DE1126384B - Verfahren zur Herstellung von 17 ª‡-niedrig-Alkyl- und 17ª‡-niedrig-Alkinylderivaten des 19-Nor-í¸-androsten-3ª‰, 17ª‰-diols - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 17a-niedrig-Alkyl-und 17a-niedrig-Alkinylderivaten des 19-Nor-A5-androsten-3#,17#-diols Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 17Lx-niedrig-Alkyl- und 17-x-niedrig-Alkinylderivaten des 19-Nor-A,1-androsten-3fl,17fl-diols, deren Alkyl- oder Alkinylgruppe bis zu 2 C-Atome enthält, und von deren Acetaten und Diacetaten ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 17,x-niedrig-Alkyl- oder 17A-niedrig-Alkinylderivat des 19-Nor-A4-androsten-17fl-ol-3-ons nach an sich bekannten Methoden mit Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene 3-Enolacetat-17-acetat selektiv in 3(4)-Stellung hydriert und die Enolacetatgruppe hydrolysiert oder daß man die genannten Ausgangsverbindungen mit Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene 17-Acetat mit Isopropenylacetat in Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt und das erhaltene 3,17-Diacetat des entsprechenden A3-1-Androstadiens mit Natriumborhydrid selektiv hydriert, worauf man das 17-Monoacetat des in 17Lx-Stellung entsprechend substituierten 19-Nor-A5-androsten-3fl,17ß-diols gegebenenfalls mit Lithiumaluminiumhydrid verseift.
• Die neuen Verbindungen sind androgene Hormone mit einem hohen anabolisch-androgenen Verhältnis sowie mit einer verstärkten antiöstrogenen Wirkung, insbesondere bei oraler Verabreichung. Sie sind daher wertvoll bei der Schrumpfung von Brustdrüsen, zur Verbesserung von bestimmten Zellgeweben und für andere bekannte antiöstrogene und anabolische Wirkungen, da sie auch ein Minimum an androgener Wirkung besitzen. Gegenüber anderen Verbindungen, wie z. B. dem Methyltestosteron, besitzen die neuen Verbindungen ein anabolisch-androgenes Verhältnis, das 5- bis 10mal so groß ist.
• Die neuen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können daher durch die folgende Formel gekennzeichnet werden: In der obigen Formel steht R für eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 2 C-Atomen. R, und R2 können einzeln oder beide für Wasserstoff oder die CH,CO-Gruppe stehen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen dargestellt: In den obigen Gleichungen bedeuten R, R, und R, die gleichen Gruppen wie bereits angegeben; R3 steht für eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkinylgruppe; Ac steht für die Acetatgruppe.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 17a-niedriges Alkyl- oder 17,x-niedriges Alkinylderivat des 19-Nor-A4-androsten-17fl-ol-3-ons, wie z. B. ein 17oc-Methyl- oder 17"x-Äthinylderivat, in Anwesenheit von Pyridin mit Essigsäureanhydrid behandelt. Die Reaktionsmischung wird lange, etwa 16 Stunden, am Rückfluß erhitzt und dann in Wasser eingegossen. Nach Extraktion mit Äther und Eindampfen zur Trockne wird ein öliger Rückstand erhalten, der aus dem rohen 17-Acetat des 17a-niedrigen Alkyl- oder 17x-niedrigen Alkinylderivates des 19-Nor-A4-androsten-17ß-ol-3-ons besteht. Dieser kann in üblicher Weise, z. B. durch Chromatographie, gereinigt oder unmittelbar mit Isopropenylacetat und einer geringen Menge Säure behandelt werden, um das entsprechende 3,17-Diacetat des 17,x-niedrigen Alkyl- oder 17x-Alkinyl-19-nor-zI3-,1-androstadien-3,17ß-diols zu liefern. Diese Verbindung wird dann zur Sättigung der 3-ständigen Doppelbindung und Hydrolyse der 3-Enolacetatgruppe behandelt. Wie in der Gleichung angegeben, ist ein für diesen Zweck geeignetes Reagens das Natriumborhydrid, und die erhaltene Verbindung ist das 17-Acetat des 17,-#-niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkinylderivates des 19-Nor-A5-androsten-3ß,17fl-diols. Für diesen letzten Schritt wird das Ausgangsmaterial vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung derselben, gelöst und mit Natriumborhydrid in einer geringen Menge Wasser praktisch unterhalb Zimmertemperatur etwa 20 Stunden behandelt. Das so hergestellte 17-Acetat wird nach üblicher Gewinnung dann zum freien Diol verseift oder hydrolysiert. Ein geeignetes Mittel für diesen Zweck ist das Lithiumaluminiumhydrid unter Rückflußbedingungen in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Äther. Wenn das so hergestellte freie Diol in üblicher Weise in einer Pyridinlösung bei Zimmertemperatur mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid behandelt wird, so wird das entsprechende 3-Monoacetat erhalten. Wird längere Zeit, z. B. 16 bis 20 Stunden, in Pyridin mit Essigsäureanhydrid unter Rückflußbedingungen behandelt, so entsteht das entsprechende 3,17-Diacetat.
