DE1618830B2 - In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige llbeta-OB-13beta-C-gona-l,3,5(10>triene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige llbeta-OB-13beta-C-gona-l,3,5(10>triene und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Description
worin D ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
OE
20
bedeutet, durch Einwirkung eines milden Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther,
den man gegebenenfalls durch Einwirkung eines energischen Verätherungsmittels in den entsprechenden
3,17-Diäther überführt, überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydrierkatalysator Palladiumhydroxyd
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid
verwendet, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungsmittel das
funktionelle Derivat einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet,
wie das entsprechende Anhydrid oder Chlorid, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie
Pyridin, arbeitet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mildes Verätherungsmittel
ein Alkylsulfat (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) verwendet und in Gegenwart eines alkalischen
Mittels, wie Alkalihydroxyd, arbeitet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als energisches Verätherungsmittel
ein Alkylhalogenid (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) in Gegenwart eines Alkalihydrids verwendet.
E ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A ein Wasserstoffatom,
einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl-Rest oder einen Rest der organischen Carbonsäuren
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure, B einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und C einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propyl-Rest bedeutet,
wobei das Steroidgerüst außerdem einen oder
mehrere der folgenden Substituenten tragen kann:
in 2-Stellung eine Methylgruppe, _. ,. , ., c , , .-„... -, , ,- c. ,
in 4-Stelluni eine Methyl|ruppe „ , Die vorliegende Erfindung betrifft in 3- und 17-Ste -
in 6-Stelluni einen niedermolekularen Alkyl- 35 unS sauerstoffhaltige ll^OB-13^-C-gona-l,3,5(10)-t
tnene der allgemeinen Formel
in 7-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest. B0 c D
2. Verfahren zur Herstellung der Gona-1,3, 5(10)-triene gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man nach an sich bekannten Methoden den Kern A eines 3-OXO-11/S-OB-13/S-C-17-R-gona-4,9-diens,
wobei R ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
OH
worin hier und im folgenden D ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
OE
bedeutet, durch Isomerisierung mit Hilfe eines Dehydrierungskatalysators unter Bildung des entsprechenden
3-Hydroxy-ll/?-OB-13/S-C-17-R-gona-l,3,5(10)-triens
aromatisiert, welches man gegebenenfalls entweder durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den entsprechenden 3-Ester
oder durch Einwirkung eines Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther oder, wenn R ein
Sauerstoffatom bedeutet, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende 3,17/7-Dihydroxy-1
l/?-OB-130-C-gona-l,3,5(lO)-trien oder,
wenn R die Gruppierung
OH
65
E ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen, A ein Wasserstoffatom,
einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl-Rest oder einen Rest der organischen Carbonsäuren Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure, B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und C einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propyl-Rest bedeutet, wobei das Steroidgerüst
außerdem einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen kann:
in 2-Stellung eine Methylgruppe,
in 4-Stellung eine Methylgruppe,
in 6-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest,
in 7-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest.
Die Erfindung betrifft femer Verfahren zur Herstellung
der vorstehenden Verbindungen.
Diese Verbindungen besitzen eine starke östrogene Aktivität, insbesondere bei buccaler Anwendung.
Es wurde gefunden, daß diese ausgeprägte östrogene Wirkung bei buccaler Anwendung den Steroidmolekülen
mit aromatischem Charakter durch die Einführung einer 11-Alkoxygruppe in das Molekül
verliehen wird. Diese Feststellung ist um so überraschender und unerwarteter, als üblicherweise die
Aktivität bei buccaler Anwendung durch die Anwesenheit einer Kohlenwasserstoffgruppe in 17a-Stellung
verliehen wird und weil demgegenüber die Einführung einer 11-Hydroxygruppe eine beträchtliche Verminderung
der östrogenen Aktivität bewirkt.
Es ist außerdem wichtig, festzustellen, daß wegen der Abwesenheit von I7a-Alkyl-Substituenten die
Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel keine Leberschädigungen hervorrufen, was deren
über einen längeren Zeitraum dauernde Verabreichung gestattet. So bewirkt z.B. 11-Methoxyöstradiol bei
der beträchtlichen Dosierungsmenge von 1 mg/kg keine Modifizierung der Leberfunktion.
