AT253142B - Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Androstanderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen
Androstanderivaten 
Die Erfindung betrifft die Herstellung schwefelhaltiger Androstanderivate. 



   Es wurde gefunden, dass bei der Umsetzung von   l-Androsten-17ss-ol-3-onen   oder deren   17-Estem   mit überschüssigem Schwefelwasserstoff überraschenderweise nicht die erwarteten   l-Mercapto-l,   2-dihydroderivate erhalten werden, sondern dass die Umsetzung weitergeht. Unter Abspaltung von Wasser wird ein weiteres Molekül Schwefelwasserstoff in das Steroidmolekül eingebaut und es entstehen Produkte, die keine freien   Mercapto- oder Thioketogruppen, sondern   wahrscheinlich Disulfidbrücken besitzen. Es wurde   femer   gefunden, dass diese neuen Verbindungen anabol wirken. 



   Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Androstanderivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Steroid der Formel 
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 worin Rl ein Wasserstoffatom oder einen Rest einer Mono- oder Dicarbonsäure mit   1 - 18   Kohlenstoffatomen und   R   ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit   1 - 3   Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 1500C mit einem Überschuss an Schwefelwasserstoff unter Bildung einer Verbindung umsetzt,

   die sich von dem Ausgangssteroid durch einen Mehrgehalt von 2 Schwefel- und 2 Wasserstoffatomen und einen Mindergehalt von einem Sauerstoffatom unterscheidet und dass man gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene Hydroxylgruppen verestert bzw. in dieser Stellung befindliche Estergruppen verseift. 



   Vorzugsweise kann man bei diesem erfindungsgemässen Verfahren so arbeiten, dass man das Steroid mit dem überschüssigen Schwefelwasserstoff in Gegenwart des inerten Lösungsmittels in einem Bombenrohr oder Autoklaven erhitzt, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 60 und 150 C. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich nach   10 - 100   h beendet. Als Lösungsmittel sind besonders Tetrahydrofuran und Dioxan geeignet, in zweiter Linie Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Petroleumfraktionen, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Ketone wie Aceton. 



   Die Reaktion verläuft auch   ohne Anwendung von Druck und/oder   bei normaler Temperatur, aber dann 

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 erheblich langsamer. Vorteilhaft kondensiert man den Schwefelwasserstoff zunächst bei niedriger Temperatur in ein Reaktionsgefäss, gegebenenfalls in Gegenwart des Lösungsmittels, gibt dann das Steroid zu, verschliesst und erhitzt wie beschrieben. Zur Beschleunigung der Umsetzung ist es ferner günstig, geeignete Katalysatoren zuzusetzen. In erster Linie kommen dafür basische Katalysatoren, z. B. Amine, wie Pipe-   ridin, Triäthylaminoder Pyridin, in Frage. An Stelle des Schwefelwasserstoffes   können auch solche Reagentien verwendet werden, die unter den Bedingungen der Reaktion Schwefelwasserstoff bilden. 



   Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, wobei gegebenenfalls eine chromatographische Reinigung angeschlossen wird. Bei der Reaktion werden im allgemeinen   auchNebenpro-   dukte gebildet, deren Art und Menge von den Reaktionsbedingungen beeinflusst wird. 



   In den Ausgangsverbindungen der Formel I kommen als Acylgruppen solche Reste in Frage, die sich 
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    oder Dicarbonsäurenund-propion-, Cyclohexylessig-und-propion-, Phenylessig-und-propion-,   Bernstein-, Malein- oder Nicotinsäure. 



   Als Ausgangsverbindungen kommen z. B. in Frage : 
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 ihre Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate, Capronate, Cyclohexyl- und Phenylpropionate. 



   Die Konstitution der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen ist noch nicht bewiesen. Analysenergebnisse, Spektren und Molekulargewichtsbestimmungen stehen in Einklang mit der Formel 
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 worin   R 1   und R 2 die angegebene Bedeutung haben. 



   Die Schlangenlinien bedeuten, dass die sterische Stellung der Disulfidbrücke unbestimmt ist. 



   Solche   der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen,   die in 17-Stellung eine freie Hydroxylgruppe besitzen, können gegebenenfalls anschliessend verestert werden. 



   Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Z. B. können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder gegebenenfalls substituierte   Arylessig-und-propionsäuren   wie   Phenylessig- oder   Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie Furancarbonsäure- (2) oder Nicotinsäure.

   Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. 



  Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen : Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, wie z. B.   Asparaginsäure- oder   Diäthylaminoessigsäureester. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet. 



   Es ist ferner möglich, gegebenenfalls erhaltene 17-Acyloxyverbindungen zu verseifen. Eine solche Verseifung kann in an sich bekannter Weise in saurem oder alkalischem Medium erfolgen, beispielsweise durch Behandeln mit verdünnter Salz- oder Schwefelsäure oder mit verdünnter Natron- oder Kalilauge in der Kälte oder unter Erwärmen. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol oder Dioxan. Gegebenenfalls können auch geeignete Ionenaustauscher für die Verseifung verwendet werden. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder 

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 Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder tipikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen   Applik....   i dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs- oder   Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. 



