DE1493145C

DE1493145C - In 4-Stellung unsubstituierte 3-Hydroxy-1,5-bisdehydro-steroide der Androstanreihe

Info

Publication number: DE1493145C
Authority: DE
Inventors: Eugene P. Essex N.J.; Tanabe Masato Santa Clara Calif.; Oliveto (V.StA.)
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Publication date: 1972-08-10

Description

Gegenstand der Erfindung sind in 4-Stellung unsubstituierte 3-Hydroxy-l,5-bisdehydrosteroide der Androstanreihe der allgemeinen Formel

Mitteln, wie 17«-Methyl-l,4-androstadien-17/$-ol-3-on, haben. .

Es wurden physiologische Teste durchgeführt, wobei das anabolisch/androgenische Wirksamkeitsverhältnis der folgenden Verbindungen an kastrierten Ratten nach einer Modifikation der Technik von Hershberger et al (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 83, S. 175, 1953) bestimmt worden sind. Die Steroide wurden oral verabfolgt und mit 17«-Methyl-l,4-andro-' ίο stadien-17)3-ol-3-on; das von der CIBA unter dem Handelsnamen Dianabol verkauft wird, als Standard verglichen. Dianabol ist eines der besten und bekanntesten anabolischen Mittel das gegenwärtig auf dem Markt ist.

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worin R Wasserstoff oder ein Acylrest, D = Wasserstoff oder niederer Alkylrest und R' = Wasserstoff oder ein Acylrest, vorzugsweise ein solcher, der sich von einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ableitet, bedeutet, und der 3-ständige Substituent OR die α- oder /S-Konfiguration hat.

In der obigen Definition werden unter »niederem Alkyl« Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu vier Kohlenstoffatomen verstanden, also Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylradikale. Beispiele für Acylgruppen sind niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Capronyl-, (tert.-Butyl)-acetyl-, Cyclopentylpropionyl-, Dimethylacetyl-, Trimethylacetyl- und Phenoxyacetylgruppe, aromatische Acylgruppen, wie die Benzoyl-, Nicotinyl-, Thiophencarbonylgruppen und Acylgruppen, die sich von zweibasischen organischen Säuren ableiten, wie die Succinyl-, Phthalyl- und Sulfobenzoylgruppen, einschließlich der Alkalisalze der letztgenannten Art von Acylgruppen, wie sie z. B. in 3-Natriumbernsteinsäurehalbestern vorliegen. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Acylgruppen, die sich von Carbonsäuren ableiten, soll der Begriff »Acyl«-Gruppen, besonders wenn er sich auf solche am C-3 bezieht, auch entsprechende Gruppen umfassen, die sich von anorganischen Säuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, ableiten.

Von besonderem Wert sind die therapeutisch aktiven erfindungsgemäßen Steroide als anabolische Agenzien mit einem günstigen anabolisch/androgenischem Wirkungsverhältnis, d. h., sie sind wirksame anabolische Mittel mit einem Mindestmaß an androgenischer Wirksamkeit. Die oben erwähnten anabolischen Mittel sind daher wertvoll bei der Behandlung von Altersstörungen, von Stoffwechselstörungen bei Kindern, bei der Behandlung von Schwächezuständen und in der postoperativen Therapie. Sie können an Stelle anabolisch/androgenischer Mittel in bekannten pharmazeutischen Zubereitungen mit dem Vorteil verwendet werden, daß auf Grund ihrer besseren Wirksamkeit kleinere Dosierungen angewendet werden können. Typische 3-Hydroxy-l,5-androstadiene, die als anabolische Mittel wertvoll sind, sind Verbindungen wie l,5-Androstadien-3/3-ol-17-on, 1,5-Androstadien-3/J,17/?-dioI, 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17i?- diol, die 3«-Epimeren der vorstehenden Verbindungen und die 3-Essigsäureester davon. Bevorzugte Verbindungen sind 17<x-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/9-diol und dessen 3-Ester (z. B. sein 3-Propionat, 3-Caprinat und 3-önanthat), welche oral wirken; überraschenderweise wurde gefunden, daß sie ein stark gesteigertes anabolisch/androgenisches Wirksamkeitsverhältnis gegenüber bekannten oral wirksamen anabolischen