• Wie in der Gleichung gezeigt, können die 3,17-Diacetate der 17,x-niedrigen Alkyl- oder 17A-niedrigen Alkinylderivate des 19-Nor-A 3, 1-androstadien-3,17ß-diols auch unmittelbar aus den Ausgangsverbindungen hergestellt werden, indem mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid in Abwesenheit eines sauren Katalysators, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erhitzt wird. Durch Behandlung der 3,17-Diacetate mit Natriumborhydrid unter den oben angegebenen Bedingungen wird dann das 17-Monoacetat des 17-niedrig-Alkyl- oder 17-niedrig-Alkinyl-19-nor-AI>-androsten-3ß,17ß-diols erhalten. Durch Verseifung oder Hydrolyse wird das freie Diol und durch übliche Acetylierung das 3,17-Diacetat erhalten.
• Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Eine Mischung aus 4g 17.x-Methyl-19-nortestosteron, 50 ccm Pyridin und 20 ccm Essigsäurcanhydrid wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand bestand aus dem Acetat des 17#x-Methyl-19-nortestosterons und zeigte im Infrarotspektrum die charakteristischen Banden der 17ß-Acetoxylgruppe (1730 cm-') und der A 4#3-Ketogruppe (1680 cm-').
• Dieses Acetat des 17-x-Methyl-19-nortestosterons wurde in 40 ccm Isopropenylacetat gelöst, mit einer Lösung aus 0,2 ccm konzentrierter Schwefelsäure in 10 ccm Isopropenylacetat gemischt und die Lösung durch langsame Destillation innerhalb von 2 Stunden zu einem endgÜltigen Volumen von 15 cem konzentriert. Dann wurden weitere 40 ccm Isopropenylacetat und 0,8 ccm Schwefelsäure in 40 ccm Isopropenylacetat zugegeben und die Mischung nochmals langsam innerhalb von 2 Stunden auf ein Volumen von 20 ccm konzentriert. Dann wurde in Wasser eingegossen, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand bestand aus dem Diacetat des 17x-Methyl-19-nor-zI3,5-androstadien-3ß,17fl-diols, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.
• Eine Lösung des Diacetats des 17--x-Methyl-19-nor-A-1-androsten-3fl,17ß-diols in 150ccm Äthanol wurde innerhalb einer halben Stunde unter Rühren langsam zu einer Mischung aus lOg Natriumborhydrid in 20 ccm Wasser und 200 ccm Äthanol, die vorher auf eine Temperatur zwischen 0 und 5'C abgekühlt worden war, zugegeben und dafür gesorgt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung in diesen Grenzen gehalten wurde. Nach Stehenlassen der Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur wurde sie unter Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, mit 2 n-Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in 200 ccm Äther gelöst und die Lösung unter dauerndem Rühren zu einer Suspension aus 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ccm Äther eingetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das überschüssige Reduktionsmittel durch Zugabe von Äthylacetat zerstört und die Mischung dann in Wasser eingegossen und die organische Schicht abgetrennt. Diese wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Hexan gelöst und die Lösung an einer Säule aus 100 g gewaschener Tonerde chromatographiert. Die Eluierung der Säule mit 750 ccm einer Benzol-Äther-Mischung (9: 1) lieferte das 17cx-Methyl-19-nor-A5-androsten-3fl,17ß-diol mit einem F. = 177 bis 186'C. Umkristallisieren aus Aceton-Hexan lieferte die reine Verbindung, F. 185 bis 187'C; [OCID = - 18' (Chloroform); die Verbindung zeigte im UV-Spektrum kein Absorptionsmaximum. Beispiel 2 Eine Mischung aus 4 g 17x-Äthinyl-19-nortestosteron, 50 ccm Pyridin und 20 ccm Essigsäureanhydrid wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus dem 17-Acetat des 17,-#-Äthinyl-19-nortestosterons, und im Infrarotspektrum zeigten sich die charakteristischen Banden der 17ß-Acetoxylgruppe (1730 cm-') und der A 4 -3-Ketogruppe (1680cm-1). Dieses rohe 17-Acetat des 17cc-Äthinyl-19-nortestosterons wurde durch Chrotnatographie gereinigt. Die