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Als komplexes Metallhydrid können beispielsweise Lithiumtetrahydridoaluminat, Natriumtetrahydridoborat oder Lithiummonohydridotri-tert.-butoxyaluminat verwendet werden. Man arbeitet vor-
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Gegenwarteines Lösungsmittels,kohol, beispielsweise Methanol und Wasser.
Die anzuwendenden Reaktionstemperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Durch die Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid ist es möglich, das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Ketosteroid selektiv in 3-Stellung zu hydrieren, ohne dass die Ketogruppe in 20-Stellung angegriffen wird.
Für die Veresterung der 3-Hydroxysteroide kommen alle hiefür üblichen Verfahren in Frage.
Als Veresterungsmittel können, z. B. die Carbonsäurehalogenide, insbesondere die Carbonsäurechloride oder die Carbonsäureanhydride der entsprechenden Carbonsäuren Verwendung finden. Man arbeitet vorteilhaft in einem Gemisch aus Carbonsäurehalogenid und einem niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid sowie gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin oder Tri- äthylamin. Für die Acylierung kann man auch ein Gemisch verwenden, das nur aus dem Carbonsäureanhydrid und einer organischen Base besteht. In der Regel ist es für diese Acylierung nicht erforderlich, ein besonderes Lösungsmittel hinzuzufügen, da sich die Ausgangsstoffe in den als Acylierungsmittel verwendeten Gemischen lösen.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des als Acylierungsmittel verwendeten Gemisches. Man benötigt für die Umsetzung je nach Reaktionstemperatur wenige Stunden oder bis zu zwei Tage.
Die Acylierung kann auch mit Ketonen, besonders mit Keton selbst, durchgeführt werden. In der Regel wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton oder Dioxan vorgenommen ; sie kann durch Zusatz katalytischer Mengen einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, beschleunigt werden.
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säure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure und Cyclopentancarbonsäure.
Auch die Verätherung einer Hydroxygruppe in 3-Stellung kann grundsätzlich nach allen üblichen Verfahren zur Herstellung von Äthern erfolgen. In jedem Fall geht man dabei entweder von zwei Alkoholen oder von einem Alkohol bzw. dem zugehörigen Alkalialkoholat und einem reaktionsfähigen Ester des andernAlkohols aus. Solche reaktionsfähigen Ester sind beispielsweise die Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide, ferner die Schwefelsäureester oder Sulfonsäureester wie Dialkylsulfate, alkylschwefelsaure Salze, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonate.
Die Verätherung kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Als Kondensationsmittel können z. B. Alkalihydroxyde, ferner Alkoholatbildner wie Alkalimetalle, Alkalihydroxyde, Alkaliamide oder metallorganische Verbindungen wie Lithiummethyl dienen.
Geeignete Kondensationsmittel sind auch Halogen-Ionen-Akzeptoren, wie Bleisalze oder Silberverbindungen, z. B. Silberoxyd,-carbonat,-acetat,-nitrat,-perchlorat oder-fluorborat. Falls man von zwei Alkoholen ausgeht, setzt man zweckmässig saure Katalysatoren bzw. Dehydratisierungsmittel zu, z. B. Schwefelsäure oder eines ihrer sauren Salze wie Kaliumhydrogensulfat oder organische Sulfon- säurenwie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Borsäure oder Lewissäuren, wie z. B. Eisen- (in)-chlorid, Zinntetrachlorid oder Zinkchlorid. Auch Aluminiumoxyd kann als Kondensationsmittel verwendet werden. Es ist vorteilhaft. die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen.
Hiefür kommen Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ferner Acetonitril, Aceton, Nitromethan oder auch flüssiger Ammoniak in Betracht.
Falls man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet, ist die Verwendung von Lösungsmitteln,
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Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 15 min und 24 h. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des verwendeten Alkohols erhitzt. Diese Reaktion kann sowohl in An-als auchinAbwe-
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HalogenwasserstoffabspaltunggungstehendeAusgangsmaterialin 6-Stellung ein Chlorsubstituent erwünscht ist, kann dieser durch Umsetzung des entsprechenden 3 - Äthylenenoläthers mit N-Chlorsuccinimid eingeführt werden. Die dabei erhaltene 6 ss-Chlorverbindung wird anschliessend mit Chloranil in üblicher Weise dehydriert.
Die 17- - Estergruppen (A inFormel 1) können in die Ausgangsmaterialien ebenfalls mit Standardverfahren eingeführt werden, wobei gegebenenfalls die zur Verfügung stehenden 17-Acetate zunächst durch übliche Umsetzung in die entsprechenden 17a-Hydroxyverbindungen überführt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen Progesteronwirksamkeit und zeigen ausserdem eine ovulationshemmende Wirkung. Für die Anwendung der Verbindungen als Ovulationshemmer empfiehlt es sich, die Substanzen in Kombination mit einem östrogen wirksamen Steroid zu applizieren. Als solche kommen insbesondere Äthinylöstradiol, Äthinylöstradiolmethyläther oder Östradiolester in Frage.