17«-Methyl-l,4-androstadien-17/3-ol-3-on (I)

17«-Methyl-l,5-androstadien-17/3-ol-3-on (II)

17«-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/3-diol (III)

na-Methyl-l^-androstadien-^njS-diol-n-propionat (IV)

17«-Methyl-l,5-androstadien-3i3,17/3-diol-3-decanoat

17a-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/?-diol-3/3-cyclopentylpropionat (VI)

	Relative	Relative	Relative
Getestete Verbindung	anabolische	androgenische	therapeutische
I	Wirksamkeit	Wirksamkeit	Wirksamkeit
II	1,0	1,0	1,0
III	1,0	1,0	1,00
IV	1,25	0,60	2,10
V	0,41	0,15	2,7
VI	1,8	0,84	2,14
1,9	0,83	2,3

Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen III, IV, V und VI gemäß der Erfindung hergestellte Produkte. Die Verbindung II ist die 3-Ketoausgangsverbindung für die Verbindung III. Wie aus den oben gezeigten Versuchsdaten hervorgeht, ist die anabolisch/ androgenische Wirksamkeit der Verbindungen III und IV mehr als zweimal so groß (ausgedrückt als therapeutischer Index) im Vergleich zu Dianabol (I). Zusätzlich sind die erfindungsgemäß hergestellten Produkte auch mehr als doppelt so wirksam (ausgedrückt als therapeutischer Index), wie die entsprechende 3-Ketoausgangsverbindung (II).

Die 1,5-Diene mit freier Hydroxylgruppe in 3-Stellung, z. B. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3|5,17/3-diol und dessen 3a-Epimeres werden vorteilhaft aus den entsprechenden 3-Keto-l,5-dienen, z. B. 17a-Methyll,5-androstadien-17j3-ol-3-on, durch Reduktion mit einem Alkalialuminium- oder -borhydrid (z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid) oder mit einem Metallalkoxyd in dem entsprechenden Alkohol (z. B. Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol oder Aluminium-tert.-butoxyd in tert.-Butanol) hergestellt, wodurch sowohl das 3/9- als auch das 3<x-Hydroxyisomere gebildet werden, z. B. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/9-diol und 17«-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/S-diol, die durch fraktionierte Kristallisation und chromatographische Methoden getrennt werden können. Gewöhnlich überwiegt die /3-Form, die durch Kristallisation isoliert und gereinigt wird.

it i,
i.

Die α-Form kann dann für gewöhnlich aus den Mutterlaugen der /S-Form unter Anwendung bekannter chromatographischer Methoden isoliert werden, jedoch ist es bisher nicht gelungen, die 3a-Isomeren zu so isolieren, daß sie durch individuelle physikalische Kennzahlen, zu charakterisieren sind. _Λ

Vor der Reduktion eines 3-KetOrl,5-diens zu einem 3-Hydroxy-l,5-dien nach dem oben beschriebenen Verfahren sollten vorzugsweise am C-17 befindliche Ketogruppen geschützt werden, z. B. durch Überführung in die entsprechende Äthylenketalgruppe.

Eine Ketogruppe am C-17 kann vorteilhafterweise ungeschützt bleiben, wenn dort eine Hydroxylgruppe erwünscht ist; um z. B. l,5-Androstadien-3/3,17/?-diol herzustellen, kann man entweder 1,5-Androstadien-3,17-dion oder l,5-Androstadien-17/?-ol-3-on reduzieren.

Aüsgangsverbindung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann also jedes entsprechende 4-unsubstituierte Steroid der Androstanreihe sein, das ein 3-Keto-zl^1>5-system im Α-Ring hat, wobei solche Verbindungen, die eine reaktionsfähige Ketogruppe etwa am C-17 haben, vorteilhafterweise, wie oben beschrieben, geschützt werden. Geeignete Ausgangssteroide sind also z. B. 3-Keto-l,5-androstadiene, wie l,5-Androstadien-17ß-ol-3-on, 17a-Methyl-l,5-androstadien-17/?-ol-3-on und 17-Äthylendioxy-l,5-androstadien-3-on.