Die östrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch orale und subkutane
Verabreichung an Mäusen nach dem Rubin-Test (»Endocrinology«, 49,429 [1951]) und an der kastrierten
Ratte gemäß dem Allen-Doisy-Test untersucht.
Die uterotrophe Aktivität des 3,17/S-Dihydroxyll/f-äthoxy-östra-l,3,5(10)-triens
wurde an der Ratte auf subkutanem Wege gemäß dem Lauson-Test untersucht (vgl. »Endocrinology«, 24, 35 [1939]). Es
handelt sich dabei um einen dem Rubin-Test analogen Test, der an der Ratte an Stelle der Maus durchgeführt
wird.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel können als bevorzugte Verbindungen genannt werden:
3,17/? - Dihydroxy - 11/? - methoxyöstra - 1,3,
5(10)-trien, das eine ebenso intensive östrogene Aktivität aufweist wie 17a-Äthinylöstradiol (das
stärkste bekannte östrogen);
3 - Hydroxy - 17 - oxo - 1 Iß - methoxyöstra - 1,3, 5(10)-trien und SJl/i-Dimethoxy-n-oxoöstral,3,5(10)-trien, die dieselbe Aktivität aufweisen wie 17a-Äthinylöstradiol und die fast 30fach aktiver sind als östron;
3 - Hydroxy - 17 - oxo - 1 Iß - methoxyöstra - 1,3, 5(10)-trien und SJl/i-Dimethoxy-n-oxoöstral,3,5(10)-trien, die dieselbe Aktivität aufweisen wie 17a-Äthinylöstradiol und die fast 30fach aktiver sind als östron;
3,17/?-Dihydroxy-ll/?-äthoxyöstra-l,3,5(10)-trien,
das fast dieselbe Aktivität aufweist, wie 3,17/i-Dihydroxyi
Iß-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel eignen sich insbesondere zur Behandlung von
ovarialen Störungen und Insuffizienzen.
Sie können zur Behandlung von Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, wiederholten Fehlgeburten, prämenstrualen
Beschwerden und Menopause angewandt werden. Sie werden buccal, perlingual, transkutan,
in lokalen Applikationen und rektal angewandt.
Die brauchbare Posologie bewegt sich zwischen 20 γ und 5 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit
von der Art der Verabreichung und dem verabreichten Produkt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel
werden nach an sich bekannten klassischen Methoden durchgeführt. So wird der Kern A eines 3-Oxoll/f-OB-13/i-C-17-R-gona-4.9-diens.
in dem R ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
OH
darstellt, durch Isomerisierung mit Hilfe eines Dehydrierungskatalysators
unter Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-11/?-OB-13/3-C-17-R-gona-1,3,5(10)-triens
aromatisiert, welches man gegebenenfalls entweder durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den entsprechenden 3-Ester oder durch
Einwirkung eines Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther oder, wenn R ein Sauerstoffatom
bedeutet, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende 3,17/?-Dihydroxy-ll/3-OB-13/S-C-gona-l,3,5(10)-trien
oder wenn R die Gruppierung
OH
bedeutet, durch Einwirkung eines milden Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther, den man
gegebenenfalls durch Einwirkung eines energischen Verätherungsmittels in den entsprechenden 3,17-Diäther
überführt, überführt.
Die Durchführung dieser erfindungsgemäßen Verfahren kann noch durch die folgenden Punkte charakterisiert
werden:
Als Dehydrierungskatalysator wird Palladiumhydroxyd verwendet.
Als Reduktionsmittel wird ein Borhydrid eines Alkalimetalls, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid,
verwendet.
Als Veresterungsmittel wird das funktionelle Derivat der entsprechenden organischen Carbonsäure verwendet,
wie das entsprechende Anhydrid oder Chlorid, und es wird in Gegenwart eines basischen Mittels,
wie Pyridin, gearbeitet.
Als mildes Verätherungsmittel wird ein entsprechendes Alkylsulfat verwendet, und es wird in Gegenwart
eines alkalischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, gearbeitet.
Als energisches Verätherungsmittel wird ein Alkyihalogenid
(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids verwendet.