isolierte, gereinigte Substanz besaß einen F. 161 bis 162'C, [XID 33' (Chloroform): A."" 240 m #t; log - = 4,2. Der so durch Verdampfung des Äthers erhaltene Rückstand wurde in 40 cem Isopropenylacetat gelöst, mit einer Lösung aus 0,2 cem Schwefelsäure in 10 ccm Isopropenylacetat gemischt und durch Destillation innerhalb von 2 Stunden langsam zu einem endgültigen Volumen von 15 ccm konzentriert. Dann wurden 40 cem Isopropenylacetat und 0,8 ccm Schwefelsäure in 40 ccm Isopropenylacetat zugefügt und die Mischung nochmals innerhalb von 2 Stunden auf ein Volumen von 20 ccm konzentriert. Dann wurde in Wasser eingegossen, mit Äther extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bestand aus dem rohen Diacetat des 17(x-Äthinyl-19-ner--A3,5-androstadien-3,17ß-diols. Umkristallisieren aus Methanol lieferte die reine Substanz mit einem F. = 166 bis 169'C; [XID = -203' (Chloroform); ).."" = 234 bis 236 m#t; log a # 4,27.
• 4 g des Diacetates des 17x-Äthinyl-19-nor-A3,5-androstadien-3,17ß-diols wurden in 250 cem Methanol und 120 ccm Tetrahydrofuran gelöst, auf O'C abgekühlt und mit einer Lösung aus 5 g Natriumborhydrid in 10 cem Wasser vermischt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 0 bis 5'C gehalten, mit Eisessig angesäuert, unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther umkristallisiert, wobei das 17-Acetat des 17a-Äthinyl-19-nor-A5-androsten-3ß,17/3-diolsmiteinemF.= 105'C, [OCID = -62' (Chloroform), erhalten wurde; die Verbindung zeigte im UV-Spektrum keine selektive Absorption.
• Eine Mischung aus 1 g des obigen Acetates, 100 cem wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1 g Lithiumaluminiumhydrid wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das überschüssige Hydrid wurde durch Zugabe von Äthylacetat zersetzt und dann mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung und wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Der Niederschlag der anorganischen Salze wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol lieferte das freie 17,x-Äthinyl-19-nor-As-androsten-3p,17fl-diolmiteinemF.=215 bis 217'C; [XID = -52' (Chloroform); im UV-Spektrum keine selektive Absorption.
• Beispiel 3 Eine Mischung aus 5g 171c-Äthinyl-19-nortestosteron, 50 ccm Essigsäureanhydrid und 500 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, in Eiswasser gegossen und zur vollständigen Hydrolyse des überschüssigen Anhydrids 1/, Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit Äther extrahiert, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol lieferte das Diacetat des 17,x-Äthinyl-19-nor-,dl,-l-androstadien-3,17fl-diols, das mit der im Beispiel 2 beschriebenen Verbindung identisch war.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 17*-niedrig-Alkyl- und 17x-niedrig-Alkinylderivaten des 19-Nor-zI5-androsten-3p,17ß-diols, deren Alkyl-oder Alkinylgruppe bis zu 2 C-Atome enthält, und von deren Acetaten und Diacetaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 17,x-niedrig-Alkyl- oder 17-,c-niedrig-Alkinylderivat des 19-Nor-A4#androsten-17#-ol-3-ons nach an sich bekannten Methoden mit Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene 3-Enolacetat- 17-acetat selektiv in 3(4)-Stellung hydriert und die Enolacetatgruppe hydrolysiert oder daß man die genannten Ausgangsverbindungen mit Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene 17-Acetat mit Isopropenylacetat in Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt und das erhaltene 3,17-Diacetat des entsprechenden A3,1-Androstadiens mit Natriumborhydrid selektiv hydriert, worauf man das 17-Monoacetat des in 17x-Stellung entsprechend substituierten 19 - Nor - A 5 - androsten - 3fl, 1 7fl - diols gegebenenfalls mit Lithiumaluminiumhydrid verseift. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Amer. Chem. Soc., 74: 3852 (1952).