Die 3-Keto-l,5-dien-Ausgangsverbindungen können ohne weiteres aus bestimmten 6-substituierten Derivaten, nämlich 6-Brom- oder 6-Alkanoyloxyderivaten der entsprechenden 3-Keto-l,4-diene durch Reaktion mit Zink in Alkohol oder mit Magnesium in feuchtem Äther nach den Verfahren, der USA.-Pateritschrift 2 908 696 hergestellt werden. Nach einem verbesserten Verfahren können sie direkt durch Reaktion des entsprechenden 3-Keto-/l^li4-steroids, z. B. 17a-Methyl-1-dehydrotestosteron, mit einem Isomerisierungsmittel, wie z. B. einem Alkaliacetylid, einem alkylsubstituierten Alkaliacetylid, einem Alkali- oder Erdalkalihydrid, einem Alkaliamid, einem Alkaliderivat substituierter Alkylderivate nach Art des Triphenylmethylnatriums oder einem Alkalialkoxyd, in einem Lösungsmittel, welches keine Protonen abgibt, hergestellt werden.

Gruppen zum Schutz der Ketofunktion, z. B. Ketalgruppen, werden am besten vor der oben beschriebenen Umwandlung von 3-Keto-l,4-dienen zu den 3-Keto-1,5-dien-Ausgangsverbindungen eingeführt.

Die 3-Acyloxy-l,5 diene können ohne weiteres nach konventionellen Methoden, wie z. B. mittels eines Säureanhydrids oder Säurehalogenids in Pyridin, aus den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen hergestellt werden. So ergibt z. B. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/3-diol bei Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur den zugehörigen 3-Monoessigsäureester, wohingegen die Behandlung bei höheren Temperaturen, z. B. 85°C, über einen längeren Zeitraum den entsprechenden 3,17-Di-. essigsäureester ergibt..

Gemischte Ester solcher 3-Hydroxy-l,5-androstadienderivate, welche außer der Hydroxylgruppe in Stellung 3 noch eine 17-ständige Hydroxylgruppe enthalten, werden am besten hergestellt, indem zuerst selektiv die 3-Hydroxylgruppe verestert wird. So wird z.B. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17/?-diol durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur in den 3-Monoester, das 17a-Methyll,5-androstadien-3/9,17/3-diol-3-acetat, übergeführt; die 17-Hydroxylgruppe kann man dann z. B. mit Berizoylchlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur oder mit Propionsäureanhydrid in Pyridin bei erhöhten Temperaturen (z. B. etwa 80 bis 100⁰C) verestern, um die entsprechenden gemischten Ester, d.h. 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/?,17j3-diol-3-acetat-17-benzoat bzw. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/9,17j8-diol-3-ace-

tat-17-propionat zu erhalten. . ·

Wenn das Verfahren, nach dem ein 3-Keto-l,5-dien

ίο zu einem 3-Hydroxy-l,5-dien reduziert wird, unter Verwendung eines Alkaliborhydrids oder eines Meerwein-Ponndorf-Veriey-Reduktionsmittels (d. h. eines Metallalkoxyds) ausgeführt wird, so bleibt im allgemeinen eine Estergruppe, die im Ausgangsmaterial vorhanden ist, unverändert. So ergibt z. B. 1,5-Androstadien-17/3-ol-3-on-17-capronat bei Behandlung mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol 1,5-Androstadien-3/9,17j3-diol-17-capronat und dessen 3a-Epimeres. Reaktion der 3a- und 3/?-Hydroxy-epimeren (nach deren Trennung wie oben beschrieben) mit einem Veresterungsmittel, z. B. Benzoylchlorid in Pyridin, ergibt ebenfalls gemischte Ester, z.B. 1,5-Androstadien-3jS,17/3-diol-3-benzoat-17-capronat bzw. dessen 3a-Epimeres. ■