   Die erfindungsgemässen Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen von 5 bis 100 mg angewendet. 



   Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 1-Androsten-17ssol-3-on sowie das entsprechende   17a-     -Methyl- und 17&alpha;-Äthyderivat sind beschrieben im Journal Organic Chemistry Band   27, S. 248   [1962].   Die   übrigen Verbindungen der Formel I   lassen sich aus l-Androsten-17 ss-ol-3-on herstellen, indem man dieses durch Behandlung mit Ähtylenglykol in Benzol und p-Toluolsulfonsäure in 3-Stellung ketalisiert und das so erhaltene Ketal in 17-Stellung oxydiert, z. B. mit Chromsäure in Pyridin oder nach Oppenauer. Ein so erhaltenes 17-Keton lässt sich in üblicher Welse mit entsprechenden   Grignard-oderLithiumalkyl-Verbin-   dungen zu den in   17a-Stellung   substituierten 17 ss-Olen umsetzen.

   Die Ketalgruppe in 3-Stellung kann durch milde Säurehydrolyse abgespalten werden. 



     Beispiel l :   In einem Glasbombenrohr werden in 20 ml Tetrahydrofuran bei -600C etwa 5 g Schwefelwasserstoff kondensiert. Das Rohr wird nach Zugabe von 0,5 ml Piperidin und 1 g   17a-Methyl-   -1-andorsten-17ss-ol-3-on zugeschmolzen und 20 h auf 1100C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird verdampft, das hinterbleibende Öl in wenig Benzol gelöst und an 20 g Kieselgel chromatographiert, Der nach dem Eindampfen der Benzoleluate erhaltene Rückstand wiegt 0,5 g und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei   210-2120C. X max   371 mll, E = 105 (Äthanol). 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Molekulargewicht <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> 352,6
<tb> gefunden <SEP> 359 <SEP> (nach <SEP> Rast).
<tb> 



  Elementaranalyse <SEP> : <SEP> 
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 68,13 <SEP> 9,15 <SEP> 18, <SEP> 18%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> 17. <SEP> 1'% <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 2 : a)   In die Lösung von 2 g   i-Androsten-17 ss-ol-3-on-acetat   in 40 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Piperidin werden   bei -600C   zirka 10 ml Schwefelwasserstoff kondensiert. Das Gemisch wird dann 20 h unter Schütteln bei 1200C gehalten, abgekühlt und mit Äther verdünnt. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Kristallisat (wahrscheinlich 1, 3 -Epidithio -androstan -17 ss-ol-acetat) von F. 154 bis 1600C wird aus Methanol umkristallisiert. 



  F.   170-171 C ; [a] D   + 1030 (Dioxan). 



   Elementaranalyse für   C21 Ha 2 O2 S 2   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 66,27 <SEP> 8,47 <SEP> 16,85
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 66,8 <SEP> 8,5 <SEP> 16,4
<tb> 
 UV : 371   MII, E   = 102 b) 9,0 g des so erhaltenen Produktes werden zur Verseifung in einem Gemisch aus 
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 Lösung wird abgekühlt und in   2, 5 l   Wasser eingegossen. Die entstandene Suspension wird fünfmal mit 500 ml Äther extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Die Substanz ist wahrscheinlich 1, 3-Epidi-   thio-androstan-17   ss-ol und schmilzt bei F.   218-219 C, [a] D + 108    (Dioxan). 



   Elementaranalyse für   Cg Hg OS   
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 67,40 <SEP> 8,93 <SEP> 18,94
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 67,0 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 18,6
<tb> 
 c) 0,5 g des nach Beispiel 2 a) erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch aus 25 ml Methanol und 3 ml   25'figer   Salzsäure 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und wie in Beispiel 2 b) aufgearbeitet. F. 218-219 C. 

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 d) 3,5 g des nach Beispiel 2 b) oder 2 c) erhaltenen Alkohols werden mit 35 ml Pyridin und 35 ml Propionsäureanhydrid 1   h auf dem   Dampfbad erhitzt dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und der rohe Ester abgesaugt. Er wird aus Hexan umkristallisiert. F.   143 - 144 C; [&alpha;]D   + 1050 (Dioxan). 



   Elementaranalyse für C   22 H34 O2 S 2   (wahrscheinliche Struktur : 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> c <SEP> H <SEP> S
<tb> her. <SEP> : <SEP> 66,94 <SEP> 8,68 <SEP> 16,25
<tb> gef.: <SEP> 67,4 <SEP> 8,9 <SEP> 15,8
<tb> 
 e) Analog Beispiel 2 d) wird aus 5, 1 g des freien Alkohols mit 50 ml Pyridin und   50   ml Cyclohexylpropionsäureanhydrid das   17-Cyclohexylpropionat   hergestellt. F.   93 - 950C (Methanol) ;     Ictl D + 970   (Dioxan). 



