AT270884B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4,6-Pregnadienderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 4,6-Pregnadienderivaten

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AT270884B
AT270884B AT365964A AT365964A AT270884B AT 270884 B AT270884 B AT 270884B AT 365964 A AT365964 A AT 365964A AT 365964 A AT365964 A AT 365964A AT 270884 B AT270884 B AT 270884B
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Als komplexes Metallhydrid können beispielsweise Lithiumtetrahydridoaluminat, Natriumtetrahydridoborat oder   Lithiummonohydridotri-tert.-butoxyaluminat   verwendet werden. Man arbeitet vor- 
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Gegenwarteines Lösungsmittels,kohol, beispielsweise Methanol und Wasser. 



   Die anzuwendenden Reaktionstemperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Durch die Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid ist es möglich, das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Ketosteroid selektiv in 3-Stellung zu hydrieren, ohne dass die Ketogruppe in 20-Stellung angegriffen wird. 



   Für die Veresterung der 3-Hydroxysteroide kommen alle hiefür üblichen Verfahren in Frage. 



   Als   Veresterungsmittel können, z. B. die Carbonsäurehalogenide,   insbesondere die Carbonsäurechloride oder die Carbonsäureanhydride der entsprechenden Carbonsäuren Verwendung finden. Man arbeitet vorteilhaft in einem Gemisch aus Carbonsäurehalogenid und einem niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid sowie gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin oder Tri- äthylamin. Für die Acylierung kann man auch ein Gemisch verwenden, das nur aus dem Carbonsäureanhydrid und einer organischen Base besteht. In der Regel ist es für diese Acylierung nicht erforderlich,   ein besonderes Lösungsmittel hinzuzufügen,   da sich die Ausgangsstoffe in den als Acylierungsmittel verwendeten Gemischen lösen.

   Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des als Acylierungsmittel verwendeten Gemisches. Man benötigt für die Umsetzung je nach Reaktionstemperatur wenige Stunden oder bis zu zwei Tage. 



   Die Acylierung kann auch mit Ketonen, besonders mit Keton selbst, durchgeführt werden. In der Regel wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton oder Dioxan vorgenommen ; sie kann durch Zusatz katalytischer Mengen einer starken Säure, wie   p-Toluolsulfonsäure   oder Schwefelsäure, beschleunigt werden. 
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 säure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure und Cyclopentancarbonsäure. 



   Auch die Verätherung einer Hydroxygruppe in 3-Stellung kann grundsätzlich nach allen üblichen Verfahren zur Herstellung von Äthern erfolgen. In jedem Fall geht man dabei entweder von zwei Alkoholen oder von einem Alkohol bzw. dem zugehörigen Alkalialkoholat und einem reaktionsfähigen Ester des andernAlkohols aus. Solche reaktionsfähigen Ester sind beispielsweise die Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide, ferner die Schwefelsäureester oder Sulfonsäureester wie Dialkylsulfate, alkylschwefelsaure Salze, Methansulfonat oder   p-Toluolsulfonate.   



   Die Verätherung kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Als Kondensationsmittel können   z. B. Alkalihydroxyde, ferner Alkoholatbildner   wie Alkalimetalle, Alkalihydroxyde, Alkaliamide oder metallorganische Verbindungen wie Lithiummethyl dienen. 



   Geeignete Kondensationsmittel sind auch Halogen-Ionen-Akzeptoren, wie Bleisalze oder Silberverbindungen,   z. B. Silberoxyd,-carbonat,-acetat,-nitrat,-perchlorat oder-fluorborat.   Falls man von zwei Alkoholen ausgeht, setzt man zweckmässig saure Katalysatoren bzw. Dehydratisierungsmittel zu, z. B. Schwefelsäure oder eines ihrer sauren Salze wie Kaliumhydrogensulfat oder organische Sulfon-   säurenwie p-Toluolsulfonsäure   oder Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Borsäure oder Lewissäuren, wie   z. B. Eisen- (in)-chlorid,   Zinntetrachlorid oder Zinkchlorid. Auch Aluminiumoxyd kann als Kondensationsmittel verwendet werden. Es ist vorteilhaft. die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen.