Bei milder alkalischer Hydrolyse eines 3-Acyloxy-1,5-diens wird die Estergruppe am C-3 hydrolysiert, ohne daß die 17-ständige Estergruppe verseift wird. Zum Beispiel wird 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/9,-17/S-dioldiacetat bei Behandlung mit wäßriger methanolischer Natriumcarbonatlösung bei Zimmertemperatur in den 17-Monoessigsäureester, nämlich 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/3-diol-17-acetat, umgewandelt. Wenn kräftigere Hydrolysierungsbedingungen angewandt werden, z. B. heiße, wäßrigr methanolische Natriumhydroxydlösung, so kann auch die veresterte 17-Hydroxylgruppe hydrolysiert werden. Ein anderes Verfahren zur Herstellung gemischter Ester der erfindungsgemäßen 3-Hydroxy-l,5-diene besteht demgemäß in der selektiven Hydrolyse in schwach saurer Lösung der 3-Acyloxygruppe eines Polyesters und anschließender erneuter Veresterung des entstandenen 3-Hydroxydiens mit einem anderen sauren Reagenz, z. B. Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin, um einen gemischten Ester zu erhalten.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiell
17«-Methyl-l,5-androstadien-3,17/3-diol

A. 17«-Methyl-l,5-androstadien-17jS-ol-3-on

Zu einer Lösung von 5 g 17«-Methyl-l,4-androstadien-17/3-ol-3-on in Dimethylsulfoxyd werden 44 ml einer 20°/₀igen Natriumacetylidsuspension in Xylol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 30 Minuten gerührt und dann langsam in 1,5 Liter Eiswasser gegossen. Zu dieser Mischung wird so lange Natriumchlorid gegeben, bis die wäßrige Phase gesättigt ist, dann wird diese mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf einem Dampfbad zu einem kristallinen Rückstand von etwa 5 g 17a-Methyl-l,5-androstadien-17/3-ol-3-on eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton— Hexan.

B. na-Methyl-l.S-androstadien-P/S-n/S-diol und 17«-Methyl-l,5-androstadien-3(x,17j3-diol

(1) Eine Lösung von 23,4 g 17«-Methyl-l,5-androstadien-17/3-ol-3-on in 1,9 Liter Methanol wird auf 2°C abgekühlt; unter Rühren wird eine Lösung von 11,7 g Natriumborhydrid in 470 ml Wasser zugefügt, wobei die Reaktionstemperatur unter 15°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung etwa 45 Minuten bei etwa 5° C gerührt, dann wird vorsichtig etwa 1 Liter wäßriges Aceton zugefügt. Die Mischung wird gekocht, bis die Temperatur auf 94⁰C gestiegen ist; dann wird auf 15⁰C.abgekühlt und der entstandene Niederschlag, der aus 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/9,17|S-diol und dessen 3a-Epimerem besteht, abfiltriert. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/3-diol. Fp. = 188 bis 190° C. Das Methanolfiltrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der im wesentlichen aus 17a-Methyl-l,5-androstadien-3<x,17|3-diol besteht. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an synthet. Mg-Silikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil), wobei die Elution mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Aceton enthält, erfolgt.

(2) Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels folgendermaßen hergestellt werden: Zu einer Lösung . von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 1,50 g Magnesium und 3,77 ml Methyljodid) in 50 ml Äther wird unter Stickstoffatmosphäre bei ständigem Rühren eine Lösung von 500 mg l,5-Androstadien-3/?-ol-17-on in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Weitere 75 ml Tetrahydrofuran werden hinzugegeben und die Mischung destilliert, bis die Dampf temperatur 60° C erreicht. Die Mischung wird dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und in kalte 10°/_oige wäßrige Ammonsulfatlösung gegossen. Es scheidet sich ein fester Stoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus Methanol kristallisiert wird, um 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/S-diol zu ergeben.

In ähnlicher Weise kann l,5-Androstadien-3a-ol-17-on mir Methylmagnesiumjodid in Äther zum 17a-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/3-diol umgesetzt werden.

Ähnlich werden durch Ersatz des Methylmagnesiumjodids durch Äthylmagnesiumbromid in dem obigen Verfahren die entsprechenden 17<x-Athylderivate, d. h. 17a-Äthyl-l,5-androstadien-3/3-17|3-diol (Fp. = 165 bis 167° C) bzw. 17«-Äthyl-l,5-androstadien-3a,17/3-diol erhalten.