50· Die Alkylradikalen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
stellen insbesondere die Gruppierungen Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl und η-Butyl dar.
Die Ausgangsverbindungen können nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 1 593 334 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Versuch 1
Als Ausgangsmaterial zu verwendendes
3,17-Dioxo-1 l/?-methoxyöstra-4,9-dien
3,17-Dioxo-1 l/?-methoxyöstra-4,9-dien
Man löst bei Zimmertemperatur 0,5 g 3,17-Dioxo-1 l/?-hydroxyöstra-4,9-dien in 25 ml Methylenchlorid,
das 2%0 Methanol enthält, fügt dann 5 mg p-Toluolsulfonsäure
zu und rührt das Reaktionsgemisch einige Minuten.
Dann schüttet man in Eiswasser, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, destilliert
unter Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthyläther.
Man erhält 0,46 g 3,17-Dioxo-ll/?-methoxyöstra-4,9-dien,F.
= 1400C.
Das Produkt ergibt sich in Form von Prismen, die unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren
und Alkalien und löslich in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel sind.
In analoger Weise wird das 3,17-Dioxo-ll/S-hydroxyöstra-4,9-dien
durch Einwirkung von Methylen-. chlorid, das 2%0 Äthanol enthält, in Anwesenheit
von p-Toluolsulfonsäure in 3,17-Dioxo-l 1/3-äthoxyöstra-4,9-dien
überführt.
Versuch 2
Als Ausgangsmaterial zu verwendendes
3-Oxo-l l/3-äthoxy-17/S-hydroxy-östra-4,9-dien
3-Oxo-l l/3-äthoxy-17/S-hydroxy-östra-4,9-dien
Man löst 1 g 3 - Oxo -11/5,17/3 - dihydroxy - östra-4,9-dien
in 20 ml Chloroform und 50 ml Chloroform, das 1% Äthanol enthält, fügt 0,1ml 65%ige Perchlorsäure
zu und rührt 2 Minuten; man schüttet in ein Gemisch aus Eis und Wasser, dekantiert die
organische Phase, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur
Trockne ein; man erhält 1,1 g der rohen 11/S-Äthoxyverbindung,
die man durch Chromatographie an Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Benzol/
Äthylacetat (4/6) reinigt; man erhält 0,9 g 3-Oxoll/3-äthoxy-17/S-hydroxy-östra-4,9-dien
in Form eines festen farblosen Produktes, das in der Mehrzahl der üblichen Lösungsmittel löslich ist und bei 128° C
schmilzt · . ·... . „i.
Herstellung von 3-Hydroxy-l 1/3-methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
35
Man löst 12,30 g 3,17-Dioxo-ll/?-methoxyöstra-4,9-dien
in 1230 ml Methanol, fügt unter Stickstoff 7,38 g Palladiumhydroxyd zu und erhitzt unter Rühren
und Stickstoff 1 Stunde unter Rückfluß; man kühlt auf etwa 30° C, filtriert, saugt ab und wäscht mit
Methanol; die methanolischen Lösungen werden auf etwa 50 ml konzentriert; man läßt eine Nacht bei
Zimmertemperatur stehen, filtriert, teigt den Niederschlag mit Methanol an und trocknet bei 80° C;
man erhält 10,74 g 3-Hydroxy-l l/?-methoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien,
das bei 264° C schmilzt (Ausbeute 87,5%).
In analoger Weise erhält man aus 3,17-Dioxoll/3-äthoxyöstra-4,9-dien
das 3 - Hydroxy -11/3-äthoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien.
F. = 261 bis 262° C.
; Beispiel 2
Herstellung von 3,17/3-Dihydroxy-ll/J-methoxyöstral,3,5(10)-trien
Man löst unter Rückfluß 7,57 g 3-Hydroxyll/S-methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
in 455 ml ,Methanol, kühlt und fügt unter Rühren 7,57 g Natriumborhydrid
zu; man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß und versetzt mit Essigsäure bis auf einen pH-Wert
von 5 bis 6; man destilliert etwa 300 ml Methanol ab, kühlt 1 Stunde auf Eis, filtriert, saugt den Niederschlag
ab, teigt ihn mit eisgekühltem Methanol und anschließend mit Wasser an und trocknet bei 80°C; man
erhält 7,20 g Rohprodukt, das man reinigt durch Lösen in einem Gemisch Methanol—Methylenchlorid
(3—2), Konzentrieren der Lösung und Waschen des
Niederschlags mit Methanol und anschließend mit
55 Wasser, und man erhält 3,170-Dihydroxy-ll/J-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien,
das bei 245°C schmilzt (Ausbeute 81%).