   Elementaranalyse für C28   H 4402S2   (wahrscheinliche Struktur :
1, 3-Epidithio-androstan-17ss-ol-cyclohexylpropionat) 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 54 <SEP> 9, <SEP> 38 <SEP> 13,45
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 70,5 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 13,4
<tb> 
 f) 5, 1 g des nach Beispiel 2 b) erhaltenen freien Alkohols werden mit 50 ml Pyridin und 50 ml Önanthsäureanhydrid 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in   21oigne   Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen, 2 h gerührt und dann mit Äther extrahiert. Der getrocknete Ätherextrakt wird eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert. F.   70 - 71 oe ;     [cdD + 93    (Dioxan). 



   Elementaranalyse für C26   H OS   (wahrscheinliche Struktur :
1, 3-Epidithio-androstan-17ss-ol-önanthat) 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> her. <SEP> : <SEP> 68,97 <SEP> 9,80 <SEP> 14,16
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 69,2 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> 14,2
<tb> 
 g) 5,9 g des nach Beispiel 2 b) erhaltenen freien Alkohols werden analog Beispiel 2 f) mit 60 ml Pyridin und 60 ml Phenylpropionsäureanhydrid verestert. F.   121 - 122 C (Hexan); [&alpha;]D+ 105    (Dioxan). 



   Elementaranalyse für C28   Ha8   02S2 (wahrscheinliche Struktur :
1, 3-Epidithio-androstan-17 ss-ol-phenylpropionat) 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 44 <SEP> 8,14 <SEP> 13,62
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.6 
 30 g Schwefelwasserstoff werden in einem Bombenrohr 15 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und über eine Säule aus 50 g Kieselgel chromatographiert. Aus den Benzol-Äther-   (5 : 2)-EluatenwerdenKristalle   erhalten von F. 115 bis 119 C ; aus   Hexan F. 120-1220c-,     [ cd D + 1030   (Dioxan).

   Nach dem IR-Spektrum ist die Substanz identisch mit dem nach Beispiel 2 g erhaltenen Produkt, besitzt also wahrscheinlich die Struktur des 1, 3-Epidithio-androstan-17 ss-ol-phenylpropionats. 



   Beispiel4 :IneinemBombenrohrwerden1g1-Androsten-17ss-ol-3-on,0,2mlPiperidin,20ml Tetrahydrofuran und 2 g Schwefelwasserstoff 25 h auf   800C   erhitzt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wird das Rohprodukt über 10 g Kieselgel filtriert. Der nach Eindampfen der Eluate erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. F. 218 C ;   [cdp + 108    (Dioxan). Die Substanz ist identisch mit dem nach Beispiel 2 b) erhaltenen Produkt, besitzt also wahrscheinlich die Struktur des   l,   3-Epidithio-andro-   stan-17ss-ols.   



   Beispiel5 :EinwieinBeispiel4bereitetesReaktionsgemischwird15Tagebei30 Caufbewahrt; nach entsprechender Aufarbeitung und Chromatographie werden Kristalle von F. 218 bis 2190C erhalten. 



   Beispiel 6 : In einem analog Beispiel 4 durchgeführten Versuch wird das Piperidindurch entsprechende Mengen Triäthylamin und das Tetrahydrofuran durch Dioxan ersetzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie werden nach Umkristallisieren aus Methanol Kristalle vom F. 217 - 2190C erhalten   :     [&alpha;]   D + 1050 (Dioxan). 



   Beispiel 7 : Analog Beispiel 2 werden 3,4 g   17&alpha;-Äthinyl-1-androsten-17ss-ol-3-on, 0,5 ml Pi-   peridin, 30 ml Dioxan und 10 g Schwefelwasserstoff 20 h auf 1100C erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung 

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 wird über eine Säule aus 70 g Kieselgel chromatographiert. Aus den Äther-Aceton(1:1)-Eluaten kristal-   lisert eine Substanz mit der wahrscheinlichen Struktur eines 1, 3-Epidithio-17 a-äthinyl-androstan-17B -ols. 



  PATENTANSPRÜCHE :    
1.   Verfahren zurHerstellung von neuen schwefelhaltigenAndrostanderivaten,   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel 
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 worin   R 1   ein Wasserstoffatom oder einen Rest einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen   undR   ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit   1 - 3   Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 1500C mit einem Überschuss an Schwefelwasserstoff umsetzt sowie gegebenenfalls in dem so erhaltenen Steroid, das 2 Schwefel-und 2 Wasserstoffatome mehr und 1 Sauerstoffatom weniger als das Ausgangssteroid enthält, eine in 17-Stellung vorhandene Hydroxygruppe verestert bzw.

   eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe verseift. 
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