
- 1988-10-03 IE IE299188A patent/IE61941B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 JP JP63249708A patent/JP2783560B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-03 AU AU22935/88A patent/AU607100B2/en not_active Ceased
- 1988-10-03 ZA ZA887396A patent/ZA887396B/xx unknown
- 1988-10-03 NZ NZ226433A patent/NZ226433A/en unknown
- 1988-10-04 KR KR1019880012904A patent/KR970002642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 MY MYPI88001276A patent/MY103635A/en unknown
-
1992
- 1992-10-12 GR GR920402291T patent/GR3005968T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK60297A patent/HK60297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173011B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive androstan-17-karboksylsyreestere | |
| DE3506785A1 (de) | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US3200113A (en) | 7-cyano steroids and derivatives thereof | |
| US4082780A (en) | Estradiol derivatives | |
| JP2612123B2 (ja) | ステロイド性グリコシドの製造方法 | |
| US3856780A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol and derivatives thereof | |
| CA1216282A (fr) | Derives d'amino-14 steroides, procede pour leur preparation et application en therapeutique | |
| DE1793618C3 (de) | 07.03.63 USA 263441 Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,5-bisdehydrosteroiden der Androstanreihe | |
| JP4607758B2 (ja) | サポゲン−３−オンの立体特異的還元 | |
| US3649621A (en) | Novel 3-cyclopentyl ethers of 13-alkylgon-poly-enes | |
| Costantino et al. | A new aspect of the reactivity of sodium dithionite provides a facile route to 2-deoxy-α-glycosides | |
| US3598811A (en) | Derivatives of 4alpha,8,14-trimethyl-18-nor-5alpha,8alpha,9beta,13alpha,14beta,17alpha-pregnane | |
| Baran | 11, 19-Oxygenated Steroids Derived from Ouabagenin1 | |
| US3542813A (en) | 1-azidomethyl-steroids and process for their manufacture | |
| US3682984A (en) | 17{60 -(2,3-methylene-prop-1-en-1 yl)-steroids and 17{60 -(2,3-monohalomethylene and 2,3-dihalomethylene) derivatives thereof | |
| US3462465A (en) | 6,7-methylene steroids | |
| Cuny | Synthesis of Analogues of (+)-Gomphoside, a Potent HIF-1 Inhibitor and Cardenolide | |
| US3153646A (en) | Process for the production of 11beta, 12beta-epoxypregnane-3, 20-dione | |
| DE1493145C (de) | In 4-Stellung unsubstituierte 3-Hydroxy-1,5-bisdehydro-steroide der Androstanreihe | |
| JPH0439480B2 (no) | ||
| DE1668687B2 (de) | Neue 18-methyl-5alpha-h-androstane, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1668205B2 (de) | 16 alpha-alkylthio-9beta, 10alphasteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US20070135358A1 (en) | Steroid modified solatrioses | |
| NO136727B (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2002 |