Analyse: C19H26O3 = 302,40.
Berechnet ... C75,46, H 8,67%;
gefunden.... C 75,4, H 8,5%.
Berechnet ... C75,46, H 8,67%;
gefunden.... C 75,4, H 8,5%.
In analoger Weise führt das 3-Hydroxy-l l/?-äthoxy-17
- 0x0 - östra -1,3,5(10 - trien zum 3,17/S-Dihydroxyll/S-äthoxy-östra-l,3,5(10)-trien,
F. = 227°C.
Herstellung von
3,llj8-Dimethoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
3,llj8-Dimethoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
Man löst 1,50 g 3-Hydroxy-l l/S-methoxy-17-oxoöstra-1,3,5(10)-trien
in 135 ml Äthanol und 21,7 ml Kalilauge; man fügt unter Rühren und Kühlung auf 30 bis 40°C 21,7 ml Methylsulfat zu und erhitzt
1 Stunde unter Rückfluß; man schüttet das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser, filtriert,
saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 8O0C; man erhält 1,28 g Rohprodukt,
das man reinigt durch Lösen unter Rückfluß in Methanol, Konzentrieren der Lösung, Eiskühlung
und Trocknen; man erhält 1,16 g 3,ll/?-Dimethoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien,
das bei 191°C schmilzt.
Analyse: C20H26O3 = 314,41.
Berechnet ... C 76,39, H 8,34%;
gefunden.... C 76,2, H 8,4%.
Berechnet ... C 76,39, H 8,34%;
gefunden.... C 76,2, H 8,4%.
In analoger Weise führt das 3-Hydroxy-l 1/3-äthoxy-17
- 0x0 - östra - 1,3,5(10) - trien zum 3 - Methoxyll/?-äthoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien;
F. = 184°C.
Herstellung von
3,1 l/S,17/3-Trimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien
3,1 l/S,17/3-Trimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Stufe A
3,ll/?-Dimethoxy-17/3-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien
3,ll/?-Dimethoxy-17/3-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien
Man erhitzt unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre 0,210 g des oben erhaltenen 3,17/3-Dihydroxy- g
ll/S-methoxy-östra-l,3,5(10)-triens und 15 ml Metha- ti
nol; man fügt langsam 2,4 ml Kalilauge und 2,4 ml Methylsulfat zu und schüttet das Reaktionsgemisch
in ein Eis-Wassergemisch; man filtriert, saugt den Niederschlag
ab und wäscht ihn mit Wasser; man erhält 0,166 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie
an Silicagel reinigt; man erhält auf diese Weise 0,107 g 3,1 l/S-Dirnethoxy-17/S-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in
Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, das löslich ist in den üblichen organischen
Lösungsmitteln und unlöslich in Wasser, und das bei 148° C schmilzt.
In analoger Weise führt das 3,17/?-Dihydroxy-1 iß - äthoxy - östra -1,3,5(10 - trien zum 3 - Methoxy-11/?
- äthoxy -17/8 - hydroxy - östra - 1,3,5(10 - trien;
F. = 126° C.
Stufe B
3,llftl7/^Trimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien
3,llftl7/^Trimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Man erhitzt unter Rückfluß und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 0,085 g 3,11/J-Dimethoxyl7/i-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien,
5 mi Tetrahydrofuran und 0.10 g Natriumhydrid, hält 1 Stunde unter
Rückfluß und kühlt auf etwa 35° C; man versetzt mit 0,5 ml Methyljodid und rührt 1 Stunde; dann fügt
man erneut 0,5 ml Methyljodid zu, rührt 2 Stunden und kühlt ab: Man schüttet das Reaktionsgemisch
in ein Eis-Wassergemisch, extrahiert mit Äther und wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur
Neutralität der Waschwässer; man erhält 0,130 g Rohprodukte, daß man durch Umkristallisation in
Isopropyläther reinigt; man erhält 0,07 g 3,1 Ιβ,Πβ-Ίή-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien,
das bei 1120C schmilzt, In analoger Weise führt das 3-Methoxy-ll/3-äthoxy-17)3
- hydroxy - östra - 1,3,5(10) - trien zum 3,17)3 - Dimethoxy-ll)3-äthoxy-östra-l,3,5(10)-trien;F.