Die Verbindungen werden zweckmässig in einer Einzeldosis von 1 bis 20 mg verabreicht. Sie lassensich zu den üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten. In dieser Form können sie in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen kommensolcheSubstanzen in Frage, die gegenüber den neuen Steroiden inert sind, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Gelatine, Milchzucker, Polyäthylenglykole, Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw. Zur parenteralen Applikation können Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, aber auch SuspensionenoderEmulsionenderSubstanzendienen. Für die enterale Applikation können Tabletten oder Dragées verwendet werden, wobei ebenfalls die üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, eingesetzt werden können.
Beispiel 1 : a) 2 g 6-Chlor-6-dehydro-17cx-acetoxyprogesteron werden in 256 ml Methanol gelöst. Durch die Lösung wird 20 min lang Stickstoff geleitet, danach eine Mischung von 1,5 ml Natronlauge (2,5n) und 41,2 ml wässerige Natriumborhydridlösung (0, 18 m) zugefügt. Das Gemisch wird 10 min bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in etwa 3 1 Wasser eingerührt.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit
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Analog werden hergestellt : aus 6-Fluor-6-dehydro-17a-acetoxyprogesteron das 6-Fluor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on- - 17-acetat ;
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aus 6-Chlor-6-dehydro-16ss-methyl-17α-acetoxyprogesteron das 6-Chlor-16ss-methyl-4, 6- -pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat;
und aus 6-Fluor-6-dehydro-16ss-methyl-17α-acetoxyprogesteron das 6-Fluor-16 ss-methyl-4, 6- -pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat.
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Verbindungen erhalten werden, indem man das gewünschte 17-Acylat als Ausgangsmaterial verwendet. b) Eine Lösung von 7 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat in 70 ml Pyridin und 70 ml Acetanhydrid wird 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 6 g 6- -Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-diacetat vom F. 234 bis 235 C. c) Die Lösung von 1, 8 g 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17cx-diol-20-on-17-acetat in 180 ml Me- thanol wird l h am Rückfluss erhitzt und dann bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol- - 20-on-17-acetat-3methyläther schmilzt bei 184 bis 1860C. UV-maxima: 236,244,252 m .
E 485, 565,382. lem
In analoger Weise erhält man : aus 0, 5 g 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17cx-diol-20-on-17-acetat durch 1stündiges Erhitzen in 50 ml n-Butanol 0, 3 g 6-Chlor-4, 6-pregnadien-38, 17α-diol-20-on-17-acetat-3-butyläther; aus 0, 5 g 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat durch 2stündiges Erhitzen in
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n -Hexylalkohol 0, 3550 ml n-Propylalkohol 0,25 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss-17α-diol-20-on-17-acetat-3-propyläther; aus 0, 5 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss-17α-diol-20-on-17-acetat durch Istündiges Erhitzen in 50 ml Äthanol 0,3 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α
-diol-20-on-17-acetat-3-äthyläther.
Beispiel 2 : a) 5 g 6-Chlor-6-dehydro-17a-capronoxyprogesteron werden in 60 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 130 mg Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan 1 h auf 100 C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17- - capronat mit Chloroform ausgeschüttelt und nach üblicher Aufarbeitung aus Methanol umkristallisiert ;
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xmasc) Unter Rühren werden in eine Lösung von 0, 7 g 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17- - capronatin 50 ml Chloroform nach Zugabe von zwei Tropfen etwa 11n-Fluorborsäure 50 ml ätherische Diazomethanlösung zugetropft.
Nach 6stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das überschüssige Diazomethan durch Zutropfen vonEisessig zerstört, die Lösung wird mit 5% piger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Hexan der 6-Chlor-4, 6-pregnadien- -3ss,17α-diol-20-on-17-capronat-3-methyläther.
Beispiel 3 : a) Analog Beispiel 1 b) werden aus 3, 7 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-2-on-17-acetat mit einem Gemisch aus 40 ml Pyridin und 45 ml Propionsäureanhydrid 2, 9 g 6-Chlor-4, 6-pregnadien- -3ss,17α-diol-20-on-17-acetat-3-propionat erhalten. b) Analog Beispiel 1 c) werden 1, 8 g 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat umgesetzt, wobei jedoch 0, 3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben werden. Man erhält nach der Aufar-
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Beispiel 4 : a) 2, 5 g 6 - Chlor-6-dehydro-17a-acetoxyprogesteron werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 1, 6 g Lithiummonohydridotri-tert.-butoxyaluminat inätherischer Lösung versetzt.