Beispiel 2

Ester des 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/3-diols und deren 3«-Epimere

A. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17)3-diol wird in 10 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Man läßt die Lösung 18 Stunden bei 25°C stehen, fügt dann 1 ml Wasser hinzu und gießt die Reaktionsmischung in eiskalte wäßrige Salzsäure. Die wäßrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand von 17«- Methyl-l,5-androstadien-3/S-17/3-diol-3-acetat eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus wäßrigem Methanol, Fp. = 124 bis 126°C.

In ähnlicher Weise wird 17a-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/3-diol mit Essigsäureanhydrid in Pyridin behandelt und wie oben beschrieben isoliert, um 17«- Methyl-l,5-androstadien-3a,17/?-diol-3-acetat zu ergeben.
5

B. na-MethykUS-androstadien-S/S.njS-dioldipropionat und 17a-Methyl-l,5-androstadien-

3j3,17/3-diol-3-propionat

ίο Eine Lösung von 4 g 17«-Methyl-l,5-androstadien-30,17/9-diol in 80 ml Pyridin und 40 ml Propionsäureanhydrid wird 23 Stunden auf 85° C erhitzt. Es werden 10 ml Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung in eine Lösung von 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft.

Dieser Rückstand wird an 45 g Silicagel (100 bis 200 mesh) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Hexan, welches steigende Mengen Äther enthält. Das Material, welches mit Äther—Hexan (1:9) eluiert wird, ist 17a-Methyl-l,5-androstadien-_3/3,17/S-dioldi-

propionat; das Material, welches mit Äther—Hexan (2: 8) eluiert wird, ist 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/J,17/S-diol-3-propionat. Sowohl der Di- als auch der Monoester werden durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, Fp. = 90 bis 95 bzw. 131 bis 133⁰C.

In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 17a-Methyl-l,5-androstadien-3j8,17jS-diols durch 17j8-Methyl-l,5-androstadien-3«,17jö-diol nach dem obigen Verfahren 17«-Methyl-l,5-androstadien-3oc,17j3-dioldipropionat bzw. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3«,17jS-diol-3-propionat erhalten werden.

C. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3j3,17j3-diol-

17-propionat

Zu einer Lösung von 1,8 g 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/9,17/?-dioldipropionat in 90 ml Methanol wird über einen Zeitraum von 20 Minuten verteilt eine Lösung von 191 mg Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmeftemperatur eine weitere Stunde gerührt; dann wird sie mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die Methylenchloridlösung wird mit wäßrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand von

&/pp nat eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol, Fp. = 149 bis 151° C.

In ähnlicher Weise kann nach obigem Verfahren durch Ersatz des 17«-Methyl-l,5-androstadien-30,17/9-dioldipropionats durch 17a-Methyl-l,5-androstadien-3a,17/3-dioldipropionat des 17«-Methyl-l,5-androstadien-3«,17|9-diol-17-propionat erhalten werden.

■ · .

D. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3j3,17/3-dioldibenzoat und 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/3-diol-

3-benzoat

Zu einer auf 10°C abgekühlten Lösung von 1 g 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17j3-diol in 20 ml Pyridin werden unter Rühren 2,5 ml Benzoylchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertem-

peratur J6 Stunden gerührt, dann wird sie in Wasser gegossen. Sie wird mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert; dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden yereinigt, mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird an 50 g Silicagel (100 bis 200 mesh) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Hexan, welches steigende Mengen Äther enthält. Das Material, welches mit Äther—Hexan (1: 9) eluiert wird,· ist Ha-Methyl-l^-androstadien-3/9,17/3-dioldibenzoat, Fp. =460 bis 162⁰C; das Material, welches mit 100% Äther eluiert wird, ist

Fp. = 195 bis 197° C. Sowohl das Monobe'nzoat als auch das Dibenzoat werden durch Kristallisation aus Methanol gereinigt.