= 141°C.
Herstellung von
3,17)?-Dihydroxy-ll)3-äthoxy-östra-l,3,5(10)-trien
3,17)?-Dihydroxy-ll)3-äthoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Man erhitzt unter Rückfluß 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre ein Gemisch aus
900 mg 3 - Oxo - 11)3 - äthoxy - 17/3 - hydroxy - östra-4,9-dien.
90 ml Methanol und 900 mg Palladiumhydroxyd, filtriert und verdampft zur Trockne; man
chromatographiert den Rückstand und teigt ihn mit Isopropyläther an und erhält 96 mg 3,170-Dihydroxy-11)?-äthoxy-östra-1,3,5(10)-trien,
das bei 227°C schmilzt; [a]J 0° = +127° ± 3° (c —0,4%, Dioxan).
Analyse: C20H28O3 = 316,42.
Berechnet ... C 75,9, H 8,92%;
gefunden .... C 76,0, H 9,0%.
Berechnet ... C 75,9, H 8,92%;
gefunden .... C 76,0, H 9,0%.
IR-Spektrum: Anwesenheit eines Benzolkerns bei 1626,1587 und 1505 cm"1.
Anwesenheit von gebundenem OH.
Anwesenheit von gebundenem OH.
UV-Spektrum (Äthanol):
Infl. bei 219 bis 220 πΐμ
Infl. bei 229 bis 230 ηΐμ
Infl. bei 229 bis 230 ηΐμ
Infl. bei 287 ηΐμ
Ei* _
lern —
TJ1% _
Elcm —
El* _
lern —
Ei* _
lern —
Das Produkt ist identisch mit dem im Beispiel 2 beschriebenen.
Unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden stellt man auch 2,4-Dimethyl-3,17/3-dihydroxy-1
l/J-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien her.
Beispiele ■
Herstellung von 3-Hydroxy-17-oxo-l 1/3-methoxy-13/J-äthyl-gona-l,3,5(10)-trien
• "' Stufe A ■
3,17-Dioxo-ll/J-methoxy-13)?-äthyl-gona-4,9-dien
Manlöst0,500 g3,17-Dioxo-ll)?-hydroxy-13)3-äthylgona-4,9-dien
in 25 ecm Methylenchlorid, fügt 0,15% Methanol und dann 0,1 ecm 65%iger Chlorsäure hinzu
und rührt 2 Minuten bei 20 bis 25° C. Die Lösung wird dunkelgrün. Anschließend wäscht man die
Methylenchloridlösung mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers. Die Lösung wird gelb. Man verdampft
im Vakuum zur Trockne und erhält das 3,17-Dioxo-l l/i-methoxy-13/f-äthyl-gona-4,9-dien in
quantitativer Ausbeute.
Das Produkt wird durch Umkristallisation in Isopropyläther umkristallisiert und erhält so 0,200 g
einer ersten bei 164° C schmelzenden Fraktion des
Produktes.
Stufe B
3-Hydroxy-17-oxo-11 /ϊ-methoxy-13/S-äthyl-gonal,3,5(10)-trien
Man löst 0,260 g 3,17- Dioxo - 11/3 - methoxy-13/S-äthyl-gona-4,9-dien
in 13 ecm Methanol und gibt zu dieser Lösung unter -inerter Atmosphäre 0,15 g
frisch ausgefälltes Palladiumhydroxid hinzu. Unter Rühren und unter inerter Atmosphäre wird das
Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert man im Vakuum
ab und spült das Filter mit Methanol. Die vereinigten methanolischen Lösungen werden auf die
Hälfte des Volumens konzentriert und man fügt die gleiche Volumenmenge Petroläther hinzu. Man leitet
die Kristallisation durch Kratzen ein und beläßt eine Nacht im Eisschrank. Danach filtriert man die
Kristalle ab, wäscht sie mit Petroläther und trocknet sie im Vakuum. Das S-Hydroxy-llß-methoxy-n-oxo-13)S-äthyl-gona-l,3,5(10)-trien
wird anschließend durch Lösen in der Hitze in der kleinstmöglichen Menge Isopropyläther und anschließendem Abkühlen umkristallisiert.