   Hiefür kommen Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ferner Acetonitril, Aceton, Nitromethan oder auch flüssiger Ammoniak in Betracht. 



   Falls man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet, ist die Verwendung von Lösungsmitteln, 
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 Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 15 min und 24 h. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des verwendeten Alkohols erhitzt. Diese Reaktion kann sowohl in   An-als auchinAbwe-   

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HalogenwasserstoffabspaltunggungstehendeAusgangsmaterialin 6-Stellung ein Chlorsubstituent erwünscht ist, kann dieser durch Umsetzung des entsprechenden   3 - Äthylenenoläthers   mit   N-Chlorsuccinimid eingeführt   werden. Die dabei erhaltene 6 ss-Chlorverbindung wird anschliessend mit Chloranil in üblicher Weise dehydriert.

   Die 17-   - Estergruppen (A inFormel 1) können   in die Ausgangsmaterialien ebenfalls mit Standardverfahren eingeführt werden, wobei gegebenenfalls die zur Verfügung stehenden   17-Acetate   zunächst durch übliche Umsetzung in die entsprechenden 17a-Hydroxyverbindungen überführt werden. 



   Die neuen Verbindungen besitzen Progesteronwirksamkeit und zeigen ausserdem eine ovulationshemmende Wirkung. Für die Anwendung der Verbindungen als Ovulationshemmer empfiehlt es sich, die Substanzen in Kombination mit einem östrogen wirksamen Steroid zu applizieren. Als solche kommen insbesondere Äthinylöstradiol, Äthinylöstradiolmethyläther oder Östradiolester in Frage. 



   Die Verbindungen werden zweckmässig in einer Einzeldosis von 1 bis 20 mg verabreicht. Sie lassensich zu den üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten. In dieser Form können sie in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen kommensolcheSubstanzen in Frage, die gegenüber den neuen Steroiden inert sind, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Gelatine,   Milchzucker, Polyäthylenglykole,   Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw. Zur parenteralen Applikation können Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, aber auch SuspensionenoderEmulsionenderSubstanzendienen. Für die enterale Applikation können Tabletten oder Dragées verwendet werden, wobei ebenfalls die üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, eingesetzt werden können. 



   Beispiel 1 : a) 2 g   6-Chlor-6-dehydro-17cx-acetoxyprogesteron   werden in 256 ml Methanol gelöst. Durch die Lösung wird 20 min lang Stickstoff geleitet, danach eine Mischung von 1,5 ml Natronlauge (2,5n) und 41,2 ml wässerige Natriumborhydridlösung (0, 18 m) zugefügt. Das Gemisch wird 10 min bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in etwa 3 1 Wasser eingerührt.

   Die Kristalle werden abgesaugt, mit 
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Analog werden hergestellt : aus 6-Fluor-6-dehydro-17a-acetoxyprogesteron das   6-Fluor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-     - 17-acetat ;    
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 aus   6-Chlor-6-dehydro-16ss-methyl-17&alpha;-acetoxyprogesteron   das 6-Chlor-16ss-methyl-4, 6-   -pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat;

   und   aus   6-Fluor-6-dehydro-16ss-methyl-17&alpha;-acetoxyprogesteron   das 6-Fluor-16 ss-methyl-4, 6- -pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat. 
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 Verbindungen erhalten werden, indem man das gewünschte   17-Acylat   als Ausgangsmaterial verwendet. b) Eine Lösung von   7 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat in 70 ml Pyridin   und 70 ml Acetanhydrid wird 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. 



  Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 6 g 6-   -Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-diacetat vom F.   234 bis   235 C.   c) Die Lösung von 1, 8 g 6-Chlor-4,   6-pregnadien-3ss,     17cx-diol-20-on-17-acetat   in 180 ml Me-   thanol wird l   h am Rückfluss erhitzt und dann bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-   - 20-on-17-acetat-3methyläther   schmilzt bei 184 bis 1860C. UV-maxima: 236,244,252 m . 