Anschliessend
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Verbindungen aus den entsprechenden 17-Acylaten erhalten werden. b) Eine Lösung von 5,3 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat in 45 ml wasserfreiem Pyridin wird auf 0 C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 6 ml Isobutyrylchlorid ver- setzt. Nach etwa 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17 -acetat-3-isobutyrat abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 3, 9 g.
Beispiel 5 :
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kocht. Durch übliche Aufarbeitung isoliert man das 6-Methyl-16-methylen-4, 6-pregnadien-3ss, 17a- -diol-20-on-17-acetat. F. 207 bis 2100C (Methanol/Äther); (α)D20 -144 (Chloroform);#max 234,242 und 251 mp, E E %om 511, 582, 391. b) AnalogBeispiel 4b) erhält man durch Behandeln von 1 g 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien- - 3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat mit 0, 5 g Isovalerylchlorid 0, 7 g 6-Methyl-16-methylen-4, 6-pregna- dien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat-3-isovalerianat.
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20 mlPyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid wird nach Stehen über Nacht in Wasser eingegossen.
Es wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit 5% iger Salzsäure, Wasser, 5% iger Natriumhydrogenr
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d) Die Lösung von 0, 2 g 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat in 20 m1 Methanol wird nach Zugabe von 20 ml p-Toluolsulfonsäure 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
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so erhaltene rohe 6-Methyl-16-methylen-4, 6-pregnadien-3ss, 17tx-diol-20-on-CHgO ber.: 7,5% gef.: 7,2%.
In analoger-Weise erhält man durch Umsetzung mit Äthanol den entsprechenden 3-Äthyläther.
Beispiel 6 : a) Analog Beispiel 5 werden 9 g la, 2a-Methylen-6-chlor-4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion-17- - acetat zu 1a. 2α-methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat reduziert. b) Eine Lösung von 7 g la, 2α-Methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat in 70 ml Pyridin und 70 ml Acetanhydrid wird 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eis-
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Analogwerden aus 3, 7 g 1α,2α-Methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat mit einem Gemisch aus 40 ml Pyridin und 45 ml Propionsäureanhydrid 2, 9 g let, 2a-Methylen-6-chlor- -4,6-pregnadien-3ss,17α
-diol-20-on-17-acetat-3-propionat erhalten. c) 0, 7 g 1α,2α-methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat wrden in
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amBeispiel 7 : a) AnalogBeispie12 a) werden 5, 5 g 6-Chlor-16-methylen-4,6-pregnadien-17α-ol-3,20-dion-17- -acetat mit Lithiumaluminiumhydrid zu 6-Chlor-16-methylen-4,6-pregnadien-3ss-17α-diol-20-on-17- -acetat reduziert.
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stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und das 6-Chlor-16-methylen-4, 6-pregnadien-3, 17α-diol-20-on-17-acetat-3-tosylat abgesaugt.
0, 9 g des rohen Tosylats werden in 4 ml Benzol mit 2 ml n-Amylalkohol 6 h unter Stickstoff auf zirka 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingeengt, wobei der 6-Chlor-16-methylen-4, 6-pregnadien-3, 17α-diol- - 20-on-17-acetat-3-amyläther kristallisiert. d) In einer Druckflasche wird ein Gemisch aus 0. 6 g 6-chlor-16-methylen-4,6-pregnadien-3ss,17α- -diol-20-on-17-acetat, 50 ml Chloroform, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml flüssigem Isobuten 48 h geschüttelt.
Das fast klare Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen aus der Druckflasche entnommen, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Aus Äther kristallisiert der 6-Chlor-16- -methylen-4,6-pregnadien-3ss-17α-diol-20-on-17-acetat-3-isobutyläther.
Beispiel 8 : a) Analog Beispiel la) werden 4, 7 g 6,16α-Dimethyl-4,6-pregnadien-17α-ol-3,20-dion-17- - acetat reduziert zum 6, 16 < x-Dimethyl-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat. b) 2, 7 g 6,16 α-Dimethyl-4,6-pregnadien-3ss,17α-diol-20-on-17-acetat werden in einem Gemisch aus 30 ml Essigsäure. 25 ml Acetanhydrid und 0, 3 g p-Toluolsulfonsäure 36 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird in Eiswasser eingegossen, das ausgeschiedene 6, 16a-Dimethyl-4. 6-pregna-
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worin A, R, RI, Rund X die angegebene Bedeutung haben, mit einem komplexen Metallhydrid umsetzt.