Man erhält so 0,165 g 3-Hydroxy-11/3-methoxy-13/3-äthyl-17-oxo-gonal,3,5(10)-trien
in Form von farblosen Kristallen, welche in Chloroform, Äthanol und Äther löslich, in Isopropyläther
und Petroläther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind; F. = 287°C; [α]ί? = +175° (c = 0,5%, Äthanol).
Herstellung von 3,17/S-Dihydroxy-7a-methylll)3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Stufe A
3,17-Dioxo-7a-methyl-ll)S-hydroperoxy-östra-4,9-dien
Man löst 4,75 g 3,17 - Dioxo - la - methyl - östra-5(10),9(ll)-dien
in 150 ecm Äthanol, welches 2% Triäthylamin enthält und leitet Sauerstoff bei etwa
2O0C 16 Stunden lang in die Lösung ein. Durch Konzentration des Reaktionsgemisches auf-20 ecm
und Zugabe von 20 ecm Isopropyläther erhält man mit 66%iger Ausbeute ein Präcipitat aus 3,17-Dioxo-
Ia - methyl - llß - hydroperoxy - östra -" 4,9- dien;
F. = 2000C (Zersetzung). .· · .
/ Stufe B , t ,, ..
3,17-Dioxo-7a-methyl-ll)3-hydroxy-östra-4,9-dien
. Man löst •3,49.g'..-3,17-Dioxp-7a-methyi-l.i)S-hydroperoxy-östra-4,9-dien
in 100 ecm Methanol und fügt 5 ecm Trimethylphosphit hinzu. Man rührt 30 Minuten
lang unter inerter Atmosphäre und gießt das Reaktionsgemisch auf 700 ecm einer Mischung aus
Eis und Wasser, welche 5 ecm 20% igen Wasserstoffperoxyds enthält. Man rührt die Mischung 15 Minuten
lang, fügt Natriumchlorid bis zur Sättigung hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden
mit Wasser gewaschen und auf ein kleines Volumen konzentriert. Durch Zugabe von 5 ecm Äthyläther
erhält man mit 84%iger Ausbeute ein Präcipitat aus 3,17-Dioxo-7«-methyl-1 l/i-hydroxy-östra-4,9-dien:
F. = 225°C.
Stufe C
3,17-Dioxo-7a-methyl-ll/S-methoxy-östra-4,9-dien
Man gibt in einen Kolben 0,5 g 3,17-Dioxo-7a-methyl-ll/?-hydroxy-östra-4,9-dien,
25 ecm Methylenchlorid, 0,05 ecm Methanol und dann 0,1 ecm 65%iger
Perchlorsäure. Man rührt 2 Minuten bei 20 bis 25° C und gießt in ein Eis-Wassergemisch. Man trennt die
organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und engt sie bis zur Trockne unter vermindertem Druck ein.
Durch Umkristallisation aus Äthyläther erhält man 0,32 g 3,17 - Dioxo - 7a - methyl -11/3 - methoxy - östra-4,9-dien;F.
= HO0C.
Stufe D
S-Hydroxy^a-methyl-ll/S-methoxy-n-oxo-östral,3,5(10)-trien
Man löst 1,34 g 3,17-Dioxo-7a-methyl-ll/3-methoxy-östra-4,9-dien
in 130 ecm Methanol, gibt 1,3 g Palladiumhydroxyd hinzu und erhitzt 1 Stunde unter
Rückfluß. Man kühlt ab, trennt den Katalysator durch Filtration ab und dampft das Filtrat unter
vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 1,3 g S-Hydroxy^a-methyl-ll/S-methoxy-n-oxoöstra-l,3,5(10)-trien,
welches so wie es ist in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Das IR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein (Anwesenheit eines Phenylkernes und
einer 17-Ketongruppierung).