In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 17«- Methyl-l,5-androstadien-3^,17^-diols durch 17a-Methyl-l,5;androstadien-3a,17/3-dioI nach obigem Verfahren das 17«-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/?-dioldibenzoat bzw. das 17i*-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/?-diol-3-benzoat erhalten werden.

E.

canoat ■>

Zu einer auf 10^pC abgekühlten Lösung von 1 g 17a-Methyl-l,5-androstadien-3/3,17/3-diol in 20 ml Pyridin werden unter Rühren 3 ml Decanoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Reaktionsmischung wird mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand, der im wesentlichen aus 17«-Methyl-l,5-androstadien-3/5,17/3-diol-3-decanoat besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol, Fp. 117 bis 118°C.

In ähnlicher Weise kann 17«-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/5-diol mit Decanoylchlorid in Pyridin zum 17a-Methyl-l,5-androstadien-3«,17/3-diol-3-decanoat umgesetzt werden.

F. 17«-Methyl-l,5-androstadien-3,ö,17)3-diol-3-/3-

cyclopentylpropionat

17a-Methyl-l,5-androstadien-3/9,17/3-diol wird mit /S-CycIopentyl-propionsäureanhydrid in Pyridin, in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2, A beschrieben, behandelt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert, und man erhält 17a-Methyl-l.S-androstadien-S/S.nß-diol-Sß-cyclopentylpropionat, Fp. = 110 bis 112°C.

Durch Ersatz des Ha-Methyl-l.S-androstadien-3/3,17/?-diols durch 17«-Methyl-l,5-androstadien-3a,-17/3-diol kann nach obigem Verfahren das 17a-Methyl -1,5 - androstadien - 3·χ,1 Iß - diol -3-^-cyclopentylpropionat erhalten werden.

Beispiel 3
l,5-Androstadien-3,17/3-diol
A. l,5-Androstadien-17/?-ol-3-on

Zu einer Lösung von 0,8 g l,4-Androstadien-17/?-ol-3-on in 16 ml Dimethylsulfoxyd werden 7 ml einer ungefähr 18%igen Suspension von Natriumacetylid in Xylol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 50 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann vorsichtig in Eiswassef gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden gereinigt und zu einem Rückstand, der im wesentlichen aus l,5-Androstadien-17/?-ol-3-on besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Chrorha-

tographie an 20 g »Florisil«, Elutionsmittel ist Äther— Hexan. Gleiche Fraktionen (welche nach der UV-Wertbestimmung das 3-Keto-l,5-dien-system enthalten) werden vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton—Hexan kristallisiert.

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B. l,5-Androstadien-3,17/3-diol

(1) l,5-Androstadien-17/S-ol-3-on wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Die entstandene Mischung von 3<x- und 3/9-Hydroxy-l,5-androstadien-17/3-ol kann durch Chromatographie an »Florisil« getrennt werden, wobei mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Aceton enthält, eluiert wird. Fp. der 3/3-Verbindung = 165 bis 170°C (Zersetzung).

(2) Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels in der folgenden Weise hergestellt werden: Das

17-Äthylenglykolketal des 1,5-Androstadien-3,17-dions wird mit wäßrigem Methanol, dem eine kleine Menge verdünnter Schwefelsäure zugesetzt wurde, hydrolysiert. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert, und man erhält 1,5-Androstadien-3,17-dion. · .

l,5-Andröstadien-3,17-dion wird mit Lithium-alu-. miniumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Das entstandene Isomerengemisch wird isoliert und, falls ge- wünscht, in der beschriebenen Weise aufgetrennt, und man erhält l,5-Androstadien-3/?,17/?-diol bzw. 1,5-Androstadien-3a,17/9-diol.

Claims

Patentansprüche:

1. In 4-Stellung unsubstituierte 1,5-Bisdehydro-3-hydroxysteroide der Androstanreihe der allgemeinen Formel -

CH₃ OR'

worin R Wasserstoff oder ein Acylrest, D Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und R' Wasserstoff oder ein Acylrest ist und der 3-ständige Substituent OR die α- oder /3-Konfiguration hat.

2. 3-OR-17Ä-Methyl-l,5-androstadien-17/?-ole, worin R der sich von einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ableitende Säurerest ist.

■rn-

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