    E 485, 565,382. lem  
In analoger Weise erhält man : aus 0, 5 g   6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17cx-diol-20-on-17-acetat   durch   1stündiges   Erhitzen in 50 ml n-Butanol 0, 3 g 6-Chlor-4,   6-pregnadien-38,     17&alpha;-diol-20-on-17-acetat-3-butyläther;   aus 0, 5 g   6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat   durch 2stündiges Erhitzen in 
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 n -Hexylalkohol 0, 3550 ml n-Propylalkohol   0,25 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss-17&alpha;-diol-20-on-17-acetat-3-propyläther;   aus 0, 5 g   6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss-17&alpha;-diol-20-on-17-acetat   durch Istündiges Erhitzen in 50   ml Äthanol 0,3 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;

  -diol-20-on-17-acetat-3-äthyläther.   



   Beispiel 2 : a) 5 g 6-Chlor-6-dehydro-17a-capronoxyprogesteron werden in 60 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 130 mg Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan 1 h auf   100 C   erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das   6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-   - capronat mit Chloroform ausgeschüttelt und nach üblicher Aufarbeitung aus Methanol umkristallisiert ; 
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 xmasc) Unter Rühren werden in eine Lösung von   0,   7 g   6-Chlor-4,     6-pregnadien-3ss,     17a-diol-20-on-17-   - capronatin 50 ml Chloroform nach Zugabe von zwei Tropfen etwa 11n-Fluorborsäure 50 ml ätherische   Diazomethanlösung   zugetropft. 



   Nach 6stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das überschüssige Diazomethan durch Zutropfen vonEisessig zerstört, die Lösung wird mit   5% piger   Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Hexan der   6-Chlor-4, 6-pregnadien-     -3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-capronat-3-methyläther.   



   Beispiel 3 : a) Analog Beispiel 1 b) werden aus 3, 7 g   6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-2-on-17-acetat   mit einem Gemisch aus 40 ml Pyridin und 45 ml Propionsäureanhydrid 2, 9 g   6-Chlor-4, 6-pregnadien-     -3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat-3-propionat   erhalten. b) Analog Beispiel 1 c) werden   1,   8 g   6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat   umgesetzt, wobei jedoch 0, 3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben werden. Man erhält nach der Aufar- 
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Beispiel 4 : a) 2, 5 g 6 - Chlor-6-dehydro-17a-acetoxyprogesteron werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran mit   1,   6 g Lithiummonohydridotri-tert.-butoxyaluminat inätherischer Lösung versetzt.

   Anschliessend 
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 Verbindungen aus den entsprechenden 17-Acylaten erhalten werden.   b) Eine Lösung von 5,3 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat in 45 ml wasserfreiem Pyridin wird auf 0 C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 6 ml Isobutyrylchlorid ver-   setzt. Nach etwa 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene 6-Chlor-4, 6-pregnadien-3ss,   17a-diol-20-on-17 -acetat-3-isobutyrat   abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.   Ausbeute : 3, 9   g. 



   Beispiel 5 : 
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 kocht. Durch übliche Aufarbeitung isoliert man das   6-Methyl-16-methylen-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-     -diol-20-on-17-acetat. F. 207 bis 2100C (Methanol/Äther); (&alpha;)D20 -144  (Chloroform);#max 234,242 und 251 mp, E E %om 511, 582, 391.   b) AnalogBeispiel 4b) erhält man durch Behandeln von 1 g 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-   - 3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat   mit 0, 5 g Isovalerylchlorid 0, 7 g   6-Methyl-16-methylen-4, 6-pregna-     dien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat-3-isovalerianat.   
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 20 mlPyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid wird nach Stehen über Nacht in Wasser eingegossen.

   Es wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit   5% iger Salzsäure,   Wasser,   5% iger Natriumhydrogenr   

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 d) Die Lösung von 0, 2 g   6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat   in   20 m1 Methanol   wird nach Zugabe von 20 ml p-Toluolsulfonsäure 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet 
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    so erhaltene rohe 6-Methyl-16-methylen-4, 6-pregnadien-3ss, 17tx-diol-20-on-CHgO   ber.: 7,5% gef.: 7,2%. 