Die Verbindung ist in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich und in Wasser unlöslich.
Stufe E
S^/S-Dihydroxy^a-methyl-ll/S-methoxy-östral,3,5(10)-trien
Man löst 0,55 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen 3 - Hydroxy - 7α - methyl -Ιίβ - methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-triens
in 8 ecm Methanol, fügt dann 0,5 g Kaliumboranat hinzu und rührt 1 Stunde
bei 200C '-unter inerter Atmosphäre.' Man gießt das
Reaktionsgemisch in Wasser von 00C und säuert durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen
pH-Wert von 2 bis 3 an. Man trennt durch Filtration das gebildete Präcipitat ab, wäscht es mit Wasser
und trocknet es .im Vakuum/ Man erhält" 0,4 g 3,17/3 - Dihydroxy - 7α- methyl -11/Sr methoxy - östral,3,5(10)-trien;
F. = etwa -1300C; :[a]f = +7,5°
(Äthanol). . ■
Herstellung von 3,17/?-Dihydroxy-6a-methyl-1
l/3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Analog dem Beispiel 7 erhält man ausgehend von 3,17- Dioxo - 6a - methyl - östra - 5(10),9(l I)- dien, das
35 3,17j8 - Dihydroxy - 6α - methyl - 1 l/S - methoxy - östral,3,5(10)-trien;F.
= 123° C.
Herstellung von ^-Dimethyl-Sjn-dihydroxyll/S-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Analog dem Beispiel 7 erhält man, ausgehend von 2,4-Dimethyl-3,17-dioxo-östra-5(10),9(ll)-trien das
2,4 - Dimethyl - 3,17 - dihydroxy -1 l/S - methoxy - östral,3,5(10)-trien;
F. = 295° C.
' Beispiel 10
Herstellung von 3-Acetoxy-ll/S-methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
Man stellt das Reaktionsgemisch her ausgehend von" 525mg S-Hydroxy-ll/S-methoxy-n-oxo-östral,3,5(10)-trien,
1,6 ecm Acetanhydrid und 395 mg Natriumacetat. Man rührt unter Stickstoff und erhitzt
1 Stunde lang auf etwa 6O0C. Man kühlt anschließend
ab, fügt etwa 30 g Eis hinzu, rührt während 2 Stunden und beläßt bei +50C. Man saugt die gebildeten
Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann wieder
mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwasser, trocknet sie im Vakuum und erhält 475 mg 3-Acetoxy-11/3
- methoxy - 17 - oxo - östra - 1,3,5(10) - trien; F. = 194°C.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von 3-Hydroxy-ll/?-äthoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien,
das 3 - Acetoxy - 11/f - äthoxy - 17 - oxo - östral,3,5(10)-trien;
F. = 132°C.
Herstellung von 3-Acetoxy-ll/f-methoxy-17/S-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien
Man stellt eine Suspension aus 5,5 g 3,17/J-Dihydroxy-ll/?-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien
in 50 ecm Aceton her, rührt bei 2O0C und fügt unter Rühren
und unter Stickstoff-innerhalb einer Minute 41 ecm
0,5 η-Natronlauge hinzu.
Man hält das Reaktionsgemisch unter diesen Bedingungen 15 Minuten lang und kühlt dann durch ein
Eisbad auf 9 bis 100C und fügt bei dieser Temperatur
1,75 ecm Acetanhydrid hinzu. Man leitet die Kristallisation ein und kühlt während 5 Minuten auf etwa 0° C
und dann während einer halben Stunde auf zwischen -5 und -1O0C ab.
Man saugt das kristallisierte Produkt ab, wäscht es mit Wasser und erhält 4,95 g 3-Acetoxy-ll/S-methoxy-17/S-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien,
welches man durch Umkristallisation aus Alkohol reinigt; F. = 155 bis 156° C.
Claims (1)
1. In 3- und 17-Stellung sauerstoffhaltige 1.1/? - OB -13/9 - C - gona -1,3,5(10) - triene der allgemeinen
Formel
BO
AO
10
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