   In analoger-Weise erhält man durch Umsetzung mit Äthanol den entsprechenden 3-Äthyläther. 



   Beispiel 6 : a) Analog Beispiel 5 werden 9 g la, 2a-Methylen-6-chlor-4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion-17- - acetat zu   1a.     2&alpha;-methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat   reduziert. b)   Eine Lösung von   7 g la,   2&alpha;-Methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat   in 70 ml Pyridin und 70 ml Acetanhydrid wird 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eis- 
 EMI6.3 
 
Analogwerden aus 3, 7 g   1&alpha;,2&alpha;-Methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat   mit einem Gemisch aus 40 ml Pyridin und 45 ml Propionsäureanhydrid 2, 9 g let,   2a-Methylen-6-chlor-     -4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;

  -diol-20-on-17-acetat-3-propionat   erhalten. c) 0, 7 g   1&alpha;,2&alpha;-methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat wrden   in 
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 amBeispiel 7 : a) AnalogBeispie12 a) werden 5, 5 g   6-Chlor-16-methylen-4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-     -acetat mit Lithiumaluminiumhydrid zu 6-Chlor-16-methylen-4,6-pregnadien-3ss-17&alpha;-diol-20-on-17-   -acetat reduziert. 
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 stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und das 6-Chlor-16-methylen-4, 6-pregnadien-3,   17&alpha;-diol-20-on-17-acetat-3-tosylat   abgesaugt. 



   0,   9 g   des rohen Tosylats werden in 4   ml Benzol   mit 2 ml n-Amylalkohol 6 h unter Stickstoff auf zirka 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingeengt, wobei der 6-Chlor-16-methylen-4, 6-pregnadien-3,   17&alpha;-diol-     - 20-on-17-acetat-3-amyläther kristallisiert.    d) In einer Druckflasche wird ein Gemisch aus 0. 6 g   6-chlor-16-methylen-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-   -diol-20-on-17-acetat, 50 ml Chloroform, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml flüssigem Isobuten 48 h geschüttelt.

   Das fast klare Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen aus der Druckflasche entnommen, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Aus Äther kristallisiert der 6-Chlor-16-   -methylen-4,6-pregnadien-3ss-17&alpha;-diol-20-on-17-acetat-3-isobutyläther.   



   Beispiel 8 : a) Analog Beispiel la) werden 4,   7 g 6,16&alpha;-Dimethyl-4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-   - acetat reduziert zum 6,   16 < x-Dimethyl-4, 6-pregnadien-3ss, 17a-diol-20-on-17-acetat.   b) 2,   7 g 6,16 &alpha;-Dimethyl-4,6-pregnadien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-17-acetat werden in einem Gemisch   aus   30 ml Essigsäure. 25 ml   Acetanhydrid und 0, 3 g p-Toluolsulfonsäure 36 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird in Eiswasser eingegossen, das ausgeschiedene 6,   16a-Dimethyl-4.     6-pregna-   

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 worin A, R,   RI,   Rund X die angegebene Bedeutung haben, mit einem komplexen Metallhydrid umsetzt.

Claims (1)

  1. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4, 6 -Pregnadienderivaten der allgemeinen Formel I, worin Rg den Rest einer Carbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, R und Pl.
    Wasserstoffsindund A, R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeich- net, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin A, R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise acyliert.
    3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4, 6-Pregnadienderivaten der allgemeinen Formel I, worin A, R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, R und R, zusammen EMI8.2 im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeich-ne t, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 worin A, R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise acyliert.
    4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4, 6-Pregnadienderivaten der EMI8.4 R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in an sich bekannter Weise veräthert.
AT365964A 1963-04-25 1964-04-24 Verfahren zur Herstellung von neuen 4,6-Pregnadienderivaten AT270884B (de)

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